FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Bortezomib está indicado como parte del tratamiento de combinación de pacientes con mieloma múltiple que no hayan recibido tratamiento previo.

Está indicado también en el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que hayan recibido al menos una terapia previa.

El fármaco tiene actividad en el mieloma, lo que incluye la inducción de respuestas completas hasta en 30% de los pacientes cuando se utilicen en combinación con otros fármacos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: El bortezomib es un inhibidor de la degradación de proteínas mediada por el proteasoma, complejo enzimático con actividad quimotripsina que desempeña un papel esencial en la degradación de las proteínas, en la regulación del ciclo celular y en la expresión de algunos genes. El proteasoma degrada las proteínas ubiquitinadas; de este modo regula su recambio y mantiene la homeostasis celular, ya que la proteólisis dirigida influye sobre múltiples cascadas intracelulares de señalización. Habitualmente, el NF-kB se encuentra unido a IkB en el dtosol, evitando de ese modo su transferencia al núcleo y su fijación al ADN. En respuesta a diversos factores ambientales, IkB es ubiquitinado y degradado en el proteasoma, con lo que queda liberado el NF-kB para poder actuar en el núcleo. Allí activará la síntesis de diversas moléculas de adhesión celular, activará ciclinas y otros promotores de la proliferación y supervivencia celular.

El bortezomib se une a la subunidad beta 5 del núcleo 20S del proteasoma 26S, en donde inhibe reversiblemente la actividad quimotripsínica. En consecuencia, inhibirá la proteólisis selectiva, destruyendo la homeostasis proteica, evitará la liberación y progresión de NF-kB y la activación nuclear, evitando o perturbando el crecimiento y proliferación celular, la angiogénesis, la adhesividad celular y la actividad metastatizante.

La inhibición del NF-kB puede no manifestar el espectro completo de efectos desencadenados por inhibición del proteasoma, ya que también altera la degradación de la ubiquitina en el proteasoma de p21, p27, p53, y de otros reguladores clave del ciclo celular e iniciadores de la apoptosis.

El bortezomib impulsa la "respuesta de proteína no plegada" estereotípica (UPR, unfolded protein response), en la cual una conformación proteínica normal activa vías de señalización adaptativas en la célula. El efecto compuesto causa un compromiso irreversible de las células de MM para la apoptosis. En estudios clínicos, el bortezomib también sensibiliza las células tumorales a los fármacos citotóxicos, lo que incluye medicamentos alquilantes y antraciclinas, fármacos inmunomoduladores e inhibidores de la histona desacetilasa.

Farmacocinética: Después de la administración intravenosa la concentración máxima plasmática obtenida de una dosis de 1.3 mg/m², fue de 509 ng/ml (rango de 109 a 1,300 ng/ml) en ocho pacientes con mieloma múltiple y los valores de depuración de creatinina se encontraron en el rango de 31-169 ml/min. En pacientes con enfermedad tumoral maligna avanzada, la vida media de eliminación fue de 9 a 15 horas después de la primera administración, con un esquema de dosis en rango de 1.45 a 2.00 mg/m².

Eliminación: Las vías de eliminación no han sido determinadas aún en seres humanos. La eliminación del bortezomib es resultado de la desboronación del combinado original, a lo que después sigue la hidroxilación del producto sin ácido borónico a través de los CYP3A4 y 2D6; la administración de este fármaco con inductores o inhibidores potentes de sustratos de CYP3A4 requiere extrema precaución. En pacientes con insuficiencia renal no es necesario el ajuste de la dosis.

CONTRAINDICACIONES: No se debe administrar en personas con hipersensibilidad al ingrediente activo, al boro o al manitol.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se use durante el embarazo y la lactancia.

En caso de tratamiento en mujeres en edad reproductiva, es necesario que se evite el embarazo. Se desconoce si se excreta en la leche materna, por lo que también debe evitarse la lactancia durante el tratamiento, debido a que se han reportado reacciones adversas graves en lactantes.

Se debe advertir a las pacientes el uso de medidas contraceptivas efectivas para prevenir el embarazo y evitar la lactancia durante el tratamiento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Comunes:

• Cardiovascular: Hipotensión (12%-15%).

• Dermatológico: Rash (17%-28%).

• Gastrointestinal: Estreñimiento (18%-34%), Diarrea (19%-52%), Anorexia (14%-19%), Náusea (16%-52%), Vómito (9%-29%).

• Hematológico: Anemia (12%-44%), Leucopenia (18%-48%), Linfopenia (23%-28%), Neutropenia (5%-87%), Trombocitopenia (16%-72%).

• Músculo esquelético: Artralgia (11%-18%), Dolor articular (2%-16%), Espasmo muscular (5%-12%), mialgia(10%-12%).

• Neurológico: Astenia (7%-16%), Vértigo (14%-23%), Disestesia (22%-27%), Cefalea (14%-26%), Neuralgia (10%-34%), Parestesia (6%-19%), Neuropatía periférica (30%-54%).

• Respiratorio: Tos (19%-21%), Disnea (15%-23%), Infecciones respiratorias inferiores(15%).

• Otras: Fatiga (7%-52%) Fiebre (8%-20%).

Serias:

• Cardiovascular: Falla cardiaca (5%), Enfermedad coronaria (15%).

• Dermatológico: Necrólisis epidérmica tóxica.

• Gastrointestinal: Estreñimiento (18%-34%), Diarrea (19%-52%), Anorexia (14%-19%), Náusea (16%-52%), Vómito (9%-29%).

• Hematológico: Anemia severa III (12%), Neutropenia febril severa (5%-10%), Leucopenia severa (2%-29%), Linfocitopenia severa (5%-15%), Neutropenia severa (2%-70%), trombocitopenia severa (4%-32%).

• Falla hepática aguda.

• Angioedema.

• Neurológico: Neuralgia post-herpética, Leucoencefalopatía multifocal progresiva, Isquemia transitoria, encefalopatía reversible posterior.

• Respiratorio: Síndrome de distrés respiratorio, Neumonía Intersticial, Neumonía (8%), Neumonitis aguda.

• Otros: Síndrome de lisis tumoral.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios han reportado un posible efecto en la fertilidad, masculina y femenina, ya que en estudios realizados en ratas, se ha observado efectos degenerativos en ovario.

Se ha observado también en estudios actividad clastogénica, es decir rupturas en la estructura cromosómica con células ováricas de hámster.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Es importante que los pacientes sean advertidos del uso concomitante de medicamentos que pueden asociarse con neuropatía periférica, entre los que se incluyen medicamentos como amiodarona, antivirales, isomiaria, nitrofurantoína o estatinas, o pacientes con disminución de la presión arterial, ya que un efecto conocido de Bortezomib es la hipotensión.

Se debe monitorear de cerca el uso concomitante con inhibidores de la CYP3A4 como lo son el ketoconazol, ritonavir, claritromicina, nelfinavir, saquinavir, itraconazol, ya que se ha reportado incremento en la exposición del bortezomib.

El jugo de uva puede incrementar el riesgo de toxicidad y reducir la eficacia de bortezomib.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Durante el tratamiento con Bortezomib es necesario evaluarse el conteo sanguíneo completo, en la biometría hemática, incluyendo el conteo de plaquetas.

PRECAUCIONES GENERALES: Es indispensable que este medicamento sea administrado bajo la supervisión de personal con experiencia en el uso de terapia antineoplásica.

• Trastornos en Hígado: Se han reportado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes que reciben múltiples medicaciones concomitantes y con condiciones médicas delicadas, también se ha reportado elevación de las enzimas, hepatitis e hiperbilirrubinemia.

• Trastornos cardiacos: Como por ejemplo el desarrollo o exacerbación aguda de la insuficiencia cardiaca congestiva y la disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI). Los pacientes con enfermedades cardiacas o con factores de riesgo deben vigilarse estrechamente.

• El uso concomitante con hierba de San Juan debe evitarse.

• Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, hemorragias o íleo.

• Hipotensión ortostática e hipotensión postural, en pacientes con antecedentes de síncope.

• Trastornos pulmonares: Enfermedad pulmonar infiltraria difusa aguda, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, hipertensión pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda.

• Neuropatía periférica, de nueva aparición o exacerbación de la existente, se recomienda ajuste de la dosis o la interrupción del tratamiento.

• Es necesario durante el tratamiento que se monitoree frecuentemente el conteo de células sanguíneas.

• En síndrome de lisis tumoral pueden ocurrir complicaciones debido a que el principio activo es un agente citotóxico, estos pacientes deben vigilarse estrechamente.

• Es posible que cause disminución de la presión sanguínea, así como también cansancio, mareo y desvanecimiento o visión borrosa, por lo que es recomendable se extremen precauciones al operar maquinaria o manejar automóviles.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La vía de administración es intravenosa como bolo intravenoso de 3-5 segundos, a través de un catéter central o periférico, seguido de un flujo de solución isotónica inyectable de cloruro de sodio. Antes de usarse el polvo liofilizado se reconstituye con 3.5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 0.9%.

• Mieloma múltiple (sin tratamiento previo): 1.3 mg/m2 administrado como bolo intravenoso dos veces por semana, con al menos 72 horas transcurridas entre las dosis, para los primeros 4 ciclos, posteriormente continuar una vez por semana durante 6 semanas, esto durante los siguientes 5 ciclos.

• Mieloma múltiple (recaída): 1.3 mg/m2 administrado como bolo intravenoso dos veces por semana, con al menos 72 horas transcurridas entre las dosis, seguido de 10 días de descanso, cada 3 semanas durante un máximo de 8 ciclos, si la recaída es al menos 6 meses después de la terapia previa con bortezomib, en caso de terapia prolongada de más de 8 ciclos, se debe administrar una vez por semana durante 4 semanas, seguido de un periodo de descanso de 13 días.

La modificación de dosis recomendada para el manejo de pacientes que experimentan dolor neuropático o neuropatía sensitiva periférica:

• Grado 1 con dolor o grado 2: disminuir bortezomib a 1 mg/m2.

• Grado 2 con dolor o grado 3: suspender el tratamiento hasta la resolución de la toxemia y reiniciar con dosis reducida de 0.7 mg/m2.

• Grado 4: abandonar tratamiento.

Precauciones en la administración: Es importante manejarse con precaución durante la reconstitución y administración. Recomendado utilizar una técnica aséptica apropiada, usar guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel.

Cualquier material no empleado debe ser desechado.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las manifestaciones de sobredosificación se reportan utilizando aproximadamente 2 a 3 veces la dosis recomendada, está asociada a incremento en la frecuencia cardiaca, disminución de la contractibilidad, hipotensión y muerte.

Se ha asociado con el inicio agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con resultados fatales. Muerte ha ocurrido en pacientes que han sobrepasado más del doble de la dosis recomendada.

A la fecha no se conoce algún antídoto específico para la sobredosificación, en caso de ocurrir se debe de monitorear los signos vitales, temperatura y administrar terapia de soporte para mantener la presión sanguínea.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con 1 frasco ámpula con 3.5 mg de polvo liofilizado.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C. Protéjase de la luz. Cuando se reconstituye, consérvese a no más de 30°C y debe ser administrado dentro de las primeras 8 horas de su preparación. El material reconstituido debe conservarse en el frasco ámpula original y/o en la jeringa antes de la administración.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento causa serios desórdenes sanguíneos por lo que se debe monitorizar continuamente el conteo sanguíneo. Es importante informar al paciente los posibles eventos adversos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No use durante el embarazo o lactancia. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión, sedimentos, o si el cierre ha sido violado. Consérvese en su empaque original.

Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx.

Hecho en México por:

LABORATORIOS PISA, S.A. de C.V.

Av. Miguel Ángel de Quevedo No. 555

Col. Romero de Terreros, C.P. 04310

Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 445M2015, SSA

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