FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene:
Monohidrato de succinato de desvenlafaxina
equivalente a 50 mg de desvenlafaxina

Monohidrato de succinato de desvenlafaxina
equivalente a 100 mg de desvenlafaxina
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Trastorno depresivo mayor:

Desvenlafaxina está indicado para el:

• Tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en hombres y mujeres.

• Tratamiento agudo y de mantenimiento del trastorno depresivo mayor (TDM).

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia:

Desvenlafaxina está indicada en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a severos (SVM) asociados con la menopausia.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al succinato de desvenlafaxina, clorhidrato de desvenlafaxina o a cualquier excipiente de la formulación de desvenlafaxina.

No está indicado para usarse en la población pediátrica.

Desvenlafaxina es un inhibidor de la recaptación tanto de norepinefrina como de serotonina. El succinato de Desvenlafaxina no debe usarse en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), ni dentro de los 14 días posteriores a la discontinuación del tratamiento con un IMAO. Con base en la vida media del succinato de desvenlafaxina, se deben dejar transcurrir por lo menos siete días después de suspender el succinato de desvenlafaxina antes de iniciar la administración de un IMAO. Iniciar succinato de desvenlafaxina en un paciente que está siendo tratado con un IMAO reversible como linezolid o a quienes se haya administrado azul de metileno por vía intravenosa, también está contraindicado debido a un riesgo incrementado de síndrome de serotonina (ver las secciones de Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Desvenlafaxina está contraindicado en menores de 18 años.

Hipertensión arterial no controlada.

Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha determinado la seguridad de desvenlafaxina en el embarazo en humanos. Los estudios han demostrado que desvenlafaxina atraviesa la placenta humana. Desvenlafaxina sólo debe administrarse a mujeres embarazadas si se espera que los beneficios superen los posibles riesgos. Si se usa desvenlafaxina hasta el nacimiento o poco antes de éste, se deben considerar efectos por la suspensión en el recién nacido. Se han reportado complicaciones, incluidas la necesidad de apoyo respiratorio, alimentación por sonda u hospitalización prolongada en neonatos expuestos a los IRSNs o ISRSs a fines del tercer trimestre. Dichas complicaciones pueden surgir inmediatamente en el parto.

Los datos de la cohorte de embarazo de Quebec informaron que, luego de la exposición a IRSN (incluido desvenlafaxina) durante la segunda mitad del embarazo, se identificó hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN) en el 0.2% de todos los recién nacidos; no se pudo establecer la importancia estadística en el incremento del riesgo de HPPRN como respuesta a la exposición durante el segundo/tercer trimestre.

En un estudio de observación, prospectivo, la mediana (rango intercuartil [IQR]) de la edad gestacional fue superior en lactantes nacidos de madres en el grupo de control en comparación con los nacidos de madres tratadas con antidepresivos (40 [de 39 a 40 semanas] frente a 39 [de 38 a 40 semanas]; p < 0.05). Los neonatos que nacieron de madres en el grupo de control presentaron, además, una longitud media mayor (IQR) al momento de nacer (51 [de 49 a 51.6] cm frente a 49 [de 47 a 51] cm; p < 0.05) en comparación con los infantes nacidos de madres en el grupo de casos. Los infantes presentaron, además, anomalías de comportamiento leves, clasificadas como funcionamiento menos óptimo respecto a la adaptación y grupos motores y autonómicos (utilizando la Escala de Evaluación Conductual del Neonato de Brazelton [BNBAS]; sin embargo, estos eventos adversos fueron autolimitantes y se resolvieron usualmente de 1 a 2 semanas.

En otro estudio, 6 de los 7 recién nacidos con exposición en el útero a venlafaxina casi a término tuvieron una puntuación de Apgar aceptable al nacer; sin embargo, se observó una mejoría en los puntajes de Apgar a los 5 minutos en los 7 recién nacidos. No se registró ningún caso de retraso en el crecimiento intrauterino. Los eventos adversos observados en 5 neonatos al momento de nacer, incluyeron dificultad respiratoria, taquipnea, irritabilidad, temblores, succión excesiva, rigidez, hipertonía, vómitos, hiperreflexia, movimiento descoordinado de las extremidades, reactividad disminuida al inicio, agitación, falta de sueño y heces líquidas/abundantes. En 4 de los 5 recién nacidos, los eventos se resolvieron de manera espontánea, sin la necesidad de algún tratamiento farmacológico, mientras que un recién nacido requirió reanimación y presión positiva continua en las vías respiratorias (C-PAP) por 48 horas. A pesar de que la dificultad respiratoria se atribuyó a la concentración plasmática de venlafaxina o desvenlafaxina en el momento del nacimiento, la ocurrencia de los otros eventos adversos tiene correlación con los niveles en disminución de venlafaxina, señalando que estos eventos podrían indicar potencialmente síntomas de abstinencia en el recién nacido luego de la disminución de los niveles de venlafaxina después de la exposición a niveles del medicamento significativamente mayores en el útero.

Un estudio longitudinal prospectivo de 201 mujeres con antecedentes de depresión mayor que eran eutímicas al inicio del embarazo mostró que las mujeres que descontinuaron la medicación antidepresiva durante el embarazo tenían más probabilidades de experimentar una recaída de depresión mayor que las mujeres que continuaron con la medicación antidepresiva. La exposición a los IRSN a mediados del embarazo tardío puede aumentar el riesgo de preeclampsia, y la exposición a los IRSN cerca del parto puede aumentar el riesgo de hemorragia posparto. Desvenlafaxina (O-desmetilvenlafaxina) se excreta en la leche materna. Sin embargo, no ocurrieron eventos adversos ni en las madres en periodo de lactancia ni en los lactantes. El efecto en los lactantes no se ha establecido. Se debe administrar desvenlafaxina a mujeres en etapa de lactancia solamente si los beneficios esperados superan los posibles riesgos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia en estudios clínicos: La seguridad de desvenlafaxina se estableció en un total de 11,444 pacientes que fueron expuestos a por lo menos una dosis de desvenlafaxina que osciló entre 10 y 400 mg/día en estudios de TDM y SVM (8,453 en estudios de TDM; 2,991 en estudios de SVM) o de una experiencia después de la comercialización. Se evaluó la seguridad a largo plazo en 3,502 pacientes (2,140 en TDM y 1,362 en SVM) que estuvieron expuestos a desvenlafaxina por lo menos durante 6 meses y con 1,372 (421 en TDM y 951 en SVM) pacientes expuestos durante un año. En general, las reacciones adversas fueron más frecuentes en la primera semana de tratamiento.

La siguiente tabla enumera las reacciones adversas al medicamento (RAM) dentro de cada clasificación por órgano y sistema (SOC) en orden decreciente de gravedad médica.

Tabla combinada de TDM y SVM

- Reacciones adversas

a Los eventos adversos se han combinado a partir de estudios de TDM y SVM.

• RAM identificadas después de la comercialización.

+ La distonía se ha identificado solo en sujetos con TDM.

RAM = Reacciones adversas al medicamento.

TDM = Trastorno depresivo mayor.

SVM = Síntomas vasomotores.

Eventos adversos cardiacos isquémicos: En estudios clínicos, hubo reportes no comunes de eventos adversos cardiacos isquémicos, incluidos isquemia miocárdica, infarto del miocardio y oclusión coronaria que requirió de revascularización; estos pacientes tenían múltiples factores subyacentes de riesgo cardiaco. Un número mayor de pacientes presentó estos eventos durante el tratamiento con desvenlafaxina, en comparación con placebo (ver sección Precauciones generales).

Síntomas de discontinuación:

Trastorno depresivo mayor: Las reacciones farmacológicas adversas reportadas en relación con la suspensión abrupta, la reducción de la dosis o la disminución progresiva del tratamiento en estudios clínicos de TDM a una tasa ≥ 2% incluyen: mareo, síndrome de abstinencia, náuseas y cefalea. En general, los síntomas de privación ocurrieron con mayor frecuencia con dosis más altas y con duraciones más prolongadas del tratamiento (ver también: Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia:

Las reacciones farmacológicas adversas reportadas en relación con la suspensión abrupta, la reducción de la dosis o la disminución progresiva del tratamiento en estudios clínicos de SVM a una tasa > 2% incluyen: mareo, cefalea, náuseas, bochornos, insomnio, tinnitus, vértigo, diarrea, vómito y fatiga. La mayoría de los síntomas fueron leves y se resolvieron sin tratamiento (ver también las secciones Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Reacciones adversas que provocaron la suspensión del tratamiento:

Trastorno depresivo mayor:

Las reacciones adversas más comunes que provocaron la suspensión en por lo menos el 2% de los pacientes tratados con desvenlafaxina en estudios a corto plazo de hasta 12 semanas fueron: náusea (2%); en los estudios a largo plazo, de hasta 11 meses, ningún evento provocó la suspensión en por lo menos el 2% de los pacientes y en una proporción mayor que con el placebo en la fase de doble ciego.

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Las reacciones adversas más comunes que provocaron la suspensión (es decir, que provocaron la suspensión en por lo menos el 1% de los pacientes tratados con desvenlafaxina 100 mg) fueron: náuseas, mareos, cefalea, insomnio, fatiga, somnolencia y boca seca.

Pacientes pediátricos: El perfil de reacción adversa de desvenlafaxina (en estudios clínicos controlados con placebo) en niños y adolescentes (de 7 a 17 años de edad) fue, en general, similar al observado en adultos.

Los eventos informados con más frecuencia en los estudios controlados con placebo fueron: dolor de cabeza (17.3%), náuseas (8.6%), dolor abdominal superior (8.5%), nasofaringitis (5.3%), mareos (4.6%), infección del tracto respiratorio superior (4.2%), disminución del apetito (4.2%), vómitos (3.9%), fatiga (3.2%) e insomnio (3.2%). De éstos, los eventos con una incidencia > 2 veces en los grupos de desvenlafaxina en comparación con los grupos de placebo fueron: fatiga (4.2% frente a 1.7%) e Insomnio (4.2% frente a 1.7%).

Al comparar con la tasa de eventos adversos en adultos, los siguientes eventos ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes pediátricos (incidencia ≥ 3% en pacientes pediátricos y < 3% en adultos); dolor abdominal superior, aumento de peso, gastroenteritis viral, dismenorrea, sobredosis accidental, tos, irritabilidad, dolor orofaríngeo y sinusitis.

En estudios clínicos pediátricos, se observó, del mismo modo que en adultos, el incremento en la presión arterial, sangrado anormal, manía/hipomanía, síndrome de abstinencia, convulsiones, intento de suicidio, comportamiento suicida, conducta autolesiva e ideación suicida (ver sección Precauciones generales).

Uso en geriatría: De los 7,785 pacientes en los estudios clínicos de TDM con desvenlafaxina, el 5% eran pacientes de 65 años de edad o mayores. No se observaron diferencias en general en la seguridad, ni la eficacia, entre estos pacientes y pacientes más jóvenes, sin embargo, en los estudios a corto plazo controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de hipotensión ortostática sistólica y en los estudios controlados con placebo, tanto a corto como a largo plazo, hubo incrementos en la presión arterial sistólica en pacientes ≥ 65 años de edad comparados con pacientes < 65 años de edad tratados con desvenlafaxina.

De los 2,498 pacientes en los estudios clínicos de SVM tratados con desvenlafaxina, el 3% era de 65 años de edad o mayor y el 6.7% era de 60 años de edad o mayor. No se observaron diferencias en general en la seguridad ni la eficacia entre los pacientes mayores y los más jóvenes.

Reacciones adversas reportadas con otros ISRSN: Aunque la hemorragia gastrointestinal no se considera una reacción adversa para succinato de desvenlafaxina, es una reacción adversa para otros ISRSN y también puede presentarse con succinato de desvenlafaxina.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: Succinato de desvenlafaxina administrado por alimentación forzada a ratones y ratas durante dos años, no aumentó la incidencia de tumores en ninguno de los estudios.

Trastorno depresivo mayor: Se administró desvenlafaxina a ratones, a dosis de hasta 500/300 mg/kg/día (la dosis se redujo tras 45 semanas de administración). La dosis de 300 mg/kg/día es 90 veces, con base en mg/kg, la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH) de 200 mg/día y 7 veces la DMRH, con base en mg/m2.

Se administró Desvenlafaxina a ratas, a dosis de hasta 300 mg/kg/día (machos) o 500 mg/kg/día (hembras). La dosis más alta fue de 90 (machos) o 150 (hembras) veces, con base en mg/kg, la DMRH de 200 mg al día y 15 (machos) o 24 (hembras) veces la DMRH de 200 mg/día, con base en mg/m2.

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Se administró desvenlafaxina a ratones, a dosis de hasta 500/300 mg/kg/día (se redujo la dosis tras 45 semanas de administración). La dosis de 300 mg/kg/día fue de 180 veces, con base en mg/kg, la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH) de 100 mg/día y 15 veces la DMRH, con base en mg/m2.

Se administró desvenlafaxina a ratas, a dosis de hasta 300 mg/kg/día (machos) o 500 mg/kg/día (hembras). La dosis más alta fue 180 (machos) o 300 (hembras) veces, con base en mg/kg, la DMRH de 100 mg/día y 29 (machos) o 48 (hembras) veces la DMRH de 100 mg/día, con base en mg/m2.

Mutagenicidad: Desvenlafaxina no fue mutagénica en el ensayo de mutación bacteriana in vitro (prueba de Ames) y no fue clastogénica en un ensayo de aberración cromosómica in vitro en células CHO cultivadas, ni en un ensayo de micronúcleos de ratones in vivo, ni en un ensayo de aberración cromosómica in vivo en ratas. Asimismo, Desvenlafaxina no fue genotóxica en el ensayo in vitro de mutación de células mamíferas CHO y fue negativo en el ensayo de transformación de las células embrionarias in vitro BALB/c3T3 de ratones.

Trastornos de la fertilidad: Se observó reducción de la fertilidad en un estudio preclínico en el cual las ratas macho y hembra recibieron succinato de desvenlafaxina.

Trastorno depresivo mayor: Este efecto se notó a dosis orales de aproximadamente 30 veces, con base en mg/kg y cinco veces la dosis máxima humana (DMRH) de 200 mg/día con base en mg/m2. No hubo efectos sobre la fertilidad a dosis orales de alrededor de nueve veces la DMRH con base en mg/kg y 1.5 veces la DMRH con base en mg/m2. La relevancia de este hallazgo en humanos es desconocida.

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Se notó este efecto a dosis orales de aproximadamente 60 veces con base en mg/kg y 10 veces la dosis máxima recomendada para humanos (DMRH) de 100 mg/día, con base en mg/m2. No hubo efectos sobre la fertilidad a dosis orales de alrededor de 18 veces la DMRH con base en mg/ kg y tres veces la DMRH con base en mg/m2. Se desconoce la relevancia de este hallazgo en humanos.

Teratogenicidad:

Trastorno depresivo mayor: Cuando se administró desvenlafaxina por vía oral a ratas y conejas preñadas durante el periodo de la organogénesis, no hubo evidencia de teratogenicidad en ratas a ninguna de las dosis examinadas, hasta 30 veces, con base en mg/kg y hasta 5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 200 mg/día (con base en mg/m2). En los conejos, no hubo evidencia de teratogenicidad a dosis de hasta 23 veces (con base en mg/kg) la DMRH de 200 mg/día, o 7 veces la DMRH (con base en mg/m2). No obstante, el peso de los fetos disminuyó en las ratas a una dosis sin efecto de 30 veces la DMRH (con base en mg/kg) y 5 veces la DMRH (con base en mg/m2).

Cuando se administró desvenlafaxina por vía oral a ratas preñadas a lo largo de la gestación y la lactancia, hubo una disminución en el peso de las crías e incremento en la muerte de las mismas durante los primeros cuatro días de la lactancia. Se desconoce la causa de estas muertes. La dosis sin efecto para la mortalidad de las crías de rata fue de 30 veces, con base en mg/kg y 5 veces la DMRH de 200 mg/día (con base en mg/m2). El crecimiento posterior al destete y el desempeño reproductivo de la progenie no se vieron afectados por el tratamiento materno con desvenlafaxina a una dosis 90 veces la DMRH (con base en mg/kg) y 15 veces la DMRH (con base en mg/m2).

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: Cuando se administró desvenlafaxina por vía oral a ratas y conejas preñadas durante el periodo de la organogénesis, no hubo evidencia de teratogenicidad en ratas a ninguna de las dosis examinadas, hasta 60 veces, con base en mg/ kg y hasta 10 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 100 mg/día (con base en mg/m2). En los conejos, no hubo evidencia de teratogenicidad a dosis de hasta 45 veces (con base en mg/kg) la DMRH de 100 mg/día, o 15 veces la DMRH (con base en mg/m2). No obstante, el peso de los fetos disminuyó en las ratas a una dosis sin efecto de 60 veces la DMRH (con base en mg/kg) y 10 veces la DMRH (con base en mg/m2).

Cuando se administró succinato de desvenlafaxina por vía oral a ratas preñadas a lo largo de la gestación y la lactancia, hubo una disminución en el peso de las crías e incremento en la muerte de las mismas durante los primeros cuatro días de la lactancia. Se desconoce la causa de estas muertes. La dosis sin efecto para la mortalidad de las crías de rata fue de 60 veces, con base en mg/kg y 10 veces la DMRH de 100 mg/día (con base en mg/m2). El crecimiento posterior al destete y el desempeño reproductivo de la progenie no se vieron afectados por el tratamiento materno con desvenlafaxina a una dosis 180 veces la DMRH (con base en mg/kg) y 29 veces la DMRH (con base en mg/m2).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): Se han reportado reacciones adversas, algunas de ellas serias, en pacientes que suspendieron recientemente un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) (incluidos los IMAO reversibles como el linezolid y el azul de metileno por vía intravenosa) e iniciaron antidepresivos con propiedades farmacológicas similares a desvenlafaxina (IRSN e ISRS) o que suspendieron su tratamiento con IRSN e ISRS poco antes de iniciar su tratamiento con un IMAO (incluidos los IMAO reversibles como el linezolid y el azul de metileno por vía intravenosa). (Ver secciones Dosis y vía de administración y Precauciones Generales). El uso concomitante de desvenlafaxina en pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) está contraindicado (ver sección Precauciones generales).

Sistema nervioso central (SNC) - agentes activos: El riesgo de usar desvenlafaxina en combinación con otros fármacos que actúan sobre el SNC no se ha evaluado de modo sistemático. En consecuencia, se recomienda tener precaución cuando se tome desvenlafaxina en combinación con otros agentes que actúan sobre el SNC.

Síndrome de serotonina: Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, puede ocurrir el síndrome de serotonina, un padecimiento potencialmente mortal, con el tratamiento con desvenlafaxina, en particular con el uso concomitante de otros agentes que pueden afectar el sistema de neurotransmisores serotoninérgicos (incluidos los triptanos, ISRS otros IRSN, anfetaminas, litio, sibutramina, opioides [por ejemplo, fentanilo y sus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, meperidina, metadona, pentazocina]), o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), con fármacos que alteren el metabolismo de la serotonina (como IMAO, incluido linezolid [un antibiótico que es un IMAO reversible no selectivo] y azul de metileno, o con los precursores de la serotonina (como suplementos de triptófano) (ver también las secciones de Dosis y vía de administración, Contraindicaciones y Precauciones generales).

Si el tratamiento concomitante con desvenlafaxina y un ISRS, un IRSN o un agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina (triptano) se justifica clínicamente, se aconseja una supervisión estrecha del paciente, en particular durante el inicio del tratamiento y cuando se incrementen las dosis. El uso concomitante de desvenlafaxina con precursores de serotonina (como suplementos de triptófano) no se recomienda (ver sección Precauciones generales).

Etanol: Un estudio clínico demostró que desvenlafaxina no aumenta la alteración de las habilidades mentales y motoras causadas por el etanol. No obstante, al igual que con todos los fármacos que actúan sobre el SNC, se debe aconsejar a los pacientes que eviten consumir alcohol mientras toman desvenlafaxina.

Potencial de que otros fármacos afecten a desvenlafaxina:

Inhibidores de CYP3A4:

CYP3A4 tiene una participación mínima en la eliminación de desvenlafaxina. En un estudio clínico, ketoconazol (200 mg dos veces al día) aumentó la concentración del área bajo la curva contra tiempo (ABC) de desvenlafaxina (400 mg, dosis única) en casi un 43%, una interacción débil y Cmáx en casi 8%. El uso concomitante de desvenlafaxina con inhibidores potentes de CYP3A4 puede resultar en una exposición más alta a desvenlafaxina.

Inhibidores de otras enzimas CYP:

Con base en datos in vitro, no se espera que los fármacos que inhiben las isoenzimas CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1 tengan un impacto significativo en el perfil farmacocinético de desvenlafaxina.

Potencial de que desvenlafaxina afecte a otros fármacos:

Fármacos metabolizados por CYP2D6: Los estudios clínicos han demostrado que desvenlafaxina no tiene un efecto clínico relevante en el metabolismo del CYP2D6 a una dosis de 100 mg diarios. Cuando se administró succinato de desvenlafaxina a una dosis de 100 mg diarios junto con una dosis única de 50 mg de desipramina, un sustrato CYP2D6, el ABC de ésta aumentó aproximadamente en 17%. Cuando se administraron 400 mg, el ABC de desipramina aumentó en alrededor de 90%. Cuando se administró succinato de desvenlafaxina en una dosis de 100 mg al día en combinación con una dosis única de 60 mg de codeína, un sustrato CYP2D6 se metaboliza a morfina, el ABC de la codeína se mantuvo sin cambios, el ABC de la morfina se redujo aproximadamente un 8%.

El uso concomitante de desvenlafaxina con un fármaco metabolizado por CYP2D6 puede resultar en concentraciones más altas de este fármaco y disminución en las concentraciones de sus metabolitos de CYP2D6.

Fármacos metabolizados por CYP3A4: Desvenlafaxina no inhibe ni induce in vitro, las isoenzimas CYP3A4. En un estudio clínico, desvenlafaxina (400 mg diarios) disminuyeron el ABC de midazolam (dosis única de 4 mg), un sustrato de CYP3A4, en aproximadamente 31%. En un segundo estudio, desvenlafaxina 50 mg al día fue administrado concomitantemente con una dosis única de 4 mg de midazolam. El ABC y la Cmáx del midazolam disminuyeron en aproximadamente un 29% y 14% respectivamente. El uso concomitante de desvenlafaxina con un fármaco metabolizado por CYP3A4 puede resultar en exposiciones más bajas a ese fármaco.

Fármacos metabolizados por una combinación de CYP2D6 y CYP3A4 (tamoxifeno y aripiprazol): Los estudios clínicos han demostrado que la desvenlafaxina (100 mg al día) no tiene un efecto clínico relevante sobre los fármacos metabolizados por una combinación de ambas enzimas, CYP2D6 y CYP3A4.

Una dosis única de 40 mg de tamoxifeno, que se metaboliza a metabolitos activos 4-hidroxi-tamoxifeno y endoxifeno, principalmente por CYP2D6 con contribuciones menores al metabolismo por el CYP3A4, se administró en combinación con succinato de desvenlafaxina (100 mg al día). El ABC se incrementó en un 3% con la administración concomitante del succinato de desvenlafaxina. El ABC del 4-hidroxi-tamoxifeno aumentó un 9%. El ABC del endoxifeno se redujo en un 12%.

El succinato de desvenlafaxina se administró en una dosis de 100 mg al día en combinación con una dosis única de 5 mg de aripiprazol, un sustrato de la CYP2D6 y CYP3A4 metabolizado al metabolito activo dehidro-aripiprazol. El ABC del aripiprazol aumentó en un 6%, con la administración concomitante del succinato de desvenlafaxina. El ABC del dehidro-aripiprazol aumentó un 3%, con la administración concomitante.

Fármacos metabolizados por CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 y 2C19: Desvenlafaxina no inhibe in vitro las isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 y 2C19 y no se esperaría que afecte la farmacocinética de los fármacos que son metabolizados por esas isoenzimas CYP.

Transportador de la glicoproteína P: Desvenlafaxina in vitro no es un sustrato ni un inhibidor del transportador de la glicoproteína P.

Terapia electroconvulsiva: No existen datos clínicos que establezcan los riesgos y/o los beneficios de la terapia electroconvulsiva combinada con desvenlafaxina para el tratamiento del TDM.

PRECAUCIONES GENERALES:

Empeoramiento clínico de los síntomas depresivos, cambios inusuales en el comportamiento y tendencias suicidas: El succinato de desvenlafaxina es un IRSN, una clase de medicamentos que pueden usarse para tratar la depresión.

Se debe monitorear adecuadamente y observar de cerca a todos los pacientes tratados con desvenlafaxina para determinar si se presenta empeoramiento clínico o tendencias suicidas. Se debe alentar a los pacientes, sus familias y las personas encargadas de su atención, que estén alertas ante la presencia de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales en el comportamiento, agravamiento de la depresión e ideas suicidas, en particular cuando se inicia el tratamiento o durante cualquier cambio de la dosis o del esquema de administración de la dosis.

Se debe considerar el riesgo de intento de suicidio, en particular en los pacientes deprimidos y se debe proporcionar la cantidad más pequeña del fármaco, de conformidad con el buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

El suicido constituye un riesgo conocido de depresión y de otro tipo de trastornos psiquiátricos que son fuertes factores de predicción de suicido por sí mismos. Los análisis combinados de estudios a corto plazo controlado con placebo con medicamentos antidepresivos, (ISRS y otros) mostraron que estos medicamentos aumentan el riesgo de suicido en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años de edad) con trastornos de depresión mayor y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un incremento en el riesgo de tendencias suicidas con los antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores a 24 años; existió una reducción en el riesgo de tendencias suicidas con los antidepresivos en comparación con placebo en los adultos de 65 años en adelante.

Efectos de la discontinuación: Durante la comercialización de inhibidores de la recaptación de la serotonina-norepinefrina (IRSN) e inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), se han presentado reportes poscomercialización de efectos adversos ocurridos después de la discontinuación de estos medicamentos, en particular cuando es abrupta, incluyendo los siguientes: estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareos, trastornos sensoriales (por ejemplo, parestesias como sensaciones de descargas eléctricas), ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargo, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus, convulsiones, discapacidad visual e hipertensión. Si bien estos eventos generalmente son autolimitados ha habido informes de síntomas graves de interrupción y, a veces, estos efectos pueden ser prolongados y graves. Además, se han observado suicidios/pensamientos suicidas y agresión en pacientes durante los cambios en el régimen de dosificación de desvenlafaxina, incluso durante la interrupción.

Se debe monitorear a los pacientes cuando se interrumpe el tratamiento con desvenlafaxina. Se recomienda una reducción gradual de la dosis en lugar de una interrupción brusca siempre que sea posible. Si se presentan síntomas intolerables después de una disminución de la dosis o al suspender el tratamiento, se puede considerar reanudar la dosis prescrita previamente (ver secciones Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas). En algunos pacientes, la interrupción puede necesitar ocurrir durante periodos de meses o más.

Disfunción sexual: Los inhibidores de la recaptación de la serotonina-norepinefrina (IRSN) pueden causar síntomas de disfunción sexual (ver sección Dosis y vía de administración). Se han presentado reportes de disfunción sexual de larga duración en donde los síntomas han continuado después de la discontinuación de los IRSN.

Manía/hipomanía: En estudios clínicos se reportó manía en el 0.03% de los pacientes tratados con desvenlafaxina. La activación de la manía/hipomanía también se ha reportado en una pequeña proporción de pacientes con trastorno afectivo mayor que fueron tratados con otros antidepresivos comerciales. Al igual que con todos los antidepresivos, desvenlafaxina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes o antecedentes familiares de manía o hipomanía. (Ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Síndrome de la serotonina o reacciones - parecidas a un síndrome neuroléptico maligno (SNM): Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, se puede presentar el desarrollo de un síndrome de serotonina, potencialmente mortal o reacciones parecidas a un síndrome neuroléptico maligno (SNM) con el tratamiento con desvenlafaxina, en particular con el uso concomitante con otros fármacos serotoninérgicos incluidos los ISRS e IRSN, anfetaminas y triptanos, con opioides, con fármacos que alteran el metabolismo de la serotonina (p. ej., los IMAO, incluidos los IMAO reversibles como el linezolid y el azul de metileno por vía intravenosa), o con antipsicóticos u otros antagonistas de dopamina (ver secciones Dosis y vía de administración y Contraindicaciones). Los síntomas del síndrome de la serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones y coma), inestabilidad autónoma (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil e hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, descoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómito y diarrea). El síndrome de serotonina, en su forma más severa, puede parecerse a SNM, que incluye hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con una posible rápida fluctuación de los signos vitales y cambios en la situación mental (Ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Si el tratamiento concomitante con desvenlafaxina y otros agentes que pueden afectar el sistema neurotransmisor serotoninérgico y/o dopaminérgico se justifica clinicamente, se recomienda la supervisión cuidadosa del paciente, en particular al inicio del tratamiento y cuando se incrementen las dosis.

No se recomienda el uso concomitante de desvenlafaxina con precursores de la serotonina (como suplementos de triptófano).

Glaucoma de ángulo estrecho: Se ha reportado midriasis en asociación con desvenlafaxina; por ello, se debe monitorear a los pacientes con presión intraocular elevada o con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho (glaucoma de ángulo cerrado) (Ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Coadministración de fármacos que contienen venlafaxina y/o desvenlafaxina:

Desvenlafaxina es el principal metabolito activo de venlafaxina, un medicamento usado para tratar el síndrome depresivo mayor, la ansiedad generalizada, ansiedad social y los trastornos de pánico. Los productos que contienen succinato de desvenlafaxina no deben usarse concomitantemente con productos que contengan clorhidrato de venlafaxina u otros productos que contengan succinato de desvenlafaxina.

Efectos sobre la presión arterial: Se observaron en los estudios clínicos incrementos en la presión arterial en algunos pacientes, particularmente a dosis altas. Se deberá controlar la hipertensión preexistente antes del tratamiento con desvenlafaxina. Los pacientes con desvenlafaxina deberán monitorear regularmente su presión arterial. Con desvenlafaxina se han reportado casos de presión arterial elevada que requieren tratamiento inmediato. Los incrementos sostenidos en la presión arterial podrían tener consecuencias adversas. Para los pacientes que han experimentado incrementos sostenidos de la presión arterial mientras se les administra desvenlafaxina, se deberá considerar la reducción de la dosis o la discontinuación. Se deberá tener precaución en pacientes tratados con condiciones subyacentes que pudieran comprometerse por incrementos en la presión arterial. (Ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Síntomas vasomotores: Teniendo en cuenta las distintas características clínicas, la morbilidad asociada y el pronóstico de TDM y SVM, los proveedores de atención médica deben considerar con cuidado las ventajas y riesgos de utilizar la desvenlafaxina en cada grupo poblacional.

Trastornos cardiovasculares/cerebrovasculares: Se recomienda tener precaución cuando se administra desvenlafaxina a pacientes con trastornos cardiovasculares, cerebrovasculares o del metabolismo de los lípidos. Se observaron aumentos en la presión arterial y en la frecuencia cardiaca en estudios clínicos con desvenlafaxina. Desvenlafaxina no se ha evaluado de modo sistemático en pacientes con antecedentes recientes de infarto del miocardio, cardiopatía inestable, hipertensión no controlada o enfermedad cerebrovascular. Los pacientes con estos diagnósticos, salvo por la enfermedad cerebrovascular, fueron excluidos de los estudios clínicos (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Síntomas vasomotores. Teniendo en cuenta las distintas características clínicas, la morbilidad asociada y el pronóstico de TDM y SVM, los proveedores de atención médica deben considerar con cuidado las ventajas y riesgos de utilizar la desvenlafaxina en cada grupo poblacional.

Lípidos séricos: Se observaron elevaciones séricas del colesterol total, colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) y triglicéridos en ayuno, relacionadas con la dosis en los estudios clínicos.

Los parámetros de lípidos séricos deben considerarse durante el tratamiento con desvenlafaxina (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Crisis convulsivas: Se reportaron casos de crisis convulsivas en estudios clínicos de desvenlafaxina previos a la comercialización. Desvenlafaxina no se ha evaluado de manera sistemática en pacientes con trastornos convulsivos. Los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas fueron excluidos de los estudios clínicos previos a la comercialización. Desvenlafaxina debe prescribirse con precaución en pacientes con un trastorno convulsivo (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Sangrado anormal: Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), incluida la desvenlafaxina, pueden incrementar el riesgo de sangrados. El uso concomitante de aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), warfarina y otros anticoagulantes puede contribuir a aumentar este riesgo. Los eventos de sangrado relacionados con los ISRS e IRSN han variado desde equimosis, hematoma, epistaxis y petequia hasta hemorragias que ponían en peligro la vida. Se debe advertir a los pacientes acerca del riesgo de sangrado asociado al uso concomitante de desvenlafaxina y AINE, aspirina y otros fármacos que afecten la coagulación o el sangrado.

Hiponatremia: Se han descrito casos de hiponatremia y/o de síndrome de la Secreción Inadecuada de la Hormona Antidiurética (SSIHAD) con los IRSN (incluyendo succinato de desvenlafaxina) e ISRS, por lo general en pacientes con depleción de volumen o deshidratados, incluidos los pacientes de edad avanzada y pacientes que toman diuréticos (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Efectos sobre la habilidad de conducir y utilizar máquinas:

Interferencia con el desempeño cognitivo y motor: Los resultados de un estudio clínico que evaluó los efectos de desvenlafaxina sobre el desempeño conductual en personas sanas no reveló alteraciones clínicamente significativas en el desempeño psicomotor, cognitivo o en el comportamiento complejo. No obstante, en virtud de que un fármaco que actúa sobre el SNC puede alterar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras, se debe advertir a los pacientes sobre la operación de maquinaria peligrosa, incluidos los automóviles, hasta estar completamente seguros de que el tratamiento con desvenlafaxina no afecta de modo adverso su habilidad para realizar dichas actividades.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Trastorno depresivo mayor: La dosis recomendada para desvenlafaxina es de 50 mg una vez al día, con o sin alimentos. En estudios clínicos, las dosis de 50 a 400 mg/día demostraron ser eficaces, si bien no se demostró ningún beneficio adicional con dosis mayores a 50 mg/día. Con base en el criterio clínico, si se indican incrementos individuales en la dosis en los pacientes, éstos deben ocurrir en forma gradual y a intervalos no menores a siete días. La dosis máxima no debe exceder de 200 mg/día.

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: La dosis recomendada para desvenlafaxina es de 100 mg una vez al día, con o sin alimentos. Se recomienda iniciar con una dosis de 50 mg/día hasta por siete días, con el fin de permitir que los pacientes se ajusten al medicamento antes de incrementar la dosis a 100 mg/día. Se debe reevaluar a los pacientes en forma periódica para determinar la necesidad de continuar el tratamiento.

Uso en pacientes con insuficiencia renal:

Trastorno depresivo mayor: La dosis inicial recomendada en pacientes con disfunción renal severa (CrCl de 24 horas < 30 mL/min) o enfermedad renal terminal (ERT) es de 50 mg cada tercer día. Debido a la variabilidad individual de la depuración en estos pacientes, la individualización de la dosis es deseable. No deben darse dosis complementarias a estos pacientes después de la diálisis (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Síntomas vasomotores asociados con la menopausia: La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal severa (CrCl de 24 horas < 30mL/min) o enfermedad renal terminal (ERT) es de 100 mg cada tercer día. No deben darse dosis complementarias a estos pacientes después de la diálisis. Se recomienda ajustar la dosis de 50 mg cada tercer día hasta por 7 días, a 100 mg cada tercer día con el fin de permitir que los pacientes se ajusten al medicamento. Debido a la variabilidad individual de la depuración en estos pacientes, la individualización de la dosis es deseable (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Uso pediátrico: Dos estudios controlados con placebo realizados con 587 pacientes pediátricos de 7 a 17 años de edad con TDM, no demostraron eficacia.

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 18 años.

Uso en pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis sólo con base en la edad; no obstante, se debe considerar la posible reducción de la depuración renal de desvenlafaxina cuando se determina la dosis (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

En algunos pacientes de edad avanzada no se puede descartar una sensibilidad mayor a la desvenlafaxina Discontinuación de desvenlafaxina: Se han reportado síntomas asociados con la suspensión de desvenlafaxina, otros IRSN e ISRS. Se deben monitorear estos síntomas en los pacientes cuando se suspende el tratamiento. Se recomienda, una reducción gradual de la dosis en vez de una interrupción abrupta siempre que sea posible. Si se presentan síntomas intolerables tras la reducción de la dosis o al suspenderse el tratamiento, se debe considerar restablecer la dosis prescrita con anterioridad. En lo sucesivo, el médico podrá continuar reduciendo la dosis, pero de modo más gradual (ver secciones Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). En algunos pacientes, se puede necesitar de la suspensión durante meses o incluso periodos más largos.

Cambio de los pacientes de otros antidepresivos a desvenlafaxina: Se han reportado síntomas de discontinuación cuando se cambian a los pacientes de otros antidepresivos, incluyendo venlafaxina, a desvenlafaxina. Puede ser necesario la disminución progresiva de la dosis del antidepresivo inicial para minimizar los síntomas de discontinuación.

Uso de desvenlafaxina con IMAO reversibles como linezolid o azul de metileno (cloruro de metiltionina): No inicie desvenlafaxina a pacientes bajo tratamiento con un IMAO reversible como linezolid o a quienes se haya administrado azul de metileno por vía intravenosa, debido a que incrementa el riesgo de síndrome de serotonina (ver la sección de Contraindicaciones). En un paciente que requiera un tratamiento más urgente para una condición psiquiátrica, deben considerarse intervenciones no farmacológicas incluidas la hospitalización.

En algunos casos es posible que un paciente que ya esté bajo terapia con desvenlafaxina requiera un tratamiento urgente con linezolid o azul de metileno por vía intravenosa. Si no se dispone de alternativas aceptables para el linezolid o el tratamiento intravenoso con azul de metileno y se considera que las posibles ventajas del linezolid o el azul de metileno superan los riesgos del síndrome serotonina para un paciente en particular, la desvenlafaxina debe interrumpirse prontamente y el linezolid o el azul de metileno intravenoso se pueden administrar. Es necesario examinar periódicamente al paciente para comprobar que no presenta síntomas del síndrome de serotonina, durante dos semanas, o hasta transcurridas 24 horas después de la última dosis de linezolid o azul de metileno por vía intravenosa, lo que ocurra primero (ver la sección de Precauciones generales). La terapia con desvenlafaxina puede reanudarse 24 horas después de aplicada la última dosis de linezolid o azul de metileno por vía intravenosa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La experiencia clínica de sobredosis con succinato de desvenlafaxina en humanos es limitada.

Entre los pacientes incluidos en los estudios del trastorno depresivo mayor previos a la comercialización de succinato de desvenlafaxina, hubo cuatro adultos que ingirieron dosis mayores a 800 mg de succinato de desvenlafaxina (4000 mg [desvenlafaxina sola], 900, 1800 y 5 200 mg [en combinación con otros fármacos]); todos los pacientes se recuperaron. Además, el hijo de 11 meses de edad de un paciente que ingirió de manera accidental 600 mg de succinato de desvenlafaxina, fue tratado y se recuperó.

No se conocen antídotos específicos para desvenlafaxina. La inducción de la emesis no se recomienda. Debido al volumen moderado de la distribución de este fármaco, es poco probable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la transfusión de intercambio sean de ayuda.

El tratamiento deberá consistir en las medidas generales empleadas en el manejo de la sobredosis con un ISRS/IRSN. Asegurar vías áreas, oxigenación y ventilación adecuadas. Monitorear el ritmo cardiaco y los signos vitales. Asimismo, se recomiendan medidas generales de soporte y sintomáticas. El lavado gástrico con una sonda orogástrica de orificio grande, con protección adecuada de las vías aéreas, si es necesario podría estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. Se debe administrar carbón activado.

Abuso de drogas y dependencia:

Dependencia física y psicológica: Aunque desvenlafaxina no ha sido estudiada sistemáticamente en estudios preclínicos o clínicos por su potencial para abuso, ninguna indicación de comportamiento de búsqueda del fármaco fue observada en los estudios clínicos.

PRESENTACIONES:

Caja con 28 tabletas de 50 o 100 mg e instructivo anexo.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para profesionales de la salud. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en menores de 18 años. No se administre durante el embarazo ni lactancia. Prohibida la venta fraccionada del producto. No se administre con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Material exclusivo para el profesional de la salud.

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