FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Levetiracetam 500 y 1000 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: En pacientes epilépticos, recientemente diagnosticados y a partir de los 16 años de edad, está indicado TIRAPROB® como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria.

También está indicado como terapia concomitante en:

• Crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes epilépticos mayores de 8 años y adultos.

• Convulsiones mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad (epilepsia mioclónica juvenil).

• Crisis convulsivas tónico-clónicas en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años, con epilepsia idiopática generalizada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: El perfil farmacocinético del levetiracetam es lineal, con una baja variabilidad intra e intersujetos. Es un compuesto altamente soluble. Después de la administración de varias dosis de levetiracetam, no se presenta modificación en la eliminación. Con relación al género, raza o ritmo circadiano, no se han observado alteraciones importantes sobre la farmacocinética.

No es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam ya que por su absorción completa y lineal, se pueden estimar los niveles plasmáticos en mg/kg, a partir de una dosis de levetiracetam administrada por vía oral. Se ha observado una correlación significativa entre las concentraciones en plasma y en saliva de levetiracetam (la relación de concentración plasma/saliva se encuentra en el rango de 1 a 1.7).

Absorción: La biodisponibilidad absoluta oral de levetiracetam es aproximada al 100%, después de la administración oral se absorbe rápidamente. La concentración máxima plasmática (Cmáx.), se alcanza 1.3 horas posteriores a su administración. El estado estable se alcanza dos días después de iniciar la administración dos veces al día. Las concentraciones pico (Cmáx.) son de 31 μg/ml, después de una administración de una sola dosis de 1,000 mg y 43 μg/ml después de la administración repetida de dosis de 1,000 mg dos veces al día. La tasa de absorción es independiente de la dosis y no se altera por la ingestión de alimentos.

Distribución: El levetiracetam o su metabolito primario no se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10%).

Metabolismo: La vía metabólica principal del levetiracetam es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida (24% de la dosis). La producción del metabolito principal, no es mediada por las isoformas del citocromo P-450 hepático. El metabolito principal es farmacológicamente inactivo.

Se han identificado 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis).

Se ha observado que el levetiracetam y su metabolito principal in vitro no inhiben la actividad de las isoformas mayores del citocromo P-450 hepáticas (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1A6 y UGT1A1) y de la hidrolasa de epóxidos. Además, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valproico.

La interacción de TIRAPROB® con otras sustancias o viceversa es muy improbable.

Eliminación: La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 horas y no varía con la dosis, vía de administración o dosis repetida. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96 ml/min/kg.

La principal vía de eliminación es la urinaria, con por lo menos 95% de la dosis (aproximadamente el 93% de la dosis se excreta en un periodo de 48 horas). La excreción por vía fecal representa únicamente 0.3% de la dosis.

El levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular. La tasa de eliminación de levetiracetam está correlacionada con la depuración de creatinina.

Ancianos: En este grupo de pacientes, la vida media se incrementa en aproximadamente 40% (entre 10 y 11 horas). Esto se ha relacionado con la disminución de la función renal.

La concentración plasmática pico se observa de 0.5 a 1.0 hora después de su administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la dosis para concentración plasmática pico área bajo la curva. La vida media de eliminación es de aproximadamente 5 horas.

Se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam, basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con disfunción renal moderada y severa.

En pacientes anúricos con enfermedad renal terminal, la vida media es de aproximadamente 2.5 horas durante los periodos interdialíticos y 3.1 durante los periodos intradialíticos.

La remoción de levetiracetam es de 51% durante una sesión de diálisis con duración de 4 horas.

Insuficiencia hepática: No se ha observado modificación relevante de la depuración de levetiracetam en los pacientes con disfunción hepática leve (Child-Pugh A) a moderada (Child-Pugh B). Por lo tanto no es necesario ajustar la dosis.

En la mayoría de los pacientes con disfunción hepática severa (Child-Pugh C), la depuración de levetiracetam se redujo importantemente debido a la insuficiencia renal concomitante. Por tanto se recomienda una reducción de 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de la creatinina sea < 70 mL/min.

Farmacodinamia: La sustancia activa, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de α-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida), y no se encuentra relacionado químicamente con otras sustancias activas antiepilépticas prescritas en la actualidad.

Su mecanismo de acción parece no estar relacionado con los mecanismos de los fármacos actuales. El levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal.

El levetiracetam afecta los niveles de calcio intraneuronal.

El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco.

El levetiracetam induce protección contra las convulsiones sin tener efecto pro-convulsivo.

Su metabolito principal es inactivo.

En el hombre, la actividad en las condiciones epilépticas parciales y generalizadas (descargas epileptiformes/respuestas fotoparoxísticas) han confirmado el amplio espectro de su perfil farmacológico.

CONTRAINDICACIONES: TIRAPROB® está contraindicado si existe hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: TIRAPROB® no deberá utilizarse durante el embarazo.

Se deberá suspender la lactancia materna para iniciar tratamiento con TIRAPROB®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos que se han reportado con la administración de levetiracetam son:

Sistema Nervioso Central:

• Fatiga, astenia, depresión, agitación, cambios del estado de ánimo, hostilidad, alucinaciones, parestesia, agresión, insomnio, nerviosismo, irritabilidad, alteraciones de la personalidad, pensamiento anormal, mareo, amnesia, ataxia, convulsiones, mareo, cefalea, hiperquinesia, temblor, alteraciones en el equilibrio, problemas de atención, ideas suicidas y pérdida de memoria.

Gastrointestinales:

• Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, anorexia, náuseas, vómito, pancreatitis, alteración en las pruebas de función hepática, insuficiencia hepática y hepatitis y pérdida de peso.

Piel y tejido subcutáneo:

• Prurito, eccema, eritema y alopecia (se observa recuperación al interrumpir el tratamiento con levetiracetam).

Hematológicos:

• Leucopenia, neutropenia, pancitopenia y trombocitopenia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: TIRAPROB® no existe suficiente evidencia de carcinogénesis y genotoxicidad.

Con el uso de levetiracetam en estudios en animales se han reportado cambios a nivel hepático (hipertrofia centrolobulillar, infiltración de grasa y aumento de enzimas hepáticas). Se ha reportado, durante la toxicidad reproductiva en ratas y conejos alteraciones esqueléticas o muerte fetal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos más frecuentemente utilizados (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina o primidona), a su vez estos medicamentos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam.

No se ha observado que levetiracetam a dosis diarias de 1.000 mg influya en la farmacocinética de los anticonceptivos orales; tampoco que se modifiquen los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2.000 mg de levetiracetam no afectan la farmacocinética de digoxina o warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. No se ha observado que la administración concomitante de digoxina, anticonceptivos orales y warfarina tenga influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam. No se dispone de datos sobre la influencia de los antiácidos sobre la absorción del levetiracetam. El grado de absorción del levetiracetam no se altera con los alimentos, aunque la velocidad de absorción se reduce ligeramente.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha reportado alteración en las pruebas de función hepática, leucopenia, neutropenia, pancitopenia y trombocitopenia, por lo tanto se recomienda el monitoreo del paciente.

PRECAUCIONES GENERALES: En caso de que TIRAPROB® deba descontinuarse, se recomienda que el retiro se realice gradualmente (por ejemplo, en adultos, disminuir 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños, la disminución de dosis no debe ser mayor de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).

La administración de TIRAPROB® a pacientes con insuficiencia renal puede requerir un ajuste de la dosis. En los pacientes con insuficiencia hepática severa se recomienda una evaluación de la función renal antes de seleccionar la dosis.

Debido a que algunos pacientes pueden presentar al inicio del tratamiento o con el aumento progresivo de la dosis, somnolencia o algunos otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, se recomienda precaución a los pacientes que realicen actividades que les pongan en riesgo (manejar vehículos u operar maquinaria).

Se debe de explicar al paciente que de presentar síntomas de depresión y/o ideación o conductas suicidas busque asesoría médica inmediata.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La vía de administración de TIRAPROB® es oral.

La dosis total de TIRAPROB® se divide en dos dosis iguales y se administra cada 12 horas.

Adultos y adolescentes mayores de 12 años con peso 50 kg o más: Iniciar 500 mg cada 12 horas. Los incrementos de la dosis se deben de realizar según la tolerabilidad y respuesta clínica del paciente; pueden incrementarse hasta 1,500 mg cada 12 horas. Los cambios de dosis pueden hacerse en incrementos o reducciones de dosis de 500 mg cada 12 horas cada 2 o 4 semanas.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis deberá ser individualizada según la función renal del paciente, sea adulto o niño. Para conocer la dosis de levetiracetam se deberá realizar el cálculo de la depuración de creatinina del paciente.

Las siguientes dosis son en relación a la severidad que presenta el paciente con insuficiencia renal:

• Leve de 50 a 79 ml/min/1.73 m2: 500 a 1,000 cada 12 horas.

• Moderado de 30 a 49 ml/min/1.73 m2: 250 a 750 cada 12 horas.

• Severa menos de 30 ml/min/1.73 m2: 250 a 500 cada 12 horas.

• Enfermedad Renal terminal y con diálisis: 500 mg a 1,000 mg cada 12 horas (se sugiere una dosis inicial de carga de 750 mg). Posterior a la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.

En los casos de insuficiencia hepática leve y moderada no se deberá realizar corrección de dosis. Sin embargo, en los casos de insuficiencia hepática severa se puede subestimar la depuración de creatinina, por lo tanto es recomendable disminuir 50% la dosis diaria cuando la depuración de creatinina sea menor de 70 mL/min.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las manifestaciones reportadas por sobredosis de TIRAPROB® son somnolencia, agitación, depresión respiratoria y coma. No hay antídoto específico para levetiracetam.

Se sugiere después de una sobredosis aguda lavado gástrico.

El paciente requerirá de medidas de apoyo general, puede incluir hemodiálisis (la extracción de levetiracetam por diálisis es de 60% y 74% de su metabolito).

El paciente debe recibir el manejo de su médico tratante.

PRESENTACIONES: Cajas de 30 o 60 tabletas de 500 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en un lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. El uso durante el embarazo y la lactancia queda bajo responsabilidad del médico. No se administre a niños menores de 12 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

PROBIOMED, S.A. de C.V.

Yácatas No. 307

Col. Narvarte, C.P. 03020

Del. Benito Juárez, México, D.F.

Reg. Núm. 280M2012, SSA IV