FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Mercaptopurina 50 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de la leucemia aguda. Se ha demostrado su valor terapéutico como inductor de la remisión y es particularmente indicado como terapia de mantenimiento en las leucemias agudas linfoblásticas y leucemias agudas mielógenas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La biodisponibilidad de la 6-mercaptopurina oral muestra una considerable variabilidad interindividual, que probablemente se deba a su metabolismo hepático de primer paso. Cuando se administró por vía oral a una dosis de 75 mg/m2 a siete pacientes pediátricos, la biodisponibilidad promedió el 16% de la dosis administrada, con un rango de 5 a 37%.

El tiempo para la concentración máxima en 14 pacientes pediátricos fue de 2.2 horas con un margen de 0.5 a 4 horas. En 7 de estos pacientes la vida media de eliminación fue de 90 ± 30 minutos, pero los metabolitos activos tuvieron una vida media más prolongada (aproximadamente 5 h) y el aclaramiento total es de 719 ± 610 mL/min/m2 de 1 a 4 horas después de la infusión IV (100 mg/m2/h) los niveles en el líquido cefalorraquídeo son del 10-25% de los correspondientes niveles plasmáticos. Después de la administración oral de entre 50 y 165 mg/m2 los niveles en el líquido cefalorraquídeo no fueron detectables (< 0.18 micromoles/L). Hay baja penetración de la 6-mercaptopurina al líquido cefalorraquídeo.

El efecto citotóxico de la 6-mercaptopurina puede relacionarse con los niveles celulares de los derivados nucleótidos de la tioguanina en los eritrocitos, pero no con los niveles plasmáticos de la 6-mercaptopurina.

La principal vía de eliminación es el metabolismo. Los riñones eliminan aproximadamente al 7% de la 6-mercaptopurina inalterada a las 12 horas de su administración.

La xantina oxidasa cataliza la conversión de la 6-mercaptopurina en su metabolito no activo ácido 6-tioúrico, el cual se excreta en la orina.

La biodisponibilidad relativa media de 6-mercaptopurina fue aproximadamente un 26% más baja después de la administración con alimentos y leche en comparación con el ayuno nocturno. La 6-mercaptopurina no es estable en la leche debido a la presencia de xantina oxidasa (30% de degradación en 30 minutos) (ver sección Dosis y vía de administración.

Distribución: Las concentraciones de 6-mercaptopurina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son bajas o insignificantes después de la administración intravenosa u oral (relación LCR: plasma de 0.05 a 0.27). Las concentraciones en el LCR son más altas después de la administración intratecal.

Variante NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C > T): Estudios recientes indican que existe una fuerte asociación entre la variante NUDT15 y la variante NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] (también conocida como NUDT15 R139C [rs116855232]), la cual se cree conduce a una pérdida de la función de la enzima NUDT15, y la toxicidad mediada por tiopurina como leucopenia y alopecia. La frecuencia de NUDT15 c.415C>T tiene una variabilidad étnica de 9.8% en asiáticos del este, 3.9% en hispanos, 0.2% en europeos y 0.0% en africanos, indicando un mayor riesgo para la población asiática. Los pacientes que son homocigotos con la variante NUDT15 (alelos de riesgo NUDT15T) tienen un riesgo excesivo de toxicidad por tiopurina en comparación con los homocigotos C.

Las dosis reducidas de tiopurina para pacientes que son portadores de variantes de NUDT15 pueden reducir su riesgo de toxicidad. Par lo tanto, el análisis genotípico para determinar el genotipo NUDT15 debería ser determinado para todos los pacientes, incluyendo los pacientes pediátricos, previo al inicio del tratamiento con tiopurina.Se sugiere al médico que prescribe establecer si se requiere una reducción en la dosis basada en la respuesta del paciente al tratamiento así como a su perfil genético.

Los pacientes con variantes tanto en las enzimas de NUDT15 como en TPMT son significativamente menos tolerantes a las tiopurinas que aquellos con alelos de riesgo en sólo uno de esos dos genes.

Aún no se comprende el mecanismo preciso de la toxicidad relacionada con tiopurina, asociada con NUDT15.

Farmacodinamia: La 6-mercaptopurina es el análogo sulfhidrilo de la base purina hipoxantina y actúa como un antimetabolito citotóxico.

La 6-mercaptopurina es un profármaco inactivo, el cual actúa como antagonista de la purina, pero requiere una respuesta celular y anabolismo intracelular de nucleótidos de tioguanina para generar citotoxicidad. Los metabolitos de la mercaptopurina inhiben el novo de la síntesis de purina y las interconversiones de sus nucleótidos. Los nucleótidos de tioguanina también son incorporados a los ácidos nucleicos y esto contribuye a los efectos citotóxicos de la sustancia activa.

La 6-mercaptopurina es convertida dentro de los nucleótidos de tioguanina activos por la enzima hipoxantinaguanina fosforibosiltransferasa. La conversión de la 6-mercaptopurina en los nucleótidos de tioguanina activo es un proceso gradual, vía ácido tioinosínico. La 6-mercaptopurina también puede sufrir metilación por la enzima tiopurina metiltransferasa del nucleótido S-metilado, el cual es también citotóxico.

Generalmente existe resistencia cruzada entre la 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina.

Biotransformación: El anabolismo intracelular de la 6-merpactopurina es catalizado por varias enzimas para finalmente formar nucleótidos de 6-tioguanina (TGN), pero se forman una variedad de TGN intermedias en el camino hacia las TGN. El primer paso es catalizado por hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa que produce monofosfato de tioinosina (TIMP). La 6-mercaptopurina también está sujeta a S-metilación por la enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), lo que produce metilmercaptopurina, que es inactiva. Sin embargo, la TPMT también cataliza la S-metilación del principal metabolito del nucleótido, TIMP, para formar monofosfato de metiltioinosina (mTIMP). Tanto TIMP como mTIMP son inhibidores de la fosforribosil pirofosfato amidotransferasa, una enzima que es importante en la síntesis de purina de novo. La xantina oxidasa es la principal enzima catabólica y convierte la 6-mercaptopurina en el metabolito inactivo, el ácido 6-tioúrico. Esto se excreta en la orina. Aproximadamente el 7% de una dosis oral se excreta como 6-mercaptopurina sin cambios dentro de las 12 horas posteriores a la administración.

Existe evidencia de que los polimorfismos en los genes que codifican los diferentes sistemas enzimáticos involucrados en el metabolismo de 6-mercaptopurina pueden predecir reacciones adversas al medicamento a la terapia con 6-mercaptopurina. Por ejemplo, las personas con deficiencia de TPMT desarrollan concentraciones muy altas de nucleótidos de tioguanina citotóxica.

Eliminación: La vida media de eliminación de la 6-mercaptopurina es de 90 ± 30 minutos, pero los metabolitos activos tienen una vida media más larga (aproximadamente 5 horas) que el compuesto original. El aclaramiento corporal aparente es de 4832 ± 2562 ml/min/m2. Hay poca entrada de 6-mercaptopurina al líquido cefalorraquídeo.

La principal vía de eliminación de la 6-mercaptopurina es por metabolismo.

En un estudio con 22 pacientes adultos, el aclaramiento medio de 6-mercaptopurina y la vida media después de la infusión IV fue de 864 ml/min/m2 y 0.9 horas, respectivamente. El aclaramiento renal medio notificado en 16 de estos pacientes fue de 191 ml/min/m2. Sólo alrededor del 20 % de la dosis se excretó en la orina como medicamento intacto después de la administración IV. En un estudio con 7 pacientes niños, el aclaramiento medio de 6-mercaptopurina y la vida media después de la infusión IV fue de 719 (± 610) ml/min/m2 y 0.9 (± 0.3) horas respectivamente.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Forma farmacéutica y formulación.

Uso concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Anticoncepción en hombres y mujeres: La evidencia de la teratogenicidad de la 6-mercaptopurina en humanos es equivoca. Tanto los hombres como las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos tres meses después de recibir la última dosis. Los estudios en animales indican efectos embriotóxicos y embrioletales (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Fertilidad: El efecto de la terapia de 6-mercaptopurina en la fertilidad humana es desconocido.

Existen informes exitosos sobre paternidad/maternidad después de recibir el tratamiento durante la infancia o adolescencia.

Se ha informado oligospermia profunda transitoria después de la exposición a 6-mercaptopurina en combinación con corticosteroides.

Embarazo: Se ha demostrado que ocurre una transmisión transplacentaria y transamniótica sustancial de 6-mercaptopurina y sus metabolitos de la madre al feto.

La 6-mercaptopurina no debe administrarse a pacientes embarazadas o con probabilidades de quedar embarazadas sin una evaluación cuidadosa de la relación riesgo-beneficio.

Ha habido informes de nacimientos prematuros y bajo peso al nacer después de la exposición materna a la 6-mercaptopurina. También ha habido informes de anomalías congénitas y abortos espontáneos después de la exposición materna o paterna. Se han informado anomalías congénitas múltiples después del tratamiento materno con 6-mercatopurina en combinación con otros agentes de quimioterapia.

Un informe epidemiológico más reciente sugiere que no existe un mayor riesgo de partos prematuros, bajo peso al nacer a término o anomalías congénitas en mujeres expuestas a la mercaptopurina durante el embarazo.

Se recomienda que los recién nacidos de mujeres expuestas a mercaptopurina durante el embarazo sean monitoreados por alteraciones hematológicas y del sistema inmunológico.

Debe evitarse hasta donde sea posible el uso de PURINETHOL® en este periodo, particularmente durante el primer trimestre. Deberán valorarse los beneficios para la paciente sobre los posibles riesgos para el producto.

Como en todos los casos de quimioterapia citotóxica, deben considerarse las precauciones anticonceptivas adecuadas en la pareja, si cualquiera de las partes está recibiendo tabletas de 6-mercaptopurina, durante el tratamiento y durante al menos tres meses después de recibir la ultima dosis.

Exposición materna: Existen reportes de pacientes embarazadas tratadas con mercaptopurina como único agente, fuera del primer trimestre y que tuvieron productos a término, sanos. Sin embargo, también han sido reportados casos de abortos, prematurez y malformaciones, cuando se ha administrado 6-mercaptopurina en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Exposición paterna: Anomalías congénitas y abortos espontáneos se han reportado por la exposición paterna a la 6-mercaptopurina.

Los estudios en animales con la 6-mercaptopurina han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo para los humanos es desconocido.

Lactancia: Se ha identificado 6-mercaptopurina en el calostro y la leche materna de mujeres que reciben tratamiento con azatioprina y por lo tanto, las mujeres que reciben 6-mercaptopurina no deben amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

El principal efecto colateral resultante del tratamiento con PURINETHOL® es depresión medular, que conduce a leucopenia y trombocitopenia.

Para la 6-mercaptopurina, existe una falta de documentación clínica moderna que pueda servir como apoyo para determinar con precisión la frecuencia de los efectos indeseables. Las categorías de frecuencia asignadas a las reacciones adversas a los medicamentos a continuación son estimaciones: para la mayoría de las reacciones, no se dispone de datos adecuados para calcular la incidencia. Los efectos indeseables pueden variar en su incidencia dependiendo de la dosis recibida y también cuando se administran en combinación con otros agentes terapéuticos.

Lista de reacciones adversas:

Los siguientes eventos han sido identificados como reacciones adversas.

Las reacciones adversas se muestran por sistema de clasificación de órganos y frecuencia:

Muy común (≥ 1/10),

Común (≥ 1/100 a < 1/10),

Poco común (≥ 1/1000 a < 1/100),

Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1000) y

Muy raro (< 1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden de gravedad decreciente.

Infecciones e infestaciones:

Poco común: infecciones bacterianas y virales, infecciones asociadas con neutropenia.

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración:

Frecuencia no conocida: Fotosensibilidad.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (con inclusión de quistes y pólipos):

Raras: Neoplasias que incluyen trastornos linfoproliferativos, cánceres de piel (melanomas y no melanomas), sarcomas (de Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ.

Muy raro: Leucemia secundaria y mielodisplasia (ver Precauciones generales).

Frecuencia no conocida: linfoma de células T hepatoesplénico en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (una indicación no autorizada) cuando se usa en combinación con agentes anti-TNF.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Muy común: Depresión medular; leucopenia y trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario:

Poco común:Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad con las siguientes manifestaciones: Artralgia; exantema; fiebre medicamentosa.

Raro: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con las siguientes manifestaciones: Edema facial.

Trastornos metabólicos y nutrimentales:

No común: Anorexia.

Frecuencia no conocida: Hipoglicemia.

Trastornos gastrointestinales:

Común: Náuseas; vómito; pancreatitis en la población de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (una indicación no autorizada). Estomatitis, diarrea.

Raro: Ulceración bucal; pancreatitis (en las indicaciones autorizadas).

Muy raro: Ulceración intestinal.

Trastornos hepatobiliares:

Común: Estasis biliar; hepatotoxicidad.

Poco común: Necrosis hepática.

En animales y humanos, la 6-mercaptopurina es un agente hepatotóxico. Los hallazgos histológicos en el ser humano han mostrado que ocasiona necrosis hepática y estasis biliar.

La incidencia de los casos de hepatotoxicidad varía considerablemente, ya que puede presentarse con cualquier dosis, pero ocurre con mayor frecuencia al exceder la dosis diaria recomendada de 2.5 mg/kg de peso corporal o de 75 mg/m2 de área de superficie corporal.

Es posible que la vigilancia de las pruebas de función hepática permita detectar oportunamente cualquier hepatotoxicidad. De ordinario, ésta es reversible al suspender oportunamente la terapia con PURINETHOL®, aunque ha habido casos de deterioro hepático mortal.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Raro: Alopecia.

Frecuencia no conocida: Fotosensibilidad.

Frecuencia no conocida: Eritema nodoso.

Trastornos mamarios y del sistema reproductor:

Raro: Oligospermia transitoria.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagénesis y carcinogénesis:

Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora, incluida la mercaptopurina, tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos y otras neoplasias malignas, en particular cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (de Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ. El aumento del riesgo parece estar relacionado con el grado y la duración de la inmunosupresión. Se ha informado que la interrupción de la inmunosupresión puede proporcionar una regresión parcial del trastorno linfoproliferativo.

Por lo tanto, un régimen de tratamiento que contenga múltiples inmunosupresores (incluidas las tiopurinas) debe usarse con precaución, ya que podría provocar trastornos linfoproliferativos, algunos con muertes notificadas. Una combinación de múltiples inmunosupresores administrados concomitantemente aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr (EBV).

Se ha observado incremento en las aberraciones cromosómicas en los linfocitos periféricos de pacientes leucémicos y en un paciente con hipernefroma al que se había administrado una dosis desconocida de PURINETHOL® y en pacientes con insuficiencia renal crónica tratados a las dosis de 0.4 a 1.0 mg/kg/día.

En vista de su acción sobre el ácido desoxirribonucleico (ADN) celular, la 6-mercaptopurina es potencialmente cancerígena y se debe considerar el riesgo teórico de carcinogénesis con este tratamiento.

Se han documentado dos casos de leucemia aguda no linfática en pacientes que recibieron PURINETHOL® indicado para problemas no neoplásicos, en combinación con otras drogas. Un solo caso se ha reportado de un paciente tratado con 6-mercaptopurina por pioderma gangrenoso y posteriormente desarrolló una leucemia aguda no linfática, pero no está claro si es parte de la historia natural de la enfermedad o si la 6-mercaptopurina tuvo un papel causal.

Un paciente con enfermedad de Hodgkin tratado con PURINETHOL® y múltiples agentes citotóxicos desarrolló leucemia aguda mielógena.

Se ha notificado linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal* tratados con azatioprina (el profármaco de 6-mercaptopurina) o 6-mercaptopurina, con o sin tratamiento concomitante con anticuerpos anti-TNF alfa. Este tipo raro de linfoma de células T tiene un curso de enfermedad agresivo y suele ser mortal.

* La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una indicación sin licencia.

Una mujer tratada por miastenia gravis con PURINETHOL® 12 años y medio después desarrolló leucemia mieloide crónica.

Dado su potencial genotóxico, la 6-mercaptopurina es potencialmente cancerígena.

Genotoxicidad: La 6-mercaptopurina, al igual que otros antimetabolitos, es mutagénica y causa aberraciones cromosómicas in vitro e in vivo en ratones y ratas.

Teratogénesis: La 6-mercaptopurina causa mortalidad embrionaria y efectos teratógenos graves en ratones, ratas, hámsteres y conejos, a dosis que no son tóxicas para la madre. En todas las especies, el grado de embriotoxicidad y el tipo de malformaciones dependen de la dosis y la etapa de gestación en el momento de su administración.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de otros medicamentos sobre la 6-mercaptopurina:

Combinación con inhibidores de la xantina oxidasa:

Cuando se administran concomitantemente alopurinol y 6-mercaptopurina, es esencial que solo se administre una cuarta parte de la dosis habitual de 6-mercaptopurina, ya que el alopurinol reduce la tasa de metabolismo de la 6-mercaptopurina a través de la xantina oxidasa. Además, otros inhibidores de la xantina oxidasa, como febuxostat, pueden disminuir el metabolismo de la mercaptopurina y no se recomienda la administración concomitante ya que los datos son insuficientes para determinar una reducción adecuada de la dosis.

Dado que existen pruebas in vitro de que los derivados de aminosalicilato (p. ej., olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT, que metaboliza la 6-mercaptopurina, deben administrarse con precaución a los pacientes que reciben un tratamiento concomitante con 6-mercaptopurina (ver sección Precauciones generales).

Metotrexato: El metotrexato (20 mg/m2 por vía oral) aumentó el AUC de 6-mercaptopurina en aproximadamente un 31% y el metotrexato (2 o 5 g/m2 por vía intravenosa) aumentó el AUC de 6-mercaptopurina en un 69 y un 93%, respectivamente. Por lo tanto, cuando se administre 6-mercaptopurina de forma concomitante con dosis altas de metotrexato, se debe ajustar la dosis y los recuentos de glóbulos blancos deben monitorearse continuamente.

Infliximab: Se han observado las interacciones entre 6-mercaptopurina, su profármaco azatioprina e infliximab. Los pacientes que reciben permanentemente azatioprina experimentaron aumentos transitorios del nucleótido 6TGN (6-tioguanina nucleótido, un metabolito activo de azatioprina) en los niveles y disminuciones en el recuento promedio de leucocitos en las primeras semanas después de la infusión de infliximab, que volvió a los niveles anteriores a los 3 meses. Por lo tanto, es necesaria una estrecha vigilancia de los parámetros hematológicos si se administra PURINETHOL® con tratamiento concomitante con infliximab.

Ribavirina: La ribavirina inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), lo que conduce a una menor producción de los nucleótidos activos de 6-tioguanina. Se ha notificado mielosupresión grave tras la administración concomitante de un profármaco de 6-mercaptopurina y ribavirina; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de ribavirina y 6-mercaptopurina (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo y sección Propiedades farmacocinéticas: metabolismo).

Agentes mielosupresores: Cuando la 6-mercaptopurina se combina con otros agentes mielosupresores, se debe tener precaución; pueden ser necesarias reducciones de dosis en función del control hematológico (ver sección Precauciones generales).

Efectos de la mercaptopurina sobre otros medicamentos: Está contraindicada la administración concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla, debido al riesgo de enfermedad mortal en pacientes inmunodeprimidos (ver sección Contraindicaciones).

No se recomiendan las vacunas con otras vacunas de organismos vivos en individuos inmunocomprometidos (ver Sección Precauciones generales).

Anticoagulantes: Se ha reportado inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina por mercaptopurina.

Se recomienda controlar el valor de INR (International Normalized Ratio) durante la administración concomitante con anticoagulantes orales.

Los agentes citotóxicos pueden disminuir la absorción intestinal de fenitoína. Se recomienda un control cuidadoso de los niveles séricos de fenitoína. Es posible que los niveles de otros medicamentos antiepilépticos también se vean alterados. Los niveles séricos de antiepilépticos deben monitorearse de cerca durante el tratamiento con 6-mercaptopurina, haciendo ajustes de dosis según sea necesario.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Mielosupresión, que se traduce en leucopenia y trombocitopenia; pueden presentarse alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático, química sanguínea (hiperuricemia) y examen general de orina (uricosuria).

PRECAUCIONES GENERALES:

Manipulación segura de comprimidos de 6-mercaptopurina: Se deberá evitar el fraccionar o partir las tabletas para evitar la contaminación de las manos y la inhalación del fármaco.

Inmunosupresión: La inmunización con alguna vacuna elaborada con microorganismos vivos posee el potencial de ocasionar una infección en los pacientes inmunodeprimidos. Por tanto, no se recomiendan las inmunizaciones con vacunas elaboradas con microorganismos vivos en pacientes con leucemia aguda linfoblástica (ALL) y leucemia aguda mielógena (AML).

Vigilancia:

Citotoxicidad y monitorización hematológica: El tratamiento con 6-mercaptopurina provoca supresión de la médula ósea que conduce a leucopenia y trombocitopenia y, con menos frecuencia, a anemia. Se debe realizar un control cuidadoso de los parámetros hematológicos durante la terapia. Los recuentos de leucocitos y plaquetas siguen descendiendo después de suspender el tratamiento, por lo que, ante el primer signo de un descenso anormalmente grande en los recuentos, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente. La supresión de la médula ósea es reversible si la 6-mercaptopurina se retira lo suficientemente pronto.

Hay personas con una deficiencia hereditaria de la actividad de la enzima TPMT que son muy sensibles al efecto mielosupresor de la 6-mercaptopurina y propensas a desarrollar una rápida depresión de la médula ósea tras el inicio del tratamiento con 6-mercaptopurina. Este problema podría verse exacerbado por la administración concomitante con principios activos que inhiben la TPMT, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. Algunos laboratorios ofrecen pruebas para la deficiencia de TPMT, aunque no se ha demostrado que estas pruebas identifiquen a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por lo tanto, es necesaria una estrecha vigilancia de los hemogramas. Por lo general, se requieren reducciones sustanciales de la dosis para pacientes con deficiencia homocigótica de TPMT para evitar el desarrollo de una supresión de la médula ósea que amenaza la vida.

Se ha notificado una posible asociación entre la disminución de la actividad de la TPMT y las leucemias secundarias y la mielodisplasia en individuos que reciben 6-mercaptopurina en combinación con otros citotóxicos (ver sección Reacciones secundarias y adversas.

Es posible que durante la inducción de la remisión en leucemia mieloide aguda, el paciente tenga que sobrevivir un periodo de aplasia relativa de la médula ósea, por lo que es importante asegurarse de disponer de medidas de soporte adecuadas.

PURINETHOL® es hepatotóxico y se deberá monitorizar semanalmente la función hepática durante el tratamiento. Se recomienda un monitoreo más frecuente en aquellos pacientes con enfermedad hepática preexistente, o que estén recibiendo otros tratamientos potencialmente hepatotóxicos. Es indispensable instruir al paciente sobre la descontinuación del medicamento si aparece ictericia (ver sección Reacciones secundarias y adversas.

Toxicidad renal: Durante la inducción de la remisión, al presentarse citólisis acelerada, se deberán monitorizar los niveles de ácido úrico plasmático y urinario, ya que puede desencadenar hiperuricemia y/o hiperuricosuria, con riesgo de nefropatía por ácido úrico. La hidratación y la alcalinización de la orina pueden minimizar las posibles complicaciones renales.

Se recomienda precaución durante la administración de 6-mercaptopurina en pacientes con insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia y Dosis y vía de administración).

Pancreatitis en el tratamiento fuera de indicación “off-label” de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal: Se ha informado que la pancreatitis ocurre con una frecuencia de ≥ 1/100 a < 1/10 ("común") en pacientes tratados por enfermedad inflamatoria intestinal para indicaciones no autorizadas.

Pacientes con deficiencia de TPMT: La 6-mercaptopurina es metabolizada por la enzima polimórfica TPMT. Los pacientes con poca o ninguna actividad hereditaria de tiopurina metiltransferasa (TPMT) tienen un mayor riesgo de toxicidad grave por 6-mercaptopurina con las dosis convencionales de 6-mercaptopurina y generalmente requieren una reducción sustancial de la dosis. No se ha establecido la dosis inicial óptima para pacientes homocigóticos deficientes. El genotipado o fenotipado de TPMT se puede utilizar para identificar pacientes con actividad de TPMT ausente o reducida. La prueba de TPMT no puede sustituir a la monitorización hematológica en pacientes que reciben mercaptopurina (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Mutación NUDT15: Los pacientes con el gen NUDT15 mutado heredado tienen mayor riesgo de toxicidad severa por tiopurina, como leucopenia temprana y alopecia, a partir de dosis convencionales de la terapia con tiopurina y generalmente requieren de una reducción sustancial en la dosis. Los pacientes de etnia asiática se encuentran particularmente en riesgo, debido a la mayor frecuencia de la mutación en esta población. No se ha establecido la dosis óptima de inicio para pacientes heterocigotos u homocigotos deficientes. Las pruebas genotípicas y fenotípicas de las variantes de NUDT15 deben ser consideradas antes de iniciar la terapia con tiopurina en todos los pacientes (incluyendo a los pacientes pediátricos) para reducir el riesgo de alopecia y leucocitopenia severa relacionada con tiopurina, especialmente en poblaciones asiáticas.

Hipersensibilidad: Los pacientes con sospecha de haber presentado previamente una reacción de hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina no se les debe recomendar usar su profármaco, la azatioprina, a menos que el paciente haya sido confirmado como hipersensible a 6-mercaptopurina y negativo para azatioprina con pruebas alergológicas. Como azatioprina es un profármaco de 6-mercaptopurina, los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la azatioprina deben ser evaluados para la hipersensibilidad a 6-mercaptopurina antes de iniciar el tratamiento.

Infecciones: Los pacientes tratados con 6-mercaptopurina solo o en combinación con otros agentes inmunosupresores, incluyendo corticosteroides, han demostrado una mayor susceptibilidad a infecciones virales, fúngicas y bacterianas, incluyendo infecciones graves o atípicas y reactivación viral. Las enfermedades infecciosas y complicaciones pueden ser más graves en aquellos pacientes tratados que los pacientes no tratados.

Las pruebas serológicas antes de iniciar el tratamiento deben ser consideradas con respecto al virus de la varicela zóster y hepatitis B. Las directrices locales pueden ser consideradas, incluyendo terapia profiláctica para los casos que han sido confirmado por pruebas serológicas positivas.

El síndrome de Lesch-Nyhan: La evidencia limitada sugiere que ni 6-mercaptopurina ni su profármaco azatioprina son efectivos en pacientes con deficiencia de hipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). No se recomienda el uso de 6-mercaptopurina o azatioprina en estos pacientes.

Exposición UV: Los pacientes tratados con 6-mercaptopurina son más sensibles al sol. La exposición a la luz solar y a la luz UV debe ser limitada, y se debe recomendar a los pacientes usar ropa protectora y protector solar, con un factor de protección alto.

Cuando se coadministran anticoagulantes orales con 6-mercaptopurina, se recomienda una monitorización reforzada del INR (índice internacional normalizado) (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Excipientes: Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia completa de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

La 6-mercaptopurina es un agente citotóxico activo y debe usarse sólo bajo la dirección de médicos con experiencia en la administración de dichos agentes.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: La administración de análogos de purina (azatioprina y mercaptopurina) puede interferir con la vía de la niacina, lo que podría provocar deficiencia de ácido nicotínico/pelagra. Se han notificado pocos casos con el uso de azatioprina, especialmente en pacientes con EII (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa). Se debe considerar el diagnóstico de pelagra en un paciente que presenta erupción pigmentada localizada (dermatitis); gastroenteritis (diarrea); y déficits neurológicos generalizados, incluido el deterioro cognitivo (demencia). Es posible que no sea necesaria la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con mercaptopurina si se inicia la atención médica adecuada con suplementos de niacina/nicotinamida. Sin embargo, se requiere una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos caso por caso.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosis en adultos y niños: La dosis habitual tanto para adultos como para niños es de 2.5 mg/kg/día o de 50 a 75 mg/m2 al día, sin embargo, la dosis y la duración del tratamiento dependerán de la naturaleza de la patología y de la administración de otros agentes citotóxicos empleados simultáneamente con PURINETHOL®.

La dosis deberá entonces ser ajustada cuidadosamente en forma individual.

PURINETHOL® se ha utilizado en esquemas en combinación con otros agentes; para las leucemias agudas, debe consultarse la literatura para más detalles.

Estudios en niños con leucemias linfoblásticas agudas sugirieron que la administración vespertina de mercaptopurina reducía el riesgo de recidivas, en comparación con la administración matutina.

Poblaciones especiales:

Anciano: No hay estudios específicos para esta población. Sin embargo, se aconseja monitorizar las funciones hepática y renal en estos pacientes y si hay algún daño, debe tomarse en consideración para reducir la dosis de PURINETHOL®.

Dosis en insuficiencia renal: Dado que la farmacocinética de la 6-mercaptopurina no se ha estudiado formalmente en la insuficiencia renal, no se pueden dar recomendaciones de dosis específicas. Dado que la función renal alterada puede provocar una eliminación más lenta de la mercaptopurina y sus metabolitos y, por lo tanto, un mayor efecto acumulativo, se debe considerar la reducción de las dosis iniciales en pacientes con función renal alterada (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar reacciones adversas relacionadas con la dosis.

Dosis en insuficiencia hepática: Dado que la farmacocinética de la 6-mercaptopurina no se ha estudiado formalmente en la insuficiencia hepática, no se pueden dar recomendaciones de dosis específicas. Dado que existe la posibilidad de una eliminación reducida de mercaptopurina, se debe considerar la reducción de las dosis iniciales en pacientes con función hepática alterada. Se debe controlar de cerca a los pacientes para detectar reacciones adversas relacionadas con la dosis (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

En general: En caso de administrar el alopurinol conjuntamente con PURINETHOL®, es esencial que se reduzca la dosis de PURINETHOL® al 25%, ya que el alopurinol disminuye la velocidad de catabolismo de PURINETHOL®.

Pacientes con la variante NUDT15: Los pacientes con el gen NUDT15 mutado heredado tienen mayor riesgo de toxicidad severa por tiopurina, como leucopenia temprana y alopecia, a partir de dosis convencionales de la terapia con tiopurina y generalmente requieren de una reducción sustancial en la dosis. Los pacientes de etnia asiática se encuentran particularmente en riesgo, debido a la mayor frecuencia de la mutación en esta población. No se ha establecido la dosis óptima de inicio para pacientes heterocigotos u homocigotos deficientes.

Se deben considerar pruebas genotípicas y fenotípicas de las variantes de NUDT15 antes de iniciar la terapia con tiopurina en todos los pacientes (incluyendo a los pacientes pediátricos) para reducir el riesgo de alopecia y leucocitopenia severa relacionada con tiopurina, especialmente en poblaciones asiáticas.

La dosis se rige por el monitoreo cuidadoso de la hematotoxicidad y la dosis debe ajustarse cuidadosamente para adaptarse a cada paciente individual de acuerdo con el protocolo de tratamiento empleado.

Dependiendo de la fase del tratamiento, las dosis iniciales o dosis objetivo deben ser más bajas en pacientes con actividad reducida o ausente de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) (ver sección Precauciones generales).

Método de administración: La 6-mercaptopurina se puede tomar con alimentos o con el estómago vacío, pero los pacientes deben estandarizar el método de administración. La dosis no debe tomarse con leche o productos lácteos (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). La 6-mercaptopurina debe tomarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de la leche o los productos lácteos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: Los efectos gastrointestinales, incluyendo náusea, vómito, anorexia y diarrea, pueden ser síntomas tempranos de la sobredosis. También pueden ocurrir gastroenteritis y disfunción hepática.

El principal efecto tóxico es en la médula ósea y probablemente la toxicidad hematológica es más importante con la sobredosis crónica que con una ingesta única excesiva de PURINETHOL®.

El riesgo de sobredosis se ve aumentado al administrar en forma concomitante con alopurinol (ver Interacciones medicamentosas).

Manejo: Ya que no hay antídoto conocido, deben monitorizarse las cuentas hemáticas y proporcionarse las medidas de sostén necesarias, junto con hemotransfusión en caso necesario. Medidas tales como el carbón activado o el lavado gástrico pueden no ser efectivos en la sobredosis por PURINETHOL® a menos que se efectúen antes de los 60 minutos de la ingesta.

El manejo posterior debe ser según lo indicado clínicamente o según lo recomiende el centro nacional de intoxicaciones, cuando esté disponible.

PRESENTACIÓN:

Caja con frasco con 25 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien cerrado.

Consérvese a no más de 25 °C.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo anexo. No se use durante el embarazo o lactancia. Este producto contiene lactosa, que puede producir reacciones de hipersensibilidad. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Medicamento de alto riesgo.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y/o

farmacovigilancia@aspenlatam.com

Titular:

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286-302 Frankston-Dandenong Road,

Dandenong South VIC 3175, Australia.

Representante legal:

Aspen Labs, S.A de C.V.

Carretera México-Querétaro km. 30,

Park III, Nave 1,

Col. San Martín Obispo,

C.P. 54769, Cuautitlán lzcalli,

México, México.

Reg. Núm. 50519 SSA IV

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