FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Rosuvastatina cálcica equivalente a 10 o 20 mg de rosuvastatina
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

RUPILIP® está indicado en:

• Adultos, adolescentes y niños de 6 años o más con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb de Fredrickson), como coadyuvante cuando la respuesta a los cambios en el estilo de vida (dieta, ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.

• Hipercolesterolemia familiar homocigota como coadyuvante de la dieta y de otros tratamientos de reducción de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no han dado resultado.

• Prevención de eventos cardiovasculares: prevención de eventos cardiovasculares importantes en pacientes que se estima que tienen un alto riesgo de un primer evento cardiovascular (ver sección Farmacodinamia), como complemento a la corrección de otros factores de riesgo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas de RUPILIP® se alcanzan aproximadamente 5 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 20%.

Distribución: RUPILIP® es recogido extensamente por el hígado, que es el sitio primario de la síntesis del colesterol y de la depuración de C-LDL. El volumen aparente de distribución de RUPILIP® es de aproximadamente 134 litros. Aproximadamente 90% de RUPILIP® se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo: RUPILIP® sufre un metabolismo limitado (aproximadamente de 10%). Estudios in vitro del metabolismo utilizando hepatocitos humanos, indican que RUPILIP® es un sustrato pobre para el metabolismo basado en el citocromo P-450. La CYP2C9 fue la principal isoenzima involucrada, estando las isoenzimas 2C19, 3A4 y 2D6 menos involucradas. Los principales metabolitos identificados son el metabolito N-desmetilo y el metabolito lactona El metabolito N-desmetilo es aproximadamente 50% menos activo que RUPILIP®, mientras que la forma lactona es considerada clínicamente inactiva. RUPILIP® da cuenta de más de 90% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa circulante.

Excreción: Aproximadamente el 90% de la dosis de RUPILIP® es excretada inalterada en las heces (que consiste de sustancia activa absorbida y no absorbida) y la parte restante es excretada en la orina. Aproximadamente 5% se excreta inalterada en la orina. La vida de eliminación plasmática es de aproximadamente 19 horas. La vida media de eliminación no se incrementa con dosis más altas. La media geométrica de la depuración plasmática es de aproximadamente 50 L/hora (coeficiente de variación del 21.7%). Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incorporación hepática de RUPILIP® involucra al transportador de membrana OATP-C. Este transportador es importante en la eliminación hepática de RUPILIP®.

Linealidad: La exposición sistémica de la rosuvastatina se incrementa en proporción a la dosis. No existen cambios en los parámetros farmacocinéticos después de dosis múltiples diarias.

Poblaciones especiales:

Edad y sexo: No hubo un efecto clínico relevante de la edad o sexo, en la farmacocinética de RUPILIP® en adultos. La exposición en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota parece ser similar o menor que la de los pacientes adultos con dislipidemia (ver "Población pediátrica" más adelante).

Raza: Estudios farmacocinéticos muestran una elevación aproximada del doble en la media del ABC y Cmáx, en sujetos asiáticos (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) en comparación con los caucásicos; los indo-asiáticos muestran una elevación aproximada de 1.3 veces en la media del ABC y Cmáx. Un análisis farmacocinético en la población, reveló diferencias clínicamente no relevantes en la farmacocinética entre los grupos caucásicos y negros.

Insuficiencia renal: En un estudio en sujetos con distintos grados de insuficiencia renal, la enfermedad renal de leve a moderada no tuvo influencia sobre la concentración plasmática de la rosuvastatina o el metabolito N-desmetilo. Los sujetos con daño severo (Clcr < 30 mL/min) tuvieron un incremento del triple en la concentración plasmática y un incremento de nueve veces en la concentración del metabolito N-desmetilo, en comparación con voluntarios sanos.

Las concentraciones plasmáticas en el estado estable de RUPILIP®, en sujetos sometidos a hemodiálisis, fueron de aproximadamente 50% más elevadas, en comparación con voluntarios sanos.

Insuficiencia hepática: En un estudio con sujetos con varios grados de insuficiencia hepática, no hubo evidencia de mayor exposición a la rosuvastatina en sujetos con puntuaciones Child-Pugh de 7 o menor. Sin embargo, dos sujetos con puntuaciones de Child-Pugh de 8 y 9, mostraron un incremento en la exposIción sistémica de al menos el doble, en comparación con sujetos con puntuaciones de Child-Pugh más bajas. No existe experiencia en sujetos con puntuaciones de Child-Pugh por arriba de 9.

Polimorfismos genéticos: La disposición de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina, implica proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismos genéticos SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe el riesgo de aumento de la exposición a rosuvastatina. Los polimorfismos individuales de SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocian con una mayor exposición a la rosuvastatina (AUC) en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Este genotipado específico no se establece en la práctica clínica, pero para los pacientes que se sabe que tienen estos tipos de polimorfismos, se recomienda una dosis diaria más baja de rosuvastatina.

Población pediátrica: Dos estudios farmacocinéticos con rosuvastatina (administrados en comprimidos) en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigota 10-17 o 6-17 años de edad (total de 214 pacientes) demostraron que la exposición en pacientes pediátricos parece comparable a o menor que en pacientes adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible con respecto a la dosis y el tiempo durante un periodo de 2 años.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes modificadores de lípidos, simples, inhibidores de la HMG CoA reductasa.

Código ATC: C10AA07.

Mecanismo de acción: RUPILIP® es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la cual es la enzima limitante de velocidad (de reacción) que transforma la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, que es un precursor del colesterol. El principal sitio de acción de rosuvastatina es el hígado, el órgano objetivo para disminuir el colesterol.

RUPILIP® aumenta el número de receptores hepáticos para LDL sobre la superficie celular, intensificando la incorporación y el catabolismo de LDL e inhibe la síntesis hepática de VLDL, por lo tanto reduce el número total de partículas de VLDL y LDL.

Efectos farmacodinámicos: RUPILIP® reduce la elevación del colesterol LDL, el colesterol total y los triglicéridos, e incrementa el colesterol HDL. También disminuye la apolipoproteína B (ApoB), C-no HDL, C-VLDL, VLDL-TG e incrementa ApoA-I (véase la Tabla 1). RUPILIP® también disminuye las C-LDL/C-HDL, C total/C-HDL y C-no HDL/C-HDL y la relación ApoB/ApoA-I.

Tabla 1. Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipos IIa y IIb de Fredrickson) (media del porcentaje de cambio respecto a la línea basal ajustada)

Se obtiene un efecto terapéutico en un periodo de 1 semana después de iniciar el tratamiento, y una respuesta máxima de 90% se logra en 2 semanas. La respuesta máxima generalmente se logra a las 4 semanas y se mantiene después de ese tiempo.

Eficacia clínica: RUPILIP® es efectivo en adultos con hipercolesterolemia, con y sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, y en poblaciones especiales tales como diabéticos o en pacientes con hipercolesterolemia familiar.

A partir de datos combinados de estudios clínicos de fase III, se ha demostrado que RUPILIP® es efectiva para el tratamiento de la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipos IIa y IIb (media de la línea basal de C-LDL de aproximadamente 4.8 mmol/L), hasta el objetivo de los lineamientos reconocidos de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente 80% de los pacientes tratados con 10 mg alcanzaron los objetivos de la EAS para los niveles de C-LDL (< 3 mmol/L).

En un estudio grande, a 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica se les administró RUPILIP® de 20 a 80 mg, en un diseño de titulación forzada. Todas las dosis mostraron un efecto benéfico en los parámetros de todo el perfil de Iípidos y en el logro de metas del tratamiento. Después de la titulación a una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C-LDL se redujo 53%. El 33% de los pacientes alcanzó los lineamientos EAS para los niveles de C-LDL (< 3 mmol/L).

En un estudio abierto con titulación forzada, 42 pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar fueron evaluados en su respuesta a RUPILIP® 20-40 mg. En la población general, la reducción promedio de C-LDL fue de 22%.

En estudios clínicos con un número reducido de pacientes, RUPILIP® ha demostrado tener una eficacia aditiva en la reducción de triglicéridos, cuando se utiliza en combinación con fenofibrato, y en incrementar los niveles de C-HDL, cuando se utiliza en combinación con niacina (véase Precauciones generales).

En un estudio clínico controlado con placebo, multicéntrico, doble ciego (METEOR), 984 pacientes entre 45 y 70 años de edad y con enfermedad coronaria de bajo riesgo (definido como riesgo Framingham < 10% durante 10 años), con un promedio de C-LDL de 4.0 mmol/L (154.5 mg/dL), pero con aterosclerosis subclínica (detectada por el engrosamiento promedio de la íntima de la Carótida-CIMT), fueron asignados aleatoriamente con 40 mg de RUPILIP® una vez al día o con placebo por un periodo de 2 años. RUPILIP® disminuyó significativamente el índice de progresión del CIMT máximo de los diferentes segmentos valorados en las 12 arterias carótidas, entre pacientes tratados con RUPILIP® y pacientes tratados con el placebo fue de -0.0145 mm/año [Intervalo de Confianza del 95% (IC95%) de -0.0196, -0.0093; p < 0.0001]. El cambio de la línea basal fue de -0.0014 mm/año (-0.12%/año [no significativo]), para RUPILIP®, en comparación con un progreso de +0.0131 mm/año (1.12%/año [p < 0.0001]) para el placebo. Aún no se ha demostrado ninguna correlación directa entre la disminución de CIMT y la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. La población estudiada en el estudio METEOR es de bajo riesgo para la enfermedad cardiaca coronaria, y no representa la población objetivo para el tratamiento con 40 mg de RUPILIP®.

La dosis de 40 mg sólo deberá ser prescrita en pacientes con hipercolesterolemia grave que se encuentren en un alto riesgo cardiovascular (véase Dosis y vía de administración).

En la justificación para el uso de estatinas en la prevención primaria:

Se evaluó un estudio de evalución de la rosuvastatina del ensayo de intervención (JUPITER), el efecto de la rosuvastatina en la ocurrencia de eventos importantes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica en 17.802 hombres (≥ 50 años) y en mujeres (≥ 60 años).

Los participantes del estudio fueron asignados aleatoriamente a placebo (n = 8901) o a rosuvastatina 20 mg una vez al día (n = 8901) y se les siguió durante una duración media de 2 años.

La concentración de colesterol LDL se redujo en un 45% (p < 0.001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

En un análisis post-hoc de un subgrupo de sujetos de alto riesgo con una puntuación de riesgo basal de Framingham > 20% (1558 sujetos) hubo una reducción significativa en el punto final combinado de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0.028) en rosuvastatina tratamiento versus placebo. La reducción absoluta del riesgo en la tasa de eventos por cada 1000 pacientes-años fue de 8,8. La mortalidad total no ha cambiado en este grupo de alto riesgo (pág. 0.193). En un análisis post-hoc de un subgrupo de sujetos de alto riesgo (9302 sujetos en total) con un riesgo basal de SCORE de ≥ 5% (extrapolado para incluir sujetos mayores de 65 años) se realizó una reducción significativa del punto final combinado de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0.0003) en el tratamiento con rosuvastatina frente a placebo. La reducción absoluta del riego en la tasa de eventos fue de 5.1 por cada 1000 años-paciente. La mortalidad total no ha cambiado en este grupo de alto riesgo.

En el ensayo JUPITER hubo un 6.6% de rosuvastatina y un 6.2% de sujetos placebo que interrumpieron el uso del medicamento de estudio debido a un evento adverso. Los acontecimientos adversos más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron: mialgia (0.3% rosuvastatina,0.2% placebo), dolor abdominal (0.03% rosuvastatina, 0.02% placebo) y erupción cutánea (0.02% rosuvastatina,0.03% placebo). Los acontecimientos adversos más frecuentes a una tasa mayor o igual que placebo fueron infección del tracto urinario (8.7% rosuvastatina, 8.6% placebo), nasofaringitis (7.6% rosuvastatina, 7.2% placebo), dolor de espalda (7.6% rosuvastatina, 6.9% placebo) y mialgia (7.6% rosuvastatina, 6.6% placebo).

Población pediátrica: En un estudio doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo, de 12 semanas (n = 176, 97 hombres y 79 mujeres) seguido de un estudio de 40 semanas (n = 173, 96 hombres y 77 mujeres), de etiqueta abierta, fase de titulación de dosis de rosuvastatina, pacientes de 10 a 17 años de edad (fase de Tanner II-V, las mujeres al menos 1 año después de la menarca) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibió rosuvastatina 5, 10 o 20 mg o placebo diariamente durante 12 semanas y luego todos recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al entrar en el estudio, aproximadamente el 30% de los pacientes tenían entre 10 y 13 años y aproximadamente el 17%, el 18%, el 40% y el 25% fueron Tanner etapa II, III, IV y V, respectivamente.

LDL-C se redujo 38.3%, 44.6% y 50.0% en rosuvastatina 5, 10 y 20 mg, respectivamente, en comparación con 0.7% para placebo.

Al final de las 40 semanas, de etiqueta abierta, valoración a la meta, dosificando hasta un máximo de 20 mg una vez al día, 70 de 173 pacientes (40.5%) había alcanzado el objetivo de LDL-C de menos de 2.8 mmol/l.

Después de 52 semanas de tratamiento del estudio, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, el peso, el IMC o la maduración sexual (ver sección Precauciones generales).

Este ensayo (n = 176) no fue adecuado para la comparación de eventos adversos raros.

Rosuvastatina también se estudió en un estudio de 2 años de etiqueta abierta, valoración a meta en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 hombres y 110 mujeres, etapa Tanner < II-V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. Los pacientes de 6 a 9 años de edad (n = 64) podrían valorar una dosis máxima de 10 mg una vez al día y los pacientes de 10 a 17 años (n = 134) a una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Después de 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción porcentual media de LS con respecto al valor basal en LDL-C fue del -43% (Línea de base: 236 mg/dl. Mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, las reducciones porcentuales medias de LS con respecto a los valores basales en LDL-C fueron del -43% (Línea de base: 234 mg/dl, Mes 24: 124 mg/dl), 45% (Línea de base: 234 mg/dl, 124 mg/dl) y -35% (Línea de base: 241 mg/dl, Mes 24: 153 mg/dl) en el 6 a < 10), 10 a < 14 y 14 a < 18 grupos de edad, respectivamente.

Rosuvastatina 5 mg, 10 mg y 20 mg también lograron cambios medios estadísticamente significativos desde el inicio para las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas. HDL-C, TC, no HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, no HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Estos cambios fueron cada uno en la dirección de respuestas lípidos mejoradas y se mantuvieron durante 2 años.

No se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, el peso, el IMC o la maduración sexual después de 24 meses de tratamiento (ver sección Precauciones generales).

Rosuvastatina se estudió en un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, con 20 mg una vez al día versus placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigótica. El estudio incluyó una fase inicial dietética activa de 4 semanas durante la cual los pacientes fueron tratados con rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada que consistió en un periodo de tratamiento de 6 semanas con rosuvastatina 20 mg precedido o seguido de un periodo de tratamiento con placebo de 6 semanas y una fase de mantenimiento de 12 semanas durante la cual todos los pacientes fueron tratados con 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que ingresaron al estudio con ezetimiba o terapia de aféresis continuaron el tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) en el C-LDL (22,3%, 85,4 mg/dL o 2,2 mmol/L) después de 6 semanas de tratamiento con 20 mg de rosuvastatina frente a placebo. Se observaron reducciones estadísticamente significativas en C-total (20,1%, p = 0,003), C-no HDL (22,9%, p = 0,003) y ApoB (17,1%, p = 0,024). También se observaron reducciones de TG, C-LDL/C-HDL, C-total/C-HDL, C-no-HDL/C-HDL y ApoB/ApoA-1 luego de 6 semanas de tratamiento con 20 mg de rosuvastatina versus placebo. La reducción del C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con 20 mg de rosuvastatina tras 6 semanas de tratamiento con placebo se mantuvo durante 12 semanas de tratamiento continuo.

Un paciente experimentó una reducción adicional en el C-LDL (8,0%), el C-total (6,7%) y el C-no-HDL (7.4%) después de 6 semanas de tratamiento con 40 mg después de la titulación acendente.

Durante un tratamiento prolongado de etiqueta abierta en 9 de estos pacientes con 20 mg de rosuvastatina durante un máximo de 90 semanas, la reducción de LDL-C se mantuvo en el rango de -12,1% a -21,3%.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al derecho de presentar los resultados de los ensayos realizados con rosuvastatina en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota, la dislipidemia primaria combinada (mixta) y en prevención de eventos cardiovasculares (ver sección Dosis y vía de administración para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

CONTRAINDICACIONES:

RUPILIP® está contraindicado:

• En pacientes con hipersensibilidad a la rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes.

• En pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas séricas, y cualquier elevación significativa de las transaminasas séricas (que exceda 3 veces el límite superior normal [LSN]).

• En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min).

• En pacientes con miopatía.

• En pacientes que reciben ciclosporina de manera concomitante.

• Durante el embarazo y la lactancia, y en mujeres con potencial de embarazarse que no estén utilizando medidas anticonceptivas apropiadas.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con factores de predisposición a miopatía/rabdomiólisis, incluyendo:

• Insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina < 60 mL/min).

• Hipotiroidismo.

• Historial personal o familiar de trastornos musculares hereditarios.

• Historial previo de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato.

• Abuso de alcohol.

• Situaciones en donde pudiera ocurrir un incremento en la concentración plasmática.

• Pacientes asiáticos.

• Uso concomitante de fibratos.

Ver secciones: Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: RUPILIP® está contraindicado en el embarazo.

Las mujeres con potencial de concebir deberán utilizar medidas anticonceptivas apropiadas.

Debido a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo potencial de inhibidor de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del tratamiento durante el embarazo. Estudios en animales proporcionan evidencia limitada de la toxicidad reproductiva (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Si una paciente llega a embarazarse durante el uso de este producto, el tratamiento deberá interrumpirse de inmediato.

Uso durante la lactancia: RUPILIP® está contraindicado durante la lactancia. RUPILIP® es excretado en la leche de las ratas. No existen datos con respecto a la excreción en la leche en seres humanos (véase Contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las reacciones adversas observadas con rosuvastatina son generalmente de carácter leve y transitorio. En ensayos clínicos controlados, menos del 4% de los pacientes tratados con rosuvastatina abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas.

Lista de reacciones adversas: Basado en los datos de los estudios clínicos y la amplia experiencia post-comercialización, la siguiente lista presenta el perfil de reacciones adversas para rosuvastatina.

Las reacciones adversas enumeradas a continuación están clasificadas según su frecuencia y por órganos o sistemas (SOC, por sus siglas en inglés).

La evaluación de efectos indeseables está basada en la siguiente información con base en la frecuencia:

Muy común (≥ 1/10).

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10).

Poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100).

Raros (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).

Muy raros (< 1/10,000).

Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas con base en datos de estudios clínicos y la experiencia post-comercialización:

Trastornos de la sangre y el sistema linfático:

Raros: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico:

Raros: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Trastornos endocrinos:

Frecuentes: diabetes mellitus1

Trastornos psiquiátricos:

Frecuencia desconocida: depresión.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: cefalea, mareos.

Muy raros: polineuropatía, pérdida de memoria.

Frecuencia desconocida: neuropatía periférica, alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas), miastenia grave.

Trastornos oculares:

Frescuencia desconocida: miastenia ocular.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Frecuencia desconocida: tos, disnea.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: estreñimiento, náuseas, dolor abdominal.

Raros: pancreatitis.

Frecuencia desconocida: diarrea.

Trastornos hepatobiliares:

Raros: aumento de las transaminasas hepáticas.

Muy raros: ictericia, hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes: prurito, exantema, urticaria.

Frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson, reacciones al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes: mialgia.

Raros: miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis, síndrome similar al lupus, ruptura muscular.

Muy raros: artralgia.

Frecuencia desconocida: miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario, alteraciones en los tendones, a veces agravadas por rotura.

Trastornos renales y urinarios:

Muy raros: hematuria.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Muy raros: ginecomastia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes: astenia.

Frecuencia desconocida: edema.

1 La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5.6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión).

Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento, tiende a ser dosis-dependiente.

Efectos renales: Se observó proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con rosuvastatina. Se observaron cambios en la proteinuria desde "nada o trazas" hasta un resultado "++ o superior" en < 1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg, y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg se observó un pequeño incremento en el cambio desde "nada o trazas" a "+". En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento. La revisión de los datos de los estudios clínicos y la experiencia post-comercialización a la fecha ha demostrado que sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva.

Se observó hematuria en pacientes tratados con rosuvastatina y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja.

Efectos sobre el músculo esquelético: Se registraron efectos sobre el músculo esquelético por ej. mialgia, miopatía (incluyendo la miositis) y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina y especialmente con dosis superiores a 20 mg.

Se observó un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK son elevados (> 5 x KSN), se deberá interrumpir el tratamiento (véase Precauciones generales).

Efectos hepáticos: Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento relacionado con la dosis, de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina, la mayoría de los casos eran leves, asintomáticos y transitorios.

Las siguientes reacciones adversas se reportaron con algunas estatina:

• Disfunción sexual.

• Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo (véase, Precauciones generales).

La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, eventos renales graves y eventos hepáticos graves (que consisten principalmente en el aumento de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg.

Población pediátrica: En un ensayo clínico de 52 semanas de duración, realizado en niños y adolescentes, se observó un incremento en los nivels de CK > 10 x LSN y un aumento de los síntomas musculares después del ejercicio o la actividad física, con mayor frecuencia en comparación con los adultos (véase Precauciones generales). En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina es similar en niños y adolescentes en comparación con los adultos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no revelaron riesgos especiales para seres humanos, con base en estudios convencionales de la farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial de carcinogenicidad. No se han evaluado ensayos específicos sobre los efectos en canales ERGh. Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero vistas en animales a niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínica fueron las siguientes: en los estudios de toxicidad de dosis repetidas se observaron cambios histopatológicos hepáticos en ratones y ratas, probablemente debido a la acción farmacológica de la rosuvastatina y, en menor medida, con efectos en la vesícula en perros, pero no en monos. Además, se observó toxicidad testicular en monos y perros a dosis mas altas.

En un estudio prenatal y postnatal en ratas, la toxicidad reproductiva fue evidente a partir de los tamaños reducidos de las crías, peso de las crías y supervivencia de las mismas. Estos efectos se observaron a dosis materno-tóxicas, a exposiciones sistémicas varias veces por arriba del nivel de exposición terapéutico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de los medicamentos administrados conjuntamente con la rosuvastatina:

Inhibidores de proteínas transportadoras: La rosuvastatina en un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con inibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el rieso de miopatía (véase: Dosis y vía de administración, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género Tabla 2).

Ciclosporina: Durante el tratamiento concomitante con RUPILIP® y ciclosporina, los valores del ABC de RUPILIP® son en promedio, 7 veces más altos que los observados en sujetos sanos (Tabla 2). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina (véase Contraindicaciones). La administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina no afectó las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina.

Inhibidores de la proteasa: A pesar de que se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina (Tabla 2). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por dos inhibidores de la proteasa (atazanvir 300 mg/ritonavir 100 mg) en sujetos sanos se asoció con un aumento de tres y siete veces del ABC y la Cmáx, respectivamente. Se puede considerar el uso concomitante de rosuvastatina y algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa tras analizar detenidamente los ajustes posológicos de rosuvastatina con base en el aumento esperado de la exposición a la rosuvastatina (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales, e Interacciones medicamentosas y de otro género, Tabla 2).

Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: El uso concomitante de RUPILIP® y gemfibrozilo, dio como resultado un incremento del doble en la Cmáx. y el ABC de RUPILIP® (véase Precauciones generales).

Con base en los resultados de los estudios de interacción específicos, no se espera una interacción farmacocinética con el fenofibrato. Sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (mayores o iguales a 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico), aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía, cuando se administran solos. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de un fibrato (véase Contraindicaciones y Precauciones generales). Estos pacientes también deberán iniciar con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba: El uso concomitante de RUPILIP® 10 mg con 10 mg de ezetimiba, provocó un aumento de 1.2 veces en el ABC de RUPILIP® en pacientes hipercolesterolémicos (Tabla 2). Sin embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica, en términos de reacciones adversas, entre la rosuvastatina y ezetimiba (véase Precauciones generales).

Antiácidos: La dosis simultánea de RUPILIP® con una suspensión antiácida que contiene hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, dio como resultado una disminución en la concentración plasmática de RUPILIP® de aproximadamente el 50%. Este efecto fue mitigado cuando el antiácido se administró 2 horas después de RUPILIP®. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina: El uso concomitante de RUPILIP® y eritromicina, dio como resultado una disminución del ABC (0-t) del 20% y una disminución en la Cmáx. de RUPILIP® del 30%. Esta interacción puede ser causada por el incremento en la motilidad intestinal, causada por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P-450: Los resultados de estudios in vitro e in vivo, muestran que RUPILIP® no es un inhibidor ni inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, RUPILIP® es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocramo P450. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Ticagrelor: Ticagrelor puede causar insuficiencia renal y puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. En algunos casos, la administración conjunta de ticagrelor y rosuvastatina provocó una disminución de la función renal, un aumento del nivel de CPK y rabdomiólisis. Se recomienda el control de la función renal y la CPK durante el uso concomitante de ticagrelor y rosuvastatina.

Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina (Tabla 2): Cuando sea necesario administrar rosuvastatina conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposisción a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis. Empezar con una dosis de 5 mg de rosuvastatina una vez al día si el aumento esperado de la exposición (AUC) es de aproximadamente 2 veces o más. La dosis de rosuvastatina se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor a la de una dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina tomada sin medicamentos que interaccionen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento de 1.9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3.1 veces).

Si se ha observado que un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina en menos del doble, no es necesario reducir la dosis inicial, pero se recomieda precaución si la dosis de rosuvastatina es superior a 20 mg.

Tabla 2. Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la exposición a la rosuvastatina (ABC; con objeto de disminuir la magnitud) en los ensayos clínicos publicados

* Los datos que se presentan como una variación de x veces representan una relación simple entre la adminstración conjunta y la rosuvastatina en monoterapia. Los datos que se presentan como % de variación representan el % de diferencia respecto a la rosuvastatina en monoterapia. OD = Una vez al día; BID = Dos veces al día; TID = Tres veces al día; QID = Cuatro veces al día.

El aumento se indica como "↑", sin cambio como "↔", disminución como "↓".

**Se han realizado varios estudios de interacción con diferentes posologías de rosuvastatina, la tabla muestra la relación más significativa.

AUC = Área bajo la curva.

Efectos de rosuvastatina sobre los medicamentos administrados conjuntamente:

Antagonistas de la vitamina K: Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o el aumento de titulación de la dosis de RUPILIP® en pacientes tratados de manera concomitante con antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina), puede dar como resultado un incremento en la Relación Normalizada Internacional (RNI). La interrupción o la disminución de la titulación de RUPILIP®, puede dar como resultado una disminución en la RNI. En tales situaciones, es deseable un monitoreo apropiado de la RNI.

Anticonceptivos orales/terapia de reemplazo hormonal (TRH): El uso concomitante de RUPILIP® con anticonceptivo oral, dio como resultado un incremento del ABC del etinilestradiol y del norgestrel del 26 y 34%, respectivamente. Estos aumentos en las concentraciones plasmáticas deberán ser considerados cuando se seleccionen las dosis de anticonceptivos orales.

No existen datos farmacocinéticos disponibles en sujetos que tomen RUPILIP® y TRH de manera concomitante y, por lo tanto, no se puede excluir un efecto similar. Sin embargo, la combinación ha sido extensamente utilizada en mujeres en estudios clínicos y fue bien tolerada.

Otros medicamentos:

Digoxina: Con base en los resultados de estudios de interacción específicos no se esperan interacciones clínicamente imprtantes con la digoxina.

Ácido fusídico: El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, podría incrementarse por la administración concomitante de estatinas y ácido fusídico sistémico. El mecanismo de esta interacción (ya sea farmacodinámica, farmacocinética o ambas) es aún desconocido. Ha habido reportes de rabdomiólisis (incluyendo algunos decesos) en pacientes que recibieron esta combinación.

Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el tratamiento con rosuvastatina debe ser descontinuado durante el tratamiento con ácido fusídico. También ver la sección Precauciones generales.

Población pediátrica: Sólo se han realizado estudios de interacción en adultos. Se desconoce la magnitud de la interacción en la población pediátrica.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha observado proteinuria, detectada mediante una prueba de tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con altas dosis de RUPILIP® (40 mg), la cual fue transitoria o intermitente en la mayoría de los casos (véase, Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Se ha observado un incremento en los niveles de CK relacionado con la dosis en pacientes que toman RUPILIP®; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento relacionado con la dosis, en las transaminasas, en un reducido número de pacientes que tomaban RUPILIP®; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos renales: Se ha observado proteinuria, detectada mediante una prueba de tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con altas dosis de RUPILIP®, en particular 40 mg, en donde fue transitoria o intermitente en la mayoría de los casos.

No se ha demostrado que la proteinuria sea predictiva de enfermedad renal aguda o progresiva (véase Reacciones secundarias y adversas).

El índice de reportes de eventos renales graves con el uso posterior a la comercialización, es más alto a la dosis de 40 mg. Se deberá considerar una evaluación de la función renal durante el seguimiento de rutina de pacientes tratados con una dosis de 40 mg.

Efectos sobre el músculo esqulético: En pacientes tratados con RUPILIP® en todas las dosis, y en particular con dosis > 20 mg, se han reportado efectos sobre el músculo esquelético, por ejemplo, mialgia, miopatía y raras veces, rabdomiólisis. Se han reportado muy raros casos de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede excluir una interacción farmacodinámica (véase Interacciones medicamentosas y de otro género) y deberá tenerse precaución con su uso combinado.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el índice de reportes de rabdomiólisis asociada con rosuvastatina es más alto a la dosis de 40 mg, en la experiencia posterior a la comercialización.

En pocos casos se ha informado que las estatinas inducen o agravan miastenia grave o miastenia ocular preexistente (ver sección de Reacciones secundarias y adversas). Se debe suspender el tratamiento con RUPILIP® en caso de agravamiento de los síntomas. Se han informado recurrencias cuando se (re)administró la misma estatina o una diferente.

Medición de la creatinina quinasa: La creatinina quinasa (CK) no debe medirse después de realizar ejercicio vigoroso, o en presencia de una causa alternativa de incremento de la CK, que pudiera confundir la interpretación de los resultados. Si los niveles de CK están significativamente elevados por arriba de una línea basal —ULN por sus siglas en inglés— (> 5 x ULN), deberá llevarse a cabo una prueba de confirmación dentro de un periodo de 5 a 7 días. Si pruebas repetidas confirman una línea basal de CK > 5 x ULN, no deberá iniciarse el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento: RUPILIP®, así como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, deberá prescribirse con precaución en pacientes con factores de predisposición a miopatía/rabdomiólisis, incluyendo:

• Insuficiencia renal.

• Hipotiroidismo.

• Historia personal o familiar de trastornos musculares hereditarios.

• Historia previa de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato.

• Abuso de alcohol.

• Edad > 70 años.

• Situaciones en donde pudiera ocurrir un incremento en la niveles plasmáticos (Véase Dosis y vía de administración, Interacciones medicamentosas y de otro género, Farmacocinética y farmacodinamia).

• Uso concomitante de fibratos.

En tales pacientes el riesgo del tratamiento deberá ser considerado en relación con el posible beneficio, y se recomienda un monitoreo clínico. Si la concentración sérica de CK se encuentra significativamente por arriba del valor basal (> 5 x ULN), no se deberá iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento: A los pacientes se les deberá pedir que reporten inmediatamente cualquiera de los siguientes síntomas: dolor, debilidad o calambres musculares inexplicables, particularmente si se asocian con malestar general o fiebre. En estas circunstancias, la concentración de CK en plasma, deberá ser determinada.

La terapia deberá interrumpirse si los niveles de CK se encuentran marcadamente elevados (> 5 x LSN), o si los síntomas musculares son graves y causan malestar diariamente (aun si los niveles de CK son ≤ 5 x ULN). Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK regresan a la normalidad, entonces se debe considerar reintroducir la rosuvastatina o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa alternativo, a la dosis más baja con un monitoreo cercano. El monitoreo rutinario de los niveles de CK en pacientes asintomáticos no se justifica.

Se han notificado casos muy raros de una miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo la rosuvastatina. La MNIM se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal y niveles elevados de CK sérica que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas.

En estudios clínicos, no se encontró evidencia de incremento de efectos en músculo esquelético en el pequeño número de pacientes dosificados con RUPILIP® y terapia concomitante. Sin embargo, se ha observado un incremento en la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antimicóticos azoles, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo incrementa el riesgo de miopatía, cuando se administra de manera concomitante con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, la combinación de RUPILIP® y gemfibrozilo, no es recomendable. Se deberá evaluar el beneficio de modificaciones adicionales en los niveles de Iípidos, mediante el uso combinado de RUPILIP® con fibratos o niacina, contra los riesgos potenciales de tales combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de un fibrato (véase Interacciones medicamentosas y de otro género, Reacciones secundarias y adversas).

La rosuvastatina no debe administrarse conjuntamente con formulaciones sistémicas de ácido fusídico o dentro de los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el uso de ácido fusídico sistémico se considere esencial, el tratamiento con estatinas debe inerrumpirse durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluidas algunas muertes) en pacientes que reciben ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen consejo médico inmediatamente si experimentan algún síntoma de debilidad muscular, dolor o sensibilidad.

La terapia con estatinas puede ser re-introducida siete días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, donde es necesario el uso prolongado de ácido fusídico; por ejemplo, para el tratamiento de infecciones severas; la necesidad para coadministrar rosuvastatina y ácido fusídico deberá ser considerada individualmente y bajo estrecha supervisión médica.

RUPILIP® no deberá utilizarse en paciente con un trastorno serio, agudo, sugerente de miopatía o predisposición al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, septicemia, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endócrinos y electrolíticos graves; o convulsiones no controladas).

Reacciones adversas cutáneas graves: Se han reportado reacciones adversas cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que podrían ser potencialmente mortales o mortales con el uso de rosuvastatina. En el momento de la prescripción, se debe advertir a los pacientes de los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y se les debe vigilar de cerca. Si aparecen signos y síntomas que sugieran esta reacción se debe suspender la administración de rosuvastatina inmediatamente y se debe considerar un tratamiento alternativo.

Si el paciente ha desarrollado una reacción grave como SJS o DRESS con el uso de rosuvastatina, no se debe reiniciar el tratamiento con rosuvastatina en ningún momento en este paciente.

Efectos hepáticos: Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, RUPILIP® deberá utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades excesivas de alcohol y/o tengan antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda llevar a cabo pruebas de función hepática antes del inicio del tratamiento y 3 meses posteriores al mismo. RUPILIP® deberá interrumpirse o reducir la dosis, si la concentración de transaminasas séricas es mayor del triple del límite superior normal.

El índice de reportes de eventos hepáticos serios (que consisten principalmente del incremento de transaminasas hepáticas), es más alto a la dosis de 40 mg, en la experiencia posterior a la comercialización.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria causada por hipertiroidismo o síndrome nefrótico, la enfermedad subyacente deberá ser tratada antes de iniciar la terapia con RUPILIP®.

Raza: Estudios farmacocinéticos muestran un incremento en la exposición en sujetos asiáticos, en comparación con sujetos caucásicos (véase secciones: Dosis y vía de administración, Contraindicaciones y Farmacocinética y farmacodinamia).

Inhibidores de la proteasa: Se ha observado mayor exposición sistémica a la rosuvastatina en pacientes tratados concomitantemente con rosuvastatina y varios inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Se debe tomar en cuenta tanto el beneficio de la reducción de los lípidos con el uso de rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como también la posibilidad de qe aumenten las concentraciones plasmáticas al iniciar y aumentar la dosis de rosuvastatina en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante con algunos inhibidores de la proteasa a menos que se ajuste la dosis de rosuvastatina (véase, Dosis y vía de adminisración e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Enfermedad pulmonar intersticial: Se han registrado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo (véase Reacciones secundarias y adversas). Los signos que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento.

Diabetes mellitus: Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase, elevan la glucosa en sangre y en algunos pacientes, con alto riesgo de diabetes en un futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia para el cual un cuidado convencional de la diabetes es apropiado. Sin embargo, este riesgo está compensado con la reducción del riesgo vascular y, por consiguiente, no debería ser un motivo para abandonar el tratamiento con estatinas. Los pacientes en riesgo (glucosa en ayunas de 5.6 a 6.9 mmol/l, IMC (índice de masa corporal) > 30 kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deberán ser controlados clínica y bioquímicamente conforme a las directivas nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia global reportada de diabetes mellitus fue 2.0% para rosuvastatina y 2.3% en placebo, principalmente en pacientes con n nivel de glucosa en ayunas de 5.6 a 6.9 mmol/l.

Población pediátrica: La evaluación del crecimiento líneal (altura), peso, IMC (índice de masa corporal) y las características secundarias de la maduración sexual por Tanner escenificando en pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad tomando rosuvastatina se limita a un periodo de dos años. Después de dos años de tratamiento del estudio, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, el peso, el IMC o la maduración sexual (ver sección Farmacodinamia).

En un ensayo clínico de niños y adolescentes a los que se les administró rosuvastatina durante 52 semanas, se observó un incremento de CK > 10 x LSN y un aumento de los síntomas musculares tras el ejercicio o la actividad física más frecuentemente en comparación con los datos observados en los ensayos clínicos realizados en adultos (véase Reacciones secundarias y adversas).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios para determinar el efecto de RUPILIP® sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria. Sin embargo, basándose en sus propiedades farmacodinámicas es poco probable que se afecte esta capacidad. Cuando se conducen vehículos y se operan máquinas,deberá tomarse en cuenta que se pueden presentar mareos durante el tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Antes de iniciar el tratamiento, el paciente deberá ser sometido a dieta para disminuir el colesterol normal, la cual deberá continuarse durante el tratamiento. La dosis deberá ser individualizada de conformidad con la meta de la terapia y la respuesta del paciente, utilizando los lineamientos consensuales actuales.

Rosuvastatina se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin alimentos.

Tratamiento de hipercolesterolemia: La dosis inicial recomendada es 5 o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto en pacientes nuevos con la estatina, como en pacientes que vienen de tomar otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La elección de la dosis inicial deberá tomar en cuenta el nivel de colesterol del paciente individual y el riesgo cardiovascular futuro, así como el riesgo potencial de reacciones adversas. Si es necesario, se puede realizar un ajuste de dosis con respecto al siguiente nivel de dosis después de 4 semanas (véase Farmacodinamia).

A la luz del creciente índice de reportes de reacciones adversas con la dosis de 40 mg en comparación con las dosis más bajas (véase Reacciones secundarias y adversas), una titulación final a la dosis máxima de 40 mg deberá considerarse sólo en pacientes con hipercolesterolemia grave con riesgo vascular alto (en particular aquellos con hipercolesterolemia familiar), quienes no logran su meta de tratamiento con 20 mg, y en quienes se llevará a cabo un seguimiento de rutina (véase Precauciones generales). Se recomienda la supervisión de un especialista, cuando se inicia la dosis con 40 mg.

Prevención de eventos cardiovasculares: En el estudio de reducción de riesgo de eventos cardiovasculares, la dosis utilizada fue de 20 mg al día (ver sección Farmacodinamia).

Población pediátrica: El uso pediátrico sólo debe ser realizado por especialistas.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años de edad (Tanner Stage < II-V):

En niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la dosis inicial habitual es de 5 mg al día.

- En niños de 6 a 9 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota, el intervalo de dosis habitual es de 5-10 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 10 mg en esta población.

- En niños de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota, el intervalo de dosis habitual es de 5-20 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 20 mg en esta población.

La valoración debe realizarse de acuerdo con la respuesta individual y la tolerabilidad en pacientes pediátricos, según lo recomendado por las recomendaciones de tratamiento pediátrico (ver sección Precauciones generales).

Los niños y adolescentes deben seguir una dieta estándar para reducir el colesterol antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina; esta dieta debe continuar durante el tratamiento con rosuvastatina.

La experiencia en niños con hipercolesterolemia familiar homocigota se limita a un pequeño número de niños de entre 8 y 17 años.

La tableta de 40 mg no es adecuada para su uso en pacientes pediátricos.

Niños menores de 6 años: No se han establecido la seguridad y eficacia del uso en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de rosuvastatina en niños menores de 6 años.

Ancianos: Se recomienda una dosis inicial de 5 mg en pacientes > 70 años (véase Precauciones generales). Ningún otro ajuste en la dosis es necesario en relación con la edad.

Insuficiencia renal: Ningún ajuste en la dosis es necesario en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. La dosis inicial recomendada es de 5 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina < 60 ml/min). La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal moderada. El uso de RUPILIP® en pacientes con insuficiencia renal grave, está contraindicado para todas las dosis (véase Contraindicaciones y Farmacocinética).

Insuficiencia hepática: No hubo incremento en la exposición sistémica de RUPILIP® en sujetos con puntuaciones de Child-Pugh 7 o menores. Sin embargo, se ha observado un incremento en la exposición sistémica en sujetos con puntuaciones de Child-Pugh de 8 y 9 (véase Farmacocinética). En estos pacientes, deberá considerarse una evaluación de la función renal (véase, Precauciones generales). No existe evidencia en sujetos con puntuaciones de Child-Pugh por arriba de 9. RUPILIP® está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa (véase Contraindicaciones).

Raza: Se ha observado un incremento en la exposición sistémica en sujetos asiáticos (véase Precauciones generales y Farmacocinética). La dosis inicial recomendada es de 5 mg para pacientes con ascendencia asiática. La dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Polimorfismos genéticos: Se conocen tipos específicos de polimorfismos genéticos que pueden provocar un aumento de la exposición a la rosuvastatina (ver sección Farmacocinética). Para los pacientes que se sabe que tienen este tipo de polimorfismos específicos, se recomienda una dosis diaria más baja de rosuvastatina.

Pacientes con factores de predisposición a la miopatía: La dosis inicial recomendada es de 5 mg en pacientes con factores de predisposición a la miopatía (véase Precauciones generales). La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (véase Contraindicaciones).

Terapia concomitante: La rosuvastatina es un sustrato de varias proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluida la rabdomiólisis) aumenta cuando se administra rosuvastatina de forma concomitante con ciertos medicamentos que pueden aumentar la concentración plásmatica de rosuvastatina debido a las interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de la proteasa, incluidas las combinaciones de rtonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir, ver seccones Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género). Siempre que sea posible, se deben considerar medicamentos alternativos y si es necesario, considerar la posibilidad de interrumpir temporalmente el tratamiento con rosuvastatina. En situaciones en las que la administración conjunta de estos medicamentos con rosuvastatina sea inevitable, se debe considerar cuidadosamente el beneficio y el riesgo de tratamiento simultáneo y ajustes de dosificación de rosuvastatina (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe tratamiento específico en caso de sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente deberá ser tratado con medidas sintomáticas y de soporte, implementadas según se requiera. La función hepática y los niveles de CK deberán ser monitoreados. Es poco probable que una hemodiálisis sea de beneficio.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 30 tabletas de 10 mg.

Caja de cartón con 20 o 30 tabletas de 20 mg.

Todas las presentaciones en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y lactancia. Prohibida la venta fraccionada del producto.

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