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Bandera México
SILUPROD Suspensión inyectable
Marca

SILUPROD

Sustancias

LEUPRORELINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Suspensión inyectable

Presentación

1 Caja, Frasco ámpula con polvo y ampolleta diluyente con jeringa y almohadilla de alcohol, 3.75/2 mg/ml

1 Caja, 1 Frasco ámpula con polvo y ampolleta diluyente con jeringa y almohadilla de alcohol, 7.5/2 mg/ml

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Para la dosis de 3.75 mg
Cada frasco ámpula con microesferas liofilizadas contiene: Acetato de Leuprorelina 3.75 mg
Excipiente c.b.p

Para la dosis de 7.5 mg:
Cada frasco ámpula con microesferas liofilizadas contiene: Acetato de Leuprorelina 7.5 mg
Excipiente c.b.p

Diluyente para dosis de 3.75 mg y 7.5 mg: Frasco ámpula con diluyente 2.0 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Acetato de Leuprorelina 3.75 mg y 7.5 mg está indicado en el tratamiento Paliativo del cáncer de próstata avanzado. En el tratamiento de la endometriosis por un periodo de 6 meses, como terapia única o como adyuvante de la cirugía. En el tratamiento de los miomas uterinos, por periodos de hasta 6 meses; la terapia puede ser preoperatoria a la histerectomía o a la miomectomía, o puede proporcionar alivio sintomático en las mujeres perimenopáusicas que no aceptan la cirugía. En el tratamiento de niños con pubertad precoz central.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: El acetato de leuprorelina, un agonista GnRH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotrofinas cuando se administra sobre una base continua y a dosis terapéuticas. Los estudios, tanto en animales como en humanos, indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de acetato de leuprorelina resulta en supresión de la esteroidogénesis tanto testicular como ovárica. Este efecto es reversible al descontinuar la terapia.

La administración de acetato de leuprorelina ha resultado en inhibición del crecimiento de ciertos tumores hormono-dependientes, así como en atrofia de los órganos reproductores.

En humanos, la administración de acetato de leuprorelina resulta en un aumento inicial en los niveles circulantes de hormona luteinizante (LH) y de hormona folículo estimulante (FSH), que lleva a aumentos transitorios en los niveles de esteroides gonadales (testosterona y dihidrotesteosterona en varones, y estrona y estradiol en mujeres pre-menopáusicas).

Sin embargo, la administración continua de acetato de leuprorelina resulta en disminución de los niveles tanto de LH y FSH, como de esteroides sexuales. En varones, se reduce la testosterona a niveles de castración o prepuberales. En mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos se reducen a niveles post-menopáusicos. Estos cambios hormonales ocurren dentro de un mes de iniciar la terapia a las dosis recomendadas.

Farmacocinética: El acetato de leuprorelina no es activo cuando se administra oralmente. La biodisponibilidad de este agente después de su administración S.C. es comparable a aquella observada después de administrarlo vía I.M.

El acetato de leuprorelina tiene una vida media plasmática de aproximadamente tres horas. La biodisponibilidad absoluta de la dosis de 7.5 mg se estima en 90%.

Absorción: Después de la administración única de acetato de leuprorelina en suspensión a pacientes con carcinoma prostático, las dosis de 3.75 mg y 7.5 mg por vías S.C. e I.M. produjeron concentraciones plasmáticas promedio de acetato de leuprorelina al final de un mes de 0.7 ng/mL y 1.0 ng/mL, respectivamente. No hay indicación de acumulación del fármaco. La inyección I.M. de la formulación (7.5 mg) mostró en un estudio producir concentraciones plasmáticas de acetato de leuprorelina al nivel de pacientes varones orquiectomizados durante un periodo de un mes. De forma parecida, los niveles promedio de acetato de leuprorelina fueron detectables después de cuatro semanas de la administración única de 7.5 mg I.M. de acetato de leuprorelina en suspensión en un estudio involucrando pacientes con carcinoma prostático en estadio D2.

Se midieron niveles séricos de acetato de leuprorelina 3.75 mg en 11 pacientes pre-menopáusicas con cáncer de mama durante 12 meses. Los niveles promedio de acetato de leuprorelina estuvieron por arriba de 0.1 ng/mL después de cuatro semanas y permanecieron estables después de la re­-inyección (a las semanas 8 y 12). No hubo tendencia a acumulación del fármaco.

La leuprorelina parece liberarse a una velocidad constante después del establecimiento de los niveles en estado estable durante la tercera semana después de la dosis y entonces el nivel promedio declina gradualmente hasta casi en nivel inferior de detección a las 12 semanas. La concentración promedio de leuprorelina (± desviación estándar) durante las semanas 3 a la 13 fue de 0.23 ± 0.09 ng/mL. Sin embargo, la leuprorelina inalterada y el metabolito inactivo principal no pudieron distinguirse mediante el ensayo utilizado en el estudio. El importante aumento inicial, seguido de rápida declinación hacia el nivel de estado estable, se parece al patrón de liberación visto con la formulación mensual.

Distribución: El volumen de distribución promedio en estado estable de leuprorelina después de la administración en bolo I.V. a voluntarios sanos varones es 27 L. La unión a proteínas humanas in vitro varía de 43% a 49%.

Metabolismo: En voluntarios sanos, un bolo de 1 mg de leuprorelina administrado I.V. revela que la depuración sistémica promedio es de 7.6 L/h, con una media de eliminación terminal de aproximadamente tres horas, basado en un modelo de 2 compartimentos.

Los estudios en animales han demostrado que la leuprorelina marcado con C14 se metaboliza hacia péptidos más pequeños inactivos, un pentapéptido (metabolito I), dos tripéptidos (metabolitos II y III) y un dipéptido (metabolito IV). Estos fragmentos pueden metabolizarse aún más.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito principal (M-I) medidas en cinco pacientes con cáncer de próstata, a los que se les administró suspensión de acetato de leuprorelina, alcanzaron su concentración máxima dos a seis horas después de la administración y fueron aproximadamente 6% del pico de la concentración del fármaco inalterado.

Una semana después de la dosis, las concentraciones plasmáticas promedio de M-1 fueron aproximadamente 20% de las concentraciones promedio de leuprorelina.

Excreción: Después de la administración de acetato de leuprorelina en suspensión de 3.75 mg a tres pacientes, menos de 5% de la dosis se recuperó en orina en forma de fármaco inalterado y de metabolito M-1, después de 27 días.

Poblaciones especiales: No se ha determinado la farmacocinética del fármaco en pacientes con alteraciones hepáticas y renales.

CONTRAINDICACIONES: Acetato de Leuprorelina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al acetato de leuprorelina o nonapéptidos parecidos o a cualquiera de sus excipientes. Se ha reportado casos aislados de anafilaxia con la formulación del acetato de leuprorelina suspensión de administración mensual.

Acetato de leuprorelina está contraindicado en mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas mientras reciben el medicamento. La administración del fármaco el día 6 del embarazo en conejas, de las dosis de prueba de 0.00024, 0.0024 y 0.024 mg/kg (1/600 a 1/6 la dosis humana), produjo anormalidades fetales mayores relacionadas a la dosis. Estudios parecidos en ratas no demostraron aumento en las malformaciones fetales. Hubo aumento de la mortalidad fetal y disminución del peso fetal con las dos dosis mayores del acetato de leuprorelina en conejas y con la dosis más alta en ratas. Los efectos en la mortalidad fetal son consecuencias lógicas de las alteraciones en los niveles hormonales producidas por el medicamento. De esta forma, si se administra el medicamento durante el embarazo, existe la posibilidad de que pueda ocurrir aborto espontáneo.

No debe administrarse acetato de leuprorelina a pacientes con sangrado vaginal no diagnosticado.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Acetato de leuprorelina está contraindicado en mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas mientras reciben el medicamento. No se sabe si el acetato de leuprorelina se excreta en la leche humana. De esta forma, debe administrarse con precaución a una madre lactando (Véase Contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Cáncer de próstata: En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentan por arriba del valor basal durante la primera semana, disminuyendo de ahí en adelante, por debajo de los niveles basales al final de la segunda semana de tratamiento. Las exacerbaciones potenciales de los signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento es una preocupación en pacientes con metástasis vertebrales y/u obstrucción urinaria o hematuria que, si ese agravan, pueden llevar a problemas neurológicos como debilidad temporal y/o parestesias de los miembros pélvicos o empeoramiento de la sintomatología urinaria. En un estudio clínico con la suspensión del acetato de leuprorelina, se reportaron las siguientes reacciones adversas teniendo una posible o probable relación con el fármaco, a criterio del médico tratante, en 5% de los pacientes. A menudo, es difícil evaluar la casualidad en el paciente con cáncer de próstata metastásico. Se excluyen las reacciones consideradas no relacionadas al medicamento.

Sistema cardiovascular: Edema (12.5%).

Sistema gastrointestinal: Náuseas/vómito (5.4%).

Sistema endocrino: Disminución del volumen testicular (5.4%), bochornos/sudoración (58.9%) y disfunción eréctil (5.4%) (Efectos fisiológicos de la testosterona disminuida).

SNC y periférico: Dolor generalizado (7.1%).

Sistema respiratorio: Disnea (5.4%).

Misceláneo: Astenia (5.4%), hipoestesia.

En el mismo estudio, las siguientes reacciones adversas se reportaron en < 5% de los pacientes que recibieron la suspensión del acetato de leuprorelina:

Sistema cardiovascular: Angina y arritmias cardiacas.

Sistema gastrointestinal: Anorexia y diarrea.

Sistema endocrino: Ginecomastia y disminución de la libido.

Sistema musculoesquelético: Dolor óseo y mialgias.

SNC y periférico: Parestesias e insomnio.

Sistema respiratorio: Hemoptisis.

Sistema tegumentario: Dermatitis, reacciones cutáneas locales y crecimiento del cabello.

Sistema urogenital: Disuria, frecuencia/urgencia urinarias, hematuria y dolor testicular.

Misceláneo: Diabetes, fiebre/escalofríos, nódulo faríngeo indurado y ganancia de peso. La tabla siguiente resume los resultados de un estudio abierto y comparativo, que se llevó a cabo para determinar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de las suspensiones mensual de acetato de leuprorelina. Los eventos adversos se mencionaron por lo menos una vez por 10% de las pacientes en cualquiera de los dos grupos de tratamiento.

Evento adverso

Grupo mensual n = 8

Grupo mensual (%)

Sistema gastrointestinal

Aumento de peso

20

25.0

Anorexia

9

11.3

Sistema endocrino

Bochornos

52

65.0

Disminución de la libido

42

52.5

Diaforesis

38

47.5

Sistema urogenital

Nicturia

43

53.8

Disfunción eréctil

41

51.3

Disuria

19

23.8

Infección de vías urinarias

24

30.0

Alteraciones testiculares

13

16.3

Aumento del APE

9

11.3

Sistema tegumentario

Reacción local en el sitio de inyección

8

10.0

Prurito

14

17.5

Sistema musculoesquelético

Dolor esquelético

22

27.5

Misceláneo

Fatiga

18

22.5

Debilidad muscular

17

21.3

Endometriosis/miomatosis uterina: Los niveles de estradiol pueden aumentar durante las primeras semanas después de la inyección, pero después declinan a niveles post-menopáusicos. Este aumento transitorio del estradiol puede asociarse a empeoramiento de los signos y síntomas. La formulación mensual del leuprorelina 3.75 mg se utilizó en estudios clínicos controlados que incluyeron 166 pacientes con endometriosis y 166 pacientes con miomatosis uterina. Los eventos adversos reportados en ≥ 5% de las pacientes en cualquiera de las poblaciones y evaluados como potencialmente relacionados con el fármaco fueron:

Evento adverso

Leuprorelina n = 166

n (%)

Leuprorelina n = 166

n (%)

Placebo n = 163

n (%)

Cuerpo como un todo

Astenia

5 (3)

14 (8.4)

8 (4.9)

Dolor generalizado

31 (19)

14 (8.4)

10 (6.1)

Cefalea*

53 (32)

43 (25.9)

29 (17.8)

Sistema cardiovascular

Bochornos/diaforesis*

139 (84)

121 (72.9)

29 (17.8)

Sistema gastrointestinal

Náuseas/vómito

21 (13)

8 (4.8)

6 (3.7)

Alteraciones GI*

11 (7)

5 (3.0)

2 (1.2)

Alteraciones metabólicas y nutricionales

Edema

12 (7)

9 (5.4)

2 (1.2)

Ganancia/pérdida de peso

22 (13)

5 (3.0)

2 (1.2)

Sistema endocrino

Acné

17 (10)

0 (0)

0 (0)

Hirsutismo

2 (1)

1 (0.6)

0 (0)

Sistema musculoesquelético

Alteraciones articulares*

14 (8)

13 (7.8)

5 (3.1)

Mialgias*

1 (1)

1 (0.6)

0 (0)

Sistema nervioso

Disminución de la libido*

19 (11)

3 (1.8)

0 (0)

Depresión/labilidad emocional*

36 (22)

18 (10.8)

7 (4.3)

Mareo

19 (11)

3 (1.8)

6 (3.7)

Nerviosismo*

8 (5)

8 (4.8)

1 (0.06)

Alteraciones neuromusculares

11 (7)

3 (1.8)

0 (0)

Parestesias

12 (7)

2 (1.2)

1 (0.06)

Piel y anexos

Reacciones cutáneas

17 (10)

5 (3.0)

2 (1.2)

Sistema urogenital

Cambios/hipersensibilidad/dolor en mamas*

10 (6)

3 (1.8)

7 (4.3)

Vaginitis*

46 (28)

19 (11.4)

3 (1.8)

En estos mismos estudios, los síntomas siguientes que se reportaron en < 2% de los pacientes fueron:

Cuerpo como un todo: Olor corporal, síndrome gripal y reacciones en el sitio de inyección.

Sistema cardiovascular: Palpitaciones, síncope y taquicardia.

Sistema endocrino: Efectos parecidos a los andrógenos. Sistemas hemático y linfático: Equimosis y linfadenopatía.

Sistema nervioso: Ansiedad, insomnio/alteraciones del sueño*, delirios* y alteraciones de la memoria.

Sistema respiratorio: Rinitis.

Piel y anexos: Alopecia, alteraciones del cabello y alteraciones de las uñas.

Sistema digestivo: Cambios en el apetito, boca seca y sed.

Órganos de los sentidos: Conjuntivitis, alteraciones oftalmológicas y alteraciones en el sentido del gusto*.

Sistema urogenital: Disuria, galactorrea* y alteraciones menstruales.

* Efectos fisiológicos del medicamento.

En un estudio controlado en donde se utilizó la formulación mensual de leuprorelina, las pacientes diagnosticadas con miomas uterinos recibieron una dosis mayor (7.5 mg). Los eventos vistos con esta dosis, considerados relacionados con el fármaco, que no se observaron con la dosis menor, incluyeron glositis, hipoestesia, galactorrea, pielonefritis y alteraciones urinarias. Generalmente, se observó una incidencia más elevada de efectos de hipoestrogenismo con la dosis mayor.

Endometriosis: En dos estudios clínicos tratando endometriosis, uno comparado la suspensión del acetato de leuprorelina con danazol y el otro placebo, las siguientes reacciones adversas se reportaron relacionadas posible o probablemente con los medicamentos en estudio, a criterio del médico tratante, en 5% de los pacientes. Se excluyen las reacciones consideradas no relacionadas al medicamento.

Sistema cardiovascular: Edema (7%).

Sistema gastrointestinal: Náuseas/vómito (13%) y alteraciones gastrointestinales (7%).

Sistema endocrino: Bochornos/sudoración (84%), cambios/hipersensibilidad/dolor de mamas (6%), disminución de la libido (11%) (Efectos fisiológicos de los estrógenos disminuidos); efectos parecidos a los andrógenos (13%), acné (10%).

Sistema musculoesquelético: Alteraciones articulares (14%) (Efecto fisiológico de los estrógenos disminuidos).

SNC y periférico: Depresión/labilidad emocional (22%), cefalea (32%) (Efecto fisiológico de los estrógenos disminuidos), mareos (11%), dolor generalizado (19%), alteraciones neuromusculares (7%), nerviosismo (5%) (Efecto fisiológico de los estrógenos disminuidos) y parestesias (7%).

Sistema tegumentario: Reacciones cutáneas (10%), equimosis, alopecia y alteraciones del cabello.

Sistema urogenital: Vaginitis (28%) (Efecto fisiológico de los estrógenos disminuidos).

Misceláneo: Pérdida/ganancia de peso (134%) y astenia (3%).

En los mismos estudios, las siguientes reacciones adversas se reportaron en < 5% de los pacientes que recibieron la suspensión del acetato de leuprorelina:

Sistema cardiovascular: Palpitaciones, síncope y taquicardia.

Sistema gastrointestinal: Boca seca, sed y cambios en el apetito.

SNC y periférico: Ansiedad, alteraciones de la personalidad, alteraciones de la memoria y delirios. Sistema urogenital: Disuria y galactorrea.

Misceláneo: Alteraciones oftalmológicas y linfadenopatía.

Miomatosis uterina: En tres estudios clínicos sobre el tratamiento de miomas uterinos, las siguientes reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con el fármaco, a criterio del médico tratante, en 5% de los pacientes. Se excluyen las reacciones consideradas no relacionadas al medicamento.

Sistema cardiovascular: Edema (11.1%).

Sistema gastrointestinal: Náuseas/vómito (7.9%).

Sistema endocrino: Bochorno/sudoración (82.5) (Efecto fisiológico de los estrógenos disminuidos).

SNC y periférico: Cefalea (25.4%), depresión/labilidad emocional (12.7%) (Efectos fisiológicos de los estrógenos disminuidos) y dolor generalizado (7.9%).

Sistema urogenital: Vaginitis (14.3%) (Efecto fisiológico de los estrógenos disminuidos).

Misceláneo: Astenia (12.7%).

En los mismos estudios, las siguientes reacciones adversas se reportaron en < 5% de los pacientes que recibieron la suspensión del acetato de leuprorelina:

Sistema gastrointestinal: Constipación, diarrea, boca seca, aumento del apetito y flatulencia.

Sistema endocrino: Disminución de la libido y dolor en mamas.

Sistema musculoesquelético: Alteraciones articulares (14.3%) (Efecto fisiológico de los estrógenos disminuidos).

SNC y periférico: Nerviosismo y parestesias.

Sistema tegumentario: Reacciones cutáneas locales (7.9).

Misceláneo: Pérdida/ganancia de peso, alteraciones en el sentido del gusto, síndrome gripal y olor vaginal.

Cambios en la densidad ósea: En estudios controlados, las pacientes con endometriosis (seis meses de tratamiento) o miomatosis uterina (tres meses de tratamiento) se trataron con acetato de leuprorelina 3.75 mg. En las pacientes con endometrosis, la densidad ósea vertebral, determinada mediante absorciometría de rayos X (DEXA, por sus siglas en inglés) disminuyó en un promedio de 3.9% a los 6 meses, comparada con el valor pretratamiento. Para aquellas pacientes que se evaluaron seis o doce meses después de la discontinuación del tratamiento, la densidad ósea promedio regresó aproximadamente a 2% del valor pretratamiento. Cuando la leuprorelina 3.75 mg se administró durante tres meses en las pacientes con miomatosis uterina, la densidad mineral ósea trabecular vertebral se evaluó mediante radiografía digital cuantitativa (QDR, por sus siglas en inglés), y reveló una disminución promedio de 2.7%, comparada con una línea basal. Seis meses después de discontinuar la terapia, se observó una tendencia hacia la recuperación.

Pubertad precoz: La presencia de exacerbaciones potenciales de los signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento son la principal preocupación de los pacientes con pubertad precoz central que progresa rápidamente.

En dos estudios de niños con pubertad precoz central, en 2% o más de los pacientes que recibieron el fármaco, se reportaron las siguientes reacciones adversas que tuvieron una relación posible o probable con el fármaco, según lo declaró el médico tratante. Las reacciones consideradas como no relacionadas con el fármaco fueron excluidas.

n = 395

Porcentaje (%)

Cuerpo como un todo

Dolor generalizado

7

(2)

Sistema integumentario

Acné/seborrea

7

(2)

Reacciones en el sitio de la inyección (incluyendo absceso)

21

(5)

Reacciones dérmicas, incluyendo eritema multiforme

8

(2)

Sistema urogenital

Vaginitis/sangrado/descarga

7

(2)

En estos mismos estudios, las siguientes reacciones adversas fueron reportadas en menos de 2% de los pacientes:

Cuerpo como un todo: Olor corporal, fiebre, dolor de cabeza, infección, inflamación.

Sistema cardiovascular: Síncope, vasodilatación.

Sistema gastrointestinal: Disfagia, gingivitis, náuseas/vómito.

Sistema endocrino: Madurez sexual acelerada.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: Edema periférico, ganancia de peso.

Sistema nervioso: Labilidad emocional, nerviosismo, alteración de la personalidad, insomnio.

Sistema respiratorio: Epistaxis.

Sistema integumentario: Alopecia, estrías dérmicas.

Sistema urogenital: Alteración del cérvix, alteraciones de las mamas/ginecomastia, incontinencia urinaria.

Vigilancia postcomercialización: Los siguientes eventos adversos se han observado con las formulaciones de acetato de leuprorelina. Ya que el acetato de leuprorelina tiene múltiples indicaciones y, por lo tanto, distintas poblaciones de pacientes, algunos de estos eventos adversos pueden no aplicar a todos los pacientes. Para una mayoría de estos eventos adversos, no se han establecido una causa o relación de efecto.

Cuerpo como un todo: Crecimiento del abdomen, astenia, escalofríos, fiebre, dolor general, cefalea, infección, inflamación, reacciones de fotosensibilidad, protuberancia (hueso temporal) e ictericia.

Cardiovascular: Angina, bradicardia, arritmia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, cambios en el EKG/isquemia, hipertensión, hipotensión, estertores, infarto del miocardio, flebitis, embolia pulmonar, EVC, síncope/desmayo, taquicardia, trombosis, isquemia cerebral transitoria y venas varicosas.

Digestivo: Constipación, diarrea, sequedad de boca, úlcera duodenal, disfagia, sangrado gastrointestinal, alteraciones gastrointestinales, disfunción hepática, aumento del apetito, náuseas, úlcera péptica, pólipos rectales, sed y vómito.

Endocrino: Diabetes y crecimiento del tiroides. Hemático/linfático: Equimosis y linfedema.

Metabólico y nutricional: Deshidratación y edema. Incremento del BUN, calcio, creatinina, hiperlipidemia (colesterol total, LDL, triglicéridos), hiperfosfatemia, hipoproteinemia, hipocaliemia e incremento de ácido úrico y bilirrubina, hipoglucemia.

Musculoesquelético: Espondilitis anquilosante, alteraciones articulares, dolor articular, mialgia, fibrosis pélvica, fractura de columna, parálisis y síntomas parecidos a la tenosinovitis.

Nervioso: Ansiedad, delirios, depresión, mareos, hipoestesia, insomnio, letargo, aumento de la libido, aturdimiento, alteraciones de la memoria, cambios en el humor, nerviosismo, alteraciones neuromusculares, entumecimiento, parestesias, neuropatía periférica, alteraciones del sueño.

Respiratorio: Tos, disnea, epistaxis, hemoptisis, faringitis, derrame pleural, frote pleural, neumonía, fibrosis pulmonar, infiltrados pulmonares, alteraciones respiratorias y congestión de senos paranasales.

Piel y anexos: Carcinoma de piel/pabellón auricular, dermatitis, piel seca, crecimiento del cabello, pérdida del cabello, nódulo endurecido en la faringe, pigmentación, prurito, rash, lesiones cutáneas y urticaria.

Órganos de los sentidos: Visión anormal, ambliopía, visión borrosa, ojos secos, alteraciones en la audición, alteraciones oftalmológicas, alteraciones en el sentido del gusto y acúfenos.

Urogenital: Espasmos vesicales, dolor en mamas, hipersensibilidad de mamas, ginecomastia, hematuria, edema peneano, alteraciones peneanas, dolor prostático, atrofia testicular, dolor testicular, disminución del tamaño testicular, alteraciones urinarias, frecuencia urinaria, obstrucción urinaria, infección de las vías urinarias y urgencia urinaria.

Se han reportado casos aislados de anafilaxia. Las reacciones en el sitio de la inyección incluyen dolor, inflamación abscesos estériles, induración y hematoma. Ha habido muy raros reportes de ideación e intento suicidas.

Como con otros agentes de la clase, se han reportado casos muy raros de evento vascular cerebral (EVC) hipofisiario después de la administración inicial en pacientes con adenoma hipofisiario.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis e infertilidad: En un estudio realizado en ratas y ratones a dos años para valorar la carcinogenicidad, se observó aumento de la hiperplasia hipofisiaria benigna y de los adenomas hipofisiarios benignos a los 24 meses de administración de dosis altas (0.6 a 4.0 mg/kg), por vía subcutánea. Hubo una elevación significativa, más no relacionada a la dosis, de los adenomas de células de islotes pancreáticos en hembras y de adenomas de células intersticiales testiculares en machos (incidencia más elevada en los grupos de dosis bajas). No se observaron anormalidades hipofisiarias en ratones a dosis tan elevadas como 60 mg/kg, durante 2 años. En pacientes que se han tratado con acetato de leuprorelina por hasta tres años con dosis tan altas como 10 mg/día, y hasta por dos años con dosis tan elevadas como 20 mg/día, no se han demostrado anormalidades hipofisiarias.

Mutagenicidad: Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprorelina utilizando sistemas tanto bacterianos, como mamíferos. Estos estudios no proveen evidencia de potencial mutagénico.

Teratogenicidad: Se ha evaluado la teratogenicidad del acetato de leuprorelina y de análogos parecidos en ratas y conejas. Ratas preñadas recibieron inyecciones S.C. de solución salina o 1, 3 o 10 μg/kg de acetato de leuprorelina, los días 6 y 15 de gestación. Los animales en los grupos de dosis más altas tuvieron un aumento del cuádruple en resorción fetal, mientras que los animales de control y aquellos en los grupos de dosis más bajas, tuvieron una incidencia parecida. Todos los fetos sobrevivientes fueron normales. Las conejas preñadas recibieron dosis diarias de inyecciones S.C. de solución salina o 0.1, 0.3 o 1.0 μg/kg, los días 6 y 18 de gestación. Los animales que recibieron el fármaco tuvieron una incidencia mayor de resorción fetal que los animales de control, pero todos los fetos sobrevivientes fueron normales. El acetato de leuprorelina es entonces embriotóxico, más no teratogénico.

Estudios tanto clínicos como farmacológicos en adultos con acetato de leuprorelina y análogos parecidos han demostrado reversibilidad completa de la supresión de la fertilidad cuando el fármaco se descontinúa por periodos de hasta 24 semanas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han llevado a cabo estudios de interacción fármaco-fármaco basados en farmacocinética con la suspensión del acetato de leuprorelina. Sin embargo, debido a que el acetato de leuprorelina es un péptido que se degrada primeramente mediante peptidasas y no a través de las enzimas del citocromo P-450 como se documentó en los estudios específicos, y a que el fármaco se une a proteínas plasmáticas en sólo aproximadamente 46%, no se espera que ocurran interacciones medicamentosas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Como es de esperar, el inducir un estado de menopausia temporal puede ocasionar cambios en la relación HDL/LDL. Se han observado elevaciones aisladas de transaminasas. Las pruebas diagnósticas de la función del eje hipotálamo-hipófisis-ovario o testículo están alteradas durante el tratamiento. Se han observado también elevaciones de los triglicéridos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Densidad mineral ósea: Pueden ocurrir cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipoestrógenico. La pérdida de la densidad mineral ósea puede ser reversible después de suspender el acetato de leuprorelina.

Cáncer de próstata: Deben observarse cercanamente los pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/u obstrucción de las vías urinarias durante las primeras semanas de tratamiento (Véase Reacciones Secundarias y Adversas).

Los pacientes con alergia conocida al alcohol bencílico, un ingrediente del vehículo del fármaco, pueden presentar síntomas de hipersensibilidad habitualmente locales, en forma de eritema e induración en el sitio de inyección.

Endometriosis/miomatosis uterina: Ya que la pérdida puede anticiparse como parte de la menopausia natural, también puede esperarse que ocurra durante un estado hipoestrogénico inducido médicamente.

Se ha encontrado que la pérdida ósea es reversible después de completar un curso de acetato de leuprorelina de seis meses.

No hay datos disponibles de mujeres que hayan recibido el medicamento por un periodo más largo.

Advertencias:

Cáncer de próstata:
Pueden desarrollarse transitoriamente empeoramiento de la sintomatología, o presencia de signos y síntomas de cáncer de próstata durante las primeras semanas de tratamiento con acetato de leuprorelina suspensión. Un pequeño número de pacientes puede experimentar un aumento temporal del dolor óseo, puede manejarse sintomáticamente.

Como con todos los agonistas GnRH, se han observado casos aislados de obstrucción uretral y compresión de la médula espinal, que pueden contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales. Para pacientes en riesgo, puede considerarse el inicio de la terapia con inyecciones diarias de acetato de Leuprorelina (Solución 5 mg/1 mL) durante las primeras dos semanas de tratamiento.

Durante las primeras semanas de tratamiento se debe dar un seguimiento estrecho a los pacientes con lesiones metastásicas en columna vertebral y/o con obstrucción urinaria.

Endometriosis/miomatosis uterina: Durante la fase temprana del tratamiento, se elevan los asteroides sexuales por arriba de la línea basal, debido al efecto fisiológico del medicamento. Por consiguiente, puede observarse un aumento en los síntomas y signos clínicos durante los primeros días de tratamiento, pero éstos se disipan al continuar el tratamiento a dosis adecuadas. Sin embargo, se han reportado sangrados vaginales importantes, requiriendo intervención médica o quirúrgica, durante la continuación de la terapia en el tratamiento de los miomas uterinos submucosos.

No se ha establecido clínicamente la seguridad del uso del acetato de leuprorelina en el embarazo. Antes de iniciar tratamiento con acetato de leuprorelina, es aconsejable establecer si la paciente está embarazada. El acetato de leuprorelina no es un anticonceptivo. Si se requiere de anticoncepción, debe utilizarse un método no hormonal de anticoncepción.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

En general: La suspensión del acetato de leuprorelina debe administrarse bajo la supervisión del médico. Tal como con otros medicamentos administrados mediante inyección, debe variarse periódicamente el sitio de aplicación.

Preparación para la administración: Las microesferas liofilizadas deben reconstituirse y administrarse mensualmente como una sola inyección intramuscular o subcutánea. Léase el instructivo de aplicación incluido en la caja.

La dosis recomendada de Acetato de leuprorelina mensual para el tratamiento de cáncer de próstata, miomatosis uterina y endometriosis, es de 3.75 mg al mes. Para el cáncer de próstata podría usarse 7.5 mg al mes.

Para el tratamiento de la pubertad precoz central la dosis de la suspensión del acetato de leuprorelina debe individualizarse en cada paciente. La dosis se basa en un índice de mg del medicamento por kg de peso del paciente.

Para cada forma de dosificación, después de uno o dos meses de iniciada la terapia o de ajustar la dosis, el paciente debe monitorearse mediante una prueba de estimulación con GnRH, esteroides sexuales y estadiaje de Tanner, para confirmar la adecuada regulación a la baja. Las determinaciones del avance de la edad ósea deben monitorearse cada 6 a 12 meses. La dosis debe ajustarse a la alza hasta que se documente falta de progresión de la condición, ya sea clínicamente y/o mediante parámetros de laboratorio.

La primera dosis encontrada que resulte en adecuada regulación a la baja puede mantenerse probablemente durante toda la duración de la terapia en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, no hay suficientes datos para guiar el ajuste de dosis conforme los pacientes se mueven hacia categorías más altas después de comenzar la terapia a edades mucho muy tempranas, a dosis bajas. Se recomienda que la adecuada regulación a la baja se verifique en los pacientes cuyo peso aumenta significativamente durante el tratamiento.

La descontinuación de la suspensión del acetato de leuprorelina debe considerarse antes de los 11 años en niñas y de 12 años en niños.

Guía de administración:

Dosis inicial:
La dosis inicial recomendada de acetato de leuprorelina es de 0.3 mg/kg durante cuatro semanas (mínimo 7.5 mg), administrados vía I.M. o S.C.

La dosis inicial se calcula en base al peso del paciente, como sigue:

Peso del paciente

Dosis

Número de inyecciones

Dosis total

? 25 kg

3.75 mg x 2

1

7.5 mg

> 25 a 37.5 kg

3.75 x 3

2

11.25 mg

> 37.5 kg

3.75 x 4

2

15 mg

Nota: Cuando se requiere de dos inyecciones para alcanzar la dosis total deseada, deben administrarse al mismo tiempo.

Dosis de mantenimiento: Si no se alcanza la regulación a la baja total, la dosis debe ajustarse al alza en aumentos de 3.75 mg, cada cuatro semanas. Esta dosis se considerará la de mantenimiento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En ratas, la administración S.C. de 250 a 500 veces la dosis humana recomendada, expresada en base al peso corporal, resultó en disnea, disminución de la actividad e irritación local en el sitio de inyección. Actualmente, no hay evidencia de que haya una contraparte clínica de este fenómeno. En los primeros estudios clínicos, la administración de acetato de leuprorelina a dosis tan altas como 20 mg/día, hasta por 2 años, no causó efectos adversos diferentes de los observados con la dosis de 1 mg/día. En casos de sobredosis, los pacientes deben monitorearse cercanamente y el manejo debe ser sintomático y de apoyo.

PRESENTACIONES:

3.75 mg: Caja con frasco ámpula con microesferas liofilizadas, un frasco ámpula de diluyente con 2 mL, jeringa estéril de 3 mL, aguja calibre 22 G y 2 toallas alcoholadas.

7.5 mg: Caja con frasco ámpula con microesferas liofilizadas, un frasco ámpula de diluyente con 2 mL, jeringa estéril de 3 mL, aguja calibre 22 G y 2 toallas alcoholadas.

Todas las presentaciones con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se administre si el cierre ha sido violado. Hecha la mezcla, adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante. No se use en el embarazo ni lactancia. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Medicamento de alto riesgo. Deséchese la aguja inmediatamente después de su uso. Este producto sólo debe administrarse en clínicas y hospitales bajo supervisión médica continua y/o personal capacitado en la administración de productos oncológicos.

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