FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene:

Clorhidrato de tizanidina 6 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Espasmos musculares dolorosos asociados con trastornos estáticos y funcionales de la columna vertebral (síndromes cervicales y lumbares) o tras una intervención quirúrgica, por ejemplo, por hernia de disco intervertebral u osteoartritis de la cadera. Espasticidad debida a trastornos neurológicos tales como esclerosis múltiple, mielopatía crónica, enfermedades degenerativas de la médula espinal, accidentes cerebrovasculares y parálisis cerebral.

Espasticidad debida a trastornos neurológicos, eclerosis múltiple, mielopatía crónica, enfermedades degenerativas de la médula espinal, accidentes cerebrovsculares y parálisis cerebral.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética:

Absorción y biodisponibilidad: La tizanidina es rápida y casi completamente absorbida, alcanzando el pico de la concentración plasmática aproximadamente 1 hora después de la dosis. La biodisponibilidad media absoluta es alrededor de 34%, debido a un extenso metabolismo de primero paso.

Distribución: El volumen de distribución medio en estado estable (Vss) después de la administración I.V. es de 2.6 l/kg. La unión a proteínas plasmáticas es de 30%. La tizanidina tiene una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 4 a 20 mg. La baja variación intraindividual en los parámetros farmacocinéticos (Cmáx y ABC) permite una predicción confiable de los niveles plasmáticos después de la administración oral. Los parámetros farmacocinéticos de tizanidina no se afectan por el sexo del individuo.

Biotransformación: Se ha mostrado que el fármaco es rápido y ampliamente metabolizado por el hígado. La tizanidina se metaboliza principalmente por la enzima 1A2 del citocromo P-450 in vitro. Los metabolitos parecen ser inactivos.

Eliminación: La tizanidina se eliminada de la circulación sistémica con una vida media terminal de 2 a 4 horas. La excreción es principalmente a través de los ríñones (aproximadamente 70% de la dosis) en la forma de metabolitos, con el fármaco intacto explicado solamente para alrededor de un 2.7% del recobro urinario.

Formulación de liberación prolongada (MR): La liberación sostenida de tizanidina de las cápsulas de SIRDALUD® da como resultado un perfil farmacocinético más suave que evita los picos iniciales altos y mantiene las concentraciones plasmáticas terapéuticas durante 24 horas. Las concentraciones plasmáticas medias máximas se alcanzan dentro de aproximadamente 8.5 horas, alcanzando aproximadamente la dosis media, obtenida cuando se administran cantidades diarias iguales de SIRDALUD® en forma de tabletas en 3 dosis divididas, mientras que la exposición total permanece sin cambio.

Características en poblaciones especiales de pacientes: En pacientes con insuficiencia renal (eliminación de creatinina < 25 ml/min), se encontró que los niveles plasmáticos medios máximos son dos veces más altos que en los voluntarios normales y la vida media terminal se prolongó hasta aproximadamente 14 horas, resultando en valores de ABC muy elevados (aproximadamente 6 veces en promedio) (véase Precauciones generales).

Efecto de los alimentos: La ingestión concomitante de alimentos no tiene influencia relevante sobre el perfil farmacocinético de la tizanidina. Aunque la Cmáx es alrededor de un tercio más elevada, esto no se piensa que sea de ninguna relevancia clinica, y la absorción (ABC) no se afecta significativamente.

Farmacodinamia: La tizanidina es un relajante del músculo esquelético que actúa centralmente. Su sitio de acción principal es la médula espinal, donde la evidencia sugiere que, mediante la estimulación de los receptores presinápticos al, inhibe la liberación de aminoácidos excitatorios que estimulan los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA). De esta manera se reduce el tono muscular, mediante la inhibición de la transmisión de señales polisinápticas en las interneuronas a nivel espinal responsables del tono muscular aumentado. Además de sus propiedades de relajante muscular, la tizanidina también ejerce un efecto analgésico central moderado.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a la tizanidina o a cualquiera de los componentes de las formulaciones. Insuficiencia hepática importante (véase Farmacocinética). El uso simultáneo de la tizanidina con ftuvoxamina o cirpofloxacina está contraindicado (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La tizanidina no tiene efectos teratogénicos en ratas y conejos. Sin embargo, ya que no existen estudios controlados en mujeres embarazadas, no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio rebase claramente al riesgo.

Lactancia: Aunque solo se excretan pequeñas cantidades de tizanidina en la leche de animales, la tizanidina no debe consumirse por mujeres en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas (tabla 1) se han ordenado por orden de frecuencia, empezando por las más habituales, de acuerdo con la siguiente convención:

Muy frecuentes (= 1/10), frecuentes (= 1/100, < 1/10), infrecuentes (= 1/100), raras (= 1/10 000, < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), incluidas las notificaciones aisladas. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad.

Tabla 1

En dosis bajas, como las que se recomiendan para el alivio de los espasmos musculares dolorosos, se han notificado reacciones adversas, en general leves y transitorias, de somnolencia, fatiga sequedad de boca, presión arterial baja, náusea, malestar gastrointestinal y aumento de las transaminasas.

Las reacciones adversas notificadas con las dosis bajas se vuelven más frecuentes y pronunciadas con las dosis más altas que se recomiendan para el tratamiento de la espasticidad, pero raramente revisten una gravedad tal que exija la interrupción del fármaco. Además, pueden aparecer las siguientes reacciones adversas; hipotensión, bradicardia, debilidad muscular, insomnio, trastornos del sueño, alucinaciones, hepatitis.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagenicidad: No se ha encontrado ninguna evidencia de potencial mutagénico en los estudios in vitro, in vivo o citogenéticos.

Carcinogenicidad: No se ha observado ninguna indicación de potencial carcinogénico en ratas o ratones a los que se ha administrado dosis de hasta 9 mg/kg/día y 16 mg/kg/día, respectivamente, en los alimentos.

Toxicidad reproductiva: No se observaron efectos embriotóxicos o teratogénicos en ratas y conejas preñadas en niveles de dosis hasta de 100 mg/kg/día.

El aumento de mortalidad prenatal debido a la prolongación de la gestación y la distocia se presentó en niveles de dosis de 10 y 30 mg/kg/día en ratas hembras con dosis de 3,10 y 30 mg/kg/día desde antes del apareamiento hasta la lactancia o desde el último embarazo hasta el destete de los jóvenes.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Esta contraindicado el uso concomitante de tizinadina con fluvoxamina, ya que es un potente inhibidor de la enzima 1A2 del CYP450 en el hombre. Se ha reportado un incremento de 33 veces el ABC de tizinidina cuando se administra concomitantemente con fluvoxamina, dando como resultado clínicamente significativo una prolongada hipotensión con somnolencia, vértigo y una disminución del funcionamiento psicomotor.

Se recomienda precaución cuando se administre tizanidina concomitantemente con otros inhibidores de la CYP1A2 como: antiarritmicos (amiodarona, mexiletina, propafenona) cimetidina, fluoroquinolonas (enoxacina, pefloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina) rofecoxib, anticonceptivos orales y ticlopidina.

El uso concomitante con antihipertensivos, incluyendo diuréticos, puede causar ocasionalmente hipotensión y bradicardia.

El alcohol y los sedantes pueden aumentar el efecto sedativo del SIRDALUD®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: No se recomienda el uso simultáneo de la tizanidina con los Inhibidores de la CYP1A2 (véase Contraindicaciones). Debido a que la disfunción hepática asociada a la administración de tizanidina ha sido reportada, aunque raramente con las dosis diarias superiores a 12 mg, se recomienda que se realicen pruebas de funcionamiento hepático mensualmente durante los primeros cuatro meses en los pacientes que reciben dosis de 12 mg y mayores y en pacientes que desarrollen síntomas clínicos que sugieran una disfunción hepática, tales como náuseas inexplicables, anorexia o fatiga. El tratamiento con SIRDALUD® debe suspenderse si los niveles séricos de SGPT o de SGOT están persistentemente por arriba de tres veces el limite superior del rango normal.

En pacientes con insuficiencia renal (eliminación de creatinina < 25 ml/min), se recomienda iniciar con una dosis de 2 mg una vez al día. Las dosis deben incrementarse poco a poco de acuerdo a la tolerabilidad y eficacia. En caso de que se deba mejorar la eficacia es aconsejable incrementar primero la dosis diaria antes de incrementar la frecuencia de la administración.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: A los pacientes que experimentan aletargamiento se les debe aconsejar no realizar actividades que requieren un alto grado de alerta, p.ej., la conducción de vehículos o la operación de maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosis: La dosis inicial recomendada es de 1 cápsula de 6 mg una vez al dia; si es necesario, la dosis diaria puede incrementarse gradualmente en 1 cápsulas de 6 mg en intervalos de media semana o semanalmente. El rango de dosis usual es de 6 a 24 mg una vez al día. La experiencia clínica ha demostrado que 12 mg una vez al día, administrados como 2 cápsulas de 6 mg o una cápsula de 12 mg, es la dosis óptima para la mayoría de los pacientes y que 24 mg son requeridos pocas veces. La dosis debe ajustarse a las necesidades individuales del paciente.

Uso en niños: La experiencia en niños está limitada y el uso de SIRDALUD® en esta población de pacientes no se recomienda.

Uso en ancianos: La experiencia con el uso de SIRDALUD® en los ancianos está limitada. Los datos farmacocinéticos sugieren que la eliminación renal en los ancianos puede verse disminuida significativamente en algunos casos. Por lo tanto se indica precaución en el uso de SIRDALUD® en pacientes ancianos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En los pocos reportes recibidos de sobredosis de SIRDALUD®, la recuperación fue sin problemas, incluyendo un paciente que ingirió 400 mg de SIRDALUD®.

Síntomas: náuseas, vómito, hipotensión, vértigo, somnolencia, miosis, inquietud, dificultad respiratoria, coma.

Tratamiento: Se recomienda eliminar el fármaco ingerido mediante la administración repetida de altas dosis de carbón activado. La diuresis forzada puede acelerar la eliminación de SIRDALUD®. El tratamiento posterior debe ser sintomático.

Toxicidad aguda: La toxicidad aguda de la tizanidina es de un orden bajo. Después de dosis simples > 40 mg/kg en animales, se observaron señales de sobredosis relacionadas con la acción farmacológica del fármaco.

Toxicidad crónica y subcrónica: En un estudio de toxicidad oral de 13 semanas en ratas a las que se les administró dosis diarias de 1.7, 8 y 40 mg/kg, los principales hallazgos estuvieron relacionados a la estimulación del SNC (por ejemplo, excitación motora, agresividad, tremor y convulsiones), y se presentó principalmente en el nivel de dosis más alto.

Los cambios del ECG y los efectos en el SNC, se observaron en las dosis diarias de 1 mg/kg y mayores, en perros en un estudio de 13 semanas con niveles de dosis de 0.3, 1 y 3 mg/kg/día administradas como cápsulas y un estudio de 52 semanas con 0.15, 0.45 y 1.5 mg/kg/día. Estos representan efectos farmacológicos exagerados. Los aumentos transitorios en el SGPT observados en las dosis diarias de 1 mg/kg y mayores no estuvieron relacionados a hallazgos histopatológicos, pero indican que el hígado es un órgano blanco potencial.

PRESENTACIÓN: Caja con 10 cápsulas de 6 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo y la lactancia, ni en niños menores de 12 años.

Nota: "Una información más amplia para prescribir puede ser solicitada al representante médico o directamente a la Dirección Médica de NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V. al teléfono: 5420-8700 quien los proveerá de la información para Prescribir Amplia"

Fabricado en México por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 239M90, SSA IV

BPI: 22 Abril.2005

NPI: Julio 2005