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PLM-Logos
Bandera México
ROACTEMRA SC Solución
Marca

ROACTEMRA SC

Sustancias

TOCILIZUMAB

Forma Farmacéutica y Formulación

Solución

Presentación

1 Caja, 4 Jeringa(s) prellenada(s), 162/0.9 mg/ml

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada jeringa prellenada
Tocilizumab 162 mg
Vehículo cbp 0.9 mL

Anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Artritis Reumatoide (AR): Tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de intensidad moderada a grave, en pacientes adultos. Tocilizumab se puede utilizar solo (en pacientes intolerantes al MTX o cuando no es apropiado continuar con el tratamiento con MTX) o en combinación con metotrexato (MTX) y/u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME).

Tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) de recién inicio (menor a 2 años de duración) severa en adultos que no responden al tratamiento con metotrexato (MTX).

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular (AIJp): Tocilizumab está indicado en el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp) activa en pacientes a partir de los 2 años de edad y mayores que no respondieron a la terapia con MTX.

También puede ser administrado solo o en combinación con MTX.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: En los estudios clínicos con tocilizumab en AR, se observó una rápida disminución en los niveles de proteína C reactiva (PCR. Por sus siglas), en la velocidad de sedimentación globular (VSG) y en la proteína amiloide A sérica y el fibrinógeno. Se observó incremento en los niveles de hemoglobina, debido a que tocilizumab disminuye los efectos producidos por IL-6 sobre la producción de hepcidina y de esta manera incrementa la disponibilidad del hierro.

En el estudio WA28119, se observaron disminuciones rápidas similares en la PCR y la VSG junto con leves aumentos en la concentración media de hemoglobina corpuscular.

En sujetos sanos a quienes se les administró tocilizumab en dosis de 2 a 28 mg/kg, la cuenta absoluta de neutrófilos disminuyó a su nivel mínimo en 3 a 5 días después de la administración. De ahí en adelante, hubo recuperación de neutrófilos hacia el límite basal, de forma dependiente de la dosis. Los pacientes con artritis reumatoide, mostraron un patrón similar de cuenta absoluta de neutrófilos después de la administración de tocilizumab (véase Precauciones generales).

Mecanismo de Acción: tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante anti receptor de la interleucina-6 (IL-6) de la subclase de inmunoglobulina IgG1. tocilizumab se une a los receptores de IL-6 tanto solubles como los unidos a la membrana (sIL-6R y mIL-6R), y ha demostrado que inhibe la cascada de señalización mediada por sIL-6R y mIL-6R. La IL-6 es una citocina multifuncional, producida por una gran variedad de tipos de células involucradas en la función paracrina local así como la regulación de los procesos fisiológicos y patológicos sistémicos tales como la inducción de la secreción de inmunoglobulinas, la activación de linfocitos T, la inducción de proteínas hepáticas de fase aguda y la estimulación de la hematopoyesis. La IL-6 ha sido implicada en la patogénesis de varias enfermedades, incluyendo las enfermedades inflamatorias, la osteoporosis y neoplasias.

Existe la posibilidad de que tocilizumab afecte a las defensas del huésped frente a infecciones y neoplasias malignas. El papel de la inhibición del receptor IL-6 en el desarrollo de cáncer no se conoce.

Estudios de Eficacia Clínica:

Artritis Reumatoide:
Se evaluó la eficacia de tocilizumab administrado subcutáneamente en un estudio multicéntrico doble ciego controlado en pacientes con AR activa. El estudio (SC-I) requirió que los pacientes fueran mayores de 18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada de acuerdo con los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR por sus siglas en inglés), y tuvieran por lo menos 4 articulaciones dolorosas a la palpación y 4 articulaciones inflamadas al inicio del estudio. Todos los pacientes recibieron adicionalmente FARME no biológicos concomitante.

El estudio SC-I evaluó pacientes con artritis reumatoide activa de intensidad moderada a severa que tuvieron una respuesta clínica inadecuada a su tratamiento reumático existente, incluyendo uno o más FARMEs. Aproximadamente el 20% tuvo antecedente de respuesta inadecuada a por lo menos un inhibidor del Factor de necrosis tumoral (anti-TNF o anti-FNT). En el estudio SC-I, 1,262 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir 162 mg de tocilizumab SC cada semana u 8 mg/kg de tocilizumab IV cada cuatro semanas combinado con FARME no biológicos. El objetivo primario de valoración en el estudio fue la diferencia en la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR20 a la semana 24. Los resultados del estudio SC-I se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Respuesta clínica a la semana 24 en el estudio subcutáneo (porcentaje de pacientes)

SC-Ia

TCZ 162 mg SC cada

semana + FARME

N = 558

TCZ 8 mg/kg IV

+ FARME

N = 537

ACR20

Semana 24

69.4%

73.4%

Diferencia ponderada (IC 95%)

-4.0 (-9.2, 1.2)

ACR50

Semana 24

47.0%

48.6%

Diferencia ponderada (IC 95%)

-1.8 (-7.5, 4.0)

ACR70

Semana 24

24.0%

27.9%

Diferencia ponderada (IC 95%)

-3.8 (-9.0, 1.3)

Cambio en DAS28 [media ajustada]

Semana 24

-3.5

-3.5

Diferencia media ajustada (IC 95%)

0 (-0.2, 0.1)

DAS28 < 2.6

Semana 24

38.4%

36.9%

Diferencia ponderada (IC 95%)

0.9 (-5.0, 6.8)

Respuesta EULAR (%)

Ninguno

3.3%

4.8%

Moderada

41.7%

42.7%

Buena

55.0%

52.4%

TCZ = tocilizumab.

a = por población de protocolo.

En el estudio SC-II, los pacientes tratados con tocilizumab tuvieron tasas de respuesta de ACR20, 50, 70, más elevadas, estadísticamente significativas, a los 6 meses, en comparación al control. El efecto del tratamiento fue similar en los pacientes independientemente del estado del factor reumatoide, la edad, el sexo, la raza, el número de tratamientos previos o el estado de la enfermedad. La respuesta al tratamiento con tocilizumab fue rápida (tan temprano como a la semana 2) y la magnitud de la respuesta mejoró durante el tratamiento. Se observaron respuestas durables continuas durante más de 3 años en los estudios abiertos de extensión que se están llevando a cabo, de los Estudios fase IV.

En los pacientes tratados con tocilizumab se observaron mejorías significativas en todos los componentes individuales de la respuesta ACR (articulaciones dolorosas e inflamadas, evaluación global de la enfermedad por parte del paciente y del médico, calificaciones de los índices de discapacidad (HAQ), evaluación del dolor y PCR), en comparación a los pacientes que estaban recibiendo placebo + MTX /FARME.

Los pacientes tratados con tocilizumab tuvieron una reducción estadísticamente significativa en la calificación de la actividad de la enfermedad (DAS28) en comparación a los pacientes tratados con placebo + FARME. La respuesta EULAR (European League Against Rheumatism) buena a moderada se logró en un mayor número de pacientes tratados con tocilizumab, en comparación a los pacientes tratados con placebo + FARME, diferencia estadísticamente significativa (consultar Tabla 2).

Tabla 2. Comparación cruzada de las respuestas DAS y EULAR en la semana 24

Estudio I

Naïve a MTX

Estudio II

Respuesta Inadecuada

a MTX

Estudio III

Respuesta Inadecuada

a MTX

Estudio IV

Respuesta Inadecuada

a FARME

Estudio V

Respuesta Inadecuada

a anti-TNF

TCZ

8 mg/kg

N = 286

MTX

N = 284

TCZ

8 mg/kg

+ MTX

N = 398

Placebo

+ MTX

N = 393

TCZ

8 mg/kg

+ MTX

N = 205

Placebo

+ MTX

N = 204

TCZ

8 mg/kg

+ FARME

N = 803

Placebo

+ FARME

N = 413

TCZ

8 mg/kg

+ MTX

N = 170

Placebo

+ MTX

N = 158

Cambio en DAS28 [promedio (promedio ajustado (DE))]

Semana 24

-3.31

(0.12)

-2.05

(0.12)

-3.11

(0.09) ***

-1.45

(0.11)

-3.43

(0.12)***

-1.55

(0.15)

-3.17

(0.07)***

-1.16

(0.09)

-3.16

(0.14)***

-0.95

(0.22)

DAS < 2.6 respuesta(%)

Semana 24

33.6%

12.1%

≠33.3%***

3.8%

27.5%***

0.8%

30.2%***

3.4%

30.1%***

1.6%

Respuesta EULAR (%)

Ninguna

18%

35%

26%

65%

20%

65%

20%

62%

32%

84%

Moderada

42%

48%

34%

29%

41%

32%

40%

33%

31%

15%

Buena

40%

17%

41%***

6%

38%***

3%

40%***

4%

37%***

2%

TCZ = tocilizumab.

El valor de p se compara a través de todas las categorías EULAR.

* p < 0.05, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

** p < 0.01, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

*** p < 0.0001, tocilizumab versus placebo + MTX/FARME.

≠ En el estudio II, 47% de los pacientes alcanzaron un DAS28 < 2.6 a 52 semanas comparado con 33% de los pacientes a la semana 24.

Eficacia clínica a largo plazo: Después de 2 años de tratamiento con tocilizumab/MTX, 14% de los pacientes lograron una mayor respuesta clínica (mantenimiento de una respuesta ACR70 por 24 semanas o más).

Respuesta radiográfica: La progresión radiográfica de tocilizumab administrado subcutáneamente se evaluó en un estudio multicéntrico controlado doble ciego en pacientes con AR activa. Este estudio (SC-II) evaluó pacientes con artritis reumatoide activa de intensidad moderada a severa que tuvieron una respuesta clínica inadecuada a su tratamiento antirreumático existente, incluyendo uno o más FARMEs donde aproximadamente el 20% tuvo un antecedente de respuesta inadecuada a por lo menos un anti-TNF. Se requirió que los pacientes fueran mayores de 18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada de acuerdo con los criterios de la ACR y que por lo menos tuviera 8 articulaciones dolorosas a la palpación y 6 articulaciones inflamadas al inicio del estudio. En SC-II, fueron aleatorizados 656 pacientes en una proporción 2:1 a 162 mg de tocilizumab en semanas alternas o a placebo en combinación con FARME no biológicos.

En el estudio SC-II, se evaluó radiológicamente la inhibición del daño articular estructural y se expresó como el cambio de la media de puntuación inicial del índice de Sharp modificado por van der Heijde total (mTSS). En la semana 24, se mostró la inhibición del daño estructural, con evolución radiográfica considerablemente menor en pacientes que recibieron tocilizumab comparado con placebo (mTSS de 0.62 vs. 1.23, p = 0.0149 (van Elteren). Estos resultados son consistentes con los observados en pacientes tratados con tocilizumab intravenoso. Resultados de la calidad de vida: En el estudio SC-I, la disminución promedio del HAQ-DI desde la inicial hasta la semana 24 fue del 0.6 tanto para 162 mg de tocilizumab semanalmente, como para 8 mg/kg de tocilizumab IV cada 4 semanas. La proporción de pacientes que lograron una mejora clínicamente relevante en HAQ-DI a la semana 24 (cambio desde la inicial de ≥ 0.3 unidades) fue comparable en el grupo de tocilizumab SC cada semana (65.2%) comparado con el grupo de 8 mg/kg de tocilizumab IV (67.4%), con una diferencia ponderada en las proporciones de -2.3% (IC 95% -8.1, 3.4). El resumen de SF-36 se dividió en componentes mental y físico. Las puntuaciones del componente mental fueron similares entre los grupos con un cambio promedio desde la inicial a la semana 24 de 6.22 para el grupo s.c. y de 6.54 para el grupo IV. Las puntuaciones del componente físico también fueron similares entre los grupos, con un cambio promedio desde la inicial a la semana 24 de 9.49 para el grupo s.c. y de 9.65 para el grupo IV.

Evaluaciones de Laboratorio: El tratamiento con tocilizumab 8 mg/kg como monoterapia o en combinación con FARME/MTX, resultó en una mejoría estadísticamente significativa en los niveles de hemoglobina, en comparación con placebo + MTX/FARME (< 0.0001) en la semana 24. La mejoría más importante se observó en los pacientes con anemia crónica asociada con AR; los niveles promedio de hemoglobina se incrementaron en la semana 2 y permanecieron dentro del rango normal hasta la semana 24.

Una marcada disminución en los niveles promedio de PCR, VSG y Proteína amiloide A sérica ocurrió rápidamente después de la administración de tocilizumab. Consistente con el efecto sobre los reactantes de fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció con una reducción en la cuenta de plaquetas hasta un rango normal.

Artritis Reumatoide temprana, sin tratamiento previo con MTX: El estudio VI, un estudio a 2 años con un análisis primario planeado a la semana 52 evaluó a 1,162 pacientes adultos con AR temprana, activa, de intensidad moderada a severa (media de duración de la enfermedad ≤ 6 meses), sin tratamiento previo con MTX u otro agente biológico. Este estudio evaluó la eficacia del tratamiento con 4 u 8 mg/kg de tocilizumab IV cada 4 semanas en combinación con MTX, o monoterapia con 8 mg/kg de tocilizumab IV y monoterapia con MTX + placebo para reducir los signos y síntomas y la tasa de progresión del daño estructural, articular a 104 semanas. El objetivo primario de valoración fue la proporción de pacientes que lograron remisión DAS28 (DAS28 < 2.6) a la semana 24. Una proporción mayor de pacientes en los grupos de 8 mg/kg de TCZ + MTX y monoterapia con tocilizumab cumplieron con el objetivo de valoración principal comparado con MTX solo. El grupo de 8 mg/kg de tocilizumab + MTX también mostró resultados estadísticamente significativos en los objetivos secundarios clave. Las respuestas numéricamente mayores comparadas con MTX solo se observaron en el grupo de monoterapia con 8 mg/kg de tocilizumab en todos los objetivos secundarios, incluyendo el criterio de valoración radiográfica. En este estudio, también se analizaron la remisión ACR/EULAR (criterios Booleanos e índice) como objetivos de valoración del análisis exploratorio pre-especificados, con mayores respuestas observadas en los grupos de tocilizumab. Los resultados del estudio VI se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. Resultados de eficacia para el estudio IV (WA 19926) en pacientes con AR temprana sin MTX

8 mg/kg de TCZ + MTX

N = 290

8 mg/kg de TCZ + placebo

N = 292

Placebo + MTX

N = 287

Objetivo primario

Remisión DAS28

Semana 24

n (%)

130 (44.8)***

113 (38.7)***

43 (15.0)

Objetivos secundarios clave

Remisión DAS28

Semana 52

n (%)

142 (49.0)***

115 (39.4)

56 (19.5)

ACR

Semana 24

ACR20, n (%)

216 (74.5)*

205 (70.2)

187 (65.2)

ACR50, n (%)

165 (56.9)**

139 (47.6)

124 (43.2)

ACR70, n (%)

112 (38.6)**

88 (30.1)

73 (25.4)

Semana 52

ACR20, n (%)

195 (67.2)*

184 (63.0)

164 (57.1)

ACR50, n (%)

162 (55.9)**

144 (49.3)

117 (40.8)

ACR70, n (%)

125 (43.1)**

105 (36.0)

83 (28.9)

HAQ-DI (cambio promedio ajustado desde la evalulación inicial)

Semana 52

-0.81*

-0.67

-0.64

Criterios de valoración radiográficos (cambio promedio desde la evaluación inicial)

Semana 52

mTSS

0.08***

0.26

1.14

Puntuación de erosión

0.05**

0.15

0.63

Espacio articular (JSN)

0.03

0.11

0.51

Sin progresión radiográfica n (%) (cambio desde la inicial en mTSS de ≤ 0)

226 (83)

226 (82)

194 (73)

Objetivos exploratorios exploración

Semana 24

Remisión Booleana ACR/EULAR, n (%)

47 (18.4)

38 (14.2)

25 (10.0)

Remisión índice ACR/EULAR, n (%)

73 (28.5)

60 (22.6)

41 (16.4)

Semana 52

Remisión Booleana ACR/EULAR, n (%)

59 (25.7)

43 (18.7)

34 (15.5)

Remisión índice ACR/EULAR, n (%)

83 (36.1)

69 (30.0)

49 (22.4)

Todas las comparaciones de eficacia vs placebo + MTX. ***p ≤ 0.0001; **p < 0.001; *p < 0.05.

Valor p < 0.05 vs. placebo + MTX, pero el criterio de valoración fue de exploración (no se incluyó en la jerarquía de la prueba estadística y por consiguiente, no se controló para multiplicidad).

Monoterapia: tocilizumab en comparación con adalimumab: El estudio WA19924 evaluó a 326 pacientes con AR intolerantes al MTX o en los que el tratamiento continuo con MTX se consideró inapropiado (incluidos los respondedores inadecuados al MTX). Los pacientes en el grupo de tocilizumab recibieron una infusión intravenosa (IV) de tocilizumab (8 mg/kg) cada 4 semanas (c/4 Sem) y una inyección de placebo subcutánea (SC) cada 2 semanas (c/2 Sem). Los pacientes en el brazo de adalimumab recibieron una inyección de adalimumab SC (40 mg) cada 2 semanas más una infusión intravenosa de placebo cada 4 semanas.

Se observó un efecto de tratamiento superior estadísticamente significativo a favor de tocilizumab sobre adalimumab en el control de la actividad de la enfermedad desde el inicio hasta la semana 24 para el objetivo primario de cambio en DAS28 y para todos los objetivos secundarios (consultar Tabla 4).

Tabla 4. Resultados de eficacia del estudio WA 19924

ADA + Placebo (IV)

N = 162

TCZ + Placebo (SC)

N = 163

Valor p(a)

Objetivo Primario - Promedio de cambio a partir del inicio a la semana 24

DAS28 (media ajustada)

-1.8

-3.3

Diferencia en la media ajustada (IC 95%)

-1.5 (-1.8, -1.1)

< 0.0001

Objetivos secundarios - Porcentaje de pacientes con respuesta en la semana 24 (b)

DAS28 < 2.6, n (%)

18 (10.5)

65 (39.9)

< 0.0001

DAS28 ≤ 3.2, n (%)

32 (19.8)

84 (51.5)

< 0.0001

Respuesta a ACR20, n (%)

80 (49.4)

106 (65.0)

0.0038

Respuesta a ACR50, n (%)

45 (27.8)

77 (47.2)

0.0002

Respuesta a ACR70, n (%)

29 (17.9)

53 (32.5)

0.0023

a El valor p se ajusta según la región y duración de la AR en todos los criterios de valoración; adicionalmente, el valor inicial se ajusta en todos los criterios de valoración continuos.

b Imputación de pacientes sin respuesta empleada para los datos faltantes. Multiplicidad controlada usando el procedimiento Bonferroni-Holm.

Resultados cardiovasculares: El estudio WA25204 fue un estudio aleatorizado, etiqueta abierta (ciego para el patrocinador), de dos grupos paralelos, multicéntrico, de no inferioridad de los resultados cardiovasculares (CV) en pacientes con diagnóstico de AR moderada a severa. Este estudio de seguridad CV fue diseñado para excluir un aumento moderado en el riesgo CV en pacientes tratados con tocilizumab en comparación con el estándar de tratamiento con inhibidores del TNF (etanercept [ETA]).

El estudio incluyó 3,080 pacientes con AR seropositivos con enfermedad activa y con una respuesta inadecuada a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológicos, de ≥50 años de edad con al menos un factor de riesgo CV adicional, además de la AR.

Se aleatorizaron los pacientes 1:1 a tocilizumab IV 8 mg/kg cada 4 semanas o ETA 50 mg SC cada semana y se monitorearon por un promedio de 3.2 años. El objetivo primario fue la comparación del tiempo hasta la ocurrencia del primer evento del desenlace compuesto de evento CV mayor (evento adverso cardiovascular mayor [MACE, por sus siglas en inglés], infarto del miocardio no fatal, embolia no fatal, o muerte CV) cuyo análisis de intención a tratar en un total de 161 eventos CV confirmados revisados por un comité de adjudicación independiente y ciego.

La no inferioridad de TCZ contra ETA para el riesgo cardiovascular se determinó excluyendo un aumento relativo de>80% en el riesgo de MACE. Se alcanzó el objetivo primario de manera que se pueda excluir un aumento del >43% en el riesgo de MACE (razón de momios (HR) comparando tocilizumab con ETA = 1.05; IC del 95% = 0.77, 1.43).

Artrits Idiopática Juvenil Poliarticular: La eficacia de tocilizumab se evaluó en un estudio de tres partes, incluyendo una extensión de etiqueta abierta, en niños con artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp) activa. La Parte I consistió en un periodo de pre-inclusión de 16 semanas de tratamiento activo con tocilizumab (n = 188), seguido de la Parte II, periodo de retiro del medicamento de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (ITT, n = 163) continuando con la Parte III, periodo de etiqueta abierta de 64 semanas. Los pacientes elegibles ≥30 kg recibieron tocilizumab en 4 dosis de 8 mg/kg. Los pacientes <30 kg se aleatorizaron 1:1 para recibir ya fuese tocilizumab 8 mg/kg o 10 mg/kg IV cada 4 semanas, por 4 dosis. Los pacientes que completaron la Parte I del estudio y alcanzaron por lo menos una respuesta AIJ ACR30 en la semana 16 comparado con la evaluación basal ingresaron al periodo cegado de retiro del medicamento (Parte II) del estudio. En la Parte II los pacientes fueron aleatorizados a tocilizumab (en la misma dosis que recibieron en la Parte I) o a placebo en una proporción 1:1, estratificada por el uso concomitante de metotrexato y el uso concomitante de glucocorticoides. Cada paciente continuó en la Parte II del estudio hasta la Semana 40 o hasta que el paciente cumplió los criterios de recaída AIJ ACR30 (relativos a la Semana 16) y calificó para el escape.

El objetivo primario fue la proporción de pacientes con recaída AIJ ACR30 a la semana 40 en relación con la semana 16. Cuarenta y ocho por ciento (48.1%, 39/81) de los pacientes tratados con placebo empeoraron (recaída), en comparación con 25.6% (21/82) de los pacientes tratados con tocilizumab. Estas proporciones diferentes fueron estadísticamente significativas (p = 0.0024).

Al concluir la Parte I, las respuestas AIJ ACR 30/50/70/90 fueron de 89.4%, 83.0%, 62.2% y 26.1%, respectivamente.

Durante la fase de retiro del medicamento (Parte II), el porcentaje de pacientes que alcanzaron respuestas AIJ ACR 30, 50 y 70 a la Semana 40 en relación con la evaluación basal, se muestra en la tabla a continuación.

Tabla 5. Índices de Respuesta AIJ ACR a la Semana 40 Relativos a la evaluación Basal (Porcentaje de Pacientes)

Índice de

Respuesta

TCZ

N = 82

Placebo

N = 81

AIJ ACR30

74.4%

54.3%

AIJ ACR50

73.2%

51.9%

AIJ ACR70

64.6%

42.0%

p < 0.01, tocilizumab vs. Placebo.

Se realizó un estudio de seguridad y PK-PD (WA28117) de 52 semanas, abierto y multicéntrico en pacientes pediátricos con AIJp, de 1 a 17 años de edad, para determinar la dosis subcutánea apropiada de tocilizumab (TCZ) que logró perfiles PK / PD y de seguridad comparables al régimen IV.

Los pacientes elegibles recibieron tocilizumab dosificado según el peso corporal (PC), con pacientes pesando ≥30 kg (n = 25) dosificados con 162 mg de tocilizumab cada 2 semanas (c/2 sem) y pacientes que pesaban menos de 30 kg (n = 27) dosificados con 162 mg de tocilizumab cada 3 semanas (c/3 sem) durante 52 semanas. De estos 52 pacientes, 37 (71%) eran vírgenes al tocilizumab y 15 (29%) habían recibido tocilizumab IV y se cambiaron a tocilizumab SC al inicio del estudio.

Los regímenes de tocilizumab SC de 162 mg cada 3 semanas para pacientes que pesaban menos de 30 kg y 162 mg cada 2 semanas para pacientes que pesaban ≥ 30 kg respectivamente proporcionaron la exposición PK y respuestas PD para respaldar los resultados de eficacia y seguridad similares a los logrados con los regímenes tocilizumab IV probados para AIJp.

Los resultados exploratorios de eficacia demostraron que Tocilizumab mejoró la mediana de la Puntuación de Actividad de la Artritis Juvenil (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS -71) para los pacientes que no habían recibido TCZ y mantuvo la mediana JADAS-71 para los pacientes que cambiaron del tratamiento IV a tocilizumab SC durante todo el estudio para ambos grupos de peso corporal (por debajo de 30 kg y ≥ 30 kg).

Farmacocinética: La farmacocinética (PK) de tocilizumab se caracteriza por una eliminación no lineal lo cual es una combinación de depuración lineal y una eliminación de Michaelis-Menten. La parte no lineal de la eliminación de tocilizumab conduce a un incremento en la exposición que es más que proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambian con el tiempo. Debido a la dependencia de la depuración total en las concentraciones séricas de tocilizumab, la vida media de tocilizumab también es dependiente de la concentración y varía dependiendo del nivel de concentración sérica. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en cualquier población de pacientes evaluada hasta ahora no indican ninguna relación entre la depuración aparente y la presencia de anticuerpos antifármaco.

Artritis reumatoide: La farmacocinética (PK) en sujetos sanos y pacientes con AR indica que la PK es similar entre las dos poblaciones.

La siguiente tabla muestra los parámetros PK secundarios pronosticados por el modelo para cada uno de los cuatro regímenes aprobados de dosis. El modelo de la población PK (popPK) fue desarrollado a partir de un conjunto de datos de análisis compuesto por un conjunto de datos IV de 1793 pacientes de los estudios WA17822, WA17824, WA18062 y WA18063 y el conjunto de datos IV y SC de 1759 pacientes de los estudios WA22762 y NA25220. Se incluye la Cmedia en la tabla puesto que, para los regímenes de dosis con diferentes intervalos entre dosis, la concentración media durante el periodo de dosificación caracteriza la exposición comparativa mejor que el ABCτ (área bajo la curva).

Tabla 6. Media pronosticada de los parámetros PK ± DE en estado estable después de la dosificación IV y SC en AR

IV

SC

Parámetro PK de TCZ

4 mg/kg c/4 sem

8 mg/kg c/4 sem

162 mg c/2 sem

162 mg c/sem

Cmáx (mcg/mL)

83.8 ± 23.1

182 ± 50.4

13.2 ± 8.8

49.8 ± 21.0

Cmínima (mcg/mL)

0.5 ± 1.5

15.9 ± 13.1

5.7 ±6.8

43.0 ± 19.8

Cmedia (mcg/mL)

17.8 ± 6.1

56.6 ± 19.3

10.2 ± 8.0

47.4 ± 20.5

Acumulación de Cmáx

1.01

1.09

2.12

5.27

Acumulación de Cmínima

2.62

2.47

6.02

6.30

Acumulación Cmedia o ABCτ*

1.09

1.32

2.67

6.32

*τ = 4 semanas para los regímenes IV y 2 semanas o 1 semana para los dos regímenes SC, respectivamente, sem = semana.

En las concentraciones séricas altas, cuando la depuración total de tocilizumab es dominada por una depuración lineal, una vida media terminal de aproximadamente 21.5 días se derivó de los estimados de los parámetros poblacionales.

Aunque después de la administración IV la concentración máxima (Cmáx) incrementó de forma proporcional a la dosis entre las dosis de 4 y 8 mg/kg IV cada 4 semanas, se observó un incremento mayor al proporcional a la dosis en la concentración promedio (Cmedia) y la concentración mínima (Cmínima). En estado estable, la Cmedia y la Cmínima fueron 3.2 y 32 veces mayores en 8 mg/kg en comparación con 4 mg/kg, respectivamente. Las exposiciones después del régimen de 162 mg SC cada semana fueron mayores en 4.6 (Cmedia) a 7.5 veces (Cmínima) en comparación con el régimen de 162 SC cada 2 semanas.

Las relaciones de acumulación para ABC y Cmáx después de múltiples dosis de 4 y 8 mg/kg cada 4 semanas son bajas, mientras que las relaciones de acumulación son mayores para Cmínima (2.62 y 2.47). Las relaciones de acumulación después de múltiples dosis de cualquiera de los regímenes SC fueron más altas que después del régimen IV con las relaciones más altas para Cmínima (6.02 y 6.30). La acumulación más alta de Cmínima estaba prevista con base en la contribución del aclaramiento no lineal en las concentraciones más bajas.

Para la Cmáx, se alcanzó más de 90% del estado estable después de la 1ª infusión IV y después de la 12ª y la 5ª inyección SC en los regímenes cada semana y cada 2 semanas respectivamente. Para ABCτ y Cmedia, se alcanzó 90% del estado estable después de la 1ª y 3ª infusión para 4 mg/kg y 8 mg/kg IV, respectivamente, y después de la 6ª y 12ª inyección para los regímenes de 162 mg SC cada 2 semanas y cada semana respectivamente. Para la Cmínima, se alcanzó aproximadamente el 90% del estado estable se alcanzó después de la 4ª infusión IV, la 6ª y 12ª inyección para los regímenes SC respectivos.

El análisis PK de la población identificó al peso corporal como una covariable significativa que afecta la farmacocinética de tocilizumab. Al administrarlo IV en una base de mg/kg, se predice que los individuos con peso corporal ≥ 100 kg tendrán exposiciones medias en estado estable mayores a los valores medios para la población de pacientes. Por tanto, las dosis de tocilizumab que exceden 800 mg por infusión no se recomiendan en pacientes ≥ 100 kg (véase. Dosis y vía de administración). Debido a la dosificación estable, plana empleada para la administración SC de tocilizumab, no es necesaria ninguna modificación por esta vía de dosificación.

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: La farmacocinética de tocilizumab en pacientes con AIJp se caracterizó mediante un análisis farmacocinético poblacional que incluyó 237 pacientes que fueron tratados con 8 mg/kg IV cada 4 semanas (pacientes que pesan ≥ 30 kg), 10 mg/kg IV cada 4 semanas (pacientes con un peso inferior a 30 kg), 162 mg SC cada 2 semanas (pacientes que pesan ≥ 30 kg) o 162 mg SC cada 3 semanas (pacientes que pesen menos de 30 kg).

Tabla 7. Media pronosticada de los parámetros PK ± DE en estado estacionario después de la dosificación IV o SC en AIJp

IV

SC

Parámetro PK TCZ

8 mg/kg c/4 sem

≥ 30 kg

10 mg/kg c/4 sem Inferior a 30 kg

162 mg c/2 sem

≥ 30 kg

162 mg c/3 sem Inferior a 30 kg

Cmax (μg/mL)

183 ± 42.3

168 ± 24.8

29.4 ± 13.5

75.5 ± 24.1

Cmínima(μg/mL)

6.55 ± 7.93

1.47 ± 2.44

11.8 ±7.08

18.4 ± 12.9

Cmedia (μg/mL)

42.2 ± 13.4

31.6 ± 7.84

21.7 ± 10.4

45.5 ± 19.8

Acumulación Cmax

1.04

1.01

1.72

1.32

Acumulación Cmínima

2.22

1.43

3.58

2.08

Acumulación Cmedia o ABCτ*

1.16

1.05

2.04

1.46

*τ = 4 semanas para los regímenes IV, 2 semanas o 3 semanas para los dos regímenes SC, respectivamente.

Después de la dosificación IV, aproximadamente el 90% del estado estable se alcanzó en la semana 12 para la dosis de 10 mg/kg (peso corporal < 30 kg) y en la semana 16 para la dosis de 8 mg/kg (peso corporal ≥ 30 kg). Después de la dosificación de SC, aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó en la semana 12 para ambos regímenes 162 mg SC cada 2 semanas y cada 3 semanas.

Absorción: Después de la administración SC en los pacientes con artritis reumatoide, la semivida de absorción fue de aproximadamente 4 días. La biodisponibilidad para tocilizumab fue de 80%.

Después de la dosificación SC en pacientes con AIJp, la vida media de absorción fue de alrededor de 2 días y la biodisponibilidad para la formulación SC en pacientes con AIJp fue del 96%.

Distribución: Tocilizumab sufre eliminación bifásica desde la circulación. En los pacientes con artritis reumatoide el volumen central de distribución fue de 3.5 L, el volumen periférico de distribución fue de 2.9 L que da como resultado un volumen de distribución en estado estable de 6.4L.

En los pacientes pediátricos con AIJp el volumen central de distribución fue de 1.98 L, el volumen periférico de distribución fue de 2.1 L, resultando en un volumen de distribución a estado constante de 4.08 L.

Eliminación: La depuración total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma de la depuración lineal y la depuración no lineal. La depuración lineal se calculó como un parámetro en el análisis de población farmacocinética y fue de 12.5 mL/h en los pacientes con AR y 5.8 mL/h en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil poliarticular. La depuración no lineal dependiente de la concentración juega un papel importante a concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez que la trayectoria de depuración no lineal se satura, a mayores concentraciones de tocilizumab, la depuración se determina principalmente por la depuración lineal. Debido a la dependencia de la depuración total en las concentraciones séricas de tocilizumab, la t½ de tocilizumab es también dependiente de la concentración y sólo se puede calcular en un nivel determinado de concentración sérica.

En pacientes con AR, la t½ aparente dependiente de la concentración es hasta de 13 días para 162 mg cada semana y de 5 días para 162 mg en semanas alternas en pacientes con AR en estado estable. En altas concentraciones séricas, cuando la depuración total de tocilizumab es dominada por la depuración lineal, una t½ terminal de aproximadamente 21.5 días se derivó de los estimados de los parámetros de la población.

En pacientes pediátricos con AIJp, después de la administración subcutánea, la t½ efectiva de tocilizumab en pacientes con AIJp es de hasta 10 días para las dos categorías de peso corporal (régimen cada 2 semanas para un peso corporal ≥ 30 kg o régimen cada 3 semanas para un peso corporal inferior a 30 kg) durante un intervalo de dosificación en estado estable.

Farmacocinética en Poblaciones Especiales:

Insuficiencia Hepática:
No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de tocilizumab.

Insuficiencia Renal: No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de tocilizumab.

La mayoría de los pacientes en la población con artritis reumatoide para el análisis de farmacocinética tuvieron una función renal normal o insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve (depuración de creatinina basada en Cockcroft-Gault no impactó la farmacocinética de tocilizumab.

No se requirió ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Otras poblaciones especiales: El análisis farmacocinético de la población en pacientes adultos con AR mostró que la farmacocinética de tocilizumab no se ve afectada por la edad, el sexo o la raza. No es necesario ajustar la dosis para este tipo de factores demográficos.

CONTRAINDICACIONES: RoActemra SC está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida a tocilizumab o a cualquiera de los componentes de la fórmula, embarazo, lactancia, menores de dos años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos adecuados del uso de tocilizumab en las mujeres embarazadas. Un estudio realizado en monos no indicó ningún potencial dismorfogenético, pero alcanzó un alto número de abortos espontáneos/fallecimientos embrio-fetales con la dosis elevada. Se desconoce la relevancia de estos datos para los humanos.

Tocilizumab no deberá utilizarse durante el embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento.

Lactancia: No se sabe si tocilizumab es excretado en la leche humana. Aun cuando las inmunoglobulinas endógenas del isotipo IgG son secretadas en la leche humana, es improbable una absorción sistémica de tocilizumab por medio de la lactancia debido a una rápida degradación proteolítica de dichas proteínas en el sistema digestivo. Tocilizumab no deberá administrarse durante el periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios Clínicos: El perfil de seguridad en esta sección se deriva de 4249 pacientes expuestos a tocilizumab en los estudios clínicos: la mayoría de estos pacientes estaban participando en estudios de AR (n = 4009), mientras que la experiencia restante proviene de estudios en AIJp (n = 240). El perfil de seguridad de tocilizumab a través de estas indicaciones permanece similar y no diferenciado.

Las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) de estudios clínicos (tabla 8) se enlistan según la clase de órganos y sistemas del MedDRA de acuerdo a la importancia clínica del paciente. La categoría correspondiente de frecuencia para cada RAM se basa en la siguiente convención: se definen como muy comunes (≥ 1/10), comunes (≥ 1/100 a < 1/10) o no comunes (≥ 1/1000 a < 1/100).

Tabla 8. Resumen de las reacciones adversas al medicamento ocurridas en pacientes tratados con tocilizumab

Clase de órganos y sistemas (SOC)

Muy Comunes

Comunes

No Comunes

Infecciones e infestaciones

Infecciones del tracto respiratorio superior

Celulitis, Herpes oral simple, Herpes zóster

Diverticulitis

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal, Ulceración de la boca, Gastritis

Úlcera gástrica, Estomatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción, Prurito, Urticaria

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea, Mareos

Exploraciones complementarias

Incremento en los niveles de transaminasas hepáticas, peso aumento

Incremento en la bilirrubina total

Trastornos vasculares

Hipertensión

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Leucopenia, Neutropenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipercolesterolemia

Hipertrigliceridemia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacción en la zona de inyección

Edema periférico, Reacción de hipersensibilidad

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos, Disnea

Trastornos ópticos

Conjuntivitis

Trastornos renales

Nefrolitiasis

Trastornos endocrinos

Hipotiroidismo

Descripción de las reacciones adversas en los estudios clínicos:

Artritis Reumatoide:

La seguridad de tocilizumab en AR se estudió en SC-I. El estudio comparó la eficacia y seguridad de 162 mg de tocilizumab administrado cada semana comparado con tocilizumab por vía SC y 8 mg/kg por vía IV en 1,262 pacientes adultos con AR. Todos los pacientes en el estudio recibieron FARME no biológicos de fondo. La seguridad e inmunogenicidad observada para tocilizumab administrado subcutáneamente concordó con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab IV y no se observaron reacciones adversas al medicamento nuevas o inesperadas (consulte la Tabla 8.). Se observó una mayor frecuencia de reacciones en el sitio de inyección (RSI) en los grupos SC comparado con las inyecciones SC de placebo en los grupos IV (véase. Eficacia clínica).

Reacciones en el sitio de inyección (RSI): Durante el periodo controlado de 6 meses, en SC-I, la frecuencia de las RSI fueron del 10.1% (64/631) y del 2.4% (15/631) para inyecciones semanalmente de tocilizumab y el placebo SC (grupo IV), respectivamente. Estas RSI (incluyendo eritema, prurito, dolor y hematoma) fueron de leves a moderadas en intensidad. La mayoría se resolvió sin ningún tratamiento y no requirieron suspensión del medicamento.

Inmunogenicidad: En SC-I, un total de 625 pacientes tratados con 162 mg de tocilizumab semanalmente se sometieron a prueba para anticuerpos anti tocilizumab en el periodo controlado de 6 meses. Cinco pacientes (0.8%) presentaron anticuerpos anti tocilizumab, todos presentaron anticuerpos anti tocilizumab neutralizantes.

Un total de 1454 de todos los pacientes expuestos a tocilizumab se han sometido a prueba para anticuerpos anti tocilizumab, trece pacientes (0.9%) fueron positivos para anticuerpos anti tocilizumab y de estos 12 pacientes (0.8%) presentaron anticuerpos anti tocilizumab neutralizantes.

No se observó correlación del anticuerpo, desarrollo a la respuesta clínica o evento adverso.

Artritis reumatoide temprana: El estudio VI (WA19926) evaluó 1,162 pacientes con AR temprana, de moderada a severa que no recibieron tratamiento con MTX o un agente biológico. El perfil de seguridad general observado en los grupos de tratamiento con tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab (consulte la Tabla 8) (véase. Estudios clínicos).

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: El perfil de seguridad del tocilizumab se estudió en 240 pacientes pediátricos, con AIJp. En el estudio WA19977, 188 pacientes (2 a 17 años de edad) fueron tratados con tocilizumab IV y en el estudio WA28117, 52 pacientes (1 a 17 años de edad) fueron tratados con tocilizumab SC. La exposición total del paciente al tocilizumab en la población de toda la exposición de AIJp fue de 184,4 años-paciente para el tocilizumab IV y de 50,4 años-paciente para el tocilizumab SC. En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con AIJp fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab con la excepción de RSI (ver Tabla 5). Los pacientes con AIJp experimentaron una mayor frecuencia de RSI después de las inyecciones de tocilizumab en comparación con los pacientes adultos con AR.

Infecciones: Las infecciones son los eventos más comúnmente observados en AIJp. La tasa de infecciones en el AIJp tratados con tocilizumab IV toda la población de exposición fue de 163.7 por 100 años paciente. Los eventos más comunes observados fueron nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior. La tasa de infecciones graves fue numéricamente mayor en los pacientes con un peso menor de 30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (12.2 por 100 años-paciente) en comparación con pacientes con un peso ≥ 30 kg, tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (4.0 por 100 años-paciente). La incidencia de infecciones que condujeron a interrupciones de dosis también fue numéricamente mayor en pacientes que pesaban menos de 30 kg tratados con tocilizumab 10 mg/kg (21,4%) en comparación con pacientes que pesaron ≥ 30 kg, tratados con tocilizumab 8 mg/kg (7,6%). La tasa de infección en pacientes con AIJp tratados con tocilizumab SC fue comparable con los pacientes con AIJp tratados con tocilizumab IV.

Reacciones en el sitio de inyección (RSI): Un total de 28.8% (15/52) pacientes con AIJp experimentaron RSI al tocilizumab. Estos RSI se produjeron en el 44% de los pacientes> 30 kg en comparación con el 14,8% de los pacientes por debajo de 30 kg. Los RSI más comunes fueron eritema, tumefacción, hematoma, dolor y prurito en el lugar de la inyección. Todos los RSI informados fueron eventos no graves de Grado 1, y ninguno de los RSI requirió retirar al paciente del tratamiento o la interrupción de la dosis.

Inmunogenicidad: En los dos estudios en pacientes con AIJp, un total de cuatro pacientes (5,8% [3/52] en el estudio SC WA28117) desarrollaron anticuerpos neutralizantes anti-tocilizumab positivos sin desarrollar una reacción de hipersensibilidad grave o clínicamente significativa. De estos 4 pacientes, 2 posteriormente se retiraron del estudio. No se observó ninguna correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o eventos adversos.

Experiencia post-comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas al medicamento en la experiencia post-comercialización con tocilizumab (Tabla 8a) con base en reportes de casos espontáneos, casos de la literatura y casos de programas de estudios sin intervención. Las reacciones adversas al medicamento se enlistan de acuerdo con la clase de órganos y sistemas del MedDra y la categoría correspondiente de frecuencia para cada reacción adversa al fármaco se basa en el siguiente principio: muy común ≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10), poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100), raro (≥ 1/10,000 a < 1/1000), muy raro (< 1/10,000).

Tabla 8a. Reacciones adversas al fármaco por la experiencia post-comercialización

Reacción adversa (MedDRA)

Incidencia4

Categoria de frecuencia

Trastornos del sistema nervioso

Anafilaxis (fatal)1, 2

No observado en el desarrollo clínico

Raro

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Síndrome Stevens-Johnson≥

No observado en desarrollo clínico

Raro

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Hipofibrinogenemia

1.3 por cada 100 años-paciente

Común

1 Ver sección Contraindicaciones.

2 Ver sección Precauciones Generales.

3 Esta reacción adversa se identificó por supervisión post-comercialización, pero no se observó en ensayos clínicos controlados. La categoría de frecuencia se estimó en el límite superior del intervalo de confianza del 95%, calculado con base en el número total de pacientes expuestos al TCZ en ensayos clínicos.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: No se ha realizado un estudio de carcinogenicidad de tocilizumab. Los datos pre-clínicos disponibles mostraron la contribución de la citocina pleiotrópica IL-6 en la progresión maligna y la resistencia a la apoptosis de los diversos tipos de cáncer. Esos datos no sugieren un riesgo relevante para el inicio del cáncer y la progresión bajo la terapia con tocilizumab. Consecuentemente, no se han observado lesiones proliferativas en un estudio de toxicidad crónica a 6 meses en el mono cynomolgus, ni se describieron en ratones knock-out a IL-6 y bajo la depleción de IL-6 de manera crónica.

Genotoxicidad: Todos los estudios de genotoxicidad estándar con tocilizumab en las células procarióticas y eucarióticas fueron negativos.

Alteraciones en la fertilidad: Los datos pre-clínicos no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo el tratamiento con un análogo de tocilizumab. Los efectos sobre los órganos endocrinos activos o sobre los órganos del sistema reproductor no se observaron en el estudio de toxicidad crónica en el mono cynomolgus, ni tampoco se afectó el desempeño reproductor en los ratones machos y hembras deficientes de IL-6.

Toxicidad Reproductiva: Cuando se administró tocilizumab por vía intravenosa a los monos cynomolgus durante la gestación temprana, no se observaron efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo o el desarrollo embrio-fetal.

Otros: En un estudio de toxicidad embrio-fetal realizado en los monos cynomolgus, se observó un ligero incremento de aborto/fallecimiento embrio-fetal, con una elevada exposición sistémica (> 100 veces la exposición humana) en el grupo tratado con dosis elevadas de 50 mg/kg/día, en comparación al grupo placebo y otros grupos con dosis bajas. La incidencia de aborto fue en los antecedentes históricos para el mono cynomolgus en cautiverio y los casos individuales de muerte aborto-aborto/embrio fetal no mostraron ninguna relación consistente para la dosis o la duración en la dosis con tocilizumab. Aun cuando la IL-6 no parece ser una citocina crítica para el crecimiento fetal o el control inmunológico de la interfase maternal/fetal, no se puede excluir una relación de este hallazgo con tocilizumab.

Se ha observado transferencia del análogo murino de tocilizumab a la leche en ratas en periodo de lactancia.

El tratamiento con un análogo murino no ejerció toxicidad en ratones jóvenes. En particular, no hubo afectación del crecimiento óseo, función inmunológica y maduración sexual.

El perfil de seguridad no clínica de tocilizumab en el mono cynomolgus no sugiere una diferencia entre las vías de administración SC e IV.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En los análisis farmacocinéticos poblacionales no se detectó ningún efecto del MTX, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o corticosteroides sobre la depuración de tocilizumab en pacientes con artritis reumatoide.

La administración concomitante de una dosis única de 10 mg/kg tocilizumab con 10-25 mg de MTX una vez a la semana no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición MTX.

Tocilizumab no se ha estudiado en combinación con otros FARME biológicos.

La expresión de las enzimas CYP450 es suprimida por la inflamación crónica provocada por la citosina IL-6, la expresión de CYP450 puede revertirse cuando se emplea la terapia inhibidora de la citocina potente, como tocilizumab.

En estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados demostrando que la IL-6 causó una reducción de la CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, y la expresión de la enzima CYP3A4. Tocilizumab normaliza la expresión de estas enzimas.

El efecto de tocilizumab en enzimas CYP (excepto CYP2C19 y CYP2D6) es clínicamente relevante para los sustratos CYP450 con un índice terapéutico estrecho, y/o donde la dosis se ajusta individualmente.

En un estudio en pacientes con AR, los niveles de simvastatina (CYP3A4) disminuyeron en un 57% unas semanas después de una dosis única de tocilizumab, a un nivel similar o ligeramente superior que las observadas en sujetos sanos.

Al iniciar o interrumpir el tratamiento con tocilizumab, los pacientes que toman medicamentos, que la dosis es ajustada individualmente y se metabolizan a través del CYP450 3A4, 1A2 ó 2C9 (por ejemplo, atorvastatina, bloqueadores de los canales de calcio, teofilina, warfarina, fenitoína, ciclosporina, o benzodiazepinas) debe ser monitoreada ya que las dosis de estos productos puede necesitar ser ajustada para mantener su efecto terapéutico. Debido a su larga vida media de eliminación (t½), el efecto de tocilizumab sobre la actividad de las enzimas CYP450 puede persistir durante varias semanas después de interrumpir la terapia.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Anormalidades en la biometría hemática:

Neutrófilos:
No se demostró una clara relación entre las disminuciones en la cuenta de neutrófilos por debajo de 1 x 109/L y la ocurrencia de infecciones serias en ninguna de las indicaciones.

Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento de tocilizumab en los pacientes con una baja cuenta de neutrófilos, por ejemplo, una cuenta absoluta de neutrófilos (CAN) por debajo de 2 x 109 /L. En los pacientes con una cuenta absoluta de neutrófilos por debajo de 0.5 x 109/L, no se recomienda el tratamiento.

Los neutrófilos deben ser monitoreados en la AR de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento, y posteriormente de acuerdo a las buenas prácticas clínicas. Para modificaciones de la dosis recomendada sobre la base de los resultados del CAN (véase. Dosis y vía de administración).

En AIJp , los neutrófilos deben ser monitoreados en el momento de la segunda administración y posteriormente de acuerdo a la práctica clínica (véase. Dosis y vía de administración, modificación a la dosis).

Artritis Reumatoide: Durante el monitoreo rutinario de laboratorio de los estudios clínicos controlados a 6 meses de SC-I de tocilizumab, se presentó una disminución en el número de neutrófilos por debajo de 1 × 109/L en el 2.9% de pacientes con 162 mg de tocilizumab semanalmente.

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: Durante el monitoreo rutinario de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, se produjo una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 109/L en 15.4% de los pacientes tratados con tocilizumab SC.

Plaquetas:

Artritis Reumatoide:
Durante el monitoreo rutinario de laboratorio de los estudios clínicos controlados a 6 meses de SC-I de tocilizumab, ninguno de los pacientes tuvo una disminución en el conteo de plaquetas ≤ 50 × 103/μL.

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: Durante el monitoreo rutinario de laboratorio de la población con exposición completa a tocilizumab, una reducción en el conteo plaquetario a ≤ 50 × 103/μL ocurrido en el 1% de los pacientes tratados con tocilizumab IV, sin eventos hemorrágicos asociados y no en pacientes tratados con tocilizumab SC.

Incremento en los niveles de las enzimas hepáticas:

Artritis Reumatoide: Durante el monitoreo rutinario de laboratorio de los estudios clínicos controlados a 6 meses de SC-I de tocilizumab, la elevación en ALT o AST ≥ 3 x ULN ocurrió en el 6.5% y en el 1.4% de pacientes, respectivamente en SC semanalmente.

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: Durante el monitoreo rutinario de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, la elevación de ALT o AST ≥ 3 x LSN ocurrió en 9.6% y 3.8% de los pacientes tratados con tocilizumab SC.

Incrementos en los parámetros de lípidos:

Artritis Reumatoide: Durante el monitoreo rutinario de laboratorio de los estudios clínicos controlados a 6 meses de SC-I de tocilizumab, el 19% de los pacientes con SC semanalmente experimentaron elevaciones sostenidas en el colesterol total > 6.2 mmol/l (240 mg/dl) y el 9% presentó un incremento sostenido de LDL ≥ 4.1 mmol/l (160 mg/dl) en SC semanalmente.

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: En el estudio WA28117 con tocilizumab SC, el 14.3% y 12.8% de los pacientes experimentaron una elevación de su valor de colesterol LDL post-basal a ≥ 130 mg/dL y un valor de colesterol total ≥ 200 mg/dL en cualquier momento durante el tratamiento del estudio, respectivamente.

PRECAUCIONES GENERALES:

Generalidades: Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar (o indicar) claramente en el expediente del paciente el nombre comercial y número de lote del producto administrado.

Todas las indicaciones:

Infecciones: Se han reportado infecciones graves y algunas veces mortales en pacientes que están recibiendo agentes inmunosupresores incluyendo tocilizumab (véase. Reacciones secundarias y adversas). El tratamiento con tocilizumab no se debe iniciar en los pacientes con infecciones activas graves. La administración de tocilizumab deberá interrumpirse si un paciente desarrolla una infección grave, hasta que la infección sea controlada. Los médicos deben tener precaución cuando consideren utilizar tocilizumab en los pacientes con historial de infección recurrente o condiciones subyacentes (por ejemplo, diverticulitis, diabetes), lo cual puede predisponer a los pacientes a infecciones.

Se recomienda la vigilancia para la detección oportuna de una infección grave en los pacientes que están recibiendo agentes inmunosupresores, como tocilizumab, debido a que los signos y síntomas de la inflamación aguda pueden disminuirse, asociados con la supresión de los reactantes de fase aguda. A los pacientes (que incluyen niños pequeños que pueden ser menos capaces de comunicar sus síntomas) y a los padres/tutores de menores se les debe indicar que deben contactar al médico inmediatamente cuando aparezca cualquier síntoma sugerente de infección, con el objeto de asegurar la rápida evaluación y el tratamiento apropiado.

Complicaciones de diverticulitis: Se han reportado eventos de perforación diverticular como complicación de la diverticulitis en pacientes tratados con tocilizumab. Tocilizumab debe utilizarse con precaución en pacientes con historia previa de úlcera intestinal o diverticulitis. Los pacientes que presentan síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, tales como dolor abdominal, deben ser evaluados rápidamente para la identificación temprana de diverticulitis y subsecuente perforación gastrointestinal.

Tuberculosis: Como se recomienda para otras terapias biológicas todos los pacientes deben ser examinados para detección de tuberculosis latente antes de iniciar el tratamiento con tocilizumab. Los pacientes con tuberculosis latente deben ser tratados con la terapia estándar antimicobacteriana antes de iniciar tratamiento con tocilizumab.

Vacunas: Las vacunas vivas y atenuadas no se deberán administrar concurrentemente con tocilizumab, debido a que no se ha establecido la seguridad clínica.

No existen datos disponibles sobre la transmisión secundaria de la infección por las personas que están recibiendo vacunas vivas, a los pacientes que están recibiendo tocilizumab. En un estudio aleatorizado, abierto, los pacientes adultos con AR tratados con tocilizumab y MTX acumularon una respuesta efectiva tanto a la vacuna neumocócica polisacárida 23 polivalente como a la de toxoide tetánico que fue comparable con la observada en los pacientes con MTX solo.

Se recomienda que todos los pacientes, particularmente los pacientes pediátricos o ancianos

se actualicen con todas las inmunizaciones de acuerdo a las guías de inmunización vigentes antes de iniciar la terapia con tocilizumab. El intervalo entre las vacunas vivas y el inicio de la terapia con tocilizumab debe estar en concordancia con las guías vigentes de vacunación con respecto a los agentes inmunosupresores.

Reacciones de hipersensibilidad: Reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo anafilaxia, han sido reportadas en asociación con la administración de tocilizumab (véase. Reacciones secundarias y adversas). En el marco de post-comercialización eventos de hipersensibilidad grave y anafilaxia han ocurrido en pacientes tratados con un rango de dosis de Tocilizumab con o sin terapias concomitantes y/o una reacción previa de hipersensibilidad. Estos hechos se han producido incluso en la primera infusión de tocilizumab (véase. Contraindicaciones). El tratamiento apropiado debe estar disponible para el uso inmediato en el caso de una reacción anafiláctica durante el tratamiento con tocilizumab. Si ocurre una reacción anafiláctica u otra reacción de hipersensibilidad seria, se debe suspender tocilizumab inmediatamente y discontinuarlo permanentemente (véase. Dosis y vía de administración).

Enfermedad hepática activa e insuficiencia hepática:

El tratamiento con tocilizumab, particularmente cuando se administra concomitantemente con metotrexato, se puede asociar con incrementos en los niveles de transaminasas hepáticas, por tanto se debe tener precaución al considerar el tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática (véase. Instrucciones para dosis especiales y alteraciones de pruebas de laboratorio).

Elevaciones en las transaminasas hepáticas: En estudios clínicos, elevaciones de leves a moderadas en las transaminasas hepáticas han sido observados con el tratamiento tocilizumab, sin progresión a daño hepático. El aumento de la frecuencia de estas elevaciones se observó cuando fármacos que se conoce causan hepatotoxicidad (ejemplo metotrexato) en combinación con tocilizumab.

Se debe tener precaución al considerar el inicio del tratamiento de tocilizumab en pacientes con transaminasas elevada de ALT o AST por arriba de 1.5 x ULN (por encima del límite superior normal, por sus siglas en inglés) elevadas. En pacientes con elevadas ALT o AST por arriba de 5 x ULN no se recomienda el tratamiento.

ALT y AST deben ser monitoreados en AR, de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento, y posteriormente de acuerdo a las buenas prácticas clínicas. Para modificaciones de la dosis recomendada sobre la base de transaminasas (véase Dosis y vía de administración).

En AIJp, la ALT y la AST deben ser monitoreadas en el momento de la segunda administración y posteriormente de acuerdo a la práctica clínica (véase. Dosis y vía de administración, modificación a la dosis).

Reactivación viral: Se ha reportado reactivación viral (ej. virus Hepatitis B) con terapias biológicas para el tratamiento de artritis reumatoide. En estudios clínicos con tocilizumab, se excluyeron a los pacientes positivos a hepatitis B.

Trastornos desmielinizantes: Los médicos deben estar alertas de síntomas potencialmente indicativos de trastornos centrales desmielinizantes de reciente inicio. Aún se desconoce el potencial de tocilizumab en relación con desórdenes cognitivos centrales.

Neutropenia: El tratamiento con tocilizumab se asoció con una mayor incidencia de neutropenia. En estudios clínicos no se asoció la neutropenia relacionada con el tratamiento con infección grave.

Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento de tocilizumab en los pacientes con una baja cuenta de neutrófilos, por ejemplo, una cuenta absoluta de neutrófilos (CAN) por debajo de 2 x 109/L. En los pacientes con una cuenta absoluta de neutrófilos por debajo de 0.5 x 109/L, no se recomienda el tratamiento.

En AR, deben monitorearse el conteo de neutrófilos de 4 a 8 semanas después de iniciar el tratamiento y posteriormente de acuerdo a las buenas prácticas clínicas. Para modificaciones de la dosis recomendada sobre la base de los resultados del CAN (véase. Dosis y vía de administración).

En AIJp, el conteo de neutrófilos debe ser monitoreado en el momento de la segunda administración y posteriormente, de acuerdo con las buenas prácticas clínicas (véase. Dosis y vía de administración).

Trombocitopenia: El tratamiento con tocilizumab se asoció con una reducción en la cuenta de plaquetas. La reducción relacionada con el tratamiento en las plaquetas no se asoció con eventos de hemorragia grave en estudios clínicos.

Se debe tener precaución al considerar el inicio del tratamiento de tocilizumab en pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 100 x 103/μl. En pacientes con un recuento de plaquetas por debajo de < 50 x 103/μl no es recomendable el tratamiento.

Las plaquetas deben ser monitoreadas en AR, de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento, y posteriormente de acuerdo a las buenas prácticas clínicas. Para modificaciones de la dosis recomendada sobre la base de la cuenta de plaquetas (véase. Dosis y vía de administración).

En AIJp, las plaquetas deben monitorizarse en el momento de la segunda administración y posteriormente, de acuerdo con las buenas prácticas clínicas (véase. Dosis y vía de administración).

Parámetros de lípidos: Se han observado elevaciones en los parámetros de lípidos como son colesterol, triglicéridos y/o colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL).

En pacientes tratados con tocilizumab, debe realizarse la evaluación de parámetros de lípidos de 4 a 8 semanas después de iniciar el tratamiento con tocilizumab y posteriormente. Deben manejarse a los pacientes de acuerdo con las directrices clínicas locales para el manejo de hiperlipidemia.

Riesgo Cardiovascular: No hubo asociación entre el uso de tocilizumab y el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o diabetes, el riesgo es comparable al estándar de tratamiento etanercept en pacientes con AR activa y respuesta inadecuada a FARME, con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, además de la AR (véase Farmacocinética y Farmacodinamia-Resultados cardiovasculares).

Abuso y dependencia de fármacos: No se han realizado estudios sobre los efectos en el potencial de tocilizumab para producir dependencia. Sin embargo, no existe evidencia de los datos disponibles de que el tratamiento de tocilizumab resulta en dependencia.

Capacidad para conducir y uso de maquinaria: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y el uso de maquinaria. Sin embargo, no existe evidencia a partir de los datos disponibles, de que el tratamiento con tocilizumab afecta la capacidad para conducir y el uso de máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

General: La sustitución por otros medicamentos biológicos requiere el consentimiento del médico tratante.

Para pacientes adultos con Artritis reumatoride (AR), tocilizumab puede administrarse como una inyección subcutánea.

Para pacientes con Artritis Idiopática Juvenil poliarticular (AIJp), tocilizumab puede administrarse como una inyección subcutánea.

La formulación de tocilizumab no está indicada para la administración intravenosa.

La formulación de tocilizumab se administra como una jeringa prellenada + dispositivo seguro de aguja (PFS+NSD) para un solo uso. La primera inyección debe realizarse bajo la supervisión de un profesional de la salud certificado. Un paciente puede auto inyectarse tocilizumab sólo si el médico determina que es apropiado y el paciente acepta el seguimiento médico según sea necesario y ha sido entrenado en la técnica de inyección adecuada. Los sitios de inyección recomendados (abdomen, muslo y parte superior del brazo) deben rotarse y las inyecciones nunca deben administrarse en lunares, cicatrices o áreas donde la piel sea dolorosa a la palpación, amoratada, roja, dura o no intacta.

Los pacientes que pasan del tratamiento con tocilizumab IV a la administración SC deben administrar la primera dosis de SC en el momento de la siguiente dosis IV programada bajo la supervisión de un profesional de la salud calificado.

Evalúe la idoneidad del paciente o del padre/tutor para la administración tocilizumab en casa e instruya a los pacientes o padre/tutor de informar al profesional de la salud antes de administrar la siguiente dosis, si experimentan algún síntoma de reacción alérgica. Los pacientes deben buscar atención médica inmediata si presentan síntomas de reacciones alérgicas graves (véase. Precauciones generales y reacciones adversas).

Artritis Reumatoide: La dosis recomendada de tocilizumab para pacientes adultos es de 162 mg administrada una vez a la semana como una inyección subcutánea. Tocilizumab puede usarse solo o en combinación con MTX y/u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME).

Recomendaciones de modificación de dosis para Artritis Reumatoide (véase. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio)

Anormalidades en enzimas hepáticas

Valor del

laboratorio

Acción

> 1 a 3x ULN

Modifique la dosis concomitante de FARME (AR) si es apropiado.

Para pacientes con tocilizumab con incrementos persistentes en este intervalo, reduzca la frecuencia de la inyección de tocilizumab a semanas alternas o interrumpa tocilizumab hasta que ALT/AST se haya normalizado. Reinicie con la inyección semanalmente o la inyección en semanas alternas, como sea clínicamente apropiado.

> 3 a 5x ULN

Interrumpa la administración de tocilizumab hasta alcanzar < 3x ULN y seguir recomendaciones anteriores para > 1 a 3x ULN.

Para incrementos persistentes > 3x ULN (confirmado por pruebas repetidas), discontinuar el uso de tocilizumab.

> 5x ULN

Discontinuar el uso de tacilizumab.

Conteo absoluto de neutrófilos bajo (CAN)

Valor del laboratorio (células x 109/L)

Acción

CAN > 1

Mantener la dosis.

CAN 0.5 a 1

Interrumpir la administración de tocilizumab.

Para los pacientes con tocilizumab, cuando CAN > 1 x 109/L vuelva a administrar la inyección de tocilizumab en semanas alternas e incremente la frecuencia a cada semana, como sea clínicamente apropiado.

CAN < 0.5

Discontinuar el uso de tocilizumab.

Conteo de plaquetas bajo

Valor del laboratorio

(células x 103/μl)

Acción

50 a 100

Interrumpir la administración de tocilizumab.

Para pacientes con tocilizumab, cuando el conteo de plaquetas sea > 100 x 103/μl reanudar tocilizumab en semanas alternas e incremente la frecuencia a cada semana, como sea clínicamente apropiado.

< 50

Discontinuar el uso de tocilizumab.

Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp): Un cambio en la dosis solo debe basarse en un cambio constante en el peso corporal del paciente a lo largo del tiempo. Tocilizumab puede usarse solo o en combinación con MTX.

La dosis recomendada de Tocilizumab para pacientes con AIJp es:

• 162 mg una vez cada tres semanas para pacientes de menos de 30 kg.

• 162 mg una vez cada dos semanas para pacientes ≥ 30 kg.

Recomendaciones para modificar la dosis para AIJp:

No se ha estudiado una reducción de la dosis de tocilizumab en la población con AIJp. Se recomienda interrumpir la dosis de tocilizumab en caso de alteraciones de laboratorio en pacientes con AIJp, éstas son similares a las señaladas anteriormente para los pacientes con AR (véase. Precauciones generales). Si es apropiado, debe modificarse la dosis o suspenderse el metotrexato y/u otros medicamentos concomitantes y la dosificación de tocilizumab deberá interrumpirse hasta que la situación clínica haya sido evaluada. En la AIJp la decisión de descontinuar tocilizumab debido a una alteración de laboratorio deberá basarse en la evaluación médica de cada paciente individual.

Instrucciones para dosis especiales:

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de tocilizumab en los niños menores de 2 años con AIJp. No se han realizado estudios en niños menores de 2 años.

Uso geriátrico: No se requiere de un ajuste en la dosis en los pacientes geriátricos de > 65 años de edad.

Insuficiencia renal: No se requiere de ajuste en la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (véase. Farmacocinética en poblaciones especiales). Tocilizumab no se ha estudiado en pacientes con daño renal severo.

Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de tocilizumab en los pacientes con insuficiencia hepática (véase. Precauciones generales).

Vía de administración: Subcutánea.

Consideración de uso: Inyectable).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existen datos limitados disponibles acerca de la sobredosis con tocilizumab. Se reportó un caso de sobredosis accidental, en donde el paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40 mg/kg IV. No se observaron reacciones adversas producidas por el fármaco. No se observaron reacciones adversas graves en los voluntarios sanos quienes recibieron una sola dosis de hasta 28 mg/kg IV, aun cuando se observó neutropenia limitada por la dosis.

PRESENTACIÓN: Caja con 4 jeringas prellenadas con 162 mg/0.9 mL e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: El medicamento no debe usarse después de la fecha de caducidad mostrada en la jeringa prellenada y el empaque. Almacene la jeringa prellenada en un refrigerador a una temperatura de 2 a 8°C. No lo congele, protéjase en su empaque original bien cerrado para protegerlo de la luz y mantenerlo seco.

Instrucciones especiales para su uso, manejo y desecho: No lo use si el medicamento está turbio o contiene partículas, si existe algún color fuera de incoloro a color amarillento, o cualquier parte de la jeringa prellenada parece estar dañada.

Desecho de las jeringas/objetos punzantes:

Se debe cumplir estrictamente con los siguientes puntos en cuanto al uso y desecho de la jeringa prellenada:

• Nunca se deben volver a utilizar las jeringas.

• Coloque todas las jeringas en un recipiente para objetos punzantes (recipiente desechable a prueba de punción).

• Mantenga este recipiente fuera del alcance de los niños.

• Debe evitarse colocar los recipientes para objetos punzantes usados en el basurero de la casa.

• Deseche el recipiente completo de acuerdo con los requerimientos locales o como lo instruya su médico o enfermera.

Para uso en casa, los pacientes deben procurar tener un recipiente resistente a la punción para desechar las jeringas usadas.

Disposición de medicamentos no utilizados o caducos:

La liberación de productos farmacéuticos en el ambiente debe ser minimizada. Los medicamentos no se deben tirar al drenaje, y se debe evitar su eliminación a través de los desechos domésticos. Use los "sistemas de recolección" establecidos si están disponibles en su ubicación.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni la lactancia. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Prohibida la venta fraccionada del producto.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx;

También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia de Roche:

Tels.: [55] 52585225, 52585099, 01 800 821 8887

Correo: mexico.info@roche.com

Titular de Registro:

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Grenzacherstrasse 124

4070 Basilea, Suiza

Representante legal en México:

PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.

Cerrada de Bezares No. 9

Col. Lomas de Bezares, C.P. 11910

Miguel Hidalgo

Ciudad de México

Reg. No. 302M2015, SSA IV

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