FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ampolleta contiene:
Clorhidrato de Midazolam 5.560 mg, 5.560 mg, 16.680 mg 55.600 mg
equivalente a 5.000 mg, 5.000 mg, 15.000 mg, 50.000 mg de Midazolam
Vehículo cbp 1 mL, 5 mL, 3 mL, 10 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

El midazolam está indicado en la sedación preoperatoria para la inducción de la somnolencia y el alivio de la aprensión. Así mismo está indicado para alterar la memoria de los eventos preoperatorios.

El midazolam es usado sólo o en conjunto con algún narcótico para producir la sedación, ansiólisis y amnesia previos a los procedimientos de diagnóstico cortos o procedimientos endoscópicos, tales como broncoscopía, gastroscopía, citoscopía, angiografía cardiaca, cateterización cardiaca y cirugías menores dentales.

Es utilizado como hipnótico en el manejo a corto plazo del insomnio.

Es usado en la sedación de pacientes en cuidados intensivos, incluyendo pacientes intubados con ventilación mecánica.

Está indicado en la inducción de la anestesia general previo a la administración de otros agentes anestésicos.

Finalmente está indicado en el tratamiento de los estados epilépticos en adultos y niños.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción:

Absorción después de la inyección IM: La absorción de midazolam en los tejidos musculares es rápida y completa. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de los 30 minutos. Después de su administración intramuscular, la biodisponibilidad es mayor al 90%.

Después de una administración vía IM el comienzo de la sedación se da en menos de 5 minutos y tiene un tiempo de efecto máximo de 15 a 30 minutos. Cuando su administración es por vía IV el comienzo de la sedación es observable a los 3 minutos. La duración de su acción es relativamente corta por su alto metabolismo en la depuración y su tasa rápida de eliminación.

Distribución: Después de la administración IM o IV de midazolam y al ser este fármaco altamente liposoluble a pH fisiológico, se une ampliamente a las proteínas plasmáticas en un 96 – 97% en pacientes sanos y en un 93.5% en pacientes con daño renal. La principal proteína de unión es la albúmina. Existe un paso lento e insignificante de midazolam al líquido cefalorraquídeo. En humanos se ha demostrado que midazolam atraviesa lentamente la placenta y penetra a la circulación fetal. Pequeñas cantidades de midazolam se encuentran en la leche humana. Midazolam no es un sustrato de transportadores de fármacos. Su naturaleza liposoluble le permite entrar de forma rápida en el tejido cerebral y, por lo tanto, iniciar inmediatamente su acción.

Se distribuye ampliamente en el cuerpo, incluyendo el fluido cerebroespinal y el cerebro. Presenta un volumen de distribución de 1–3.1 litros por kg de peso corporal. El tiempo de distribución es de 15 minutos.

Metabolismo: Su biotransformación es por hidroxilación mediante mecanismos de oxidación microsomal hepática. El anillo fusionado es rápidamente oxidado en el hígado a través de la vía del citocromo P450 y la isoenzima CYP3A4, formándose principalmente el 1-hidroximidazolam (también conocido como α-hidroximidazolam) y cantidades pequeñas de 4-hidroximidazolam. Estos metabolitos, en forma de conjugados glucorónidos, así como una cantidad pequeña del fármaco intacto, son excretados en la orina.

El α-hidroximidazolam es farmacológicamente activo y contribuye sólo en forma mínima (alrededor del 10%) a los efectos del midazolam intravenoso.

El midazolam promueve efectos cerebrales del tipo de protección cerebral hipóxica ya que reduce la tasa metabólica cerebral para el oxígeno (CMRO2) y el flujo cerebral sanguíneo (CBF) y mantiene relativamente normal la proporción entre el CBF y el CMRO2. Estos datos sugieren que el midazolam es una alternativa aceptable en lugar de los barbitúricos para la inducción de la anestesia en pacientes con patología intracraneal y que puede ser utilizado para proteger al cerebro de lesiones isquémicas.

A nivel del sistema respiratorio, el midazolam produce cierta depresión respiratoria, ya que reduce la respuesta ventilatoria al CO2 y además reduce significativamente la respuesta a la presión de oclusión bucal al CO2.

En el sistema cardiovascular el midazolam deja ver sus efectos al reducir la presión sanguínea sistólica y diastólica e incrementa la frecuencia cardiaca. También es capaz de reducir el volumen sistólico y la resistencia sistémica vascular.

Excreción: En jóvenes voluntarios sanos, la vida media de eliminación de midazolam varía entre 1.5 y 2.5 horas. La vida media de eliminación del α-hidroximidazolam es inferior a una hora, por lo tanto, después de la administración de midazolam, la concentración del compuesto original y la concentración del metabolito principal decaen en forma paralela. La depuración plasmática de midazolam está en el rango de los 300 a 500 mL/min, los metabolitos de midazolam son eliminados principalmente por vía renal: 60-80% de la dosis es eliminada por la orina como 1’-hidroximidazolam glucuro conjugado. Menos del 1% de la dosis es recuperado en la orina sin metabolizarse. Cuando se administra midazolam en infusión IV, la cinética de su eliminación no es diferente a la de la inyección en bolo. Las administraciones repetidas de midazolam no inducen a enzimas metabolizadoras de fármacos.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Ancianos: En adultos mayores de 60 años, la vida media de eliminación del midazolam puede prolongarse hasta por cuatro veces (ver Precauciones generales y Uso en ancianos).

Niños: La vida media de eliminación (t½) posterior a la administración IV es más corta en los niños de 3 a 10 años, en comparación con los adultos. La diferencia es consistente con el incremento en la depuración que se observa en los niños.

Recién nacidos: En recién nacidos prematuros y de término la vida media de eliminación es en promedio de 6 a 12 horas, probablemente debido a la inmadurez hepática, al igual que la depuración está disminuida. Los neonatos con disminución de la función hepática y renal relacionada con asfixia están en riesgo de generar concentraciones séricas inesperadamente altas de midazolam debido a una depuración significativamente disminuida y variable.

Obesos: La vida media es mayor en pacientes obesos que en los no obesos. Esto se debe a un incremento de aproximadamente 50% en el volumen de distribución corregido para el peso total del cuerpo.

La depuración no es significativamente diferente entre obesos y no obesos.

Pacientes con insuficiencia hepática: La depuración en pacientes con cirrosis hepática puede estar reducida y la vida media podría ser más larga en comparación con los voluntarios sanos (ver Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética del midazolam libre no se ve alterada en los pacientes con disminución severa de la función renal. El principal metabolito de midazolam, el glucurónido de 1’-hidroximidazolam, el cual presenta una actividad farmacológica leve y es excretado a través del riñón, se acumula en los pacientes con disminución severa de la función renal. Dicha acumulación produce una sedación prolongada. Por lo tanto, midazolam deberá ser administrado con precaución y se deberá ajustar la dosis para obtener el efecto deseado.

Pacientes críticamente enfermos: La vida media del midazolam está prolongada en los pacientes críticamente enfermos (ver Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia cardiaca: La vida media de eliminación está prolongada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, en comparación a los voluntarios sanos (ver Precauciones generales).

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Una vez dentro del tejido cerebral, el midazolam se une a los receptores específicos para las benzodiacepinas que están ampliamente distribuidos en la corteza cerebral, hipotálamo, cerebelo, mesencéfalo, hipocampo, en el cuerpo estriado, en la protuberancia anular y en la médula espinal. Estos receptores son paralelos al mayor neurotransmisor inhibitorio cerebral, el ácido ℽ-aminobutírico o GABA y al mayor neurotransmisor inhibitorio en la médula espinal, la glicina. El midazolam se acopla selectiva y estereo específicamente con un receptor GABA y juntos se unen a un canal ionóforo de iones Cl. La ocupación de ambos receptores produce una hiperpolarización membranal y una inhibición neuronal. Así, el midazolam interfiere con la recaptación del GABA provocando una acumulación del GABA y, por lo tanto, la manifestación del efecto hipnótico, ya que para que éste se presente, se requiere un exceso de GABA en la sinapsis neuronal. Otras acciones, tales como sedación, el efecto anticonvulsivante y de relajación del músculo, son mediados por el mismo mecanismo, aunque se ven envueltos diferentes subtipos de receptor.

Se cree que el midazolam incrementa la actividad del GABA y así se logra la calma en el paciente, el relajamiento del músculo esquelético y, en dosis altas, la inducción del sueño.

El sitio y mecanismo de su acción amnésica se desconocen, de cualquier forma y en la mayoría de los casos, el grado de amnesia provocada es paralela al grado de somnolencia provocado por el midazolam.

Sus efectos sobre el SNC son dependientes de la dosis administrada, de la ruta de administración y de si es utilizado en conjunto con otro medicamento.

Después de la administración IM o IV se produce amnesia anterógrada de corta duración (el paciente no recuerda eventos que ocurrieron durante la actividad máxima del compuesto).

CONTRAINDICACIONES:

Contraindicado en personas con historial de alergia al midazolam. Deben evaluarse los riesgos–beneficios de su administración cuando exista una intoxicación con alcohol, la presencia de coma, shock o fallo congestivo coronario, en casos de glaucoma de ángulo agudo, disminución de la función hepática, miastenia gravis, desórdenes neuronales, distrofias musculares, miotinias, obesidad, enfermedad e insuficiencia pulmonar, fallo renal crónico, hipersensibilidad a otras benzodiacepinas. Se debe tener especial cuidado y atención cuando se administre a pacientes geriátricos, debilitados y con alto riesgo quirúrgico.

En las contraindicaciones de uso del midazolam se incluyen hipersensibilidad al fármaco y en glaucoma de ángulo agudo. Nunca debe utilizarse sin tener disponible un equipo de monitorización, oxígeno y equipo de resucitación por la potencial depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio y paro cardiaco. Midazolam debe utilizarse con cuidado y a dosis bajas cuando se asocia insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad pulmonar crónica obstructiva y en pacientes ancianos/debilitados. Asimismo, es necesario disminuir la dosis cuando se administra con otros depresores del SNC como narcóticos, barbitúricos, anticolinérgicos y alcohol.

La sobredosis de benzodiacepinas se manifiesta por excesiva somnolencia, confusión, coma, hipotensión y depresión respiratoria que puede tratarse con flumazenil. Flumazenil es un antagonista competitivo de los receptores de las benzodiacepinas de acción corta administrado a dosis de 0.2 mg IV en 15 segundos cada 60 segundos hasta conseguir el nivel deseado de consciencia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

El midazolam cruza la barrera placentaria e incrementa el riesgo de malformaciones congénitas cuando se usa durante el primer trimestre del embarazo. Por lo tanto, su uso durante el embarazo y lactancia no es recomendable a menos que, a juicio del médico, los beneficios superen a los riesgos potenciales.

Adicionalmente, el midazolam no es recomendado para la inducción de la anestesia previa a la cesárea debido a sus efectos depresores del SNC en el neonato. La administración de otras benzodiacepinas durante las últimas semanas del embarazo ha sido causa de depresión del SNC neonatal.

El uso del midazolam justo antes o durante la labor de parto, puede causar flacidez neonatal.

El midazolam se elimina por la leche materna. Los neonatos pueden captar por este medio al midazolam y lo eliminarán lentamente debido a su inmadurez orgánica, por lo cual, los neonatos son más susceptibles de sufrir depresión respiratoria.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Los efectos adversos de midazolam son frecuentes y moderadamente importantes. Su perfil toxicológico es similar al del resto de las benzodiacepinas ansiolíticas. En la mayor parte de los casos, las reacciones adversas son una prolongación de la acción farmacológica y afecta principalmente al sistema nervioso central.

Trastornos del sistema Inmunológico: Reacciones de hipersensibilidad generalizada (reacciones en la piel, urticaria, prurito, reacciones cardiovasculares y broncoespasmo) angioedema y choque anafiláctico.

Trastornos psiquiátricos: Confusión y desorientación, alteraciones emocionales y de humor. Se han reportado cambios de la libido de manera ocasional.

Delirio, hiperventilación.

Se han reportado reacciones paradójicas tales como, movimientos involuntarios (consistentes en movimientos tónico/clónicos y tremor muscular), hiperactividad, nerviosismo, enojo, ansiedad, psicosis, conducta inapropiada y otros efectos adversos sobre la conducta, excitación paradójica y crisis de violencia física y verbal, particularmente en los niños y en los ancianos. Somnolencia.

Dependencia: La administración de midazolam -incluso a dosis terapéuticas- puede conducir al desarrollo de dependencia física. Después de la administración IV prolongada, la suspensión del tratamiento, especialmente en los casos abruptos, puede acompañarse de síntomas de abstinencia, incluyendo convulsiones por abstinencia.

Se ha reportado abuso en personas que abusan de múltiples fármacos.

Puede desarrollarse tolerancia de sus efectos sedantes en casos de administración crónica. No debe descontinuarse bruscamente porque las benzodiacepinas producen el síndrome de abstinencia que se manifiesta por calambres abdominales, confusión, depresión, sudoración, náuseas y vómitos, fotofobia, taquicardia, hiperacusia, y con menor frecuencia, convulsiones, alucinaciones, delirio y paranoia. No olvidar que las benzodiacepinas deben ser descontinuadas con precaución, lenta y gradualmente.

Trastorno de conducta: Hostilidad, agresividad.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Ataxia, irritabilidad, alucinaciones, fatiga.

Trastornos en el sistema nervioso: Dolor en las manos y pies, entumecimiento, parestesia, mareos, fotosensibilidad, visión borrosa o cambios en la visión, sueños anormales, pesadillas, inquietud, sedación prolongada, disminución del estado de alerta, cefalea, amnesia anterógrada, la duración de los cuales está directamente relacionada a la dosis administrada. La amnesia anterógrada puede continuar estando presente al final del procedimiento y en casos aislados se ha reportado amnesia prolongada.

Las convulsiones han sido reportadas en recién nacidos a término y en prematuros.

Investigaciones: Decremento en el volumen tidal (administración IV), comezón.

Trastornos neurológicos: Vértigo, agitación, sedación en el postoperatorio.

Trastornos cardiacos: En raras ocasiones se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves. Éstos han consistido en paro cardiaco, bradicardia, taquicardia. Dichos incidentes que amenazan la vida son más probables en los adultos mayores de 60 años de edad y en aquellos con insuficiencia respiratoria o alteración cardiaca preexistente, particularmente cuando la inyección es administrada demasiado rápido o cuando se utilizan dosis altas (ver Precauciones generales).

Trastornos vasculares: Hipotensión (con cierta frecuencia después de la administración del midazolam por vía intravenosa.), vasodilatación, tromboflebitis y trombosis. Contracciones ventriculares prematuras, debilidad en las manos y pies.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: En raras ocasiones se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves. Estos han consistido en depresión respiratoria y apnea (administración IV), depresión respiratoria neonatal (si se administra durante el parto), paro respiratorio, disnea y laringoespasmo. Dichos incidentes que amenazan la vida, son más probables en los adultos mayores de 60 años de edad y en aquellos con insuficiencia respiratoria o alteración cardiaca preexistente, particularmente cuando la inyección es administrada demasiado rápido o cuando se utilizan dosis altas (ver Precauciones generales). Hipo. Trastorno obstructivo de las vías respiratorias, hipoxia. Estas reacciones adversas son más frecuentes cuando se tratan condiciones relacionadas con el aparato respiratorio, o cuando los pacientes han recibido medicación con opiáceos o fármacos que deprimen el sistema nervioso central.

Sibilancias.

Trastornos gastrointestinales: Náusea, vómito, constipación y boca seca.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema cutáneo, eritema, rash cutáneo.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones en el procedimiento: Se han reportado caídas y fracturas en pacientes tratados con benzodiacepinas. El riesgo se ve incrementado en aquellos pacientes que estén siendo administrados con sedantes en forma concomitante (incluyendo bebidas alcohólicas) y en ancianos.

Dolor, protuberancias y enrojecimiento en el sitio de la inyección (IM), flebitis.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Estudios en animales indicaron que una dosis de midazolam de 80 mg/kg de peso corporal por día incrementa la incidencia de tumores hepáticos en ratones hembra y provocaron la aparición de tumores benignos en las células foliculares de la tiroides.

Esto ocurrió con una administración crónica (2 años) de midazolam, mientras que en humanos, las dosis utilizadas son únicas o muy pocas.

Por otra parte, cuando se administró de forma crónica el midazolam a una dosis de 9 mg/kg/día (más de 25 veces la dosis administrada a humanos: 0.35 mg/kg/día) no se presentó un incremento en la incidencia de tumores.

Finalmente, no existen estudios realizados en humanos que indiquen estos efectos cuando se ha utilizado midazolam.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción farmacocinética de medicamento-medicamento: Midazolam es metabolizado casi exclusivamente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4, CYP3A5). Los inhibidores e inductores de CYP3A tienen el potencial de incrementar y disminuir la concentración plasmática y subsecuentemente los efectos farmacodinámicos del midazolam. Ningún otro mecanismo como la modulación de actividad del CYP3A ha sido probado como una fuente para las interacciones farmacocinéticas de medicamento-medicamento con midazolam clínicamente relevante. No se sabe si el midazolam cambia la farmacocinética de otros medicamentos.

Al administrarse en forma concomitante con un inhibidor de CYP3A, los efectos clínicos de midazolam podrían ser más fuertes y también de mayor duración y podría ser necesaria una dosis más baja. A la inversa el efecto de midazolam podría ser más débil y de menor duración si se le administra en forma concomitante con un inductor de CYP3A y podría ser necesaria una dosis mayor de un medicamento inhibidor CYP3A. Dependiendo de la magnitud del efecto del inhibidor CYP3A, la dosis de midazolam debe ser en gran parte reducida. La administración inversa de un medicamento inductor CYP3A puede llevar a requerir una dosis más alta de midazolam para alcanzar el efecto deseado.

En caso de la inducción CYP3A e inhibición irreversible (supuesta inhibición basada en mecanismo), el efecto farmacocinético de midazolam puede persistir por varios días hasta por varias semanas después de la administración del modulador CYP3A. Ejemplos de inhibidores basados en mecanismos CYP3A incluyen antibacterianos (p. ej. claritromicina, eritromicina e isoniazida); agentes anti-retrovirales (p. ej. inhibidor de la proteasa de VIH, tales como ritonavir [incluyendo a los inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir], delavirdina; bloqueadores de los canales de calcio (p. ej. verapamilo, diltiazem); inhibidores de tirosina quinasas (por ejemplo, imatinib, lapatinib, idelalisib); o el modulador de receptores de estrógenos raloxifeno y muchos constituyentes herbolarios (p. ej. bergamotina). A diferencia de inhibidores basados en mecanismo (ver Fármacos que inhiben CYP3A), etinilestradiol combinado con norgestrel o gestodeno, usado como anticonceptivo oral y jugo de toronja (200 mL) no modificaron la exposición a midazolam en un grado clínicamente significativo.

El rango de potencia de los inhibidores/inductores de los medicamentos es amplio.

El antifúngico ketoconazol, un potente inhibidor CYP3A, incrementa la concentración plasmática de midazolam IV 5 veces más.

No hay estudios que hayan investigado el efecto de la modulación de CYP3A en la farmacocinética de midazolam después de la administración IM.

Debido a que por la administración IM el medicamento entra directamente a la circulación sistémica, se espera que el efecto de la modulación de CYP3A sea similar a midazolam intravenosa.

En línea con los principios farmacocinéticos, los estudios clínicos han mostrado que después de dosis simple IV de midazolam, el cambio en el efecto clínico máximo debido a la modulación de CYP3A será menor mientras que la duración del efecto se puede prolongar. Sin embargo, después de la dosificación prolongada de midazolam, ambos, la magnitud y duración del efecto se incrementará ante la inhibición de CYP3A.

La siguiente lista da ejemplos de interacciones medicamentosas de farmacocinética clínicas con midazolam después de la administración intravenosa. Básicamente, cualquier fármaco que muestre que posee efectos de modulación de CYP3A in vitro e in vivo, respectivamente, tienen el potencial para cambiar la concentración plasmática de midazolam y por lo tanto sus efectos.

Fármacos que inhiben CYP3A:

Azoles antifúngicos: El ketoconazol y voriconazol incrementaron 5 y de 3-4 veces respectivamente la concentración plasmática de midazolam intravenoso mientras que la vida media terminal incrementó 3 veces. Si midazolam parenteral es coadministrado con estos fuertes inhibidores de CYP3A, esto debe hacerse en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o con instalaciones similares lo cual asegura un monitoreo cercano y un manejo adecuado en caso de una depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Una dosis escalonada y un ajuste de la dosificación debe considerarse, especialmente si se administra más de una dosis IV de midazolam.

El fluconazol e itraconazol, ambos, incrementaron de 2 a 3 veces la concentración plasmática de midazolam intravenoso asociado con un incremento de 2.4 veces la vida media terminal para itraconazol y 1.5 veces para fluconazol respectivamente.

El posaconazol incrementó la concentración plasmática de midazolam intravenoso alrededor de 2 veces.

Antibióticos macrólidos: La eritromicina resultó con un incremento de la concentración plasmática de midazolam intravenoso alrededor de 1.6 a 2 veces asociado con un incremento de vida media de midazolam de 1.5 a 1.8 veces.

La claritromicina incrementó la concentración plasmática de midazolam arriba de 2.5 veces asociado con un incremento de vida media terminal de 1.5 a 2 veces.

Roxitromicina: Los efectos de la roxitromicina en la farmacocinética de midazolam son menores comparados con eritromicina y claritromicina.

Anestésicos intravenosos: La disposición del midazolam intravenoso también se vio modificada por el propofol intravenoso (el AUC y la vida media se incrementaron 1.6 veces).

Inhibidores de la proteasa:

Saquinavir y otros inhibidores de la proteasa de VIH: Ante la coadministración con lopinavir potenciado con ritonavir, las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso incrementaron 5.4 veces, asociado con un incremento similar de vida media terminal. Si se coadministra en forma parenteral midazolam con otros inhibidores de la proteasa de VIH, el tratamiento debe establecerse siguiendo lo descrito en la sección previa para ketoconazol y azoles antifúngicos.

Inhibidores de proteasa de virus de la hepatitis C (HCV): Boceprevir y telaprevir reducen la depuración de midazolam. Este efecto se tradujo en un incremento de 3.4 veces del AUC de midazolam después de la administración IV y prolongó 4 veces su vida media de eliminación.

Antagonistas del receptor 2 de histamina: La cimetidina: incrementó 26% el estado constante de la concentración plasmática de midazolam.

Bloqueadores de los canales de calcio:

Diltiazem: Una dosis simple de diltiazem administrada a pacientes que se sometieron a cirugía de injerto de derivación arterial coronaria incrementó la concentración plasmática de midazolam intravenoso alrededor del 25% y la vida media terminal se prolongó alrededor del 43%.

Fármacos varios: Atorvastatina produjo un incremento de alrededor de 1.4 veces en la concentración plasmática de midazolam IV.

El fentanilo intravenoso es un inhibidor débil de la eliminación de midazolam; el AUC y la vida media de midazolam IV se incrementaron 1.5 veces en presencia de fentanilo.

La clorzoxazona disminuyó el metabolito 1’-hidroximidazolam (también conocido como α-hidroximidazolam) generado por el CYP3A en relación al midazolam, indicando así un efecto inhibidor sobre CYP3A.

Fármacos que inducen CYP3A: La rifampicina disminuye la concentración plasmática de midazolam intravenoso alrededor del 60% después de 7 días de 600 mg de rifampicina una vez al día. La vida media terminal disminuyó aproximadamente entre un 50-60%.

Se debe evitar la administración conjunta de midazolam con amprenavir, quinupristina + dalfopristina, ya que se aumenta el riesgo de la aparición de los signos de toxicidad del midazolam.

La administración concomitante de midazolam con ranitidina disminuye el metabolismo del midazolam.

El midazolam vinculado a clozapina potencia los efectos adversos y tóxicos de la clozapina.

El midazolam asociado al conivaptán modifica la farmacocinética del midazolam.

La administración de midazolam compatible con darunavir y nelfinavir aumenta el riesgo de somnolencia prolongada, sedación severa y depresión de la actividad respiratoria.

El consumo coincidente del midazolam con lercanidipina aumentará el efecto de lercanidipina.

El consumo al tiempo de midazolam con levomepromazina potenciará el efecto depresor sobre el SNC de levomepromazina.

El midazolam administrado concomitantemente con roxatidina aumenta la absorción del midazolam.

Con sevoflurano se aumenta el efecto anestésico del sevoflurano y con telitromicina aumenta el efecto del midazolam.

Hierbas y alimentos: El extracto de raíz de la Echinacea purpurea disminuyó 20% la concentración plasmática de midazolam IV asociado con una disminución de la vida media alrededor del 42%.

La hierba de San Juan (Hypericum perforatum) disminuyó la concentración plasmática de midazolam alrededor del 20-40% asociado con una disminución de la vida media terminal alrededor del 15-17%.

Desplazamiento agudo de proteínas:

Ácido valproico: El incremento de las concentraciones de midazolam libre debido a su desplazamiento de los sitios de unión a proteínas plasmáticas por parte del ácido valproico no puede ser descartado, aunque se desconoce la relevancia clínica de tal interacción.

Farmacodinamia de interacciones medicamentosas: La coadministración de midazolam con otros agentes sedantes o hipnóticos, incluyendo el alcohol, da como resultado el incremento de efectos sedantes o hipnóticos. Algunos ejemplos incluyen opiáceos/opioides (cuando son usados como analgésicos, antitusivos o tratamientos sustitutivos), antipsicóticos, otras benzodiacepinas usadas como ansiolíticos o hipnóticos, barbitúricos, propofol, ketamina, etomidato, antidepresivos sedantes, antihistamínicos y antihipertensivos de acción central. Midazolam disminuye la concentración alveolar mínima de anestésicos inhalados.

Puede ocurrir un incremento en los efectos secundarios tales como sedación y depresión cardiorrespiratoria, también pueden ocurrir cuando se coadministra midazolam con cualquier agente depresor de acción central incluyendo alcohol, por lo tanto debe llevarse un adecuado monitoreo de signos vitales. El alcohol debe evitarse en pacientes que se les administre midazolam (ver Precauciones generales).

Ha sido demostrado que la anestesia espinal puede incrementar el efecto sedante de midazolam intravenoso. Por lo tanto la dosis de midazolam se deberá disminuir. Cuando son administrados intramuscularmente la lidocaína y bupivacaína respectivamente, la dosis de midazolam IV requerida para sedación se reduce. Los medicamentos que incrementan la alerta/memoria, por ejemplo: fisostigmina, invierten los efectos hipnóticos de midazolam. De manera similar, 250 mg de cafeína invierten parcialmente los efectos sedantes de midazolam.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

El midazolam puede alterar el electroencefalograma (EEG). Con la administración de una dosis de midazolam IV, 10 mg, aparece rápidamente una actividad beta a 22 HZ asociada con la desaparición del ritmo alfa dentro de 15-30 segundos y es seguida 30–6 segundos después de un segundo ritmo beta a 15 HZ. Pese a esto, los pacientes están conscientes y orientados del tiempo y el lugar hasta 19 minutos después de la administración del midazolam, la actividad rítmica beta persiste por 60 minutos.

PRECAUCIONES GENERALES:

La dosis de midazolam debe ser individualizada para cada paciente tomando en cuenta su género, edad y peso. Debe utilizarse la menor dosis posible en sujetos debilitados, en ancianos y en pacientes con alto riesgo quirúrgico.

El midazolam debe administrarse solamente en unidades hospitalarias o de cuidados ambulatorios que cuenten con equipo adecuado para monitorear continuamente la posible depresión respiratoria y la función cardiaca.

Previo a la administración de midazolam se debe tener disponible flumazenil, equipo de resucitación y oxígeno. Se recomienda que sea administrado por personal médico familiarizado con el uso de medicamentos depresores del SNC y que estén altamente capacitados en las técnicas de reanimación cardiopulmonar.

La administración del midazolam debe ser lenta y diluida debido a que las inyecciones rápidas o en bolo pueden incrementar el riesgo de depresión respiratoria.

Durante la administración intravenosa los pacientes deben ser monitorizados continuamente para detectar los signos tempranos de la depresión respiratoria o apnea y tomar las contramedidas adecuadas.

Pacientes adultos y pediátricos bajo procedimientos que involucren las vías respiratorias superiores son más proclives a experimentar la depresión respiratoria, apnea o paro respiratorio.

Debe evitarse la extravasación y la administración intraarterial del midazolam.

En procedimientos diagnósticos endoscópicos se recomienda el uso de anestésicos locales para prevenir el posible broncoespasmo. Cuando la administración sea IM, se recomienda que ésta sea intramuscular profunda. Cuando se utiliza en procedimientos broncoscópicos se recomienda una premedicación con narcóticos.

Tolerancia: Se ha reportado cierta pérdida de eficacia cuando midazolam fue utilizado como sedante durante largo plazo en las unidades de cuidados intensivos (UCIs).

Síntomas de abstinencia: Debido a que el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor después de la discontinuación abrupta del tratamiento, especialmente después de un largo plazo ≥ 2-3 días de sedación se recomienda que la dosis sea disminuida en forma gradual.

Eliminación alterada de midazolam: La eliminación de midazolam también puede estar retrasada en pacientes con disfunción hepática, gasto cardiaco bajo y en recién nacidos (ver Farmacocinética en poblaciones especiales).

Prematuros: Debido a un incremento en el riesgo de apnea, es recomendable extremar precauciones al sedar a niños prematuros de menos de 36 semanas de tiempo de gestación cuya traquea no está intubada.

Deberá evitarse la inyección rápida en niños prematuros de menos de 36 semanas de tiempo de gestación. Se requiere un cuidadoso monitoreo de frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno.

Pacientes menores de 6 meses: Los pacientes menores de 6 meses de edad son particularmente vulnerables a obstrucción de las vías aéreas e hipoventilación, por lo tanto es esencial una titulación con pequeños incrementos de efectos clínicos y monitoreo cuidadoso de la frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno.

Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC: El uso concomitante de midazolam con alcohol y/o depresores del SNC debe ser evitado.

Historia médica de abuso de alcohol y drogas: Midazolam debe evitarse en pacientes con una historia médica de abuso de alcohol y drogas.

Otros: Al igual que cualquier sustancia con propiedades depresoras del SNC o relajantes musculares, se deberá tener particular cuidado cuando se administre midazolam a pacientes con miastenia grave.

Uso pediátrico: En recién nacidos prematuros, de término y pediátricos con menos de 15 kg de peso, no son recomendables las soluciones de midazolam con concentraciones mayores de 1 mg/mL. Las concentraciones más altas deben ser diluidas a 1 mg/mL.

No es recomendable la administración IV en pacientes menores de 6 meses de edad excepto en UCI, ya que están vulnerables a obstrucción de vías respiratorias e hipoventilación.

Midazolam no está indicado en niños para inducción de anestesia y como compuesto sedante en combinación con anestesia ya que la información disponible es limitada.

Uso en ancianos: Los pacientes ancianos, > 60 años, requieren dosis más bajas y deben ser monitoreados constantemente para detectar signos tempranos de alteraciones en los signos vitales.

Uso en caso de disfunción renal: Existe una mayor probabilidad de que se presenten reacciones medicamentosas adversas en los pacientes con disminución severa de la función renal.

Uso en caso de falla hepática: La falla hepática disminuye la depuración de midazolam IV con un incremento subsecuente en la vida media terminal. Por lo tanto los efectos clínicos pueden ser más fuertes y prolongados. La dosis requerida de midazolam se puede tener que reducir y se debe establecer un monitoreo apropiado de los signos vitales.

Efectos sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria: La sedación, amnesia, alteración de la concentración y disfunción muscular, afectan adversamente la capacidad para conducir o manejar máquinas. Previo a la administración de midazolam, el paciente deberá ser advertido de no manejar vehículos u operar maquinaria hasta su completa recuperación. El médico debe decidir cuándo estas actividades pueden ser reanudadas.

Abuso del fármaco y dependencia: Cuando midazolam es empleado en una sedación por un periodo largo se puede desarrollar dependencia física a midazolam. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor en pacientes con una historia médica de abuso de alcohol y/o drogas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Intravenosa, intramuscular.

Dosis estándar: Midazolam es un agente sedante potente que requiere de individualización de la dosis y administración lenta.

La dosis debe ser individualizada y se recomienda enfáticamente titular para obtener con seguridad el nivel deseado de sedación, dependiendo de las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y el uso de medicamentos concomitantes.

En adultos mayores de 60 años de edad, así como en pacientes críticamente enfermos, de alto riesgo y pacientes pediátricos, la dosis debe ser determinada con precaución y deben tomarse en cuenta los factores de riesgo relacionados a cada paciente.

El medicamento hace efecto alrededor de los 2 minutos después de una inyección intravenosa. El efecto máximo se obtiene alrededor de 5 a 10 minutos.

Las dosis estándares se proporcionan en la siguiente tabla. Los detalles adicionales se dan en la información siguiente a la tabla.

Tabla dosis estándares

Sedación del estado de conciencia: Para la sedación basal (del estado de conciencia) previo a intervenciones diagnósticas o quirúrgicas, midazolam se administra por vía IV. La dosis debe ser individualizada y fraccionada, no debiéndose administrar en forma rápida o en inyección única en bolo. El inicio de la sedación puede variar individualmente, dependiendo del estado físico del paciente y de las circunstancias detalladas de la dosis (tales como la velocidad de administración, la cantidad de dosis). De ser necesario, las dosis subsecuentes pueden administrarse de acuerdo a las necesidades individuales.

Se requieren precauciones especiales para la indicación de sedación del estado de conciencia en pacientes con disfunciones respiratorias (ver Precauciones generales).

Adultos: La inyección IV de midazolam debe realizarse lentamente, a una velocidad de aproximadamente 1 mg en 30 segundos. En adultos menores de 60 años de edad, la dosis inicial es de 2 a 2.5 mg administrada 5 a 10 minutos antes del inicio del procedimiento. Puede ser necesaria la administración de dosis adicionales de 1 mg. El promedio de la dosis total ha sido encontrado en el rango de 3.5 a 7.5 mg. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 5.0 mg.

En adultos mayores de 60 años de edad y en pacientes críticamente enfermos, de alto riesgo la dosis inicial debe disminuirse de 0.5-1.0 mg y administrarse 5 a 10 minutos antes del inicio del procedimiento. Puede ser necesaria la administración de dosis adicionales de 0.5 a 1 mg. Debido a que en estos pacientes el efecto máximo puede alcanzarse con menos rapidez, las dosis adicionales de MIDAZOLAM deben fraccionarse con más lentitud y con cuidado. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 3.5 mg.

Uso en pediatría:

Administración IV: La dosis de midazolam deberá fraccionarse lentamente hasta obtener el efecto clínico deseado. La dosis inicial de midazolam debe ser administrada durante 2 a 3 minutos y es recomendable esperar de 2 a 5 minutos adicionales para evaluar completamente el efecto sedante, antes de iniciar un procedimiento o repetir una dosis. Si es necesaria una sedación adicional, continuar con dosis fraccionadas en pequeños incrementos hasta obtener el nivel apropiado de sedación. En lactantes y niños menores de 5 años de edad se puede requerir de dosis substancialmente mayores que en niños mayores y adolescentes.

1. Pacientes menores de 6 meses de edad: Los pacientes menores de 6 meses de edad, son particularmente vulnerables a la obstrucción de vías aéreas e hipoventilación. Por esta razón la sedación del estado de conciencia en niños menores de 6 meses no es recomendable a menos que los beneficios sean mayores que los riesgos. En algunos casos es esencial el fraccionamiento con pequeños incrementos para efecto clínico y monitoreo cuidadoso.

2. Pacientes pediátricos ≥ 6 meses a 5 años de edad: La dosis inicial es de 0.05 a 0.1 mg/kg. Puede ser necesaria una dosis total hasta de 0.6 mg/kg para alcanzar los niveles deseados pero el total de la dosis no deberá excederse de 6 mg. La sedación prolongada y el riesgo de hipoventilación pueden estar asociados a dosis altas (ver Precauciones generales).

3. Pacientes pediátricos de 6 a 12 años de edad: La dosis inicial es de 0.025 a 0.05 mg/kg. Una dosis total de 0.4 mg/kg, hasta un máximo de 10 mg puede ser necesaria. La sedación prolongada y el riesgo de hipoventilación pueden estar asociados a dosis altas (ver Precauciones generales).

4. Pacientes de 13 a 16 años de edad: Utilizar la dosis recomendada en los adultos.

Administración IM (Niños 1-16 años): La dosis recomendada es de 0.05 a 0.15 mg/kg administrada 5 a 10 minutos antes del inicio del procedimiento. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 10.0 mg. Esta ruta sólo debe ser usada en casos excepcionales, ya que la inyección IM puede ser dolorosa.

En niños con un peso menor de 15 kg, no es recomendable administrar soluciones de midazolam con concentraciones mayores que 1 mg/mL. Altas concentraciones deben ser diluidas a 1 mg/mL.

Premedicación-anestesia: La premedicación con midazolam administrada poco antes de un procedimiento, produce sedación (inducción del sueño o somnolencia y alivio de la angustia) y alteración de la memoria en el preoperatorio.

Midazolam también puede administrarse en combinación con anticolinérgicos.

Para esta indicación, midazolam debe administrarse por vía IV o IM (profunda en una masa grande de músculo, de 20 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia). Es necesaria una observación adecuada del paciente después de la administración ya que existen variaciones de la sensibilidad interindividual y pueden aparecer síntomas de sobredosis.

Adultos: Para la sedación preoperatoria y para alterar la memoria de los eventos preoperatorios, la dosis recomendada en adultos de Estado Físico I y II de ASA y pacientes menores de 60 años es de 1-2 mg IV repitiéndose si se necesita o de 0.07 a 0.1 mg/kg IM.

La dosis debe ser disminuida e individualizada cuando se administra midazolam a los adultos mayores de 60 años de edad, pacientes críticamente enfermos y de alto riesgo. La dosis IV inicial recomendada es de 0.5 mg y debe titularse lentamente en aumento según se necesite. Para evaluar el efecto completo debe esperar de 2-3 minutos entre las dosis. Se recomienda una dosis IM de 0.025 a 0.05 mg/kg si no existe la administración concomitante de narcóticos. La dosis usual es de 2 a 3 mg.

Uso en pediatría:

Administración IM (1-15 años): Como la administración IM puede ser dolorosa, esta vía debe ser usada sólo en casos excepcionales. Sin embargo, el rango de dosificación de 0.08 a 0.2 mg/kg de midazolam administrado por vía IM, ha demostrado ser efectivo y seguro.

En niños con edad entre 1 y 15 años se requiere de dosis proporcionalmente más altas que en los adultos en relación al peso corporal. Se recomienda que midazolam se administre en forma profunda en una masa mayor de músculo, 30 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia.

En niños con un peso menor a 15 kg, las soluciones de midazolam con concentraciones mayores a 1 mg/kg no son recomendables. Altas concentraciones deben ser diluidas a 1 mg/mL.

Inducción de anestesia:

Adultos: Si se utiliza midazolam para la inducción de la anestesia antes de la administración de otros agentes anestésicos, la respuesta individual es variable. La dosis deberá fraccionarse hasta obtener el efecto deseado, de acuerdo a la edad y estado clínico del paciente. Cuando se utiliza midazolam antes o en combinación con otros agentes IV o de inhalación para la inducción de la anestesia, la dosis inicial de cada agente puede ser significativamente disminuida, en ocasiones hasta un 25% de la dosis inicial usual de los agentes individuales.

El nivel deseado de anestesia se alcanza con la administración de dosis graduales. La dosis de inducción IV de midazolam debe administrarse lentamente en incrementos. Cada incremento no mayor de 5 mg debe ser inyectado durante 20 a 30 segundos, permitiendo intervalos de 2 minutos entre los sucesivos incrementos

Adultos menores de 60 años: Una dosis de 0.2 mg/kg administrada IV durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos para observar el efecto será usualmente suficiente.

En pacientes no premedicados, la dosis puede ser más alta (0.3 a 0.35 mg/kg), administrada IV durante 20 a 30 segundos y permitiendo aproximadamente 2 minutos para observar el efecto. Si se requiere para completar la inducción, pueden utilizarse incrementos de aproximadamente el 25% de la dosis inicial del paciente. La inducción puede a su vez ser completada con la inhalación de anestésicos líquidos volátiles. En casos resistentes puede usarse una dosis total hasta de 0.6 mg/kg para la inducción, pero dichas dosis mayores pueden prolongar la recuperación.

Adultos mayores de 60 años y/o pacientes críticamente enfermos y/o de alto riesgo: En pacientes no premedicados la dosis inicial más baja recomendable es de 0.15-0.2 mg/kg.

En pacientes premedicados una dosis de 0.05-0.15 mg/kg debe ser administrada IV durante 20-30 segundos, permitiendo 2 minutos para observar si el efecto será usualmente suficiente.

Uso en pediatría: El uso de midazolam para la inducción de anestesia es limitada sólo en adultos ya que en niños es muy poca la información disponible.

Compuestos sedantes en combinación con anestesia:

Adultos: Se puede administrar midazolam como componente sedante en anestesia combinada, mediante pequeñas dosis adicionales intermitentes IV (rango entre 0.03 y 0.1 mg/kg) o por infusión continua de midazolam IV (rango entre 0.03 y 0.1 mg/kg/h), típicamente en combinación con analgésicos.

La dosis y los intervalos entre las dosis varían de acuerdo a la reacción individual del paciente.

En adultos mayores de 60 años de edad, críticamente enfermos y/o de alto riesgo, pueden requerir dosis menores de mantenimiento.

Uso en pediatría: El uso de midazolam como componente sedante en anestesia combinada está limitada sólo en adultos, ya que en niños es muy poca la experiencia disponible.

Sedación en la unidad de cuidados intensivos: El nivel deseado de sedación se alcanza con el fraccionamiento gradual de la dosis de midazolam, seguida ya sea por la infusión continua o bolos intermitentes, de acuerdo a la necesidad clínica, el estado físico, la edad y medicamentos concomitantes (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Adultos: La dosis de carga IV de 0.03-0.3 mg/kg debe administrarse lentamente en incrementos. Cada incremento de 1 a 2.5 mg debe ser inyectado durante 20 a 30 segundos, permitiendo un periodo de 2 minutos entre los incrementos sucesivos.

En pacientes hipovolémicos, con vasoconstricción o hipotérmicos, la dosis de carga debe ser disminuida u omitida.

Cuando se administra midazolam con analgésicos potentes, los últimos deben administrarse primero para que los efectos sedantes de midazolam puedan ser evaluados en forma segura, después de confirmar cualquier sedación causada por los analgésicos.

Dosis IV de mantenimiento: Las dosis pueden estar dentro del rango de 0.03 a 0.2 mg/kg/h. En pacientes hipovolémicos, con vasoconstricción o hipotérmicos, la dosis de mantenimiento debe ser disminuida. El nivel de sedación debe evaluarse regularmente, si el estado del paciente lo permite. Con una sedación a largo plazo, puede desarrollarse tolerancia y se tendrá que incrementar la dosis.

Pediátricos: En recién nacidos prematuros, de término y pediátricos con menos de 15 kg de peso, no son recomendables las soluciones de midazolam con concentraciones mayores de 1 mg/mL. Las concentraciones más altas deben ser diluidas a 1 mg/mL.

Pediátricos hasta 6 meses de edad: Midazolam debe administrarse como infusión IV continua:

• Pediátricos < 32 semanas de gestación: iniciando con una dosis de 0.03 mg/kg/h (0.5 μg/kg/min).

• Pediátricos de > 32 semanas de gestación hasta 6 meses de edad: iniciando con una dosis de 0.06 mg/kg/h (1 μg/kg/min).

No se utilizan dosis de carga intravenosas, sino que la infusión puede administrarse más rápidamente durante las primeras horas, para establecer el nivel plasmático terapéutico. La velocidad de infusión debe ser cuidadosa y frecuentemente reevaluada, particularmente después de las primeras 24 horas, de tal manera que se administra la mínima dosis efectiva posible y se reduzca el potencial de acumulación del fármaco.

Se requiere monitoreo cuidadoso del ritmo respiratorio y la saturación de oxígeno.

Mayores de 6 meses de edad: En pacientes intubados y ventilados, la dosis de carga IV de 0.05 a 0.2 mg/kg debe ser administrado lentamente durante un mínimo de 2 a 3 minutos, para establecer el efecto clínico deseado. Midazolam no debe ser administrado en infusiones intravenosas rápidas. La dosis de carga es seguida de una infusión IV continua a dosis de 0.06 a 0.12 mg/kg/h (1 a 2 μg/kg/min). La velocidad de infusión puede ser aumentada o disminuida (generalmente hasta un 25% de la velocidad de la infusión inicial o subsecuente), según sea requerido, o pueden administrarse dosis suplementarias IV de midazolam para incrementar o mantener el efecto deseado.

Al iniciar una infusión con midazolam en pacientes hemodinámicamente comprometidos, la dosis usual de carga debe ser dividida en pequeños incrementos y el paciente deberá ser vigilado por inestabilidad hemodinámica, por ej. hipotensión. Estos pacientes también son vulnerables a los efectos depresores respiratorios de midazolam y requieren de un monitoreo cuidadoso de la frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno.

No diluir la solución inyectable de midazolam con dextrano 70 al 6% en dextrosa. No mezclar la solución inyectable de midazolam en inyecciones alcalinas. Midazolam se precipita en bicarbonato de sodio.

Otras instrucciones especiales de dosificación:

Pacientes con disminución de la función renal: En los pacientes con disminución severa de la función renal el uso de midazolam podría verse acompañado de una sedación más pronunciada y más prolongada que podría posiblemente incluir depresión respiratoria y cardiovascular de relevancia clínica. Por lo tanto, midazolam deberá administrarse con precaución en esta población de pacientes y se deberá ajustar la dosis para lograr el efecto deseado.

Disminución de la función hepática: Los efectos clínicos en los pacientes con disminución de la función hepática podrían ser más fuertes y más prolongados. Podría ser necesario reducir la dosis de midazolam y se deberán monitorear los signos vitales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosis de benzodiacepinas se manifiesta por excesiva somnolencia, confusión, coma, hipotensión, depresión respiratoria y cardiovascular, que puede ser tratada con flumazenil. El flumazenil es un antagonista competitivo de los receptores de las benzodiacepinas de acción corta administrado a dosis de 0.2 mg IV en 15 segundos cada 60 segundos hasta conseguir el nivel deseado de consciencia. Para su eliminación se recomienda la diálisis peritoneal, la diuresis forzada o la hemodiálisis. Para los casos de hipotensión se debe administrar terapia de líquidos, de reposición de líquidos, vasopresores y tomar otras contramedidas apropiadas.

PRESENTACIONES:

Caja con 5 ampolletas de 5 mg/1mL

Caja con 5 ampolletas de 5 mg/5 mL

Caja con 5 y 10 ampolletas de 15 mg/3 mL

Caja con 5 y 10 ampolletas de 50 mg/10 mL

Todas las presentaciones con instructivo anexo

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Producto perteneciente al grupo II. Literatura exclusiva para médicos. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o lactancia. LOGO. Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. Su uso prolongado aun a dosis terapéuticas puede causar dependencia. Este medicamento sólo debe administrarse en clínicas y hospitales bajo supervisión médica continua.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia@kener.com.mx

Hecho en México por:

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C.P. 50200, Toluca, México, México.

Reg. Núm. 087M2012 SSA II