FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA blanca contiene:
Valerato de estradiol 2.00 mg
Excipiente cbp 1 tableta

Cada TABLETA de color contiene:
Valerato de estradiol 2.00 mg
Norgestrel 0.50 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para el tratamiento de los signos y síntomas de deficiencia estrogénica debida a la menopausia natural o al hipogonadismo, castración o falla ovárica primaria en mujeres con útero intacto.

Prevención de la osteoporosis post-menopáusica.

Control de los ciclos menstruales irregulares.

Tratamiento de la amenorrea primaria o secundaria.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, progestágenos y estrógenos en combinación, progestágenos y estrógenos en preparaciones secuenciales.

Código: ATC: G03FB 104

Mecanismo de acción:

El estrógeno de PROGYLUTON® es el valerato de estradiol, un profármaco del 17β-estradiol natural humano. El componente norgestrel es un progestágeno sintético.

Con la composición y el régimen secuencial de PROGYLUTON®, incluyendo una monofase de estrógenos durante 11 días, una fase combinada de estrógeno y progestágeno de 10 días y un intervalo sin tratamiento de 7 días, se establece un ciclo menstrual en mujeres con útero intacto, siempre que el preparado se tome de forma regular.

La ovulación no se inhibe durante el uso de PROGYLUTON® y la producción endógena de hormonas apenas está afectada. El preparado se puede utilizar en mujeres jóvenes para inducir y regular el ciclo, así como en mujeres perimenopáusicas para tratar las hemorragias uterinas irregulares.

Efectos farmacodinámicos:

Durante el climaterio, la reducción y finalmente la pérdida de la secreción ovárica de estradiol puede resultar en una inestabilidad de la termorregulación, causando sofocos asociados a trastornos del sueño y sudoración excesiva, y atrofia urogenital con síntomas de sequedad vaginal, dispareunia e incontinencia urinaria. Menos específicos, pero frecuentemente mencionados como parte del síndrome climatérico, son los síntomas parecidos a las molestias anginosas, palpitaciones, irritabilidad, nerviosismo, falta de energía y de habilidad para concentrarse, olvido, pérdida de la libido y dolores muscular y articular.

Eficacia y seguridad clínica:

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) alivia muchos de estos síntomas de déficit de estradiol en la mujer menopáusica.

La TRH con una dosis adecuada de estrógenos como la de PROGYLUTON®, disminuye la resorción ósea y retrasa o interrumpe la pérdida ósea postmenopáusica. Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con TRH reduce el riesgo de fracturas periféricas en mujeres post-menopáusicas. Cuando la TRH se interrumpe, la masa ósea disminuye a una velocidad comparable a la del periodo post-menopáusico inmediato. No hay evidencia de que la TRH reestablezca la masa ósea a niveles premenopáusicos. La TRH tiene también un efecto positivo sobre el contenido de colágeno de la piel y sobre el grosor de ésta, y puede retrasar el proceso de formación de arrugas en la piel.

La TRH modifica el perfil lipídico. Reduce el colesterol total y el colesterol LDL, y puede aumentar los niveles de colesterol HDL y de triglicéridos. Los efectos metabólicos pueden ser antagonizados en cierta medida con la adición de un progestágeno como el de PROGYLUTON®.

La adición de un progestágeno al régimen de reemplazo de estrógenos durante 10 días por ciclo como mínimo, como en PROGYLUTON®, reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y el consiguiente riesgo de adenocarcinoma en mujeres con útero intacto. No se ha demostrado que la adición de un progestágeno a un régimen de reemplazo de estrógenos interfiera con la eficacia de los estrógenos en sus indicaciones aprobadas.

Estudios observacionales y el estudio clínico "Women"s Health lnitiative" (WHI) con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugieren una reducción en la morbilidad del cáncer de colon en mujeres posmenopáusicas que emplean TRH. En el estudio WHI con monoterapia EEC no se observó una reducción del riesgo. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Propiedades farmacocinéticas:

Valerato de estradiol:

Absorción:

El valerato de estradiol se absorbe rápida y completamente. El éster de esteroide se desdobla en estradiol y ácido valérico durante la absorción y el primer paso hepático. Al mismo tiempo, el estradiol sufre un intenso metabolismo adicional, por ejemplo, hasta estrona, estriol y sulfato de estrona. Solamente sobre 3% del estradiol llega a estar biodisponible después de la administración oral de valerato de estradiol. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del estradiol.

Distribución:

Las concentraciones máximas de estradiol en suero de aproximadamente 30 pg/mL se alcanzan generalmente entre 4-9 horas después de la toma de las tabletas. Dentro de las 24 horas después de la administración de las tabletas, los niveles séricos de estradiol disminuyeron hasta concentraciones de aprox. 15 pg/mL.

El estradiol se une a la albúmina y a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). Sin embargo, la unión a la SHBG es menor que la del levonorgestrel. La fracción de estradiol libre en suero es de aproximadamente el 1-1.5% y la fracción unida a la SHBG está en el rango de 30 al 40%.

El volumen de distribución aparente del estradiol tras la administración intravenosa única es de aproximadamente 1 L/kg aproximadamente.

Metabolismo:

Una vez hidrolizado el éster del valerato de estradiol administrado exógenamente, el metabolismo del fármaco sigue las vías de biotransformación del estradiol endógeno. El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado, pero también extrahepáticamente, por ej., en intestino, riñones, sistema músculo esquelético y órganos diana. Estos procesos incluyen la formación de estrona, estriol, catecolestrógenos y conjugados de sulfato y glucurónido de estos compuestos; los que son claramente menos estrogénicos o incluso no estrogénicos.

Eliminación:

La depuración sérica total del estradiol tras la administración intravenosa única muestra una elevada variabilidad en el rango de 10-30 mL/min/kg. Una cierta proporción de metabolitos de estradiol se elimina por la bilis y es sometida a la llamada circulación enterohepática. En última instancia, los metabolitos del estradiol son eliminados principalmente como sulfatos y glucurónidos por la orina.

Condiciones de estado estable:

Con relación a la dosis única, después de la administración múltiple se observan niveles séricos de estradiol aproximadamente 2 veces mayores. En promedio, la concentración de estradiol varía entre 30 (niveles mínimos) y 60 pg/mL (niveles máximos). La estrona, como metabolito menos estrogénico, alcanza concentraciones en suero unas 8 veces superior y las concentraciones de sulfato de estrona son unas 150 veces superior. Después de interrumpir el tratamiento con PROGYLUTON®, los niveles de estradiol y estrona previos al tratamiento se alcanzan en 2-3 días. No se observan diferencias claras en los niveles de estrógeno entre la fase de tratamiento con valerato de estradiol solo o en combinación con norgestrel.

Norgestrel:

Absorción:

Después de la administración oral, el norgestrel se absorbe rápida y completamente. El componente activo del racemato de norgestrel es el levonorgestrel, el cual se encuentra completamente biodisponible a partir del racemato y representa aproximadamente la mitad de la dosis de norgestrel.

Distribución:

En promedio, las concentraciones máximas de levonorgestrel en suero de 7-8 mg/mL se alcanza ya entre 1 y 1.5 horas después de la administración única de PROGYLUTON®.

Posteriormente, los niveles séricos de levonorgestrel disminuyen de forma bifásica, con una vida media terminal media de 27 horas, y se alcanzan las concentraciones mínimas de aproximadamente 1 ng/mL 24 horas después de la administración.

El levonorgestrel se une a la albúmina y a la SHBG. Únicamente entre 1% y 1.5% de la concentración total de levonorgestrel en suero no está unido a proteínas. Las fracciones relativas de levonorgestrel libre y levonorgestrel unido a albúmina o SHBG dependen en gran medida de la concentración sérica de SHBG. Después de la inducción de las proteínas de fijación, aumenta la fracción unida a SHBG, mientras que la fracción libre y aquella unida a la albúmina disminuye. Al final de la monofase estrogénica del ciclo de tratamiento con PROGYLUTON®, la concentración sérica de SHBG alcanza los niveles máximos, la cual posteriormente disminuye hasta los niveles mínimos al final de la fase combinada. En concordancia con lo anterior, la fracción libre de levonorgestrel es de aproximadamente 1% al principio y de un 1.5% al final de la fase combinada. Las fracciones correspondientes de levonorgestrel unidas a SHBG son de 70% y 65%, respectivamente.

Metabolismo:

El norgestrel se metaboliza de forma completa y extensa. Las vías metabolicas más importantes del principio activo levonorgestrel (LNG) son la reducción del grupo 4-3-oxo y las hidroxilaciones en las posiciones 2α, 1β y 16β, seguidas de la conjugación. CYP3A4 es la principal enzima involucrada en el metabolismo oxidativo del LNG. Los datos in vitro disponibles sugieren que las reacciones de biotransformación mediadas por CYP pueden ser de menor relevancia para el LNG en comparación con la reducción y la conjugación.

No se conocen metabolitos farmacológicamente activos.

Eliminación:

La tasa total de depuración de levonorgestrel del suero es de 1 mL/min/kg.

Con una vida media de aproximadamente 1 día, se excreta aproximadamente la misma cantidad de metabolitos del norgestrel con la orina y con la bilis.

Condiciones de estado estable:

Con base a la vida media de eliminación sérica del levonorgestrel que es de 24 horas, es de esperar que se produzca acumulación del principio activo en el suero. En concordancia, después de la administración repetida se observa aumento de los niveles mínimos de aproximadamente 1 ng/mL. Sin embargo, debido al cambio simultáneo en la capacidad de fijación a proteínas durante el tratamiento (disminución de la concentración de SHBG), el área bajo la curva de la evolución de la concentración sérica en el tiempo del levonorgestrel apenas difiere entre el inicio y el final de la fase de 10 días de tratamiento con la combinación de estrógeno y progestágeno. Por ello, no se observa acumulación sérica de levonorgestrel tras la administración múltiple de PROGYLUTON®.

CONTRAINDICACIONES:

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) no se debe iniciar en presencia de cualquiera de las condiciones expuestas a continuación. Si cualquiera de estas condiciones apareciera durante el uso de TRH, se debe suspender inmediatamente el producto.

• Embarazo y lactancia

• Hemorragia vaginal no diagnosticada

• Sospecha o certeza de cáncer de mama

• Sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas, si son dependientes de esteroides sexuales

• Presencia o antecedente de tumores hepáticos (benignos o malignos)

• Enfermedad hepática severa

• Tromboembolismo arterial agudo (p.ej., infarto de miocardio, evento vascular cerebral)

• Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de estas condiciones

• Alto riesgo de trombosis arterial o venosa

• Hipertrigliceridemia severa

• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de PROGYLUTON®

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA:

La TRH no está indicada durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo:

Si se produce un embarazo durante el tratamiento con PROGYLUTON®, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Estudios epidemiológicos amplios con hormonas esteroides utilizadas para anticoncepción y como terapia de reemplazo hormonal no han revelado un riesgo elevado de defectos congénitos en hijos de mujeres que emplearon tales hormonas antes del embarazo, ni de efectos teratogénicos cuando se tomaron inadvertidamente durante la fase inicial del embarazo.

Lactancia:

Pequeñas cantidades de hormonas sexuales se pueden eliminar en la leche humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

Los efectos secundarios más graves asociados con el uso de terapia de reemplazo hormonal se citan en la sección "Precauciones generales".

Lista tabulada de eventos adversos:

Otros eventos adversos que se han comunicado en usuarias de terapia de reemplazo hormonal (datos de post-comercialización), pero para los que la asociación con PROGYLUTON® no ha sido confirmada ni refutada son:

Se anota el término MedDRA (versión 8.0) más apropiado para describir determinada reacción adversa. No se anotan sinónimos ni condiciones relacionadas, aunque también deberían ser tomados en cuenta.

Descripción de eventos adversos seleccionados.

En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema (ver sección "Precauciones generales").

La TRH solo con estrógenos, así como con estrógeno combinado con progestágeno se asoció con un aumento leve en el riesgo de cáncer de ovario en los estudios epidemiológicos. El riesgo puede ser más relevante con el uso a largo plazo (varios años) (consulte la sección "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad:

Los resultados de los estudios de toxicidad con administración repetida, incluyendo los estudios de tumorigenicidad con los dos principios activos, no sugieren un riesgo especial con relación al uso en humanos. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas.

Embriotoxicidad/teratogenicidad:

Los estudios sobre toxicidad reproductiva con levonorgestrel (LNG), no dieron indicios de un potencial teratogénico ni un riesgo de virilización de fetos femeninos en relación con el efecto androgénico parical de LNG a niveles de dosis terapéuticas. No obstante, el embarazo es una contraindicación para el empleo de PROGYLUTON®.

La administración de valerato de estradiol no produce concentraciones plasmáticas de estradiol no fisiológicas, por tanto, no hay evidencia de un riesgo para el feto debido a este componente del preparado.

Mutagenicidad:

Los estudios in vitro e in vivo con 17β-estradiol o con LNG (es decir, el enantiómero farmacológicamente activo del norgestrel) no dieron indicios de un potencial mutagénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Cuando se inicie el tratamiento con TRH, se suspenderá la administración de anticonceptivos hormonales y se aconsejará a la paciente que, de ser necesario, tome medidas anticonceptivas no hormonales.

Interacción con fármacos:

Las interacciones pueden ocurrir con fármacos que inducen a las enzimas microsomales, lo que puede dar como resultado un aumento en la depuración de las hormonas sexuales y que puede llevar a un cambio en el perfil de sangrado uterino y a una reducción de los efectos terapéuticos.

Sustancias que incrementan la depuración de las hormonas sexuales (eficacia disminuida por la inducción enzimática), por ejemplo:

fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina y posiblemente también oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y productos que contengan la hierba de San Juan.

La inducción enzimática máxima puede observarse en unos pocos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima se observa en unas semanas. Después de la suspensión del tratamiento farmacológico, dicha inducción enzimática puede mantenerse por 4 semanas.

Sustancias con efectos variables en la depuración de hormonas sexuales.

Cuando se administra junto con hormonas sexuales, muchos inhibidores proteásicos de VIH/VHC o pueden aumentar o disminuir la concentración de estrógenos en plasma.

Estos cambios pueden tener relevancia clínica en algunos casos.

Sustancias que disminuyen la depuración de las hormonas sexuales (inhibidores de enzimas):

Los inhibidores de CYP3A4 fuertes o moderados como fungicidas azoles (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), verapamilo, macrólidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem y el jugo de pomelo pueden incrementar la concentración de estrógeno o progestina, o ambos, en sangre.

Las sustancias que experimentan una conjugación importante (p. ej., paracetamol) pueden aumentar la biodisponibilidad del estradiol por inhibición competitiva del sistema de conjugación durante la absorción.

En casos individuales, pueden modificarse los requerimientos de los hipoglucemiantes orales o de insulina, como resultado del efecto sobre la tolerancia a la glucosa.

Interacción con el alcohol:

La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TRH puede provocar elevaciones de los niveles de estradiol circulantes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

El uso de esteroides sexuales puede influir los resultados de ciertas pruebas de laboratorio incluyendo parámetros bioquímicos de, por ejemplo, la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), como la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Los cambios permanecen dentro de los rangos normales de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

PROGYLUTON® no puede usarse como anticonceptivo.

Para evitar un embarazo se emplearán, dado el caso, métodos anticonceptivos no hormonales (con excepción de los métodos del ritmo y de la temperatura). Si existe la posibilidad de estar embarazada, la toma de tabletas debe interrumpirse hasta que se haya excluido esta posibilidad (ver sección "Precauciones o restricciones de uso durante el embarazo y lactancia").

Antes de iniciar el tratamiento se deben tener en cuenta todas las condiciones y factores de riesgo que se mencionan a continuación, cuando se determine la relación individual de riesgo/beneficio del tratamiento de la paciente.

Durante el empleo de TRH, el tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente en caso de que se detecte una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:

Cefalea migrañosa o frecuente e inusualmente intensa que se presenta por primera vez, o si existen otros síntomas posiblemente premonitorios de oclusión vascular cerebral.

La recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se presentaron por primera vez durante un embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales.

Síntomas o sospecha de un evento trombótico.

En caso de que se presenten por primera vez o se deterioren las siguientes condiciones o factores de riesgo, se debe realizar nuevamente el análisis individual de la relación riesgo/beneficio, teniendo en cuenta la posible necesidad de suspender la terapia.

La posibilidad de un aumento del riesgo sinérgico de trombosis debe considerarse en las mujeres que tienen una combinación de factores de riesgo o presentan una mayor severidad de un factor de riesgo individual. Este aumento del riesgo puede ser mayor que un simple riesgo acumulado de los factores. La TRH no debe prescribirse en caso de una evaluación negativa de la relación riesgo/beneficio.

Tromboembolismo venoso:

Tanto los estudios aleatorios controlados como los estudios epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo (RR) incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el riesgo/beneficio junto con la paciente cuando se prescribe TRH a mujeres con un factor de riesgo para TEV.

Generalmente, los factores de riesgo para TEV reconocidos incluyen antecedente personal, antecedente familiar (la ocurrencia de TEV en un pariente directo a una edad relativamente temprana puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No hay conseso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada cirugía electiva mayor o post-traumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH.

Tromboembolismo arterial:

En dos amplios estudios clínicos con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento del riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC) en el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio. Un amplio estudio clínico con EEC sólo mostró una reducción potencial en las tasas de EAC en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población del estudio. Como resultado secundario, en dos grandes estudios clínicos con EEC solos o combinados con AMP se encontró un aumento del riesgo de eventos vascular cerebral de 30-40%. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH o vías de administración distintas a la oral.

Enfermedad de la vesícula biliar:

Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos.

Demencia:

Hay evidencia limitada, obtenida a partir de estudios clínicos con preparados que contienen EEC, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades de 65 años o mayores. El riesgo puede estar disminuído si el tratamiento se inicia en la menopausia precoz, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Tumores:

Cáncer de mama:

Estudios clínicos y observacionales han reportado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que toman TRH durante varios años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico más precoz, a efectos promotores de crecimiento sobre tumores pre-existentes o una combinación de ambos.

Las estimaciones de los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de mama, expuestas en más de 50 estudios epidemiológicos, oscilan en la mayoría de ellos entre valores de 1 y 2.

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser menor o posiblemente neutro con productos que solo contienen estrógenos.

Dos amplios estudios clínicos aleatorios con EEC solos o en combinación continua con AMP mostraron estimaciones del riesgo de 0.77 (intervalo de confianza [IC] de 95%: 0.59-1.01) o de 1.24 (IC de 95%: 1.01-1.54) después de 6 años de empleo de TRH.

Se desconoce si el aumento del riesgo también se extiende a otros preparados de TRH. Se observan aumentos similares de diagnóstico de cáncer de mama p.ej. con el retraso de la menopausia natural, el consumo de alcohol o la adiposidad.

El exceso de riesgo disminuye al término de unos pocos años después de suspender la TRH.

La TRH aumenta la densidad de las imagenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de mama en algunos casos.

Cáncer de ovario:

El cáncer de ovario es menos frecuente que el cáncer de mama.

Un metanálisis de 52 estudios epidemiológicos informó que el riesgo general de recibir un diagnóstico de cáncer de ovario aumenta un poco para los pacientes que recibieron TRH en comparación con mujeres que nunca recibieron TRH (estudios potenciales: RR 1.20, IC del 95%: 1.15-1.26; todos los estudios combinados: RR 1.14, IC del 95% : 1.10-1.19). En las mujeres que reciben TRH actualmente, el riesgo del cáncer de ovario aumentó más (RR 1.43, IC del 95%: 1.31-1.56).

Estas asociaciones no se mostraron en todos los estudios que incluyeron ensayos controlados aleatorizados, por ejemplo, la Iniciativa para la salud de la mujer (Women"s Health lnitiative, WHI).

Además, no se mostró de forma consistente un efecto en la duración de la exposición, pero el riesgo puede ser más relevante en el uso a largo plazo (varios años)

Cáncer endometrial:

La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma endometrial. Los estudios han sugerido que la adición apropiada de progestágenos al régimen elimina este aumento del riesgo.

Tumores hepáticos:

En casos raros se han observado tumores hepáticos benignos, e incluso más raramente malignos, después del empleo de sustancias hormonales, como las conten idas en los productos de TRH. En casos aislados, estos tumores han ocasionado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. Debe considerarse un tumor hepático en el diagnóstico diferencial si se presenta dolor abdominal superior, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

Otras afecciones:

No se ha establecido una asociación general entre la TRH y el desarrollo de hipertensión arterial de relevancia clínica. Se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que toman TRH. Son raros los incrementos con relevancia clínica. No obstante, si en casos individuales se presenta hipertensión arterial sostenida clínicamente significativa durante el empleo de la TRH, puede considerarse suspender la TRH.

Los trastornos no severos de la función hepática, incluyendo hiperbilirrubinemias como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser estrechamente vigilados, y la función hepática debe controlarse periódicamente. En caso de deterioro de los marcadores de función hepática debe suspenderse la TRH.

Las mujeres con niveles de triglicéridos moderadamente elevados requieren una vigilancia especial. La TRH en estas mujeres puede estar asociada a un aumento adicional de los niveles de triglicéridos, lo que incrementa el riesgo de pancreatitis aguda.

Aunque la TRH puede tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no es necesario, en general, alterar el régimen terapéutico en mujeres diabéticas que empleen TRH. Sin embargo, las mujeres diabéticas deben ser observadas cuidadosamente mientras estén tomando TRH.

Algunas pacientes pueden presentar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica por la TRH, como una hemorragia uterina anormal. Hemorragia uterina anormal, frecuente o persistente durante el tratamiento, es una indicación para realizar una evaluación endometrial.

Si el tratamiento de ciclos menstruales irregulares no es satisfactorio, se deben excluir enfermedades orgánicas mediante medidas diagnósticas adecuadas.

Los fibroides uterinos (miomas) pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos.Si esto se observara, debe interrumpirse el tratamiento.

Si durante el tratamiento se reactiva una endometriosis se recomienda suspender el tratamiento.

Se requiere estrecha supervisión médica (incluyendo la determinación periódica de los niveles de prolactina) si la paciente tiene un prolactinoma.

En ocasiones puede aparecer cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras tomen TRH.

Se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el uso de TRH. Aunque la evidencia de una asociación con el empleo de TRH no es concluyente, las mujeres con estas entidades y tratadas con TRH deben ser vigiladas estrechamente.

• Epilepsia

• Enfermedad benigna de las mamas

• Asma

• Migraña

• Porfiria

• Otoesclerosis

• Lupus eritematoso sistémico

• Corea menor

En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.

Exploración/consulta médica:

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con TRH, es necesario obtener una historia clínica y un examen físico completos, guiados por las contradicciones y precauciones generales y éstos deben repetirse periodicamente. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las normas prácticas establecidas y adaptarse a cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a los órganos pélvicos, incluida la citología rutinaria del cuello uterino, abdomen, mamas y presión arterial.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos o utilizar maquinaria.

No se han observado efectos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

¿Cómo comenzar a tomar PROGYLUTON®?

Si la paciente aún está menstruando, el tratamiento debe comenzar en el quinto día del ciclo (primer día de la hemorragia menstrual = primer día del ciclo).

Las pacientes con amenorrea, con periodos muy infrecuentes o post-menopáusicas pueden iniciar el tratamiento en cualquier momento, siempre que se haya descartado un embarazo (ver la sección "Precauciones o restricciones de uso durante el embarazo y lactancia").

Dosis:

Se tomará una tableta de color blanco al día durante los primeros 11 días, seguido de una tableta de color al día durante 10 días.

Después de los 21 días de toma de tabletas, habrá un intervalo de 7 días libre de toma de tabletas.

Administración:

Cada envase cubre 21 días de tratamiento. Transcurrido el intervalo de 7 días libre de tabletas se deberá empezar un nuevo envase de PROGYLUTON®, el mismo día de la semana que el anterior.

Las tabletas deben tragarse enteras, con un poco de líquido.

Es preferible tomar las tabletas a la misma hora todos los días.

Tabletas olvidadas:

Si se olvida la toma de una tableta, ésta debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar una tableta adicional. Si se olvidan varias tabletas, puede producirse un sangrado vaginal por deprivación.

La hemorragia se produce normalmente durante el intervalo de 7 días libre de tabletas, en el plazo de unos días después de tomar la última tableta.

Información adicional sobre poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos:

PROGYLUTON® no está indicado para su uso en niñas y adolescentes.

Pacientes geriátricas:

No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en las pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática:

PROGYLUTON® no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia hepática.

PROGYLUTON® está contraindicado en mujeres con presencia o antecedentes de tumores hepáticos y con enfermedades hepáticas severas (ver sección "Contraindicaciones").

En el caso de mujeres con insuficiencia hepática, es necesaria una estrecha supervisión y, en el caso de deterioro de los marcadores de la función hepática se debe interrumpir el uso de TRH (ver sección "Precauciones generales").

Pacientes con insuficiencia renal:

PROGYLUTON® no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los estudios sobre toxicidad aguda no indicaron la existencia de un riesgo de efectos adversos agudos en caso de la ingestión inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria. La sobredosis puede causar náuseas y vómitos, y algunas mujeres pueden tener hemorragia por privación.

No existe un antídoto específico y el tratamiento debe ser sintomático.

PRESENTACIÓN:

Caja con 21 tabletas e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO, S.A de C.V.

División del Norte No. 3311,

Col. Candelaria Coyoacán,

C P. 04380, Coyoacán,

Ciudad de México, México

Reg. No. 82110 SSA IV