FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Treprostinil 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg
Vehículo cbp 20 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipertensión arterial pulmonar:

REMODULIN® está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HTAP; Grupo 1 de la OMS) para reducir los síntomas asociados al ejercicio. Los estudios para establecer la eficacia han incluido a pacientes con síntomas de la clase funcional II-IV de la NYHA e HTAP de etiología idiopática o hereditaria (58%), HTAP asociada a derivaciones sistémico-pulmonares congénitas (23%) o HTAP asociada a enfermedades del tejido conjuntivo (19%).

Hipertensión arterial pulmonar en pacientes que requieren transición de epoprostenol.

En pacientes con HTAP que requieren transición de epoprostenol, REMODULIN® está indicado para reducir la tasa de deterioro clínico. Considerar los riesgos y beneficios de cada fármaco antes de la transición.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria (excl. Heparina).

Código ATC: B01AC21.

Mecanismo de acción:

Las principales acciones farmacológicas de treprostinil son la vasodilatación directa de los lechos vasculares arteriales pulmonares y sistémicos, y la inhibición de la agregación plaquetaria.

Farmacodinamia: En animales, los efectos vasodilatadores reducen la poscarga ventricular derecha e izquierda y aumentan el gasto cardiaco y el volumen sistólico. Otros estudios han demostrado que el treprostinil causa un efecto inotrópico y lusitrópico negativo relacionado con la dosis. No se han observado efectos importantes sobre la conducción cardiaca.

Treprostinil produce vasodilatación y taquicardia. Las dosis únicas de treprostinil de hasta 84 mcg por inhalación producen efectos modestos y de corta duración sobre el QTc, pero esto es apto para ser un artefacto de la frecuencia cardiaca que cambia rápidamente. El treprostinil administrado por vía subcutánea o intravenosa tiene el potencial de generar concentraciones muchas veces mayores que las generadas por la vía inhalada; no se ha establecido el efecto sobre el intervalo QTc cuando treprostinil se administra por vía parenteral.

Propiedades farmacocinéticas:

Farmacocinética: Treprostinil subcutáneo tiene una farmacocinética continua y lineal en el rango de dosis de 2,5 ng/kg/min a 125 ng/kg/min (correspondiente a concentraciones plasmáticas de aproximadamente 260 pg/mL a 18.250 pg/mL) y puede describirse mediante un modelo de dos compartimentos.

No se ha estudiado la proporcionalidad de la dosis a velocidades de perfusión superiores a 125 ng/kg/min.

La administración subcutánea e intravenosa de treprostinil demostró bioequivalencia en estado estacionario a una dosis de 10 ng/kg/min.

Absorción: Treprostinil se absorbe de forma relativamente rápida y completa después de la infusión subcutánea, con una biodisponibilidad absoluta que se aproxima al 100%. Las concentraciones en estado estacionario ocurrieron en aproximadamente 10 horas. Las concentraciones en pacientes tratados con una dosis media de 9,3 ng/kg/min fueron de aproximadamente 2.000 ng/L.

Distribución: El volumen de distribución del medicamento en el compartimento central es de aproximadamente 14L/70kg de peso corporal ideal. Treprostinil a concentraciones in vitro muy por encima de lo que es clínicamente relevante se unió en un 91% a la proteína plasmática humana.

Metabolismo y excreción: Treprostinil es metabolizado sustancialmente por el hígado, principalmente por CYP2C8. En un estudio realizado en voluntarios sanos utilizando treprostinil, el 79% y el 13% de la dosis subcutánea se recuperó en orina y heces, respectivamente, durante 10 días. Sólo el 4% se excretó como treprostinil inalterado en la orina. Se detectaron cinco metabolitos en la orina, que oscilaron entre el 10% y el 16% y representaron el 64% de la dosis administrada.

Cuatro de los metabolitos son productos de la oxidación de la cadena lateral 3-hidroxiloctil y uno es un derivado glucuroconjugado (glucurónido de treprostinil). Los metabolitos identificados no parecen tener actividad.

La eliminación de treprostinil (tras la administración subcutánea) es bifásica, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 4 horas utilizando un modelo de dos compartimentos. El aclaramiento sistémico es de aproximadamente 30 L/hora para una persona de 70 kg.

Basado en estudios in vitro treprostinil no inhibe ni induce las principales enzimas CYP. En los seres humanos, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan generalmente entre 15 y 18 horas después del inicio de la perfusión subcutánea o intravenosa de treprostinil. Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de treprostinil son proporcionales a la dosis a velocidades de perfusión de 2,5 a 125 nanogramos/kg/min. Las administraciones subcutáneas e intravenosas de treprostinil han demostrado su bioequivalencia en estado estacionario con una dosis de 10 nanogramos/kg/min.

Después de la administración por vía subcutánea, la semivida media de eliminación aparente es de 1,32 a 1,42 horas después de una perfusión de 6 horas; de 4,61 horas después de una perfusión de 72 horas y de 2,93 horas después de una perfusión de al menos tres semanas. El volumen de distribución medio de treprostinil se sitúa entre 1,11 y 1,22 L/kg y el aclaramiento plasmático, entre 586,2 y 646,9 mL/kg/h.

El aclaramiento es menor en pacientes obesos (IMC superior a 30 kg/m2). En un estudio realizado en voluntarios sanos con treprostinil radiomarcado con [14C] inyectado por vía subcutánea, se recuperó el 78,6% de la dosis administrada en la orina y el 13,4% en las heces en un periodo de 224 horas.

No se observó ningún metabolito predominante. Se detectaron cinco metabolitos en la orina, con un porcentaje del 10,2% al 15,5% de la dosis administrada, que representan un porcentaje global del 64,4%. Tres de ellos son productos de la oxidación de la cadena lateral 3-hidroxiloctilo, uno es un derivado glucuroconjugado (treprostinil glucurónido) y el último no se ha identificado. En la orina, solo se detectó el 3,7% de la dosis en forma inalterada.

En un estudio farmacocinético con perfusión subcutánea continua durante 7 días en 14 voluntarios sanos, con dosis de treprostinil de entre 2,5 y 15 nanogramos/kg/min, las concentraciones plasmáticas de treprostinil en el estado estacionario alcanzaron dos valores máximos (a la 1 de la madrugada y a las 10 de la mañana) y dos valores mínimos (a las 7 de la mañana y a las 4 de la tarde). Las concentraciones en los valores máximos fueron de aproximadamente un 20 a un 30% más altas que en los valores mínimos. Un estudio in vitro mostró ausencia de capacidad inhibidora de treprostinil sobre los microsomas hepáticos humanos, es decir, las enzimas del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4). Además, la administración de treprostinil no tuvo un efecto inductor en las proteínas microsomales hepáticas, el contenido total de citocromo (CYP) P450 o la actividad de las isoenzimas CYP1A, CYP2B y CYP3A4.

Se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con paracetamol (4 g/día) y warfarina (25 + mg/día) en voluntarios sanos. Estos estudios no mostraron indicios de un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de treprostinil. Un estudio realizado con warfarina no mostró interacción farmacodinámica ni farmacocinética entre treprostinil y warfarina. El treprostinil es metabolizado principalmente por la isoenzima CYP2C8.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: En pacientes con hipertensión portopulmonar e insuficiencia hepática leve (n= 4) o moderada (n= 5), el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas medidas entre 0 y 24 horas (AUC0-24h) había aumentado respectivamente un 260% y un 510% con respecto a los valores observados en sujetos sanos, después de la perfusión subcutánea de 10 nanogramos/kg/min durante 150 min.

El aclaramiento en los pacientes que presentan insuficiencia hepática se había reducido en hasta el 80% en comparación con el observado en sujetos adultos sanos.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave que requieren diálisis (n= 8), la administración de una dosis única de 1 mg de treprostinil administrado por vía oral antes y después de la diálisis dio como resultado un AUC0-inf que no se alteró significativamente en comparación con los sujetos sanos.

Datos preclínicos sobre seguridad: Estudios de 13 y 26 semanas realizados en ratas y perros mostraron reacciones locales en el lugar de inyección después de la perfusión subcutánea continua de treprostinil sódico, de tipo edema/eritema, induraciones/hinchazones, dolor/sensibilidad al tacto.

Se observaron efectos clínicos graves (hipoactividad, vómitos, diarrea y edema en el lugar de perfusión), así como muertes (asociadas a invaginaciones intestinales y a prolapso rectal) en perros a los que se administró una dosis de ≥ 300 nanogramos/kg/min. Se midieron concentraciones plasmáticas medias de treprostinil de 7,85 nanogramos/ mL en el estado estacionario en estos animales.

Pueden obtenerse concentraciones plasmáticas de este orden en seres humanos tratados con perfusiones de treprostinil > 50 nanogramos/kg/min. Al no haberse probado una exposición continua suficiente a treprostinil con las dosis analizadas en los estudios sobre la función reproductora realizados en ratas, estos estudios parecen insuficientes para determinar los posibles efectos sobre la fertilidad y el desarrollo prenatal y posnatal.

No se ha realizado ningún estudio a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de treprostinil. No se ha observado un efecto mutágeno ni clastógeno de treprostinil en estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo.

En resumen, los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción.

Datos de eficacia en adultos con hipertensión arterial pulmonar: Ensayos clínicos realizados con treprostinil administrado por vía subcutánea: Se han realizado dos ensayos clínicos de fase III, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo con treprostinil administrado mediante perfusión subcutánea continua en pacientes con hipertensión arterial pulmonar estable. Estos dos ensayos incluyeron a un total de 469 adultos: 270 presentaban hipertensión arterial pulmonar idiopática o hereditaria (grupo de treprostinil= 134 pacientes; grupo placebo= 136 pacientes), 90 pacientes presentaban hipertensión arterial pulmonar asociada a un trastorno del tejido conjuntivo (principalmente esclerodermia) (grupo de treprostinil= 41 pacientes; grupo placebo= 49 pacientes) y 109 pacientes presentaban hipertensión arterial pulmonar asociada a una cardiopatía congénita con comunicación izquierda-derecha (treprostinil= 58 pacientes; placebo= 51 pacientes). En la inclusión, la distancia media recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos fue de 326 metros ± 5 m en el grupo tratado con treprostinil mediante perfusión subcutánea y de 327 metros ± 6 m en el grupo del placebo. La dosis de los dos tratamientos comparados se aumentó progresivamente a lo largo del estudio en función de los síntomas asociados a la hipertensión arterial pulmonar y de la tolerabilidad clínica. La dosis media alcanzada al final de 12 semanas era de 9,3 nanogramos/ kg/min en el grupo de treprostinil, y correspondía a 19,1 nanogramos/kg/min en el grupo del placebo. Después de 12 semanas de tratamiento, la variación media en la prueba de la marcha de 6 minutos con respecto al valor en la inclusión, calculado en la población global de los 2 ensayos, era de -2 ± 6,61 metros en los pacientes tratados con treprostinil y de -21,8 ± 6,18 metros en el grupo tratado con placebo. Estos resultados reflejan un efecto medio del tratamiento en la prueba de marcha de 6 minutos de 19,7 metros (p = 0,0064), en comparación con el placebo, en la población global de ambos ensayos. Las variaciones medias con respecto a los valores en el momento de la inclusión de los parámetros hemodinámicos (presión arterial pulmonar media [TAPm]), presión en aurícula derecha (RAP), resistencia vascular pulmonar (RVP), índice cardiaco (IC), así como la saturación venosa de oxígeno (SvO2), favorecieron a treprostinil en comparación con placebo. La mejora de los signos y síntomas de la hipertensión arterial pulmonar (síncope, mareo, dolor torácico, fatiga y disnea) fue estadísticamente significativa (p < 0,0001).

Además, las medidas realizadas en las escalas disnea-fatiga y puntuación de disnea de Borg mostraron mejorías en los pacientes tratados con treprostinil después de 12 semanas (p < 0,0001). Según un análisis realizado en la población global de estos 2 estudios utilizando un criterio combinado que asocia una mejoría en la capacidad de esfuerzo (prueba de marcha de 6 minutos) después de 12 semanas de al menos un 10% con respecto al valor inicial, una mejoría después de 12 semanas en al menos una clase en la clasificación de la NYHA con respecto al valor inicial y la ausencia de empeoramiento de la hipertensión pulmonar o muerte durante las 12 semanas de tratamiento, el número de pacientes que responden al tratamiento con treprostinil(según este criterio combinado) fue del 15,9% (37/233) en el grupo de treprostinil y del 3,4% (8/236) en el grupo que recibió placebo. El análisis de subgrupos de la población global mostró un efecto estadísticamente significativo del tratamiento con treprostinil, en comparación con el placebo, en la prueba de marcha de 6 minutos en la subpoblación de pacientes que presentaban hipertensión arterial pulmonar idiopática o hereditaria (p= 0,043), pero no en la de pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a esclerodermia o a una cardiopatía congénita.

El efecto observado en la variable principal (modificación de la distancia en la prueba de marcha de 6 minutos después de 12 semanas de tratamiento) era inferior al notificado mediante los datos históricos en pacientes tratados con bosentán, iloprost y epoprostenol. No se han realizado estudios clínicos comparativos entre la perfusión de treprostinil y la perfusión de epoprostenol por vía intravenosa.

No hay datos de ensayos clínicos de treprostinil en los que se haya utilizado un tratamiento comparativo activo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

• Hipertensión arterial pulmonar asociada a una enfermedad venooclusiva.

• Insuficiencia cardiaca congestiva debida a disfunción grave del ventrículo izquierdo.

• Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).

• Úlcera gastrointestinal en evolución, hemorragia intracraneal, traumatismo reciente u otro estado clínico que pueda conllevar sangrado.

• Anomalías valvulares congénitas o adquiridas con repercusión cardiaca, no relacionada con la hipertensión arterial pulmonar en sí.

• Enfermedad grave de las arterias coronarias o angina inestable; infarto de miocardio sufrido en los seis últimos meses; insuficiencia cardiaca descompensada si no se encuentra bajo estrecha supervisión médica; arritmias graves; lesiones cerebrovasculares (como accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular) sufridas en los tres últimos meses.

• No se administre durante el embarazo, lactancia ni en menores de 16 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Resumen de riesgos: Los limitados informes de casos sobre el uso de treprostinil en mujeres embarazadas son insuficientes para avisar de un riesgo de desarrollo de desenlaces adversos asociado al fármaco. No obstante, existen riesgos para la madre y el feto asociados a la hipertensión arterial pulmonar.

En estudios en animales, no se han observado efectos negativos en la reproducción o el desarrollo en ratas tratadas con una dosis de aproximadamente 123 y 48 veces la exposición en humanos, basándose en la Cmáx. y el AUC, respectivamente. En conejas, se observaron malformaciones fetales externas y del tejido blando, así como malformaciones óseas con dosis de aproximadamente 7 y 5 veces la exposición en humanos, basándose en la Cmáx. y el AUC, respectivamente.

Se desconoce el riesgo de base estimado de defectos de nacimiento graves y aborto en las poblaciones indicadas. Todos los embarazos presentan un riesgo de base de defectos de nacimiento, pérdida u otros desenlaces adversos. En la población general estadounidense, el riesgo de base estimado de defectos de nacimiento graves y aborto en los embarazos diagnosticados clínicamente es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas:

Riesgo materno y embriofetal asociado a la enfermedad: La hipertensión arterial pulmonar se asocia a un aumento del riesgo de mortalidad materna y fetal. Se han llevado a cabo estudios de reproducción en animales con treprostinil mediante administración subcutánea continua y con treprostinil diolamina administrado por vía oral. En ratas gestantes, las infusiones subcutáneas continuas de treprostinil durante la organogénesis y el desarrollo gestacional avanzado, a dosis máximas de 900 ng de treprostinil/kg/min (aproximadamente 117 veces la velocidad inicial de infusión subcutánea en el ser humano, según una relación ng/m2 y aproximadamente 16 veces la velocidad media alcanzada en estudios clínicos), no indujo signos de daño fetal. En conejas gestantes, los efectos de las infusiones subcutáneas continuas de treprostinil durante la organogénesis se limitaron a un aumento de la incidencia de variaciones esqueléticas fetales (costilla bilateral completa o costilla rudimentaria derecha en L1) asociadas a toxicidad materna (reducción del peso corporal y de la ingestión de alimentos) a un dosis de 150 ng de treprostinil/kg/min (aproximadamente 41 veces la velocidad inicial de infusión subcutánea en el ser humano, según una relación ng/m2 y aproximadamente 5 veces la velocidad media empleada en estudios clínicos).

En ratas, la infusión subcutánea continua de treprostinil desde la implantación hasta el final de la lactancia, con dosis de hasta 450 ng de treprostinil/kg/ min, no alteró el crecimiento y el desarrollo de la descendencia. En estudios con treprostinil diolamina administrado por vía oral, no se determinaron dosis con efectos adversos para la viabilidad/crecimiento fetal, el desarrollo fetal (teratogenicidad) y el desarrollo posnatal en ratas. En ratas gestantes, no se observaron evidencias de daño en el feto tras la administración oral de treprostinil diolamina con la dosis máxima evaluada (20 mg/kg/día), lo que representa aproximadamente 123 y 48 veces la exposición en humanos, basándose en la Cmáx. y el AUC de la velocidad de infusión subcutánea media alcanzada en ensayos clínicos, respectivamente. En conejas gestantes, se produjeron malformaciones externas y del tejido blando en el feto, así como malformaciones óseas. La dosis con la que no se observaron efectos adversos (0,5 mg/kg/día) representa aproximadamente 7 y 5 veces la exposición en humanos, basándose en la Cmáx. y el AUC de la velocidad de infusión subcutánea media alcanzada en ensayos clínicos, respectivamente. En estudios con animales no se ha observado ningún efecto en el parto relacionado con el tratamiento con treprostinil.

Los estudios sobre reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta en el ser humano.

Lactancia: No existen datos sobre la presencia de treprostinil en la leche materna, los efectos en el lactante ni los efectos en la producción de leche.

Uso pediátrico. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Los estudios clínicos sobre REMODULIN® no han incluido el número suficiente de pacientes de edad igual o inferior a 16 años como para determinar si responden de manera distinta que los pacientes de más edad.

Uso geriátrico: Los estudios clínicos sobre REMODULIN® no han incluido el número suficiente de pacientes de edad igual o superior a 65 años como para determinar si responden de manera distinta que los pacientes de menos edad. En general, se recomienda precaución al seleccionar la dosis en pacientes ancianos, teniendo en cuenta la superior frecuencia de deterioro de la función hepática, renal o cardiaca y de la enfermedad concomitante o el uso de otros fármacos.

Pacientes con insuficiencia hepática: El aclaramiento de REMODULIN® se reduce en pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, se reducirá la dosis inicial de REMODULIN® a 0,625 ng/kg/min (peso corporal ideal) y se vigilará estrechamente a estos pacientes. REMODULIN® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

El treprostinil no se elimina con la diálisis.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas ya se han expuesto en el prospecto: Infecciones asociadas a la administración intravenosa.

Experiencia en estudios clínicos: Los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, por lo tanto, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos de otro fármaco y puede que no reflejen las tasas observadas en la práctica. Acontecimientos adversos con REMODULIN® administrado subcutáneamente.

Los pacientes que reciben REMODULIN® en infusión subcutánea han notificado un amplio espectro de acontecimientos adversos, muchos de ellos potencialmente relacionados con la enfermedad subyacente (disnea, astenia, dolor torácico, insuficiencia ventricular derecha y palidez). Durante los estudios clínicos con infusión subcutánea de REMODULIN®, los acontecimientos adversos más frecuentes fueron dolor y reacción en el punto de la infusión. Se definió la reacción en el punto de infusión como cualquier acontecimiento adverso diferente del dolor o la hemorragia/hematoma en el punto de infusión y consistió en síntomas como eritema, induración o exantema.

Las reacciones en el punto de infusión fueron ocasionalmente graves y motivaron la interrupción del tratamiento.

Tabla 1. Porcentajes de sujetos que manifestaron eventos adversos en el sitio de la infusión subcutánea

a Basado en las prescripciones de opiáceos, no en su uso real.

b Las medicaciones empleadas para el tratamiento del dolor en el punto de infusión no se distinguieron de las empleadas para el tratamiento de las reacciones locales.

Otros acontecimientos adversos fueron diarrea, dolor mandibular, edema, vasodilatación y náuseas, que generalmente se consideraron relacionados con los efectos farmacológicos de REMODULIN®, tanto administrado subcutáneamente como intravenosamente.

Reacciones adversas durante la dosificación crónica:

En la tabla 2 se presentan las reacciones adversas que se produjeron con una frecuencia mínima del 3% más frecuentes con REMODULIN® subcutáneo que con placebo en estudios controlados en HTAP.

Tabla 2. Reacciones adversas en estudios controlados de 12 semanas con REMODULIN® subcutáneo y al menos 3% más frecuentes que con placebo

Se incluyen las reacciones adversas notificadas (como mínimo un 3% más frecuente con el fármaco que con el placebo), con la excepción de las demasiado generales por ser informativas y las no atribuibles plausiblemente al uso del fármaco, porque se asociaron a la enfermedad que se estaba tratando o eran demasiado frecuentes en la población tratada.

Mientras que la hipotensión se presentó en ambos grupos, en el grupo con REMODULIN® se experimentó el doble de frecuencia en comparación con el grupo placebo (4% en el grupo de REMODULIN® frente al 2% en el grupo control-placebo). Como potente vasodilatador, con la administración de REMODULIN® es posible la hipotensión.

La seguridad de REMODULIN® también se estudió en un estudio a largo plazo, fase de extensión abierto, en el que fue administrado a 860 pacientes durante una media de 1,6 años, con una exposición máxima de 4,6 años.

Un veintinueve por ciento (29%) alcanzó una dosis de al menos 40 ng/kg/min (máx: 290 ng/kg/min). El perfil de seguridad durante este estudio de dosificación prolongada fue similar al observado en el estudio de 12 semanas controlado con placebo, a excepción de las siguientes sospechas de reacciones adversas a medicamentos (se producen en al menos un 3% de los pacientes): anorexia, vómitos, infección en el punto de infusión, astenia y abdominal dolor.

Acontecimientos adversos atribuibles al equipo de administración del fármaco: En estudios controlados sobre REMODULIN® administrado por vía subcutánea, no se notificaron infecciones relacionadas con el equipo de administración del fármaco.

Se registraron 187 complicaciones del equipo de infusión en el 28% de pacientes (23% de REMODULIN®, 33% de placebo); 173 (93%) se relacionaron con la bomba y 14 (7%) se relacionaron con el equipo de infusión. Ocho de estos pacientes (4 de REMODULIN®, 4 de placebo) manifestaron acontecimientos adversos no graves resultantes de complicaciones del equipo de infusión. Los acontecimientos adversos resultantes de problemas con el equipo de administración se relacionaron específicamente con síntomas de exceso de REMODULIN® (p. ej., náuseas) o reaparición de los síntomas de HTAP (p. ej., disnea). Estos acontecimientos adversos se resolvieron, por lo general, al corregir el problema de la bomba del equipo de administración o el equipo de infusión, como cambiar la jeringa o las baterías, reprogramar la bomba o enderezar una vía de infusión acodada. Los acontecimientos adversos resultantes de problemas con el equipo de administración no provocaron inestabilidad clínica ni deterioro rápido. Además de estos acontecimientos adversos debidos al equipo de administración del fármaco durante la infusión subcutánea, los siguientes acontecimientos adversos pueden atribuirse a la infusión intravenosa, como tumefacción del brazo, parestesias, hematoma y dolor.

Experiencia posterior a la comercialización: Además de las reacciones adversas descritas en los estudios clínicos, se han identificado los siguientes acontecimientos durante el uso de REMODULIN® tras su aprobación. Puesto que se notificaron voluntariamente a partir de una población de tamaño desconocido, no puede estimarse la frecuencia. Los siguientes acontecimientos adversos se han seleccionado para su inclusión a causa de una combinación de gravedad, frecuencia de notificación y posible relación con REMODULIN®. Estos acontecimientos adversos son tromboflebitis asociada a la infusión intravenosa periférica, trombocitopenia, dolor óseo, prurito, mareos, artralgia, mialgia/espasmos musculares y dolor en las extremidades. Además, se han notificado raramente exantema generalizado, ocasionalmente de naturaleza macular o papular y celulitis.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE FERTILIDAD:

Pueden obtenerse concentraciones plasmáticas de este orden en seres humanos tratados con perfusiones de treprostinil > 50 nanogramos/kg/min.

Al no haberse probado una exposición continua suficiente a treprostinil con las dosis analizadas en los estudios sobre la función reproductora realizados en ratas, estos estudios parecen insuficientes para determinar los posibles efectos sobre la fertilidad y el desarrollo prenatal y posnatal.

No se ha realizado ningún estudio a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de treprostinil. No se ha observado un efecto mutágeno ni clastógeno de treprostinil en estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo.

En resumen, los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Diuréticos, antihipertensivos u otros vasodilatadores: La administración concomitante de treprostinil con diuréticos, antihipertensivos u otros vasodilatadores aumenta el riesgo de hipotensión sistémica.

El treprostinil puede inhibir la función plaquetaria. La administración concomitante de treprostinil con antiagregantes plaquetarios, incluidos los AINE, los denominados «donantes de óxido nítrico (NO)» o los anticoagulantes, puede aumentar el riesgo de hemorragia. Los pacientes en tratamiento anticoagulante deberán someterse a una estrecha vigilancia de acuerdo con las recomendaciones de la práctica médica habitual en materia de monitorización de estos tratamientos.

Debe evitarse el uso concomitante de antiagregantes plaquetarios complementarios en pacientes que reciban anticoagulantes. La perfusión subcutánea continua de treprostinil no ha afectado a las propiedades farmacodinámicas o farmacocinéticas de una dosis única (25 mg) de warfarina.

No se dispone de datos sobre el riesgo de hemorragia en caso de administración concomitante de treprostinil y medicamentos conocidos como «donantes de óxido nítrico».

Furosemida: El aclaramiento plasmático de treprostinil puede verse levemente reducido en pacientes tratados con furosemida. Esta interacción probablemente se debe a la existencia de algunas características metabólicas comunes entre las dos moléculas (glucuroconjugación en su grupo carboxilato).

Inductores/inhibidores del citocromo P450 CYP2C8:

Estudios de interacción farmacológica: La coadministración de una formulación oral de treprostinil (treprostinil diolamina) con gemfibrozilo (600 mg dos veces al día), un inhibidor de la enzima CYP2C8, duplica el AUC y la Cmáx. de treprostinil en adultos sanos. La coadministración de una formulación oral de treprostinil (treprostinil diolamina) con rifampicina (600 mg/ día), un inductor de la enzima CYP2C8, disminuye el AUC de treprostinil en un 22%.

Efecto de treprostinil sobre las enzimas del citocromo P450: Los estudios in vitro de microsomas hepáticos humanos mostraron que treprostinil no inhibe las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A. Además, treprostinil no induce isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A.

Efecto de otros medicamentos sobre treprostinil: Los estudios farmacocinéticos en humanos con una formulación oral de treprostinil (treprostinil diolamina) indicaron que la coadministración del inhibidor de la enzima gemfibrozilo del citocromo P450 (CYP) 2C8 aumenta la exposición (tanto Cmáx. como AUC) al treprostinil. La coadministración del inductor de la enzima CYP2C8 rifampicina disminuye la exposición al treprostinil.

Se han realizado estudios de interacción farmacológica con treprostinil (oral o subcutáneo) coadministrado con paracetamol (4 g/día), esomeprazol (40 mg/día), bosentán (250 mg/día), sildenafil (60 mg/día), warfarina (25 mg/día) y fluconazol (200 mg/día), respectivamente, en voluntarios sanos. Estos estudios no mostraron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del treprostinil. Treprostinil no afecta la farmacocinética o farmacodinámica de la warfarina. La farmacocinética de R-y S-warfarina y el INR en sujetos sanos que recibieron una dosis única de 25 mg de warfarina no se vieron afectadas por la infusión subcutánea continua de treprostinil a una velocidad de infusión de 10 ng/kg/min.

Gemfibrozilo: Los estudios farmacocinéticos realizados en seres humanos con diolamina de treprostinil por vía oral han mostrado que la administración simultánea de gemfibrozilo, un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 2C8, duplica la exposición sistémica (Cmáx y AUC) a treprostinil. No se ha determinado si los inhibidores de la isoenzima CYP2C8 alteran la eficacia y la seguridad de treprostinil por vía parenteral (subcutánea o intravenosa). Si se añade o interrumpe el tratamiento con un inhibidor de la CYP2C8 (p. ej., gemfibrozilo, trimetoprim y deferasirox) durante el tratamiento con treprostinil, se debe considerar un reajuste de la dosis de treprostinil.

Rifampicina: Los estudios farmacocinéticos realizados en seres humanos con diolamina de treprostinil por vía oral han mostrado que la administración simultánea de rifampicina, un inductor del citocromo CYP2C8, disminuye la exposición sistémica a treprostinil (en aproximadamente el 20%). No se ha determinado el efecto de la asociación de la rifampicina en la seguridad y la eficacia del tratamiento con treprostinil por vía parenteral (subcutánea o intravenosa). Si se añade o interrumpe el tratamiento con rifampicina durante el tratamiento con treprostinil, se deberá considerar un reajuste de la dosis de treprostinil.

Los inductores de la CYP2C8 (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) pueden reducir la exposición sistémica a treprostinil.

Si se añade o interrumpe el tratamiento con un inductor de la CYP2C8 durante el tratamiento con treprostinil, se deberá considerar un reajuste de la dosis de treprostinil.

Bosentán: En un estudio farmacocinético realizado en seres humanos con bosentán (250 mg/día) y diolamina de treprostinil (dosis oral de 2 mg/día), no se observó ninguna interacción farmacocinética entre treprostinil y bosentán.

Sildenafil: En un estudio farmacocinético realizado en seres humanos con sildenafil (60 mg/día) y diolamina de treprostinil (dosis oral de 2 mg/día), no se observó ninguna interacción farmacocinética entre treprostinil y sildenafil.

PRECAUCIONES GENERALES:

Riesgo de infecciones del torrente sanguíneo asociadas al catéter:

Las infusiones intravenosas prolongadas de REMODULIN® administradas a través de una bomba de infusión externa con un catéter venoso central permanente se asocian al riesgo de bacteriemia y septicemia, que pueden ser fatales. Por tanto, la infusión subcutánea continua es el método preferible de administración.

En un estudio abierto sobre treprostinil IV (n= 47) en el que se usó una bomba de infusión externa, se observaron 7 infecciones relacionadas con el catéter durante aproximadamente 35 pacientes-años, o 1 bacteriemia por 5 años de uso.

En una encuesta de los CDC en siete centros en los que se administraba treprostinil IV para el tratamiento de la HTAP se observó aproximadamente 1 caso de bacteriemia (definida como cualquier hemocultivo positivo) por 3 años de uso.

La administración IV de REMODULIN® con un diluyente de glicina de pH alto se ha asociado con una baja incidencia de ITS comparado con diluyentes neutrales (agua estéril, cloruro sódico al 0,9%) cuando se utiliza siguiendo las pautas de mantenimiento del catéter.

En un estudio abierto sobre una bomba implantable (n= 30), no se produjeron infecciones del torrente sanguíneo (ITS) relacionadas con el procedimiento de implante durante los 6 meses de seguimiento. Tres acontecimientos requirieron la revisión del catéter.

Empeoramiento de la HTAP con una interrupción brusca o una súbita fuerte reducción de la dosis: Evitar la interrupción brusca o las grandes reducciones súbitas de la dosis de REMODULIN®, las cuales pueden provocar un empeoramiento de los síntomas de la HTAP.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal: Se recomienda aumentar la dosis de REMODULIN® lentamente en pacientes con insuficiencia hepática o renal, puesto que dichos pacientes probablemente se expongan a superiores concentraciones sistémicas en comparación con los pacientes con función hepática o renal normal.

Riesgo de hipotensión sintomática: Treprostinil es un vasodilatador pulmonar y sistémico. En pacientes con presión arterial sistémica baja, el tratamiento con REMODULIN® puede producir hipotensión sintomática.

Riesgo de hemorragia: REMODULIN® inhibe la agregación plaquetaria y aumenta el riesgo de hemorragia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

General: REMODULIN® puede administrarse con o sin dilución adicional con diluyente estéril para REMODULIN®, agua estéril para inyección, o cloruro sódico al 0,9% para inyección antes de la administración.

Tabla 3. Elección del diluyente

Dosis inicial en pacientes que empiezan el tratamiento con infusión de prostaciclina:

REMODULIN® está indicado para uso subcutáneo (SC) o intravenoso (IV) solo como infusión continua.

REMODULIN® se infunde por vía subcutánea preferiblemente, pero puede administrarse por una vía intravenosa central si no se tolera la vía subcutánea por dolor o reacción intensa en el punto de inyección. La velocidad de infusión se inicia a 1,25 ng/kg/min. Si no se tolera esta dosis inicial por los efectos sistémicos, reducir la velocidad de infusión a 0,625 ng/kg/min.

Dosis inicial en pacientes que cambian a la administración con una bomba de infusión intravenosa implantable:

La dosis inicial de REMODULIN® debe ser la misma dosis que el paciente está recibiendo, usando la bomba de infusión externa en el momento del cambio.

Ajustes a la dosis: El objetivo de los ajustes posológicos crónicos es establecer una dosis con la que mejoren los síntomas de la HTAP, al tiempo que se minimizan los efectos farmacológicos excesivos de REMODULIN® (cefalea, náuseas, vómitos, nerviosismo, ansiedad y dolor o reacción en el punto de infusión).

La velocidad de infusión se aumentará en incrementos de 1,25 ng/kg/min por semana durante las primeras cuatro semanas del tratamiento y seguidamente 2,5 ng/kg/min por semana durante el resto de la infusión, según la respuesta clínica. La dosis puede ajustarse con mayor frecuencia si se tolera. Evitar la interrupción brusca de la infusión. Puede reiniciarse, con la misma velocidad de administración, la infusión de REMODULIN® al cabo de unas horas tras una interrupción. Puede ser necesario el reajuste de la dosis de REMODULIN® en interrupciones por periodos más largos.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, reducir la dosis inicial de REMODULIN® a 0,625 ng/kg/min (peso corporal ideal).

REMODULIN® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Administración: Inspeccionar los fármacos para administración parenteral para comprobar que no haya partículas en suspensión ni alteraciones del color antes de su administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Si se advierten partículas o alteraciones de la coloración, no utilizarlo.

Preparación: REMODULIN® se administra por infusión subcutánea o intravenosa a una velocidad basada en la dosis del paciente (ng/kg/min), el peso (kg) y la concentración de REMODULIN® (mg/mL).

En cada administración de REMODULIN® no diluido, la velocidad se calcula usando la siguiente fórmula:

* Factor de conversión de 0.00006 = 60 min/hora x 0.000001 mg/ng.

Para la administración de REMODULIN® diluido, la velocidad y la concentración se calculan usando las siguientes fórmulas:

Etapa 1:

El volumen de inyección de REMODULIN® necesario para obtener la concentración de REMODULIN® diluido requerida para el tamaño de reservorio dado, se puede calcular utilizando la siguiente fórmula:

Etapa 2:

El volumen calculado de inyección de REMODULIN® se añade seguidamente al reservorio, junto con el volumen suficiente de diluyente para alcanzar el volumen total deseado en el reservorio.

Infusión subcutánea: REMODULIN® se administra por vía subcutánea mediante infusión continua, a través de catéter subcutáneo, usando una bomba de infusión diseñada para la administración subcutánea del fármaco. La bomba de infusión (1) será ajustable aproximadamente hasta 0,002 mL/h, (2) tendrá alarmas para obstrucción/no administración, batería baja, error de programación y mal funcionamiento del motor, (3) tendrá una exactitud de administración de ± 6% o superior, (4) funcionará por presión positiva y (5) tendrá un reservorio de cloruro de polivinilo, polipropileno o vidrio.

De forma alternativa, puede utilizarse una bomba de infusión autorizada para su uso con REMODULIN®.

Para evitar posibles interrupciones de la administración del fármaco, el paciente debe tener acceso inmediato a una bomba de infusión y equipos de infusión subcutánea de repuesto.

Infusión intravenosa:

Bomba de infusión intravenosa externa: REMODULIN® se administra por vía intravenosa mediante infusión continua a través de un dispositivo colocado quirúrgicamente, a través de un catéter venoso central permanente que utiliza una bomba de infusión externa diseñada para la administración de fármacos intravenosos. Si es clínicamente necesario, una cánula intravenosa periférica temporal, preferentemente colocada en una vena grande, se puede utilizar para la administración a corto plazo de REMODULIN®. El uso de un catéter venoso periférico para la infusión intravenosa durante más de unas pocas horas aumenta el riesgo de tromboflebitis.

La bomba de infusión utilizada para administrar REMODULIN® debe: (1) tener oclusión/sin suministro, alerta de batería baja, alarmas para obstrucción/no administración y malfuncionamiento del motor (2) tendrá una exactitud de administración de dosis horaria ± 6% o superior, (3) funcionará por presión positiva y (4) tendrá un reservorio de cloruro de polivinilo, polipropileno o vidrio. De forma alternativa, puede utilizarse una bomba de infusión limpiada para su uso con REMODULIN®. Para evitar posibles interrupciones de la administración del fármaco, el paciente debe tener acceso inmediato a una bomba de infusión y equipos de infusión de repuesto.

Se debe utilizar un equipo de infusión con un filtro en línea de tamaño de poro de 0,22 o 0,2 micras.

Bomba de infusión intravenosa implantable: Use una bomba de infusión intravenosa implantable aprobada para usar con REMODULIN®, dicha bomba deber estar equipada con alarmas (alarma de oclusión de catéter y alerta de batería baja) y un filtro interno de 0.22 micras para limitar el riesgo de infección del torrente sanguíneo. Bomba implantable de tasa de flujo constante disponibles en diferentes volúmenes de depósitos para permitir la infusión de las dosis apropiadas individuales y evitar sobredosis o situaciones de infradosis. La vida útil de los tabiques de silicona es de mínimo 500 punciones para el puerto de llenado del depósito, 250 punciones para el puerto de acceso del catéter.

Consulte el manual del fabricante de la bomba para obtener información específica, como las instrucciones de preparación, programación, implantación y recarga.

Transición de epoprostenol a REMODULIN®:

Se logra iniciando la infusión de REMODULIN® y se incrementa, al tiempo que se reduce la dosis de epoprostenol intravenoso. La transición a REMODULIN® se verificará en un hospital con observación constante de la respuesta (p. ej., la distancia caminada y los signos y síntomas de progresión de la enfermedad). Iniciar REMODULIN® en la dosis recomendada del 10% de la dosis actual de epoprostenol y seguidamente incrementar a medida que se reduce la dosis de epoprostenol (véanse en la tabla 4 los ajustes recomendados de dosis).

La dosis se ajusta individualmente hasta que permita la transición de epoprostenol a REMODULIN® al tiempo que se equilibran los acontecimientos adversos limitantes de las prostaciclinas. Tratar la intensificación de los síntomas de la HTAP primero mediante el incremento de la dosis de REMODULIN®. Tratar los efectos secundarios habitualmente asociados a las prostaciclinas y a sus análogos primero mediante la reducción de la dosis de epoprostenol.

Tabla 4. Cambios de dosis recomendados en la transición

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los signos y síntomas de la sobredosis de REMODULIN® en estudios clínicos son extensiones de sus efectos farmacológicos limitantes de dosis y consisten en rubefacción, cefalea, hipotensión, náuseas, vómitos y diarrea. La mayoría de los episodios fueron autolimitados y se resolvieron con la reducción o la retirada de REMODULIN®.

En estudios clínicos controlados usando una bomba de infusión, siete pacientes recibieron algún nivel de sobredosis y en el tratamiento abierto de seguimiento, otros siete pacientes recibieron una sobredosis; estos casos resultaron de la administración accidental de REMODULIN® en bolo, errores en la velocidad de administración programada en la bomba y la prescripción de una dosis incorrecta. Sólo en dos casos el exceso de dosis de REMODULIN® indujo un acontecimiento hemodinámicamente preocupante (hipotensión arterial y presíncope).

A un paciente pediátrico se le administró accidentalmente una dosis de 7,5 mg de REMODULIN® por un catéter venoso central. Los síntomas consistieron en rubefacción, cefalea, náuseas, vómitos, hipotensión arterial y una actividad clínica similar a las convulsiones con pérdida de consciencia de varios minutos de duración. El paciente se recuperó posteriormente.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con 20 mL (5 mg/1 mL de treprostinil) e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25 °C.

Caducidad:

Antes de abrir: La que señale el empaque.

Después de la primera apertura: 30 días (vial multidosis).

Periodo de validez durante el uso mediante administración subcutánea continua.

Se ha demostrado la estabilidad fisicoquímica durante el uso de un depósito de REMODULIN® no diluido administrado por vía subcutánea durante un periodo máximo de 72 horas a 37 ºC.

Periodo de validez durante el uso mediante administración intravenosa continua con bomba externa.

Se ha demostrado la estabilidad fisicoquímica y microbiológica durante el uso de un depósito (jeringa) de cloruro de polivinilo, polipropileno y vidrio de una solución de REMODULIN® diluido administrado por vía intravenosa durante un periodo máximo de 48 horas a 40 ºC con concentraciones tan bajas como 0,004 mg/mL. Sin embargo, a fin de minimizar el riesgo de infección en el torrente sanguíneo, la duración máxima óptima de REMODULIN® diluido no debe superar las 24 horas.

Periodo de validez durante el uso mediante administración intravenosa continua con una bomba implantable aprobada para usar con REMODULIN®.

Se ha demostrado la estabilidad fisicoquímica y microbiológica durante el uso de una solución de REMODULIN® diluido administrado por vía intravenosa durante un periodo máximo de 35 días a 37 ºC y 40 ºC con concentraciones tan bajas como 0,5 mg/mL en una bomba implantable.

Otros periodos de validez y condiciones de conservación durante el uso serán responsabilidad exclusiva del usuario. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. La aplicación de este medicamento requiere personal especializado. No se deje al alcance de los niños. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Antes de la infusión intravenosa REMODULIN® debe ser diluido con solución estéril de cloruro de sodio al 0.9% o agua inyectable. Léase instructivo anexo. No se administre en menores de 16 años. No use durante el embarazo o lactancia. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

mfarmacovigilancia@ferrer.com.

Representante legal:

FERRER THERAPEUTICS, S.A. DE C.V.

Prolongación Vasco de Quiroga

#4800, Edificio 2 Oficina PB2,

Cuajimalpa de Morelos;

C.P. 05348, Cuajimalpa,

Ciudad de México, México.

Tel: +52 5523 6165

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