FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Pregabalina 75.00 mg
Tramadol clorhidrato 37.50 mg
Excipiente csp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Pregabalina/tramadol, está indicado en el tratamiento del dolor neuropático, asociado a problemas estructurales de la columna.

Pregabalina:

Clasificación ATC: N03AX16.

Tramadol:

Clasificación ATC: N02AX02.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: Pregabalina se une a una subunidad auxiliar (proteína α2-?) de los canales de calcio dependientes del voltaje en el sistema nervioso central, logrando efectos antiepilépticos y analgésicos.

Tramadol es un analgésico de acción central. Es un agonista puro, no selectivo sobre los receptores opioides μ, δ, κ con mayor afinidad por los receptores μ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina así como la intensificación de la liberación de serotonina.

La combinación racional de analgésicos mejora el control del dolor y reduce el riesgo de reacciones adversas. Ya que no existe una vía única de transmisión del dolor, el hecho de que estos analgésicos actúen en distintos lugares o mediante diferentes mecanismos de acción, permite utilizar dosis menores de cada uno de ellos, siendo posible conseguir una analgesia similar a la vez que se pueden disminuir los efectos indeseables (intensidad e incidencia).
Por este motivo, la combinación de estos dos fármacos, eficaces individualmente en el tratamiento del dolor neuropático, resulta en mayores ventajas en cuanto a los perfiles de eficacia y seguridad que la administración de las drogas por separado.

Farmacocinética:

Pregabalina: Pregabalina se absorbe rápidamente cuando se administra en ayunas, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas una hora tras la administración tanto de dosis única como de dosis múltiples. La biodisponibilidad oral de pregabalina se estima que es ≥ 90% y es independiente de la dosis. Tras la administración repetida, el estado estacionario se alcanza en las 24 a 48 horas posteriores.

La administración de pregabalina junto con alimentos no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre el grado de absorción de pregabalina. El volumen de distribución aparente de pregabalina tras la administración oral es de aproximadamente 0.56 L/kg y no se une a las proteínas plasmáticas.

Pregabalina se elimina del sistema circulatorio principalmente mediante excreción renal como fármaco inalterado. La media de la vida media de eliminación de pregabalina es de 6.3 horas. El aclaramiento plasmático y el aclaramiento renal de pregabalina son directamente proporcionales al aclaramiento de creatinina.

Tramadol: Tramadol se absorbe rápida y casi totalmente después de la administración oral. La biodisponibilidad de una dosis oral de 50-100 mg está comprendida entre 70-90%. Tras la administración oral repetida cada 6 horas de 50-100 mg de tramadol, se alcanza el estado de equilibrio aproximadamente después de 36 horas y la biodisponibilidad aumenta, sobrepasando el 90%. La concentración plasmática máxima de tramadol después de una dosis oral de 100 mg es alrededor de 300 ng/mL y se alcanza aproximadamente después de dos horas de la administración.

La vida media de la fase de distribución presenta un t½α de aproximadamente 0.8 horas.

El volumen de distribución es de 3-4 L/kg. Tramadol posee una elevada afinidad tisular.

La unión de tramadol a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 20% y esta unión parece ser independiente de la concentración (hasta 10 μg/mL).

Tramadol atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. Tramadol y su derivado O-desmetilado se detectan en cantidades muy pequeñas en la leche materna (0,1% y 0,02% respectivamente de la dosis administrada). La metabolización de tramadol tiene lugar principalmente mediante O-desmetilación y N-desmetilación así como por la conjugación de los derivados O-desmetilados con ácido glucurónico. Únicamente O-desmetiltramadol es farmacológicamente activo. Hasta ahora se han identificado 11 metabolitos en la orina. La inhibición de uno o de ambos tipos de isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, implicados en la biotransformación de tramadol, puede afectar a la concentración plasmática de tramadol o de su metabolito activo. Tramadol y sus metabolitos se eliminan casi completamente por vía renal.

La eliminación urinaria acumulada es del 90% de la radiactividad total de la dosis administrada. En caso de disfunción renal y hepática la vida media puede estar ligeramente prolongada. Independientemente del modo de administración, la vida media de eliminación t½β es aproximadamente 6 h. En pacientes mayores de 75 años, este valor puede aumentar aproximadamente 1.4 veces.

Se realizó un estudio de farmacocinética comparativa de dosis única, en 24 voluntarios sanos, diseñado para evaluar la combinación de proporciones fijas de pregabalina 75 mg/tramadol 37.5 mg, contra la administración conjunta de 100mg de pregabalina y 50 mg de tramadol (ambos medicamentos de referencia).

El estudio mostró que la combinación de 37.5 mg de tramadol y 75 mg de pregabalina tuvo los siguientes parámetros farmacocinéticos, los cuales están resumidos en la siguiente tabla:

Grupos de tratamiento:

A: Asociación a dosis fija de pregabalina 75 mg/tramadol 37.5 mg.

B: Administración simultánea de 1 cápsula de pregabalina 100 mg + 1 cápsula de tramadol 50 mg.

C: Pregabalina cápsula 100 mg.

D: Tramadol cápsula 50 mg.

Todos los tratamientos fueron bien tolerados, presentaron un perfil similar de eventos adversos, ninguno de ellos resultó grave. Los eventos posibles o probablemente relacionados a la medicación en estudio fueron en orden de frecuencia cefaleas, mareos y vómitos.

No se observó interacción farmacocinética significativa entre tramadol y pregabalina luego de la administración conjunta de dosis única de ambos ingredientes farmacéuticos activos en voluntarios humanos sanos.

La biodisponibilidad de la asociación a dosis fija de pregabalina 75 mg/tramadol 37.5 mg resultó equivalente a la biodisponibilidad de la administración conjunta de un comprimido de 100 mg de pregabalina y un comprimido de 50 mg de tramadol.

CONTRAINDICACIONES:

- Hipersensibilidad a pregabalina y/o tramadol, o a alguno de los excipientes.

- Situaciones de intoxicaciones agudas originadas por alcohol, hipnóticos, analgésicos, opioides u otros psicótropos.

- Uso de narcóticos.

- Pacientes en tratamiento con inhibidores de la MAO o que los hayan tomado durante los últimos 14 días.

- Pacientes con epilepsia que no esté controlada con tratamiento.

- Depresión severa del sistema nervioso central (SNC).

- Traumatismo craneoencefálico y aumento de la presión intracraneal.

- Depresión respiratoria significativa.

- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

- Cor Pulmonale.

- Hipercapnia.

- Asma bronquial aguda o grave en un entorno no controlado o en ausencia de equipo de reanimación.

- Sospecha de abdomen quirúrgico.

- Obstrucción gastrointestinal conocida o sospechada, incluyendo íleo paralítico.

- Embarazo.

- Lactancia.

- Pacientes menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de pregabalina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo en seres humanos.

Estudios con tramadol en animales revelaron a muy altas dosis, efectos en el desarrollo de los órganos, osificación y mortalidad neonatal. No se observaron efectos teratogénicos. Tramadol atraviesa la barrera placentaria.

No existen datos suficientes sobre la utilización de tramadol en mujeres embarazadas.

Tramadol, cuando se administra antes o durante el parto, no afecta la contractilidad uterina. En el neonato puede inducir alteraciones de la frecuencia respiratoria que en general no tienen relevancia clínica. El uso crónico durante el embarazo puede dar lugar a síndrome de abstinencia neonatal.

Por estos motivos, la combinación de pregabalina/tramadol no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario (si el beneficio para la madre es claramente superior al riesgo potencial para el feto).

Lactancia: Pregabalina se excreta en la leche materna humana. No se conoce el efecto de pregabalina en recién nacidos/lactantes.

Durante el periodo de la lactancia, aproximadamente un 0.1% de la dosis materna de tramadol se secreta a la leche.

Por lo tanto, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con PRIKUL DÚO®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las reacciones adversas serán descriptas para cada fármaco por separado.

Las frecuencias se definen de la siguiente forma:

Muy frecuentes: ≥ 1/10.

Frecuentes: ≥ 1/100, <1/10.

Poco frecuentes: ≥ 1/1000, <1/100.

Raras: ≥ 1/10000, <1/1000.

Muy raras: < 1/10000.

Frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Las reacciones adversas asociadas al uso de pregabalina comunicadas con más frecuencia fueron mareos y somnolencia.

Las reacciones adversas más frecuentes reportadas con tramadol son náuseas y mareos, las cuales se presentan en más del 10% de los pacientes.

Reacciones secundarias y adversas de pregabalina y tramadol.

Puede originarse dependencia al tramadol. Los síntomas de abstinencia al tramadol son similares a los que aparecen con la privación de opáceos: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales.

En algunos pacientes se han observado síntomas de discontinuación tras la interrupción del tratamiento con pregabalina y con tramadol tanto a corto como a largo plazo. Se han mencionado las siguientes reacciones en el caso de la pregabalina: insomnio, dolor de cabeza, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome gripal, convulsiones, nerviosismo, depresión, dolor, hiperhidrosis y mareos, sugestivos de dependencia física.

Los síntomas observados con tramadol son: ataques de pánico, ansiedad intensa, alucinaciones, parestesias, acúfenos y síntomas inusuales del sistema nervioso central, (es decir, estado de confusión, delirios, despersonalización, desrealización y paranoia).

Se debe informar al paciente sobre esto al inicio del tratamiento.

Con respecto a la interrupción del tratamiento de pregabalina a largo plazo los datos sugieren que la incidencia y gravedad de los síntomas de retirada pueden estar relacionadas con la dosis.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Estudios con tramadol en animales revelaron a muy altas dosis, efectos en el desarrollo de los órganos, osificación y mortalidad neonatal. No se observaron efectos teratogénicos. Tramadol atraviesa la barrera placentaria.

Tramadol, cuando se administra antes o durante el parto, no afecta la contractilidad uterina. En el neonato puede inducir alteraciones de la frecuencia respiratoria que en general no tienen relevancia clínica. El uso crónico durante el embarazo puede dar lugar a síndrome de abstinencia neonatal.

Carcinogenicidad (y toxicocinética):

Pregabalina: En ratas la pregabalina no fue carcinogénica hasta dosis 14 a 24 veces la exposición humana promedio con dosis máximas.

Estudios sobre reproducción y desarrollo:

Fertilidad: Un estudio de fertilidad realizado en ratas hembras ha mostrado efectos adversos sobre la reproducción. Estudios de fertilidad en ratas macho han mostrado efectos adversos sobre la reproducción y sobre el desarrollo. La relevancia clínica de estos hallazgos se desconoce.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Dado que la pregabalina se excreta principalmente inalterada en orina, experimenta un metabolismo insignificante en humanos (< 2% de la dosis recuperada en orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo de fármacos in vitro y no se une a proteínas plasmáticas, no es probable que produzca interacciones farmacocinéticas o sea susceptible a las mismas.

Tras la administración concomitante o previa de cimetidina (inhibidor enzimático) no son esperables interacciones clínicamente relevantes con tramadol (según los resultados de los estudios farmacocinéticos). La administración simultánea o previa de carbamazepina (inductor enzimático) puede disminuir el efecto analgésico o reducir la duración de la acción del tramadol.

Medicamentos que influyen en el SNC: La pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y del lorazepam. En ensayos clínicos controlados, dosis múltiples orales de pregabalina administrada junto con oxicodona, lorazepam o etanol no produjeron efectos clínicamente relevantes sobre la respiración. Durante la experiencia poscomercialización se han notificado casos de insuficiencia respiratoria y coma en pacientes en tratamiento con pregabalina y otros medicamentos depresores del SNC incluyendo opioides. Pregabalina parece tener un efecto aditivo en la alteración de la función cognitiva y motora causada por oxicodona. Además, la administración concomitante de tramadol con otros medicamentos depresores del sistema nervioso central, incluyendo alcohol, puede potenciar los efectos sobre el sistema nervioso central.

Tramadol no debe combinarse con inhibidores de la MAO.

Se han observado interacciones con peligro para la vida y que afectan al sistema nervioso central, a la función respiratoria y cardiovascular, en pacientes tratados con inhibidores de la MAO en los últimos 14 días previos a la utilización del opioide petidina. No se puede descartar que se produzcan las mismas interacciones con inhibidores de la MAO, durante el tratamiento con tramadol.

Tramadol puede provocar convulsiones e incrementar el potencial de originar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo (tales como bupropión, mirtazapina, tetrahidrocannabinol).

El uso concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos tales como, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN), inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos y mirtazapina puede causar toxicidad por serotonina. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden ser, por ejemplo:

- Clonus espontáneo.

- Clonus ocular inducible con agitación y diaforesis.

- Temblor e hiperreflexia.

- Hipertonía y temperatura corporal por encima de 38 °C.

- Cambios en el estado mental (agitación, alucinaciones, coma).

- Inestabilidad autonómica (taquicardia, presión arterial lábil) y/o

- Síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea).

La discontinuación de los medicamentos serotoninérgicos produce una rápida mejoría.

El tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de los síntomas.

Debe tenerse precaución durante el tratamiento concomitante con tramadol y derivados cumarínicos (por ejemplo warfarina) ya que se han notificado casos de aumento del RIN (Razón Internacional Normalizada) con hemorragias mayores y equimosis.

Otros medicamentos conocidos como inhibidores de la CYP34A, tales como ketoconazol, eritromicina, ritonavir, quinidina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, amitriptilina e isoniacida podrían inhibir el metabolismo de tramadol (N-desmetilación) y probablemente también el metabolismo del metabolito activo O-desmetilado. No se ha estudiado la importancia clínica de este tipo de interacción.

En un número limitado de estudios, la administración pre o posoperatoria del antiemético ondansetrón (antagonista 5-HT3) aumentó el requerimiento de tramadol en pacientes con dolor posoperatorio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Tramadol como monofármaco ha reportado las siguientes alteraciones en pruebas de laboratorio: anemia, granulocitopenia, elevación de creatinina y ciertas alteraciones poco comunes del efecto de warfarina en relación con tiempos de coagulación elevados.

Pregabalina como monofármaco ha reportado las siguientes alteraciones en pruebas de laboratorio:

Elevaciones de creatinin-fosfoquinasa (CPK): El tratamiento con pregabalina se asoció con elevaciones de la CPK en estudios clínicos. Los cambios medios de la CPK desde el inicio del tratamiento hasta el máximo valor fueron de 60 U/L en pacientes tratados con pregabalina y 28 U/L para los pacientes tratados con placebo. En todos los ensayos controlados a través de varias poblaciones de pacientes, el 1.5% de los pacientes tratados con pregabalina y el 0.7% de los pacientes que recibían placebo tenían un valor de CPK por lo menos tres veces el límite superior de lo normal. Tres sujetos tratados con pregabalina notificaron rabdomiólisis en los ensayos clínicos previos a la comercialización. La relación entre los reportes de miopatía y pregabalina no se entendió totalmente, ya que en dichos casos se habían documentado otros factores del paciente que pudieron haber causado o contribuido a estos acontecimientos.

Se debe indicar a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si estos síntomas musculares son acompañados por malestar o fiebre. Se debe interrumpir el tratamiento con pregabalina si se diagnostica o se sospecha miopatía, o si se detectan niveles de CPK muy elevados.

Disminución del recuento de plaquetas: El tratamiento con pregabalina se asoció con una disminución del recuento de plaquetas. Los sujetos tratados en estudios clínicos experimentaron una reducción media máxima en el recuento plaquetario de 20 x 103/μL, en comparación con 11 x 103/μL en pacientes tratados con placebo. En la base de datos global de ensayos clínicos controlados, el 2% de los pacientes tratados con placebo y el 3% de los pacientes tratados con pregabalina experimentaron una disminución potencial y clínicamente significativa en las plaquetas, que se define como el 20% por debajo del valor basal o < 150 x 103/μL. Un solo sujeto tratado con pregabalina desarrolló trombocitopenia grave con un recuento de plaquetas menor de 20 x 103/μL. En los ensayos controlados aleatorizados, pregabalina no se asoció con un aumento en el sangrado como reacción adversa.

PRECAUCIONES GENERALES:

No tome PRIKUL DÚO®:

Si es alérgico a pregabalina, tramadol o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento que son: lactosa, almidón de maíz monohidratado, povidona, croscamelosa de sodio, dióxido de silicio, estearato de magnesio, talco y alcohol etílico.

PRIKUL DÚO® contiene tramadol, que al igual que otros opioides expone al paciente al riesgo de adicción y abuso.

Antes de prescribir PRIKUL DÚO®, asesore a cada paciente acerca del riesgo de adicción a opioides y monitoree a cada uno para identificar el posible desarrollo de esta condición.

El riesgo de adicción o abuso se incrementa en pacientes con historia familiar de abuso de substancias (incluyendo alcohol) o de enfermedades psiquiátricas. El potencial de estas adicciones no debe impedir el manejo apropiado del dolor. Los pacientes con riesgo de abuso pueden recibir opioides junto con un monitoreo intensivo enfocado a encontrar signos de adicción o abuso del medicamento.

La ingesta accidental, inclusive de una sola dosis de PRIKUL DÚO® puede resultar en una sobredosis fatal de tramadol, especialmente en niños.

No exceder la dosis recomendada de PRIKUL DÚO®, tramadol-pregabalina comprimidos con el fin de prevenir posibles reacciones adversas o su severidad.

No se debe administrar tramadol-pregabalina con tramadol o pregabalina adicionales, si el efecto deseado no se logra con esta combinación deberán usarse los fármacos por separado titulando sus dosis.

Tramadol y pregabalina pueden afectar la capacidad mental y física requeridas para el desempeño de tareas potencialmente riesgosas tales como: el manejo de vehículos o de maquinaria.

Depresión respiratoria con riesgo de vida: Existe el riesgo de depresión respiratoria que amenace la vida o incluso sea fatal, este riesgo es mayor al inicio del tratamiento o durante un incremento de dosis. Monitoree a los pacientes para detectar signos de depresión respiratoria, en especial 24-72 horas después del inicio de tratamiento o ajuste de dosis.

Los opioides pueden causar trastornos respiratorios relacionados con el sueño, incluyendo apnea central del sueño (CSA) e hipoxemia relacionada con el sueño. El uso de opioides aumenta el riesgo de CSA de una manera dependiente de la dosis. En los pacientes que presentan CSA, considere disminuir la dosis de opioides utilizando las mejores prácticas para la reducción gradual de opioides.

Evite el uso de PRIKUL DÚO® en adolescentes menores de 18 años que tengan otros factores de riesgo que puedan aumentar su sensibilidad a los efectos depresores respiratorios del tramadol a menos que los beneficios superen los riesgos. Los factores de riesgo incluyen afecciones asociadas con hipoventilación, como el estado posoperatorio, la apnea obstructiva del sueño, la obesidad, la enfermedad pulmonar grave, la enfermedad neuromuscular y el uso concomitante de otros medicamentos que causan depresión respiratoria.

Los pacientes tratados con tramadol con enfermedad pulmonar obstructiva crónica significativa o cor pulmonale, y aquellos con una reserva respiratoria sustancialmente disminuida, hipoxia, hipercapnia o depresión respiratoria preexistente tienen un mayor riesgo de disminución del impulso respiratorio, incluyendo apnea, incluso con las dosis recomendadas de tramadol.

La depresión respiratoria potencialmente mortal es más probable que ocurra en pacientes ancianos, caquécticos o debilitados porque pueden tener una farmacocinética alterada o un aclaramiento alterado en comparación con pacientes más jóvenes y sanos.

Vigile de cerca a estos pacientes, particularmente al iniciar y titular la dosis y cuando PRIKUL DÚO® se administre concomitantemente con otros medicamentos que deprimen la respiración.

Riesgos de uso en pacientes con aumento de la presión intracranea l, tumores cerebrales, lesiones en la cabeza o deterioro de la conciencia: En pacientes que pueden ser susceptibles a los efectos intracraneales de la retención de CO2 (como con evidencia de aumento de la presión intracraneal o tumores cerebrales), tramadol puede reducir el impulso respiratorio y la retención de CO2 resultante, puede aumentar aún más la presión intracraneal. Monitoree a estos pacientes para detectar signos de sedación y depresión respiratoria, particularmente al iniciar la terapia con tramadol.

Los opioides también pueden empeorar el curso clínico en un paciente con una lesión en la cabeza. Evite el uso de tramadol en pacientes con alteración de la conciencia o coma.

Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva: Durante la experiencia poscomercialización se han notificado casos de insuficiencia cardiaca congestiva en algunos pacientes en tratamiento con pregabalina. Estas reacciones se observan sobre todo en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) con función cardiovascular comprometida y tratados con pregabalina en la indicación de tratamiento del dolor neuropático. Pregabalina debe utilizarse con precaución en este tipo de pacientes. Estas reacciones pueden revertir tras la suspensión del tratamiento.

Hipotensión grave: Tramadol puede causar hipotensión grave, incluida hipotensión ortostática y síncope en pacientes ambulatorios. Existe un mayor riesgo en pacientes cuya capacidad para mantener la presión arterial ya se ha visto comprometida por un volumen sanguíneo reducido o la administración concomitante de ciertos fármacos depresores del SNC (por ejemplo, fenotiazinas o anestésicos generales). Monitoree estos pacientes para detectar signos de hipotensión después de iniciar o ajustar la dosis de PRIKUL DÚO®. En pacientes con shock circulatorio, tramadol puede causar vasodilatación que puede reducir aún más el gasto cardiaco y la presión arterial. Evite el uso de PRIKUL DÚO® en pacientes con shock circulatorio.

Pacientes diabéticos: De acuerdo con la práctica clínica actual, ciertos pacientes diabéticos que ganen peso durante el tratamiento con pregabalina, pueden precisar un ajuste de los medicamentos hipoglucemiantes.

Angioedema: Ha habido informes de angioedema en pacientes durante el tratamiento inicial y crónico con pregabalina. Los síntomas específicos incluyen hinchazón de la cara, boca (lengua, labios y encías), y cuello (garganta y laringe). Inclusive hubo informes de angioedema grave con compromiso respiratorio que requirió tratamiento de emergencia. Se debe suspender la administración de este fármaco de inmediato en los pacientes con estos síntomas.

Se debe tener precaución cuando se prescribe pregabalina a los pacientes que han tenido un episodio previo de angioedema. Además, los pacientes que estén tomando otros fármacos asociados con angioedema (por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina [IECA]) pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar angioedema.

Hipersensibilidad: Ha habido informes poscomercialización de hipersensibilidad en pacientes poco después de iniciar el tratamiento con pregabalina. Las reacciones adversas incluyen enrojecimiento de la piel, ampollas, urticaria, erupción, disnea y sibilancias. Los pacientes con estos síntomas deben suspender su empleo en forma inmediata.

Se han notificado reacciones anafilácticas graves y raramente mortales en pacientes que reciben tratamiento con tramadol. Cuando ocurren estos eventos, a menudo es después de la primera dosis. Otras reacciones alérgicas notificadas incluyen prurito, urticaria, broncoespasmo, angioedema, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson. Los pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a tramadol y otros opioides pueden tener un mayor riesgo y, por lo tanto, no deben recibir tramadol. Si ocurre anafilaxia u otra hipersensibilidad, suspenda la administración de PRIKUL® DÚO inmediatamente, en forma permanente y no vuelva a exponerse a ninguna formulación de tramadol. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan algún síntoma de una reacción de hipersensibilidad.

Insuficiencia renal: Se han notificado casos de insuficiencia renal, de los cuales algunos revirtieron con la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Suspensión del empleo de drogas antiepilépticas (DAE): Al igual que con todas las DAE, pregabalina se debe retirar gradualmente para minimizar la frecuencia aumentada de las crisis en pacientes con trastornos convulsivos. Si pregabalina se interrumpe, discontinuar el fármaco en forma gradual durante un mínimo de 1 semana.

Pensamientos y comportamientos suicidas: Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos, incluyendo pregabalina, en distintas indicaciones. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo, aleatorizados, con fármacos antiepilépticos, mostró también un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo por el que se produce este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento del riesgo con pregabalina.

Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas, y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten a su médico si aparecen pensamientos y comportamientos suicidas.

El uso de tramadol también se ha asociado con riesgo de suicidio especialmente en pacientes con tendencias suicidas o propensas a adicciones, con antecedentes de uso indebido y/o que actualmente estén tomando fármacos activos en el SNC, incluidos tranquilizantes o fármacos antidepresivos, alcohol en exceso y pacientes que padecen trastornos emocionales o depresión.

Tratamiento del dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal: En el tratamiento del dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal se incrementó la incidencia de reacciones adversas en general, reacciones adversas a nivel del SNC y especialmente somnolencia. Esto puede atribuirse a un efecto aditivo debido a los medicamentos concomitantes (p. ej., agentes antiespasmódicos) necesarios para esta patología. Este hecho debe tenerse en cuenta cuando se prescriba pregabalina en estos casos.

Edema periférico: El tratamiento con pregabalina puede causar edema periférico. En ensayos a corto plazo de los pacientes sin enfermedad cardiaca o vascular periférica clínicamente significativa, no hubo asociación aparente entre el edema periférico y las complicaciones cardiovasculares como la hipertensión o la insuficiencia cardiaca congestiva. El edema periférico no se asoció con cambios de laboratorio indicativos de deterioro de la función renal o hepática.

Las tiazolidindionas, un grupo de medicamentos contra la diabetes pueden causar aumento de peso y/o retención de líquidos, que puede llegar a exacerbar o conducir a una insuficiencia cardiaca, por lo que se debe tener cuidado cuando se administre pregabalina junto con estos agentes.Debido a que hay datos limitados sobre pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva Clase III o IV según la New York Heart Association (NYHA), se debe tener cuidado cuando se utiliza pregabalina en estos pacientes.

Mareos y somnolencia: El tratamiento con pregabalina se ha asociado a mareos y somnolencia, lo cual podría incrementar los casos de lesiones accidentales (caídas) en la población anciana.

Asimismo, se han notificado, durante el periodo poscomercialización, casos de pérdida de conocimiento, confusión y deterioro mental. Por tanto, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución hasta que se familiaricen con los potenciales efectos del medicamento. Aumento de peso: El tratamiento con pregabalina puede causar aumento de peso. Pregabalina se asocia al aumento de peso en relación con la dosis y la duración de la exposición, pero no parecen estar asociados los valores basales de IMC, género o edad. El aumento de peso no se limita a pacientes con edema.

Aunque el aumento de peso no se asoció con cambios clínicamente importantes en la presión arterial en estudios controlados a corto plazo, los efectos cardiovasculares a largo plazo del aumento de peso asociado a pregabalina se desconocen.

Si bien los efectos del aumento de peso asociado a pregabalina sobre el control glucémico no se han evaluado de forma sistemática, en estudios clínicos abiertos a más largo plazo con pacientes diabéticos, el tratamiento con pregabalina no parece estar asociado con alteraciones en el control de la glucemia (según lo medido por HbA1C).

Interrupción del tratamiento brusca o rápida: Tras la interrupción brusca o rápida de pregabalina, algunos pacientes informaron de síntomas como insomnio, náuseas, dolor de cabeza y diarrea. Se debe discontinuar el tratamiento con pregabalina de forma gradual durante un mínimo de 1 semana en lugar de interrumpir el fármaco bruscamente.

Potencial tumorígeno: En estudios preclínicos estándar in vivo de carcinogenicidad con pregabalina, se observó una incidencia inesperadamente alta de hemangiosarcoma en dos cepas diferentes de ratones. La importancia clínica de este hallazgo es desconocida.

La experiencia clínica durante el desarrollo previo a la comercialización de pregabalina no proporcionó ningún dato para evaluar su potencial para inducir tumores en los seres humanos.

Efectos relacionados con la visión: En ensayos clínicos controlados, una mayor proporción de pacientes tratados con pregabalina, en comparación con aquéllos tratados con placebo, notificó visión borrosa que en la mayoría de los casos se resolvió al continuar con el tratamiento. En los ensayos clínicos en los que se llevaron a cabo pruebas oftalmológicas, la incidencia de disminución de la agudeza visual y alteración del campo visual fue mayor en pacientes tratados con pregabalina que en aquéllos tratados con placebo; la incidencia de cambios fundoscópicos fue mayor en pacientes tratados con placebo.

Durante el periodo poscomercialización también se han notificado reacciones adversas visuales incluyendo pérdida de visión, visión borrosa u otros cambios de agudeza visual, muchos de los cuales fueron transitorios. La suspensión del tratamiento con pregabalina puede resolver o mejorar estos síntomas visuales.

Aunque la importancia clínica de los hallazgos oftalmológicos se desconoce, se debe informar a los pacientes que notifiquen a su médico si notan cambios en la visión. Si persiste la alteración de la visión, considerar una evaluación adicional. Se debe considerar la posibilidad de realizar evaluaciones más frecuentes en los pacientes que rutinariamente son controlados por enfermedades oculares.

Prolongación del intervalo PR: El tratamiento con pregabalina se asoció con la prolongación del intervalo PR. En el análisis de los datos electrocardiográficos de los ensayos clínicos, el aumento medio del intervalo PR fue de 6.3 mseg con dosis de pregabalina ≥ 300 mg/día. Esta diferencia de cambio medio no se asoció con un mayor riesgo de aumento del PR ≥ 25% del valor inicial, un mayor porcentaje de pacientes en tratamiento con PR > 200 mseg, o un mayor riesgo de reacciones adversas como bloqueo AV de segundo o tercer grado.

Los análisis de subgrupos no identificaron un aumento del riesgo de prolongación del intervalo PR en pacientes con prolongación del PR basal o en pacientes que tomaban otros medicamentos que prolongan el PR. Sin embargo, estos análisis no pueden ser considerados como definitivos, debido al número limitado de pacientes en estas categorías.

Disminución de la funcionalidad del tracto gastrointestinal inferior: Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos relacionados con la disminución de la funcionalidad del tracto gastrointestinal inferior (p. ej., obstrucción intestinal, íleo paralítico, constipación) al administrarse pregabalina conjuntamente con medicamentos con potencial para producir constipación, como los analgésicos opioides.

En caso de que se vayan a administrar en combinación pregabalina y opioides, debe considerarse la utilización de medidas para evitar la constipación (especialmente en mujeres y pacientes de edad avanzada).

Potencial de abuso: Se han notificado casos de abuso. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias, y los pacientes han de ser monitorizados para detectar síntomas de abuso con pregabalina y tramadol.

Encefalopatía: Se han notificado casos de encefalopatía, mayoritariamente en pacientes con enfermedades subyacentes que podrían haber provocado la encefalopatía.

Fertilidad: No hay datos clínicos sobre el efecto de pregabalina sobre la fertilidad de la mujer.

En un ensayo clínico realizado para evaluar el efecto de pregabalina sobre la movilidad de los espermatozoides se expuso a varones sanos a dosis de pregabalina de 600 mg/día. Después de 3 meses de tratamiento, no se observaron efectos sobre la movilidad de los espermatozoides.

Metabolismo del CYP2D6: Tramadol es metabolizado por la enzima hepática CYP2D6. Si un paciente presenta una deficiencia o carencia total de esta enzima, es posible que no se obtenga un efecto analgésico adecuado. Los cálculos indican que hasta el 7% de la población de raza blanca puede presentar esta deficiencia. Sin embargo, si el paciente es un metabolizador ultrarrápido, existe el riesgo de desarrollar efectos adversos de toxicidad por opioides, incluso a las dosis prescritas de forma habitual.

Los síntomas generales de la toxicidad por opioides son confusión, somnolencia, respiración superficial, pupilas contraídas, náuseas, vómitos, estreñimiento y falta de apetito. En los casos graves, esto puede incluir síntomas de depresión circulatoria y respiratoria, que puede ser potencialmente mortal y muy rara vez mortal.

Insuficiencia suprarrenal: Se han informado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides más a menudo después de más de un mes de uso. La presentación de la insuficiencia suprarrenal puede incluir síntomas y signos inespecíficos que incluyen náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareos y presión arterial baja. Si se sospecha de insuficiencia suprarrenal, confirme el diagnóstico con pruebas diagnósticas lo antes posible. Si se diagnostica insuficiencia suprarrenal, trate con dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides. Destete al paciente del opioide para permitir que la función suprarrenal se recupere y continúe el tratamiento con corticosteroides hasta que se recupere la función suprarrenal. Algunos casos informaron el uso de un opioide diferente sin recurrencia de la insuficiencia suprarrenal. La información disponible no identifica ningún opioide en particular con mayor probabilidad de estar asociado con insuficiencia suprarrenal.

Poblaciones especiales:

Uso pediátrico: No se ha estudiado la seguridad y efectividad de tramadol-pregabalina en población pediátrica, por lo tanto, no se recomienda en pacientes menores de 18 años.

Uso geriátrico: Por lo general, la selección de la dosis para un adulto mayor debe ser cuidadosa en pacientes que presenten alteraciones de la función hepática, renal o cardiaca; deben considerarse otras enfermedades concomitantes y la terapia de drogas múltiples para la dosificación de este medicamento. En pacientes mayores de 75 años de edad se recomienda que el tiempo mínimo entre dosis sea mínimo de 6 horas, esto debido a la farmacocinética del tramadol en este grupo de población.

Abdomen agudo: La administración de tramadol-pregabalina puede complicar el diagnóstico clínico en pacientes con condiciones de abdomen agudo.

Uso en enfermedad renal: La asociación tramadol-pregabalina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal. La experiencia con tramadol sugiere que la insuficiencia renal ocasiona una disminución de la excreción de tramadol y su metabolito activo M1, debido a la presencia de tramadol no se recomienda el uso de PRIKUL DÚO® en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 10 mL/min). En pacientes con eliminación de creatinina ≤ 30 mL/min, se recomienda que el intervalo de dosis de tramadol-pregabalina no exceda los 2 comprimidos cada 12 horas.

Uso en la enfermedad hepática: Tramadol-pregabalina comprimidos no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa. El uso de tramadol-pregabalina en estos pacientes no es recomendado.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres: Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz, al desconocerse el riesgo potencial en la reproducción humana.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

La posología y duración del tratamiento dependerán del criterio médico y los objetivos del tratamiento en el manejo del dolor.

La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual de cada paciente. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja para la analgesia.

El tratamiento con PRIKUL DÚO® se puede comenzar con 150 mg de pregabalina y 75 mg de tramadol (2 comprimidos) por día. En función de la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar en intervalos de 3 a 7 días, y si fuese necesario, hasta una dosis máxima de 600 mg al día de pregabalina y 300 mg tramadol (8 comprimidos) administrados hasta un máximo de 10 días. Las dosis pueden dividirse en 2 o 3 tomas al día.

Los comprimidos se deben tomar con suficiente líquido y con o sin comidas.

Para una mejor titulación de dosis, el comprimido birranurado de 75/37.5 mg, puede ser fraccionado en tres fragmentos de 25/1.5 mg cada uno.

Discontinuación:

Se pueden presentar síntomas por abstinencia si se suspende abruptamente el uso de tramadol y pregabalina después de cierto periodo de tratamiento. Para discontinuar el medicamento se deben de considerar la dosis actual que el paciente está tomando, la duración del tratamiento, el tipo de dolor que se está tratando y las características físicas y psicológicas del paciente. No existe un protocolo estándar de discontinuación de opioides. Se debe de crear un plan específico de discontinuación para cada paciente con el fin de evitar síntomas severos de abstinencia o empeorar el dolor del paciente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia cuando se produjo una sobredosis por pregabalina, incluyeron somnolencia, estado de confusión, agitación e inquietud. También se han notificado crisis epilépticas. En raras ocasiones, se han notificado casos de coma. En el caso de tramadol, es de esperar síntomas similares al de otros analgésicos de efecto central (opioides). En particular, este cuadro incluye miosis, vómitos, colapso cardiovascular, alteración del nivel de consciencia, coma, convulsiones y depresión respiratoria o incluso paro respiratorio.

Tratamiento: Se deben observar las normas generales para casos de emergencia consistentes en mantener despejadas las vías respiratorias (aspiración), mantener la respiración y circulación según el cuadro sintomatológico. En caso de depresión respiratoria causada por el tramadol, se debe utilizar como antídoto naloxona. En caso de convulsiones, debería administrarse diazepam IV. Sólo se recomienda dentro de las 2 horas siguientes a la ingesta de la combinación de pregabalina/tramadol, la descontaminación gastrointestinal con carbón activado o lavado gástrico. La descontaminación gastrointestinal más tardía podría ser útil en caso de intoxicación por cantidades excepcionalmente altas.

Mediante hemodiálisis o hemofiltración se eliminan cantidades de pregabalina y tramadoles séricos. Por lo tanto, la hemodiálisis o la hemofiltración no pueden ser el único tratamiento de la intoxicación aguda.

PRESENTACIONES:

Caja con 10 o 20 comprimidos e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Vía de administración: Oral. Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 18 años. Prohibida la venta fraccionada del producto. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de abuso. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se use en el embarazo y la lactancia. Léase instructivo anexo. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@asofarma.com

ASOFARMA DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Calz. México - Xochimilco No. 43,

San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370,

Tlalpan, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 436M2023 SSA IV