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Bandera México
SOLIQUA Solución inyectable
Marca

SOLIQUA

Sustancias

INSULINA GLARGINA, LIXISENATIDA

Forma Farmacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Pluma precargada, 3 mL, 50 µg/ml

1 Caja, 3 Pluma precargada, 3 mL, 50 µg/ml

1 Caja, 5 Pluma precargada, 3 mL, 50 µg/ml

1 Caja, 1 Pluma precargada, 3 mL, 33 µg/ml

1 Caja, 3 Pluma precargada, 3 mL, 33 µg/ml

1 Caja, 5 Pluma precargada, 3 mL, 33 µg/ml

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada mL contiene:
Insulina glargina 100 U equivalente a 3.64 mg
Lixisenatida 50 μg
Vehículo cbp 1 mL
Insulina de origen ADN recombinante expresado en Escherichia coli
Una unidad de SOLIQUA® contiene 1 U de insulina glargina y 0.5 μg de lixisenatida

Cada mL contiene:
Insulina glargina 100 U equivalente a 3.64 mg
Lixisenatida 33 μg
Vehículo cbp 1 mL
Insulina de origen ADN recombinante expresado en Escherichia coli
Una unidad de SOLIQUA® contiene 1 U de insulina glargina y 0.33 μg de lixisenatida

Lista de excipientes:
Glicerol 85%, metionina, metacresol, cloruro de zinc, ácido clorhídrico concentrado, hidróxido de sodio, agua.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: SOLIQUA® está indicado en combinación con metformina para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico cuando éste no ha sido proporcionado por metformina sola o metformina combinada con otro medicamento hipoglucemiante oral o con insulina basal.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción:
La relación insulina glargina/lixisenatida no tiene ningún impacto relevante sobre la PK de insulina glargina y lixisenatida en SOLIQUA®.

Después de la administración subcutánea de las combinaciones de insulina glargina/lixisenatida a pacientes con diabetes tipo 1, insulina glargina no mostró pico pronunciado. La exposición a insulina glargina después de la administración de la combinación de insulina glargina/lixisenatida fue de 86-88% en comparación con la administración de inyecciones simultáneas separadas de insulina glargina y lixisenatida. Esta diferencia no se considera clínicamente relevante.

Después de la administración subcutánea de las combinaciones de insulina glargina/lixisenatida a pacientes con diabetes tipo 1, la mediana de la tmáx de lixisenatida fue en el rango de 2.5 a 3.0 horas. ABC fue comparable mientras hubo una pequeña disminución en la Cmáx de lixisenatida del 22% a 34% en comparación con la administración simultánea por separado de insulina glargina y lixisenatida, que probablemente no sea clínicamente significativa.

No hay diferencias clínicamente relevantes en la tasa de absorción cuando lixisenatida como monoterapia se administra por vía subcutánea en el abdomen, deltoide o muslo.

Distribución: Lixisenatida tiene un nivel bajo (55%) de unión a proteínas humanas. El volumen aparente de distribución de la lixisenatida después de la administración subcutánea de las combinaciones de insulina glargina/lixisenatida (Vz/F) es de aproximadamente 100 L. El volumen aparente de distribución de la insulina glargina después de la administración subcutánea de las combinaciones de insulina glargina/lixisenatida (Vss/F) es aproximadamente 1700 L.

Metabolismo y eliminación: Un estudio del metabolismo en pacientes diabéticos que recibieron insulina glargina sola indica que la insulina glargina se metaboliza rápidamente en la parte del carboxilo-terminal de la cadena B a dos formas activas de metabolitos M1 (21A-Gli-insulina) y M2 (21A-Gli-des-30B-Thr-insulina). En el plasma, el principal compuesto circulante es el metabolito M1. Los hallazgos farmacocinéticos y farmacodinámicos indican que el efecto de la inyección subcutánea con insulina glargina se basa principalmente en la exposición a M1.

Como un péptido lixisenatida se elimina a través de la filtración glomerular, seguida por la reabsorción tubular y posterior degradación metabólica, que resulta en péptidos más pequeños y aminoácidos, que se vuelven a introducir en el metabolismo de las proteínas. Después de la administración de dosis múltiples en pacientes con diabetes tipo 2, la media de vida media terminal fue de aproximadamente 3 horas y el aclaramiento aparente medio (CL/F) de aproximadamente 35 L/h.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal:
En los sujetos con leve (aclaramiento de creatinina 60-90 mL/min calculado por la fórmula Cockcroft-Gault), moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 mL/min) e insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina 15-30 mL/min) el ABC de lixisenatida se incrementó en un 46%, 51% y 87% respectivamente.

La insulina glargina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, los requerimientos de insulina pueden disminuir debido a la reducción del metabolismo de la insulina.

Daño hepático: Como lixisenatida se depura principalmente mediante el riñón, no se han realizado estudios de farmacocinética en pacientes con daño hepático agudo o crónico. No se espera que la disfunción hepática afecte la farmacocinética de lixisenatida.

La insulina glargina no se ha estudiado en pacientes diabéticos con insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática, los requerimientos de insulina pueden disminuir debido a la reducción de la capacidad de gluconeogénesis y la reducción del metabolismo de la insulina.

Edad, etnia, género o peso corporal:

Insulina glargina:
El efecto de la edad, etnia y género en la farmacocinética de insulina glargina no se ha evaluado. En los ensayos clínicos controlados en adultos con insulina glargina (100 U/mL), los análisis de subgrupo con base en la edad, etnia, y género no afectaron las diferencias en la seguridad y eficacia.

Lixisenatida: La edad no tiene ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de la lixisenatida. En un estudio farmacocinético en sujetos no diabéticos de edad avanzada, la administración de lixisenatida 20 μg resultó en un aumento medio del ABC de lixisenatida en un 29% en la población de edad avanzada (11 sujetos de 65 a 74 años y 7 sujetos ≥75 años de edad) en comparación con 18 sujetos de 18 a 45 años, probablemente relacionados con la reducción de la función renal en el grupo de mayor edad.

El origen étnico no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de lixisenatida basándose en los resultados de estudios farmacocinéticos en sujetos caucásicos, japoneses y chinos.

El género no tiene ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de lixisenatida.

El peso corporal no tiene efecto clínicamente relevante sobre el ABC de lixisenatida.

lnmunogenicidad: En presencia de anticuerpos anti-lixisenatida, la exposición a lixisenatida y la variabilidad en la exposición aumentan notablemente independientemente del nivel de dosis.

Población pediátrica: No se han realizado estudios con SOLIQUA® en niños y adolescentes menores de 18 años.

Farmacodinamia:

Modo de acción y características farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: SOLIQUA® combina dos sustancias activas con mecanismos complementarios de acción para mejorar el control glucémico: la insulina glargina, un análogo basal de insulina (dirigido principalmente a la glucosa en ayunas) y lixisenatida, un agonista de los receptores GLP-1 (dirigido principalmente a la glucosa postprandial).

Insulina glargina: La actividad primaria de insulina, incluida la insulina glargina, es la regulación del metabolismo de glucosa. La insulina y sus análogos reducen la glucosa en sangre estimulando la captación de glucosa periférica, especialmente por el sistema músculo-esquelético y la grasa, e inhibiendo la producción de glucosa hepática. La insulina inhibe la lipólisis y la proteólisis, y aumenta la síntesis de proteínas.

Lixisenatida: Lixisenatida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón (GLP-1). El receptor de GLP-1 es el blanco para el GLP-1 nativo, una hormona incretina endógena que potencia la secreción de insulina dependiente de glucosa de las células beta y suprime el glucagón de las células alfa en el páncreas.

Lixisenatida estimula la secreción de insulina cuando aumenta la glucosa en la sangre, pero no en la normoglucemia, lo que limita el riesgo de hipoglucemia. En paralelo, se suprime la secreción de glucagón. En caso de hipoglucemia, el mecanismo de rescate de la secreción de glucagón se conserva. Una inyección postprandial de lixisenatida también retrasa el vaciado gástrico, reduciendo así la velocidad a la que se absorbe la glucosa derivada de la comida y aparece en la circulación.

Propiedades farmacodinámicas:

SOLIQUA®:

La combinación de insulina glargina y lixisenatida no tiene impacto en la farmacodinamia de insulina glargina. El impacto de la combinación de insulina glargina y lixisenatida en la farmacodinamia de lixisenatida no se ha estudiado en los estudios de fase 1.

Consistente con una concentración relativamente constante y con el perfil de tiempo de la insulina glargina durante 24 horas sin pico pronunciado cuando se administra sola, la tasa de utilización de glucosa y el perfil de tiempo fueron similares, cuando se administra en la combinación insulina glargina/lixisenatida.

El curso de tiempo de la acción de insulinas, incluido SOLIQUA®, puede variar entre individuos y dentro del mismo individuo.

Insulina glargina: En los estudios clínicos con insulina glargina (100 U/mL) el efecto hipoglucemiante en una base molar (es decir, cuando se administra a las mismas dosis) de insulina glargina intravenosa es aproximadamente el mismo que para la insulina humana.

Lixisenatida: En un estudio controlado con placebo de 28 días en pacientes con diabetes tipo 2 con lixisenatida 5 a 10 μg dieron lugar a una disminución estadísticamente significativa de la glucosa postprandial después del desayuno, el almuerzo y la cena.

Retraso en el vaciado gástrico: Después de una prueba de comida estandarizada y marcada, en el estudio mencionado anteriormente, se confirmó que la lixisenatida retrasa el vaciado gástrico, reduciendo de este modo la velocidad de absorción postprandial de glucosa. El efecto del retraso en el vaciado gástrico se mantuvo al final del estudio.

Eficacia clínica y seguridad: La seguridad y la eficacia de SOLIQUA® en el control glucémico se evaluaron en dos estudios clínicos aleatorizados en pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

• Adición a metformina [sin tratamiento previo con insulina].

• Cambio de insulina basal.

En cada uno de los ensayos controlados-activos, el tratamiento con SOLIQUA® produjo mejoras clínicas y estadísticamente significativas en la hemoglobina A1c (HbA1c).

La consecución de niveles más bajos de HbA1c y el logro de una reducción mayor en la HbA1c no aumentó las tasas de hipoglucemia con el tratamiento de combinación contra la insulina glargina sola (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

En el estudio clínico de adición a metformina el tratamiento se inició en 10 unidades (10 unidades de insulina glargina y 5 μg de lixisenatida). En el cambio del estudio clínico de insulina basal, la dosis inicial fue de 20 unidades (20 unidades de insulina glargina y 10 μg de lixisenatida) o 30 unidades (30 unidades de insulina glargina y 10 μg de lixisenatida; ver sección Dosis y vía de administración), dependiendo de la dosis de insulina anterior. En ambos estudios, la dosis fue titulada una vez a la semana con base en la mediana de los valores de glucosa en plasma.

Adición a metformina [sin tratamiento previo con insulina]:

Estudio clínico en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada con tratamiento ADO: Un total de 1170 pacientes con diabetes tipo 2 fueron aleatorizados en un estudio abierto, de 30 semanas, controlado-activo para evaluar la eficacia y seguridad de SOLIQUA® en comparación con los componentes individuales, insulina glargina (100 U/mL) y lixisenatida (20 μg).

Los pacientes con diabetes tipo 2, tratados con metformina sola o metformina y un segundo agente antidiabético oral (ADO) que podía ser una sulfonilurea o una glinida, o un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) o un inhibidor de dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), y que no estaban adecuadamente controlados con este tratamiento (rango de HbA1c del 7.5% al 10% para los pacientes previamente tratados con metformina sola y entre el 7% y el 9% para los pacientes previamente tratados con metformina y un segundo tratamiento hipoglucemiante oral) ingresaron a un periodo de adaptación (preinclusión) durante 4 semanas. Durante esta fase de adaptación (preinclusión), se optimizó el tratamiento de metformina y se suspendió cualquier otro ADO. Al final del periodo de adaptación (preinclusión), los pacientes que continuaron inadecuadamente controlados (HbA1c entre el 7% y el 10%) fueron aleatorizados a SOLIQUA®, insulina glargina o lixisenatida. De los 1479 pacientes que iniciaron el periodo de adaptación (preinclusión), 1170 fueron asignados al azar. Las razones principales para no entrar en la fase aleatoria fueron GPA valor >250.4 mg/dL [13.9 mmol/L] y HbA1c valor <7% o >10% al final del periodo de adaptación (preinclusión).

La población aleatorizada con diabetes tipo 2 tuvo las siguientes características: la edad promedio fue de 58.4 años siendo la mayoría (57.1%) entre 50 a 64 años de edad, y el 50.6% eran hombres. El índice de masa corporal promedio al inicio fue de 31.7 kg/m2 con 63.4% de los pacientes con un IMC ≥30 kg/m2 La duración promedio de la diabetes fue de aproximadamente 9 años. La metformina fue una terapia de base obligatoria y el 58% de los pacientes recibió un segundo ADO, siendo una sulfonilurea en el 54% de los pacientes seleccionados.

En la semana 30, SOLIQUA® proporcionó mejoría estadísticamente significativa en la HbA1c (valor de p<0.0001) en comparación con los componentes individuales. En un análisis previamente especificado de este parámetro de valoración primario, las diferencias observadas fueron consistentes respecto a la HbA1c inicial (<8% o ≥8%) o el uso inicial ADO (metformina sola o metformina más un segundo ADO).

Vea la Tabla 1 y la Figura 1 para los demás parámetros de valoración en el estudio.

Tabla 1 - Resultados a las 30 semanas - estudio clínico de adición a metformina (población de intención de tratamiento modificada [mlTT])

SOLIQUA®

Insulina glargina

Lixisenatida

Número de pacientes (mlTT)

468

466

233

HbA1c (%)

Línea basal (promedio; posterior a la fase de adaptación (preinclusión)

8.1

8.1

8.1

Fin del estudio (promedio)

6.5

6.8

7.3

Cambio LS desde la línea basal (promedio)

-1.6

-1.3

-0.9

Diferencia contra insulina glargina

[intervalo de confianza del 95%]

(valor de p)

-0.3

[-0.4, 0.2]

(<0.0001)

Diferencia contra lixisenatida

[intervalo de confianza del 95%]

(valor de p)

-0.8

[-0.9, -0.7]

(<0.0001)

Cantidad de pacientes (%) que alcanzó HbA1c <7% en la semana 30*

345 (74%)

277 (59%)

77 (33%)

Glucosa en plasma en ayunas

mg/dL

mmol/L

mg/dL

mmol/L

mg/dL

mmol/L

Línea basal (promedio)

178.0

9.88

175.7

9.75

176.4

9.79

Fin del estudio (promedio)

113.9

6.32

117.6

6.53

148.9

8.27

Cambio LS desde la línea basal (promedio)

-62.4

-3.46

-59.0

3.27

-27.0

-1.50

Diferencia LS contra glargina (promedio)

[IC del 95%]

(valor de p)

-3.5

[-7.6 a 0.7]

(0.1017)

-0.19

[-0.420 a 0.038]

(0.1017)

Diferencia LS contra lixisenatida (promedio)

[IC del 95%]

(valor de p)

-35.4

[-40.5 a -30.3]

(<0.0001)

-1.96

[-2.246 a -1.682]

(<0.0001)

GPP de 2 horas**

mg/dL

mmol/L

mg/dL

mmol/L

mg/dL

mmol/L

Línea basal (promedio)

273.7

15.19

263.2

14.61

265.2

14.72

Fin del estudio (promedio)

164.9

9.15

204.5

11.35

180.0

9.99

Cambio de LS desde la línea basal

-102.33

-5.68

-59.6

-3.31

-82.5

-4.58

Diferencia de LS contra glargina (promedio)

[IC del 95%]

-42.9

[-50.3 a -35.3]

-2.38

(-2.79 a -1.96)

Diferencia de LS contra lixisenatida (promedio)

[IC del 95%]

-19.82

[-29.4 a -10.3]

-1.10

(-1.63 a -0.57)

Peso corporal promedio (kg)

Línea basal (promedio)

89.4

89.8

90.8

Cambio LS desde la línea basal (promedio)

-0.3

1.1

-2.3

Comparación contra insulina glargina

[intervalo de confianza del 95%]

(valor de p)

-1.4

[-1.9 a -0.9]

(<0.0001)

Comparación contra lixisenatida

[intervalo de confianza del 95%]

2.01

[1.4 a 2.6]

Número de pacientes (%) que alcanzaron HbA1c <7.0% sin aumento del peso corporal en la semana 30

202

(43.2%)

117

(25.1%)

65

(27.9%)

Diferencia en la proporción contra insulina glargina

[intervalo de confianza del 95%]

(valor de p)

18.1

[12.2 a 24.0]

(< 0.0001)

Diferencia en la proporción contra lixisenatida

[intervalo de confianza del 95%]

15.2

[8.1 a 22.4]

Dosis diaria de insulina glargina

Dosis de insulina LS en la semana 30 (promedio)

39.8

40.5

NA

* No incluido en el procedimiento de prueba de reducción preestablecido.

* GPP de 2 h menos el valor de la glucosa antes de la comida.

Figura 1 - HbA1c (%) promedio al inicio de la selección, punto de aleatorización en cada punto de tiempo (pacientes que completaron) y en la semana 30 -población de intención de tratamiento modificada (mlTT)

Los pacientes en el grupo de SOLIQUA® reportaron una disminución estadística y significativamente mayor en el promedio del perfil de automedición de glucosa plasmática de 7 puntos (SMPG, por sus siglas en inglés) desde el inicio hasta la semana 30 (-60.36 mg/dL {3.35 mmol/L}) en comparación con los pacientes en el grupo de insulina glargina (-47.87 mg/dL {-2.66 mmol/L}); diferencia 12.49 mg/dL {-0.69 mmol/L}) y pacientes en el grupo de lixisenatida (-35.11 mg/dL; diferencia 25.24 mg/dL) {(-1.95 mmol/L; diferencia -1.40 mmol/L)} (p<0.0001 para ambas comparaciones). En todos los puntos de tiempo, los valores promedio de la glucosa en plasma de 30 semanas fueron más bajos en el grupo de SOLIQUA® que en el grupo de insulina glargina como en el grupo de lixisenatida, con la única excepción del valor previo al desayuno que fue similar entre el grupo de SOLIQUA® y el grupo de insulina glargina.

Cambio de insulina basal:

Estudios clínicos en pacientes con diabetes tipo 2 no controlados con insulina basal: Un total de 736 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio multicéntrico, aleatorizado, de 30 semanas, controlado-activo, abierto, de 2 brazos de tratamiento, de grupo paralelo, para evaluar la eficacia y seguridad de SOLIQUA® en comparación con insulina glargina (100 U/mL).

Los pacientes seleccionados que tenían diabetes tipo 2 fueron tratados con insulina basal durante al menos 6 meses, y recibieron una dosis diaria fija entre 15 y 40 unidades sola o combinada con 1 o 2 ADOs (metformina o alguna sulfonilurea o una glinida, o con un inhibidor de SGLT-2 o un inhibidor de DPP-4), tuvieron una HbA1c entre 7.5% y 10% (promedio de HbA1c de 8.5% en la selección) y una glucosa plasmática de ayuno (GPA) ≤180 mg/dL [10.0 mmol/L] o 200 mg/dL [11.1 mmol/L] dependiendo de su tratamiento hipoglucemiante previo.

Después de la selección, los pacientes seleccionados (n=1018) ingresaron a la fase de adaptación (preinclusión) de 6 semanas en la que los pacientes continuaron con, o fueron cambiados a insulina glargina, en caso de que tomaran otra insulina basal, y se les tituló o estabilizó su dosis de insulina mientras continuaban con metformina (si la tomaban anteriormente). Se suspendió cualquier otro ADOs.

Al final del periodo de adaptación (preinclusión), los pacientes con HbA1c entre el 7% y el 10%, GPA ≤140 mg/dL [7.77 mmol/L] y dosis diaria de insulina glargina de 20 a 50 unidades, fueron aleatorizados a SOLIQUA® (n=367) o a insulina glargina (n=369).

La población aleatorizada con diabetes tipo 2 tuvo las siguientes características: la edad promedio fue de 60 años siendo la mayoría (56.3%) entre 50 a 64 años de edad, y el 53.3% eran mujeres. El índice de masa corporal promedio al inicio fue de 31.1 kg/m2 con 57.3% de los pacientes con un IMC ≥30 kg/m2. La duración promedio de la diabetes fue de aproximadamente 12 años y la duración media del tratamiento basal con insulina previa fue de aproximadamente 3 años. En la selección el 64.4% de los pacientes recibían insulina glargina como insulina basal y 95.0% recibieron al menos 1 ADO concomitante.

En la semana 30, SOLIQUA® brindó mejoría estadísticamente significativa en la HbA1c (valor de p<0.0001) en comparación con insulina glargina.

Vea la Tabla 2 y la Figura 2 para los demás parámetros de valoración en el estudio.

Tabla 2 - Resultados a las 30 semanas - estudio de diabetes tipo 2 no controlada con insulina basal en población de mlTT

SOLIQUA®

Insulina glargina

Número de pacientes (mlTT)

366

365

HbA1c (%)

Línea basal (promedio; posterior a la fase de adaptación (preinclusión)

8.1

8.1

Fin del estudio (promedio)

6.9

7.5

Cambio LS* desde la línea basal (promedio)

-1.1

-0.6

Diferencia contra insulina glargina

[intervalo de confianza del 95%]

(valor de p)

-0.5

[-0.6, -0.4]

(<0.0001)

Pacientes [n (%)] que alcanzaron HbA1c <7% en la semana 30*

201 (54.9%)

108 (29.6%)

Glucosa en plasma en ayunas

mg/dL

mmol/L

mg/dL

mmol/L

Línea basal (promedio)

132.0

7.33

132.0

7.32

Fin del estudio (promedio)

122.1

6.78

120.5

6.69

Cambio LS desde la línea basal (promedio)

-6.3

-0.35

-8.3

-0.46

Diferencia contra insulina glargina

[Intervalo de confianza del 95%]

0.11

(-0.21 a 0.43)

GPP de 2 horas**

mg/dL

mmol/L

mg/dL

mmol/L

Línea basal (promedio)

267.5

14.85

269.7

14.97

Fin del estudio (promedio)

178.5

9.91

241.6

13.41

Cambio de LS desde la línea basal (promedio)

85.0

-4.72

24.0

-1.39

Diferencia de LS contra glargina (promedio)

[IC del 95%]

-60.0 (-70.1 a -49.9)

[-3.33 (-3.89 a -2.77)]

Peso corporal promedio (kg)

Línea basal (promedio)|

87.8

87.1

Cambio LS desde la línea basal (promedio)

-0.7

0.7

Comparación contra insulina glargina

[intervalo de confianza del 95%]

(valor de p)

-1.4

[-1.8 a -0.9]

(<0.0001)

Número de pacientes (%) que alcanzaron HbA1c <7.0% sin aumento del peso corporal en la semana 30

125

(34.2%)

49

(13.4%)

Diferencia en la proporción contra insulina glargina

[intervalo de confianza del 95%]

(valor de p)

20.8

[15.0 a 26.7]

(< 0.0001)

Dosis diaria de insulina glargina

Línea basal (promedio)

35.0

35.2

Punto final (promedio)

46.7

46.7

Dosis de insulina LS en la semana 30 (promedio)

10.6

10.9

* No incluido en el procedimiento de prueba de reducción preestablecido.

** Glucosa postprandial (GPP) de 2 h menos el valor de la glucosa antes de la comida.

Figura 2 - HbA1c (%) promedio al inicio de la selección, en la aleatorización, en cada punto de tiempo (pacientes que completaron) y en la semana 30 - población de mlTT

Estudios de desenlaces cardiovasculares: La seguridad cardiovascular de insulina glargina y lixisenatida se ha establecido en los ensayos clínicos ORIGIN y ELIXA, respectivamente. No se ha conducido un ensayo clínico cardiovascular específico con SOLIQUA®.

Insulina glargina: El ensayo de reducción de desenlaces con intervención inicial con glargina (es decir, ORIGIN) fue un estudio abierto, aleatorizado, de 12,537 pacientes que comparó LANTUS® con la atención estándar o tratamiento de referencia al momento de la primera incidencia de algún evento adverso cardiovascular mayor (MACE). MACE se define como el compuesto de muerte CV, infarto del miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal. La duración media del seguimiento del estudio fue de 6.2 años. La incidencia de MACE fue similarmente LANTUS® y la atención de referencia en ORIGIN [proporción de riesgo (IC del 95%) para MACE; 1.02 (0.94, 1.11)].

Lixisenatida: El estudio ELIXA fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multinacional que evaluó los resultados cardiovasculares (CV) durante el tratamiento con lixisenatida en pacientes (n=6068) con diabetes mellitus tipo 2 después de un evento reciente de síndrome coronario agudo. El parámetro de valoración primario combinado de eficacia fue el tiempo hasta la primera incidencia de alguno de los siguientes eventos adjudicados positivamente por el Comité de Adjudicación de Eventos Cardiovasculares: muerte cardiovascular, infarto al miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal u hospitalización por angina inestable. La duración media del seguimiento del estudio fue de 25.8 y 25.7 meses en el grupo con lixisenatida y en el grupo placebo, respectivamente.

La incidencia del criterio de valoración primario fue similar en los grupos de lixisenatida (13.4%) y placebo (13.2%): la proporción de riesgo (HR) para lixisenatida versus placebo fue 1.017, con un intervalo de confianza (IC) 95% 0.886 a 1.168.

CONTRAINDICACIONES: SOLIQUA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a lixisenatida, insulina glargina o a cualquiera de los componentes de la fórmula. SOLIQUA® no se deberá utilizar en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

No administrar SOLIQUA® durante el embarazo y la lactancia.

No administrar SOLIQUA® en menores de 18 años ni en pacientes con pancreatitis aguda.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay datos clínicos sobre embarazos expuestos de los estudios clínicos controlados con el uso de SOLIQUA®, insulina glargina o lixisenatida.

Una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas (más de 1000 desenlaces de embarazos) con insulina glargina no indican efectos adversos específicos de insulina glargina en el embarazo ni malformaciones específicas, o toxicidad del feto o neonatal con insulina glargina. Los datos en animales no indican toxicidad reproductiva con insulina glargina.

No existen datos adecuados sobre el uso de lixisenatida en mujeres embarazadas. Estudios con lixisenatida en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

SOLIQUA® no debe utilizarse durante el embarazo. Si un paciente desea quedar embarazada, o el embarazo ocurre, el tratamiento con SOLIQUA® debe interrumpirse.

Lactancia: Se desconoce si la insulina glargina o lixisenatida se excretan en la leche humana. Debido a la falta de experiencia, SOLIQUA® no se deberá utilizar durante la lactancia.

Fertilidad: Los estudios en animales con lixisenatida o insulina glargina no indican efectos negativos directos respecto a la fertilidad.

Deben tomarse medidas anticonceptivas en pacientes en edad fértil.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas no deseables reportadas con mayor frecuencia durante el tratamiento con SOLIQUA® fueron hipoglucemia y reacciones adversas gastrointestinales.

Lista tabulada de reacciones adversas:

El siguiente índice de frecuencia CIOMS (Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas, siglas en inglés) se utiliza, según corresponda: Muy común ≥10%; Común ≥1 y <10%; Poco común ≥0.1 y <1%; Raro ≥0.01 y <0.1%; Muy raro <0.01%; Desconocido (su frecuencia no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Tabla 3 - Lista tabulada de reacciones adversas

Clasificación por sistemas y órganos

Frecuencia

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Nasofaringitis

Infección de vías respiratorias superiores

Trastornos del sistema inmune

Urticaria

Trastornos metabólicos y de la nutrición

Hipoglucemia

Trastornos del sistema nervioso

Mareo

Cefalea

Trastornos gastrointestinales

Náusea

Diarrea

Vómito

Dispepsia

Dolor abdominal

Trastornos generales y molestias en el sitio de administración

Fatiga

Reacciones en el sitio de inyección

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Hipoglucemia: La siguiente tabla describe la tasa de hipoglucemia sintomática documentada (≤70 mg/dL [3.9 mmol/L]) e hipoglucemia severa para ambos SOLIQUA® y el comparador.

Tabla 4 - Reacciones adversas sintomáticas o graves documentadas de hipoglucemia

Pacientes sin tratamiento previo con insulina

Cambio de insulina basal

SOLIQUA®

Insulina glargina

Lixisenatida

SOLIQUA®

Insulina glargina

N

469

467

233

365

365

Hipoglucemia sintomática documentada*

Pacientes con evento, n (%)

120 (25.6%)

110 (23.6%)

15 (6.4%)

146 (40.0)

155 (42.5)

Eventos por paciente-año, n

1.44

1.22

0.34

3.03

4.22

Hipoglucemia grave**

Eventos por paciente-año, n

0

<0.01

0

0.02

<0.01

* La hipoglucemia sintomática documentada fue un evento en el que los síntomas típicos de hipoglucemia estuvieron acompañados de una concentración medida de glucosa en plasmas ≤70 mg/dL (3.9 mmol/L).

** La hipoglucemia sintomática grave fue un evento que requirió de la ayuda de otra persona para administrar de forma activa carbohidratos, glucagón u otras acciones de resucitación.

Trastornos gastrointestinales: Las reacciones gastrointestinales adversas (náusea, vómito y diarrea) fueron reacciones adversas reportadas con frecuencia durante el periodo de tratamiento. En pacientes tratados con SOLIQUA®, la incidencia de náusea, diarrea y vómito relacionados fue del 8.4%, 2.2% y 2.2%, respectivamente. Las reacciones gastrointestinales adversas fueron en su mayoría de naturaleza leve y transitoria.

Trastornos del sistema inmune: Se han reportado reacciones alérgicas (urticaria) posiblemente relacionadas con SOLIQUA® en el 0.3% de los pacientes. Se han reportado casos de reacción alérgica generaliza, incluida reacción anafiláctica y angioedema durante el uso de insulina glargina y lixisenatida comercializadas.

Inmunogenicidad: La administración de SOLIQUA® puede causar la formación de anticuerpos contra insulina glargina y/o lixisenatida.

Después de 30 semanas de tratamiento con SOLIQUA® en 2 ensayos fase 3, la incidencia de formación de anticuerpos anti-insulina glargina fue de 21.0% y 26.2%. En aproximadamente el 93% de los pacientes, los anticuerpos anti-insulina glargina mostraron reactividad cruzada a la insulina humana. La incidencia de formación de anticuerpos anti-lixisenatida fue de aproximadamente de 43%. Ni el estado de los anticuerpos anti-insulina glargina ni los anticuerpos anti-lixisenatida tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre la seguridad o la eficacia.

Reacciones en el sitio de inyección: Algunos pacientes (1.7%) con terapia de insulina, incluyendo SOLIQUA®, han experimentado eritema, edema local y prurito en el lugar de aplicación de la inyección. Estas condiciones normalmente fueron auto-limitadas.

Ritmo cardiaco: Se ha reportado aumento de la frecuencia cardiaca con el uso de GLP1RA y también se observó un aumento transitorio en algunos estudios con lixisenatida. No se observó ningún aumento en la frecuencia cardiaca media en todos los estudios de Fase 3 con SOLIQUA®.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han conducido estudios en animales con la combinación de insulina glargina y lixisenatida para evaluar la toxicidad de dosis repetidas, la carcinogénesis, genotoxicidad o toxicidad de la reproducción.

Insulina glargina: Los datos preclínicos de insulina glargina no revelan peligro especial para humanos con base en los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.

Lixisenatida: En los estudios de carcinogenicidad subcutánea de 2 años, se observaron tumores de células T de tiroides no letales en ratas y ratones y se considera que pueden ser provocados por un mecanismo mediado por el receptor no genotóxico de GLP-1 al que los roedores son particularmente sensibles. Se observó hiperplasia de las células C y adenoma en todas las dosis en ratas y no se pudo definir un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL). En ratones, estos efectos ocurrieron en una proporción de exposición por arriba de 9.3 veces cuando se compara con la exposición humana a la dosis terapéutica. No se observó carcinoma de células C en ratones y no ocurrió carcinoma de células C en ratas con una proporción de exposición relativa a la exposición a una dosis terapéutica humana de aproximadamente 900 veces.

En un estudio de 2 años de carcinogenicidad subcutánea en ratones, se observaron 3 casos de adenocarcinoma en el endometrio en el grupo de dosis media con un aumento estadísticamente significativo, correspondiente a una razón de exposición de 97 veces. No se demostró ningún efecto relacionado con el tratamiento.

Los estudios en animales no indicaron efectos nocivos directos respecto a la fertilidad de machos y hembras en ratas. Se observaron lesiones reversibles testiculares y del epididimo en perros tratados con lixisenatida. No se observó efecto relacionado a espermatogénesis en machos sanos.

En los estudios de desarrollo embriofetal, se observaron malformaciones, retardo en el crecimiento, retardo en la osificación y efectos esqueléticos en ratas a todas las dosis (proporción de 5 veces la exposición en comparación con la exposición humana) y en conejos con dosis elevadas (proporción de 32 veces la exposición en comparación con la exposición humana) de lixisenatida. En ambas especies, hubo una toxicidad materna ligera que consistió del consumo bajo de alimentos y que redujo el peso corporal. El crecimiento neonatal se redujo en ratas machos expuestas a dosis de lixisenatida durante la gestación y la lactancia, observándose un ligero aumento en la mortalidad de las crías.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios de interacción con SOLIQUA®. La información presentada a continuación se basa en estudios con los monocomponentes.

Interacciones farmacodinámicas: Varias sustancias afectan el metabolismo de glucosa y pueden requerir del ajuste de dosis de SOLIQUA®.

Las sustancias que pueden aumentar el efecto hipoglucemiante en sangre e incrementar la susceptibilidad a la hipoglucemia incluyen medicamentos anti-hiperglucémicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ECA, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO), pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos y antibióticos sulfonamidas.

Las sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante en sangre incluyen corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagón, isoniazida, estrógenos, progestágenos, derivados de fenotiazina, somatropina, agentes simpaticomiméticos (tales como epinefrina [adrenalina], salbutamol, y terbutalina), hormonas tiroideas, medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ej., olanzapina y clozapina) e inhibidores de la proteasa.

Los beta-bloqueadores, clonidina, sales de litio y alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de la insulina. Pentamidina puede provocar hipoglucemia, que en ocasiones puede ser seguida por hiperglucemia.

Además, bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos tales como bloqueadores beta, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de la contra-regulación adrenérgica se pueden reducir o estar ausentes.

Interacciones farmacocinéticas: Lixisenatida es un péptido y no lo metaboliza el citocromo P450. En los estudios in vitro, lixisenatida no afectó la capacidad de las isoenzimas del citocromo P450 ni de los transportadores analizados.

No se conocen interacciones farmacocinéticas para insulina glargina.

Efecto del retraso en el vaciado gástrico en los medicamentos orales: El retraso en el vaciado gástrico puede reducir la tasa de absorción de los medicamentos administrados por vía oral. Los pacientes que reciben medicamentos de margen terapéutico estrecho o medicamentos que requieren un seguimiento clínico cuidadoso deben ser seguidos de cerca, especialmente en el momento del inicio del tratamiento con lixisenatida. Estos medicamentos deben tomarse de forma estandarizada en relación con lixisenatida. Si estos medicamentos se administran con alimentos, se debe recomendar a los pacientes que, si es posible, los tomen con una comida cuando no se administre lixisenatida.

Para los medicamentos orales que son particularmente dependientes en concentraciones umbrales para eficacia, tales como antibióticos, se debe aconsejar a los pacientes que tomen esos medicamentos al menos 1 hora antes o 4 horas después de la inyección de lixisenatida.

Las formulaciones gastro-resistentes que contienen sustancias sensibles a la degradación del estómago, deben administrarse 1 hora antes o 4 horas después de la inyección de lixisenatida.

Paracetamol: El paracetamol se utilizó como modelo para evaluar el efecto de la lixisenatida del retraso en el vaciado gástrico. Tras la administración de una dosis única de paracetamol 1000 mg, el ABC y el t½ del paracetamol permanecieron sin cambios cualquiera que fuera el momento de su administración (antes o después de la inyección de lixisenatida). Cuando se administró 1 o 4 horas después de 10 μg de lixisenatida, la Cmáx de paracetamol disminuyó en un 29% y un 31% respectivamente y la tmáx media se retrasó en 2.0 y 1.75 horas, respectivamente. Se ha predicho una demora adicional en el tmáx y una Cmáx reducida del paracetamol con la dosis de mantenimiento de 20 μg.

No se observaron efectos sobre la Cmáx y el tmáx del paracetamol cuando se administró paracetamol 1 hora antes de la lixisenatida.

Basándose en estos resultados, no se requiere ajuste de dosis para paracetamol, pero el tmáx retrasado observado cuando se administra paracetamol 1-4 horas después de lixisenatida debe tenerse en cuenta cuando se requiere un inicio rápido de acción para la eficacia.

Anticonceptivos orales: Después de la administración de una dosis única de algún producto anticonceptivo oral (etinilestradiol 0.03 mg/levonorgestrel 0.15 mg) 1 hora antes u 11 horas después de 10 μg de lixisenatida, la Cmáx, ABC, t½ y tmáx de etinilestradiol y levonorgestrel no cambiaron.

La administración del anticonceptivo oral 1 o 4 horas después de lixisenatida no afectó el ABC ni la t½ de etinilestradiol y levonorgestrel, mientras que la Cmáx de etinilestradiol disminuyó en 52% y 39%, respectivamente, y la Cmáx de levonorgestrel disminuyó en 46% y 20%, respectivamente, y la mediana de la tmáx se retrasó en 1 a 3 horas.

La reducción de la Cmáx es de relevancia clínica limitada y no se requiere un ajuste de dosis para los anticonceptivos orales.

Atorvastatina: Cuando lixisenatida 20 μg y atorvastatina 40 mg se administraron de forma concomitante en la mañana por 6 días, no se afectó la exposición de atorvastatina, aunque la Cmáx se disminuyó en 31% y la tmáx se retrasó por 3.25 horas.

No se observó tal incremento para la tmáx cuando se administró atorvastatina en la noche y lixisenatida en la mañana, pero el ABC y la Cmáx de atorvastatina aumentaron en 27% y 66%, respectivamente.

Estos cambios no son clínicamente relevantes y, por lo tanto, no se requiere del ajuste de la dosis para atorvastatina cuando se administra de forma concomitante con lixisenatida.

Warfarina y otros derivados de cumarina: Después de la administración concomitante de warfarina 25 mg con la administración repetida de lixisenatida 20 μg, no hubo efectos en el ABC ni en la proporción normalizado internacional (INR), aunque la Cmáx se redujo en 19% y la tmáx se retrasó 7 horas.

Con base en estos resultados, no se requiere del ajuste de dosis para warfarina cuando se co-administra con lixisenatida; sin embargo, se recomienda la monitorización frecuente del INR en pacientes con warfarina y/o derivados cumarínicos en el momento del inicio o fin del tratamiento con lixisenatida.

Digoxina: Después de la administración concomitante de lixisenatida 20 μg y de digoxina 0.25 mg en estado de equilibrio, el ABC de digoxina no fue afectada. La tmáx de digoxina se retrasó 1.5 horas y la Cmáx se redujo en 26%. Con base en estos resultados, no se requiere de ajuste de dosis para digoxina cuando se administra de forma concomitante con lixisenatida.

Ramipril: Después de la administración concomitante de lixisenatida 20 μg y ramipril 5 mg durante 6 días, el ABC de ramipril incrementó en 21%, mientras que la Cmáx se redujo en 63%. El ABC y la Cmáx del metabolito activo (ramiprilat) no fueron afectados. La tmáx de ramipril y de ramiprilat se retrasó en aproximadamente 2.5 horas.

Con base en estos resultados, no se requiere del ajuste de dosis de ramipril cuando se administre de forma concomitante con lixisenatida.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No existe información disponible.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipoglucemia: La hipoglucemia fue la reacción adversa no deseable observable que se reportó con mayor frecuencia durante el tratamiento con SOLIQUA® (ver sección Reacciones secundarias y adversas). Puede ocurrir hipoglucemia si la dosis de SOLIQUA® es más alta que la requerida.

Los factores que aumenten la susceptibilidad a hipoglucemia requieren de monitorización estrecha en particular y puede ser necesario el ajuste de dosis. Los factores incluyen:

• Cambio en el área de inyección.

• Mejora la sensibilidad a la insulina (p. ej., eliminación de factores de estrés).

• Actividad física no acostumbrada, en exceso o prolongada.

• Enfermedad intercurrente (p. ej., vómito y diarrea).

• lngesta alimentaria inadecuada.

• Comidas omitidas.

• Consumo de alcohol.

• Ciertos trastornos endocrinos descompensados (p. ej., en el hipotiroidismo y en la insuficiencia de la pituitaria anterior o adrenocortical).

• Tratamiento concomitante con otros medicamentos (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

• La lixisenatida y/o la insulina en combinación con una sulfonilurea pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, SOLIQUA® no debe administrarse en combinación con una sulfonilurea.

La dosis de SOLIQUA® se debe personalizar con base en la respuesta clínica y titular con base en la necesidad de insulina del paciente (ver sección Dosis y vía de administración).

Pancreatitis Aguda: El uso de agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) se ha asociado con un riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Se han reportado pocos eventos de pancreatitis aguda con lixisenatida, aunque no se ha establecido una relación causal. Se deberá informar a los pacientes de los síntomas característicos de pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente e intenso. Si se sospecha de pancreatitis, se deberá suspender SOLIQUA®; si se confirma pancreatitis aguda, no se deberá reiniciar lixisenatida. Utilice con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Enfermedad gastrointestinal grave: El uso de agonistas del receptor de GLP-1 se puede asociar con reacciones adversas gastrointestinales. SOLIQUA® no se ha estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluida la gastroparesia grave y, por lo tanto, no se recomienda el uso de SOLIQUA® en estos pacientes.

Daño renal grave: No hay experiencia terapéutica en pacientes con daño renal grave (depuración de creatinina <30 mL/min) o enfermedad en etapa terminal. No se recomienda el uso en pacientes con daño renal grave o enfermedad renal terminal (ver sección Dosis y vía de administración, Farmacocinética y farmacodinamia).

Medicamentos concomitantes: El retraso en el vaciamiento gástrico con lixisenatida puede reducir la tasa de absorción de los medicamentos administrados por vía oral. SOLIQUA® se deberá utilizar con precaución en pacientes que reciban medicamentos orales que requieran de absorción gastrointestinal rápida, que requieran de la monitorización clínica cuidadosa o que tengan una margen terapéutico estrecho (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Deshidratación: Se deberá advertir a los pacientes tratados con SOLIQUA® del riesgo potencial de deshidratación en relación con las reacciones gastrointestinales adversas y de que tomen precauciones para evitar la depleción de líquidos.

Formación de anticuerpos: La administración de SOLIQUA® puede provocar la formación de anticuerpos contra insulina glargina y/o lixisenatida. En casos raros, la presencia de tales anticuerpos puede necesitar del ajuste de la dosis de SOLIQUA® a fin de corregir la tendencia de hiperglucemia o hipoglucemia.

Evitar errores de medicación: Los pacientes deben ser instruidos para comprobar siempre la etiqueta de la pluma antes de cada inyección para evitar mezclas accidentales entre las dos diferentes concentraciones de SOLIQUA® y mezclas con otros medicamentos inyectables para la diabetes.

Para evitar errores de dosificación y sobredosis potencial ni los pacientes ni los profesionales de la salud deben utilizar nunca una jeringa para extraer el medicamento del cartucho de la pluma precargada en una jeringa.

Poblaciones no estudiadas: No se ha estudiado la transferencia o cambio del tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1 a SOLIQUA®.

SOLIQUA® no se ha estudiado en combinación con inhibidores de DPP-4, sulfonilureas, glinidas, pioglitazona, e inhibidores de SGLT-2.

Efectos en la habilidad para manejar un vehículo o el uso de maquinaria: SOLIQUA® no tiene influencia o es mínima sobre la capacidad de conducir o utilizar maquinaria. Sin embargo, la capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar se puede deteriorar como resultado de, por ejemplo, la hipoglucemia o hiperglucemia o, por ejemplo, como resultado del deterioro visual. Esto puede constituir un riesgo en situaciones en las que estas capacidades sean de importancia especial (p. ej., conducir un auto u operar maquinaria).

Se deberá advertir a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conducen/manejan o utilizan máquinas. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de aviso de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Debe considerarse si es aconsejable conducir o utilizar maquinaria en estas circunstancias.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

SOLIQUA® se encuentra disponible en dos plumas precargadas, que brindan diferentes opciones de dosificación. La diferenciación entre las concentraciones de las plumas precargadas se basa en el rango de dosis de la pluma precargada:

• SOLIQUA® 100 unidades/mL y 50 μg/mL: pluma precargada 10-40.

- 1 unidad de SOLIQUA® contiene 1 unidad de insulina glargina y 0.5 μg de lixisenatida.

- Permite dosis diarias entre 10 y 40 unidades de SOLIQUA® (10 a 40 unidades de insulina glargina en combinación con 5 a 20 μg de lixisenatida).

• SOLIQUA® 100 unidades/mL y 33 μg/mL: pluma precargada 30-60.

- 1 unidad de SOLIQUA® contiene 1 unidad de insulina glargina y 0.33 μg de lixisenatida.

- Permite dosis diarias entre 30 y 60 unidades de SOLIQUA® (30 a 60 unidades de insulina glargina en combinación con 10 a 20 μg de lixisenatida).

Para evitar errores en la medicación, debe asegúrarse de que la concentración sea correcta y que el número de unidades se indique en la receta (ver Precauciones generales).

Posología: La dosis de SOLIQUA® se debe individualizar con base en la respuesta clínica y se titula con base en la necesidad de insulina del paciente. La dosis de lixisenatida se incrementa o se reduce junto con la dosis de insulina glargina y también depende de qué pluma precargada se utilice.

Dosis inicial: El tratamiento con insulina basal o con un medicamento hipoglucemiante oral que no sea la metformina debe interrumpirse antes del inicio de SOLIQUA®.

La dosis de inicio de SOLIQUA® se selecciona con base en el tratamiento previo contra la diabetes y a fin de no exceder la dosis de inicio recomendada de lixisenatida de 10 μg:

Tabla 5 - Dosis de inicio de SOLIQUA®

Tratamiento previo

Medicamentos orales antidiabéticos

(pacientes sin tratamiento previo con insulina)

Insulina glargina

(100 U/mL)**

≥20 a <30 Unidades

Insulina glargina

(100 U/mL)**

≥30 a ≤60 Unidades

Dosis de inicio y pluma precargada

SOLIQUA®

Pluma precargada (10-40)

10 Unidades

(10 U/5 μg)*

20 Unidades

(20 U/10 μg)*

SOLIQUA®

Pluma precargada (30-60)

30 Unidades

(30 U/10 μg)*

* Unidades de insulina glargina (100 unidades/mL)/μg de lixisenatida.

** Si se usó una insulina basal diferente:

• Para la insulina basal dos veces al día o insulina glargina (300 U/mL), la dosis total diaria que previamente se usó se deberá reducir en 20% para elegir la dosis de inicio de SOLIQUA®.

• Para cualquier otra insulina basal, se deberá aplicar la misma regla que para la insulina glargina (100 U/mL).

La dosis diaria máxima es de 60 unidades de insulina glargina y 20 μg de lixisenatida correspondiente a 60 dosis.

SOLIQUA® se deberá inyectar por vía subcutánea una vez al día durante la hora previa a cualquier comida. Es preferible que la inyección prandial de SOLIQUA® se realice antes de la misma comida diario, cuando se haya elegido la comida más conveniente.

Titulación de la dosis: SOLIQUA® se administrará en conformidad con las necesidades particulares del paciente para insulina. Se recomienda optimizar el control glucémico mediante el ajuste de dosis basado en la monitorización de la glucosa en plasma en ayunas (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Se recomienda la monitorización estrecha de glucosa durante la transferencia y en las siguientes semanas.

• Si el paciente comienza con la pluma precargada de SOLIQUA® (10-40), la dosis se puede titular hasta a 40 unidades con esta pluma precargada.

• Para dosis totales diarias >40 unidades/día la titulación debe continuar con plumas (30-60) de SOLIQUA®.

• Si el paciente comienza con la pluma SOLIQUA® (30-60), la dosis se puede titular hasta 60 unidades con esta pluma.

• Para las dosis totales diarias >60 unidades/día, no utilice SOLIQUA®.

Los pacientes que ajusten la cantidad o el horario de la administración de la dosis de SOLIQUA® solo lo deberán hacer bajo orientación médica con la monitorización adecuada de la glucosa (ver sección Precauciones generales).

Poblaciones especiales:

Uso geriátrico (≥65 años de edad):
SOLIQUA® se puede utilizar en pacientes de edad avanzada. La dosis se deberá ajustar de forma individual, con base en la monitorización de glucosa. En los ancianos, el deterioro progresivo de la función renal puede conducir a una disminución constante de los requerimientos de insulina. Para lixisenatida no se requiere ajuste de la dosis basándose en la edad. La experiencia terapéutica de SOLIQUA® en pacientes ≥75 años de edad es limitada.

Daño renal: SOLIQUA® no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal, ya que no hay suficiente experiencia terapéutica con el uso de lixisenatida.

No se requiere ajuste de dosis para lixisenatida en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

En pacientes con insuficiencia renal, los requerimientos de insulina pueden disminuir debido a la reducción del metabolismo de la insulina.

En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada utilizando SOLIQUA®, puede ser necesario un control frecuente de la glucosa y un ajuste de dosis puede ser necesario.

Daño hepático: No es necesario ajustar la dosis de lixisenatida en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia). En pacientes con daño hepático, los requerimientos de insulina pueden disminuir debido a la capacidad reducida de gluconeogénesis y la disminución en el metabolismo de insulina. Puede ser necesaria la monitorización frecuente de glucosa y el ajuste de dosis para SOLIQUA® en pacientes con daño hepático.

Uso pediátrico: No se ha establecido el uso de SOLIQUA® en población pediátrica.

Modo de administración: SOLIQUA® se inyecta subcutáneamente en el abdomen, deltoides o muslo.

Los sitios de inyección deben ser rotados dentro de la misma región (abdomen, deltoides o muslo) de una inyección a la siguiente para reducir el riesgo de lipodistrofia. (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Los pacientes deben ser instruidos para usar siempre una aguja nueva. La reutilización de las agujas de la pluma de insulina aumenta el riesgo de agujas bloqueadas, que pueden causar baja dosificación o dosificación excesiva. En caso de agujas bloqueadas, los pacientes deben seguir las instrucciones descritas en las "Instrucciones de uso" que se expresan en el instructivo.

SOLIQUA® no debe extraerse del cartucho de la pluma precargada en una jeringa para evitar errores de dosificación y sobredosis potencial (vea la sección Precauciones generales).

Preparación y manejo: Antes del primer uso, la pluma se debe sacar del refrigerador y almacenarla por debajo de 30°C durante 1 a 2 horas.

SOLIQUA® debe ser revisada antes de cada uso. SOLIQUA® solo debe ser usada si la solución es clara, incolora, sin partículas visibles, y si tiene consistencia acuosa.

SOLIQUA® no se debe mezclar ni diluir con ninguna otra insulina. La mezcla o dilución puede cambiar su perfil de tiempo y acción, y la mezcla puede provocar la precipitación.

Se debe colocar una aguja nueva antes de cada uso. Las agujas no se deben reutilizar. El paciente deberá desechar la aguja después de cada inyección.

En el caso de agujas bloqueadas, los pacientes deben seguir las indicaciones descritas en las "Instrucciones de uso", instructivo que se encuentra dentro de la caja.

Nunca se deben reutilizar las plumas precargadas vacías y se deben desechar de forma adecuada.

Para evitar la posible transmisión de enfermedades, cada pluma precargada debe ser utilizada únicamente por un paciente.

La etiqueta siempre se debe verificar antes de cada inyección para evitar errores en la medicación entre SOLIQUA® y otros medicamentos hipoglucemiantes inyectables, incluidas las 2 diferentes plumas precargadas de SOLIQUA® (ver sección Precauciones generales).

Una vez transcurrido el periodo de vida útil, SOLIQUA® deberá desecharse.

SOLIQUA® en pluma precargada SoloStar® debe usarse con las siguientes agujas:

Agujas para pluma, marca BD:

• BD Micro-FineMR+, BD Micro-FineMR Plus, BD Ultra-FineMR, BD Micro-FineMR Ultra and BDMR. Tamaños: 0.23 mm (32G) x 4 mm, 0.25 mm (31G) x 5 mm, 0.25 (31G) x 8 mm, 0.30 (30G) x 8 mm, 0.33 mm (29G) x 12.7 mm.

• BD AUTOSHIELDMR DUO Safety pen needle with Dual Automatic Protective Shields. Tamaños: 0.30 mm (30G) x 5 mm, 0.30 mm (30G) x 8 mm.

• BD AUTOSHIELDMR Pen needles with Automatic Protective Shield. Tamaños: 0.33 mm (29G) x 5 mm, 0.33 mm (29G) x 8 mm.

Agujas para pluma, marca Owen Mumford:

• Unifine® Pentips®. Tamaños: 0.23 mm (32G) x 4 mm, 0.25 mm (31G) x 5 mm, 0.25 mm (31G) x 6 mm, 0.25 mm (31G) x 8 mm y 0.33 mm (29G) x 12 mm.

• Unifine® Pentips® Plus. Tamaños: 0.25 mm (31G) x 5 mm, 0.25 mm (31G) x 6 mm, 0.25 mm (31G)x 8 mm y 0.33 mm (29G) x 12 mm.

Agujas para pluma, marca YPSOMED:

• Penfine®. Tamaños: 0.25 mm (31G) x 6 mm, 0.25 mm (31G) x 8 mm, 0.33 mm (29G) x 10 mm, 0.33 mm (29G) x 12 mm.

• Optifine®. Tamaños: 0.25 mm (31G) x 6 mm, 0.25 mm (31G) x 8 mm, 0.33 mm (29G) x 10 mm, 0.33 mm (29G) x 12 mm.

• Clickfine® AutoProtectTM. Tamaños: 0.33 mm (29G) x 8 mm.

• Penfine® Classic. Tamaños: 0.23 mm (32G) x 4 mm, 0.23 mm (32G) x 6 mm y 0.25 mm (31G) x 8 mm.

• Clickfine®. Tamaños: 0.23 mm (32G) x 4 mm, 0.25 mm (31G) x 4.5 mm, 0.25 mm (31G) x 6 mm, 0.25 mm (31G) x 8 mm, 0.33 mm (29G) x 10 mm, 0.33 mm (29G) x 12 mm.

Utilice siempre una aguja nueva para cada inyección. La reutilización de agujas aumenta el riesgo de que las agujas se bloqueen, lo que puede resultar en dosis inferiores o una sobredosis. Deseche la aguja de forma segura después de cada uso.

Antes de usar SOLIQUA®, se deben leer cuidadosamente las instrucciones para su uso incluidas en el instructivo dentro de la caja.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se pueden desarrollar hipoglucemia y reacciones adversas gastrointestinales si un paciente recibe más SOLIQUA® del requerido.

Los episodios leves de hipoglucemia usualmente pueden ser tratados con carbohidratos orales. Los ajustes en la dosis del medicamento, régimen de comidas, o ejercicio pudieran ser necesarios.

Los episodios más graves de hipoglucemia con coma, convulsiones, o deterioro neurológico pueden ser tratados con glucagón intramuscular o subcutáneo, o con glucosa intravenosa concentrada. Puede ser necesaria la ingesta sostenida de carbohidratos y la observación ya que la hipoglucemia pudiera recurrir después de la recuperación clínica aparente.

En caso de reacciones adversas gastrointestinales, el tratamiento de apoyo adecuado se deberá iniciar según los signos y síntomas clínicos del paciente, y la dosis de SOLIQUA® se deberá reducir a la dosis prescrita.

PRESENTACIONES:

Caja con 1, 3 o 5 pluma(s) precargada(s) SoloStar® con 3 mL de SOLIQUA® 100 U, 50 μg/mL e instructivo anexo.

Caja con 1, 3 o 5 pluma(s) precargada(s) SoloStar® con 3 mL de SOLIQUA® 100 U, 33 μg/mL e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Utilice únicamente su pluma precargada por un máximo de 14 días después de su primer uso. Una vez transcurrido este periodo deberá desecharse.

Plumas no en uso (cerradas): Consérvese en refrigeración entre 2°C a 8°C.

No congele ni coloque cerca del compartimento del congelador ni de un paquete del congelador.

Mantenga la pluma precargada en la caja de cartón a fin de protegerla de la luz.

Plumas en uso (abiertas): Almacene a no más de 30°C. No se refrigere.

No congele.

No guarde con la aguja puesta.

Almacene la pluma precargada lejos del calor o luz directa. La tapa de la pluma precargada se debe colocar nuevamente después de cada inyección a fin de protegerla de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No debe ser diluido ni mezclada con ningún otro medicamento. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Este medicamento contiene metacresol, que puede producir reacciones de hipersensibilidad. No administrar durante el embarazo y la lactancia. No administrar en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2,

Zona Industrial Ocoyoacac,

C.P. 52740, Ocoyoacac, México, México

Reg. Núm. 103M2018, SSA

Clave interna del documento: MX_IPPA_Soliqua-Insulina_glargina&Lixisenatida-CCDSv1