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PLM-Logos
Bandera México
PREZISTA Tabletas
Marca

PREZISTA

Sustancias

DARUNAVIR

Forma Farmacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja,1 Frasco(s),120 Tabletas,

1 Caja,1 Frasco(s),40 Tabletas,

1 Caja,1 Frasco(s),60 Tabletas,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Etanolato de darunavir equivalente a 75 mg de darunavir

Etanolato de darunavir equivalente a 150 mg de darunavir

Etanolato de darunavir equivalente a 300 mg
de darunavir

Etanolato de darunavir equivalente a 400 mg
de darunavir

Etanolato de darunavir equivalente a 600 mg
de darunavir

Excipiente, c.s. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: PREZISTA® en combinación con 100 mg de ritonavir (PREZISTA®/rtv) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en pacientes adultos.

Pacientes pediátricos: PREZISTA® en combinación con bajas dosis de ritonavir (PREZISTA®/rtv) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en pacientes pediátricos mayores de 6 años con experiencia en el tratamiento antirretroviral.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Las propiedades farmacocinéticas de PREZISTA®, coadministrado con ritonavir, han sido evaluadas en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados con VIH-1. La exposición a darunavir fue más alta en los pacientes infectados con VIH-1 que en los sujetos sanos. El aumento de la exposición a darunavir en pacientes infectados con VIH-1, en comparación con los sujetos sanos puede explicarse a través de las concentraciones más altas de la alfa-1 glucoproteína ácida (AAG) en pacientes infectados con VIH-1, causando que darunavir se una en una mayor proporción a la AAG plasmática, dando concentraciones plasmáticas más altas.

Darunavir es metabolizado principalmente por la CYP3A4. Ritonavir inhibe el CYP3A4, aumentando considerablemente así las concentraciones plasmáticas de darunavir.

Absorción: Darunavir se absorbió rápidamente luego de la administración oral. La concentración plasmática máxima de darunavir en presencia de una dosis baja de ritonavir se logra, por lo general, dentro de las 2.5 a 4.0 horas.

La biodisponibilidad absoluta oral de una dosis única de 600 mg de PREZISTA® fue aproximadamente del 37% y aumentó a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir dos veces al día. El efecto farmacocinético global incrementado mediante ritonavir fue un aumento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando se administró por vía oral una única dosis de 600 mg de PREZISTA® en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Al administrarse sin los alimentos, la biodisponibilidad relativa de PREZISTA® en presencia de una dosis baja de ritonavir es un 30% menor en comparación con la administración con alimentos. Por lo tanto, las tabletas/comprimidos de PREZISTA® deben administrarse con ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no afecta la exposición a darunavir.

Distribución: Darunavir se une aproximadamente un 95% a las proteínas plasmáticas. Darunavir se une principalmente a la alfa-1 glucoproteína ácida.

Metabolismo: Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos (HLMs) indican que darunavir experimenta principalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir es extensamente metabolizado por el sistema hepático del CYP y casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A4. Un estudio con 14C-darunavir en voluntarios sanos demostró que la mayor parte de radiactividad en plasma luego de una dosis única de 400/100 mg de PREZISTA®/rtv se debió al fármaco madre. Se identificaron por lo menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir en seres humanos; todos mostraron actividad que fue al menos 10 veces menor que la actividad de darunavir contra el VIH tipo salvaje.

Eliminación: Luego de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir/rtv, aproximadamente el 79.5% y el 13.9% de la dosis administrada de 14C-darunavir se pudo recuperar en las heces y orina, respectivamente. El darunavir no metabolizado constituyó aproximadamente el 41.2% y el 7.7% de la dosis administrada en las heces y la orina, respectivamente. La vida media de eliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas al combinarse con ritonavir. La depuración intravenosa de darunavir solo (150 mg) y en presencia de una baja dosis de ritonavir fue de 32.8 L/hora y 5.9 L/hora, respectivamente.

Poblaciones especiales:

Niños: La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir en 74 pacientes pediátricos experimentados, entre 6 a < 18 años de edad y un peso corporal de al menos 20 kg, demostró que las dosis administradas con base en el peso, resultaron en una exposición comparable a la de adultos que recibieron PREZISTA®/rtv 600/100 mg b.i.d. La mediana (rango) de los valores del área bajo la curva (AUC12h y COh) en esta población pediátrica fueron 63,670 (33,527; 115,360) ng•h/ml y 3,888 (1,836; 7,821) ng•h/ml, respectivamente.

Sujetos de edad avanzada: El análisis farmacocinético de la población en pacientes infectados con VIH mostró que la farmacocinética de PREZISTA® no fue considerablemente diferente en el rango de edad (18 a 75 años) evaluado en pacientes infectados con VIH.

Sexo: El análisis farmacocinético de la población mostró una exposición ligeramente más alta de darunavir en mujeres infectadas con VIH, en comparación con los hombres. Esta diferencia no es clínicamente relevante.

Deterioro renal: Los resultados de un estudio de equilibrio de masa con 14C-darunavir/rtv mostraron que, aproximadamente el 7.7% de la dosis administrada de darunavir se excreta en la orina como fármaco sin metabolizar.

A pesar de que PREZISTA® no ha sido estudiado en pacientes con deterioro renal, el análisis farmacocinético de la población mostró que la farmacocinética de PREZISTA® no estuvo significativamente afectada en pacientes con VIH con deterioro renal moderado (CrCl entre 30-60 ml/min, n = 20).

Deterioro hepático: Darunavir es principalmente metabolizado y eliminado por el hígado. En un estudio de dosis múltiples PREZISTA®/rtv (600/100 mg) dos veces al día, demostró que los parámetros farmacocinéticos de darunavir en sujetos con hepatopatía leve y moderada (Chile-Pugh A y B) eran comparables con aquéllos en sujetos sanos. El efecto de daño hepático severo en la farmacocinética de darunavir aún no ha sido estudiado.

Datos preclínicos de seguridad: Se han llevado a cabo estudios toxicológicos en animales con darunavir solo, en ratones, ratas y perros, y en combinación con ritonavir, en ratas y perros.

En estudios toxicológicos crónicos en ratas y perros hubo solamente efectos limitados del tratamiento con darunavir. En la rata, los órganos blanco claves identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación sanguínea, el hígado y la glándula tiroides, observados con 100 mg/kg/día y más, y en exposiciones por debajo de los niveles clínicos. Se observó una disminución variable pero limitada en los parámetros relacionados con los glóbulos rojos, junto con aumentos en PTT activado. Se consideró que los cambios observados en la tiroides y el hígado reflejaron una respuesta de adaptación a la inducción de enzimas en la rata en vez de un efecto adverso. En estudios de toxicidad combinados con ritonavir, no se informaron órganos blanco adicionales de toxicidad en la rata. En el perro, no se identificaron hallazgos de toxicidad importantes u órganos blancos claves con dosis de hasta 120 mg/kg/día ni en exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.

En un estudio realizado en ratas, no hubo efectos en el apareamiento o fertilidad con el tratamiento con PREZISTA® hasta 1,000 mg/kg/día y niveles de exposición por debajo (AUC-0.5 veces) de la dosis clínicamente recomendada para los seres humanos. Hasta los mismos niveles de dosis, no hubo teratogenicidad con darunavir en ratas y conejos cuando se trataron solos ni en ratones cuando se trataron en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron más bajos que aquellos con la dosis clínica recomendada en seres humanos. En una evaluación de desarrollo pre- y post-natal en ratas, darunavir con o sin ritonavir, causó una reducción transitoria en el peso corporal de las crías durante la lactancia.

Esto se atribuyó a la exposición al medicamento a través de la leche. No estuvieron afectadas las funciones post-destete con darunavir solo o en combinación con ritonavir.

En ratas jóvenes con dosis directas de darunavir (de 20 mg/kg a 1,000 mg/kg) hasta los días 23 a 26 de edad, se observó mortalidad, y en algunos animales convulsiones. Dentro de este rango de edad la exposición en plasma, hígado y cerebro eran dosis edad dependiente y eran considerablemente mayores que las observadas en ratas adultas. Estos hallazgos fueron atribuidos a la ortogenia de CYP450, enzimas hepáticas involucradas en el metabolismo de darunavir y la inmadurez de la barrera hematoencefálica. No se hallaron muertes relacionadas al tratamiento en ratas jóvenes con dosis hasta 1,000 mg/kg de darunavir en dosis única en el día 26 de edad o de 500 mg/kg en dosis repetida del día 23 al 50 de vida. Los perfiles de exposición a toxicidad fueron comparables a las observadas en ratas adultas. En los humanos, la actividad de las enzimas metabólicas del fármaco se aproximan a los valores de adulto a los 3 años de edad.

Darunavir fue estudiado para su potencial carcinogénico mediante la administración oral en ratones y ratas durante 104 semanas. Las dosis diarias de 140, 450 y 1,000 mg/kg se administraron a ratones y dosis de 50, 150 y 500 mg/kg administrados a ratas. La incidencia de adenoma hepatocelular y carcinomas relacionados a la dosis se observó en machos y hembras de ambas especies, el adenoma folicular de tiroides se observó en ratas macho. La administración de darunavir no causa aumento estadísticamente significativo en la incidencia de otras neoplacias malignas y benignas en ratones o ratas.

Los hallazgos hepatocelulares observados en los roedores se consideran de relevancia limitada para los humanos. La administración repetida de darunavir a las ratas causó inducción de la enzima hepática microsomal y aumento en la eliminación de la hormona tiroidea, lo que predispone a las ratas, no así a los humanos, a neoplacia tiroidea. En la dosis mas alta probada, la exposición sistémica a darunavir osciló entre 0.4-0.7, veces (ratón) y 0.7 y 1 veces (ratas) en relación con aquellas observadas en los humanos a dosis terapéutica recomendada (600/100 mg) dos veces al día u 800/100 mg una vez al día.

Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vivo e in vitro incluyendo mutaciones reversas bacterianas (Ames), la aberración cromosómica en linfocitos humanos y en estudios in vivo micronucleares en ratones.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1. Inhibe selectivamente la partición de las poliproteínas Gag-Pol codificadas del VIH en células infectadas con el virus, evitando, de este modo, la formación de partículas maduras infecciosas del virus.

Darunavir se une fuertemente a la proteasa del VIH-1 con un KD de 4.5 x 10-12M. Darunavir muestra resistencia a los efectos de las mutaciones asociadas a la resistencia (RAM's) de los inhibidores de la proteasa.

Darunavir no es un inhibidor de las 13 proteasas celulares de los seres humanos evaluadas.

Actividad antiviral in vitro: Darunavir exhibe actividad contra las cepas de laboratorio y aislamientos clínicos de VIH-1 y cepas de laboratorio de VIH-2 en líneas de células T agudamente infectadas, células mononucleares de sangre periférica humana y monocitos/macrófagos humanos con valores promedio de EC50 que oscilan entre 1.2 a 8.5 nM (0.7 a 5.0 ng/ml). Darunavir demostró actividad antiviral in vitro contra un amplio panel de aislamientos primarios grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y grupo O de VIH-1, con valores de EC50 que oscilan entre < 0.1 y 4.3 nM. Estos valores de EC50 se encuentran muy por debajo del 50% del rango de concentración de toxicidad celular de 87 µM a > 100 µM.

El valor de EC50 de darunavir aumenta mediante un factor promedio de 5.4 en presencia de suero humano. Darunavir demostró actividad antiviral sinérgica cuando se estudió en combinación con los inhibidores de la proteasa (PIs –por sus siglas en inglés–) ritonavir, nelfinavir o amprenavir y actividad antiviral aditiva cuando se estudió en combinación con los inhibidores de la proteasa indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir o tipranavir, los N(t)RTIs zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, amtricitabina o tenofovir, los NNRTIs etravirina, nevirapina, delavirdina o efavirenz, y el inhibidor de fusión enfuvirtida. No se observó antagonismo entre darunavir y ninguno de estos antirretrovirales.

Resistencia in vitro: La selección in vitro del virus resistente a darunavir a partir del VIH-1 de tipo salvaje fue prolongada (> 3 años). Los virus seleccionados no pudieron desarrollarse en presencia de las concentraciones de darunavir sobre 400 nM. Los virus seleccionados en estas condiciones y que demostraron susceptibilidad reducida ante darunavir (rango: 23 a 50 veces) albergaron entre 2 y 4 sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa. La identificación de determinantes de la reducción de la susceptibilidad a darunavir en estos virus se encuentra en investigación.

La selección in vitro de VIH-1 resistente a darunavir (rango: cambios en los valores de EC50 entre 53-641 veces) a partir de 9 cepas de VIH-1 que albergan múltiples RAMs a PIs provocó el surgimiento general de 22 mutaciones en la proteasa, de las cuales L10F, V32I, L33F, S37N, M461, I47V, I50V, L63P, A71V y I84V estuvieron presentes en más del 50% de los 9 aislamientos resistentes a darunavir. Se requirió un mínimo de 8 de estas mutaciones seleccionadas in vitro de darunavir –a partir de las cuales por lo menos 2 ya estaban presentes en la proteasa antes de la selección– en la proteasa del VIH-1 para arrojar un virus resistente a darunavir (cambio en el número de veces [FC] > 10 veces).

En 1,113 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir y en 886 aislamientos basales a partir de los pacientes reclutados en los estudios POWER 1 y POWER 2 y en el análisis POWER 3, sólo los sub-grupos con mutaciones asociadas a la resistencia > 10 PI demostraron una mediana del cambio en el número de veces (FC) para darunavir > 10.

Experiencia clínica: Eficacia de PREZISTA®/rtv en el tratamiento de pacientes adultos naïve al tratamiento antirretroviral.

La evidencia de eficacia clínica de PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día se definió con base en el análisis de los datos de los resultados del estudio ARTEMIS a 96 semanas. Estudio aleatorizado, controlado, abierto, de fase III y todavía en curso, en pacientes adultos infectados con VlH-1 y naïves al tratamiento antirretroviral, donde se compara PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día vs. lopinavir/rtv 800/200 mg al día (administrado dos veces o una vez al día).

Ambos brazos utilizaron un régimen optimizado de base de tenofovir disoproxil fumarato (TDF) 300 mg y emtricitabina 200 mg una vez al día.

Pacientes infectados con VIH-1 que fueron elegibles para este estudio tenían carga viral VIH-1 RNA > 5,000 copias/mI. Los pacientes fueron aleaorizados y estratificados de acuerdo a la carga viral plasmática y al nivel de la cuenta de CD4+. La respuesta virológica fue definida como reducción de la carga viral de < 50 copias/mI.

Las características demográficas y en la línea de base, estuvieron balanceadas en ambos brazos del estudio (PREZISTA®/rtv y lopinavir/rtv) respectivamente.

Los 343 pacientes en el brazo de PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día tenían un promedio de edad de 34 años (rango entre 18-70), el 70% eran hombres, el 40% de raza blanca, 23% hispanos y el 13% asiáticos. La carga viral plasmática promedio (VIH-RNA) fue de 4.86 log10 copias/ml y la media en la cuenta de células CD4+ fue de 228x106 células/L (rango de 4 - 750 x 106 células/L).

La tabla siguiente muestra el análisis de los datos de eficacia del estudio ARTEMIS a las 48 y 96 semanas:

Resultados

ARTEMIS

Semana 48a

Semana 96b

PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día n = 343

Lopinavir/rtv 800/200 mg al día n = 346

Diferencias en el tratamiento (IC de 95% de diferencia)

PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día n = 343

Lopinavir/rtv 800/200 mg al día n = 346

Diferencias en el tratamiento (IC de 95% de diferencia)

VIH-1 RNA < 50 copias/mlc

287 (83.7%)

271 (78.3%)

5.3 (-0.5; 11.2)d

271 (79.0%)

245 (70.8%)

8.2 (1.7; 14.7)d

VIH-1 RNA < 400 copias/mla

301 (87.8%)

295 (85.3%)

2.5 (-2.6; 7.6)b

285 (83.1%)

268 (77.5%)

5.6 (-0.3; 11.6)

Mediana del cambio en la carga viral VIH-1 RNA, en

log con respecto a la línea de base (log10 copias/ml)e

-2.77

-2.65

-0.11f (-0.30; 0.07)d

-2.64

-2.45

-0.20f (-0.40; 0.01)d

Media de cambio en la cuenta de células CD4+

respecto a la línea de base (x 106/L)e

137

141

171

188

a Datos con base en el análisis de 48 semanas.

b Datos con base en el análisis de 96 semanas.

c Imputaciones de acuerdo al algoritmo de TLOVR.

d Con base en la aproximación normal a la diferencia en el % de la respuesta.

e Non-completaron es la falla de imputación: pacientes que discontinuaron prematuramente son imputados con un cambio igual a 0.

f Diferencias de medias.

En el análisis de 48 semanas. La respuesta virológica (VIH-1 RNA < 50 copias/ml) para el brazo de PREZISTA®/rtv fue de 83.7% y para el brazo de lopinavir/rtv fue de 78.3%. Comparasiones estadísticas entre ambos brazos de tratamiento a la semana 48, confirmaron la no inferioridad de DRV/rtv versus lopinavir/rtv (p-value < 0.001) con intención de tratar (ITT) para ambos & en la población en protocolo.

En el análisis de las 96 semanas de tratamiento en el estudio ARTEMIS se demostró eficacia antirretroviral sostenida y beneficio inmunológico.

En el análisis de 96 semanas, la respuesta virológica (HIV-l RNA < 50 copias/ml) fue del 79.0 y 70.8% para el brazo de PREZISTA®/rtv sobre el brazo de lopinavir/rtv, respectivamente. Se demostró la no inferioridad en la respuesta virológica (p < 0.001) para tanto la población con intención de tratar y la población OP. Además se demostró la superioridad en el brazo de PREZISTA®/rtv sobre el brazo de lopinavir/rtv (p = 0.012; para la población con intención de tratar y p = 0.011 para la población OP).

Respuesta virológica (< 50 copias/ml) a la semana 96, carga viral en la línea de base y cuenta de células CD4+:

PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día
n = 343

Lopinavir/rtv 800/200 mg al día n = 346

Diferencias en el tratamiento

N

Número de respondedores n (%)

N

Número de respondedores n (%)

Diferencias en el % de respuesta (IC de 95% de diferencia en el % de la respuesta)a

Carga viral en la línea de base (copias/ml)

< 100,000

226

194 (85.8%)

226

191 (84.5%)

1.3 (-5.2; 7.9)

³ 100,000

117

93 (79.5%)

120

80 (66.7%)

12.8 (1.6; 24.1)

Cuenta de células CD4+ en la línea de base (x 106/L)

< 200

141

111 (78.7%)

148

96 (64.9%)

13.9 (3.5; 24.2)

³ 200

202

160 (79.2%)

198

149 (75.3%)

4.0 (4.3; 12.2)

a Con base en la aproximación normal a la diferencia en el % de la respuesta.

Eficacia de PREZISTA®/rtv en pacientes adultos con experiencia al tratamiento ARV: La evidencia de eficacia de PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día en pacientes experimentados al tratamiento, está basada en el análisis de 96 semanas del estudio fase III TITAN, en pacientes experimentados y naïve a lopinavir/rtv.

Además en el análisis de los datos de 96 semanas de los estudios POWER 1, 2 y 3 en pacientes con alto nivel de resistencia a IP.

TITAN es un estudio aleatorizado, controlado, abierto, de fase III y todavía en curso donde se compara PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día versus lopinavir/rtv 400/100 mg dos veces al día, en pacientes adultos experimentados al tratamiento, naïve a lopinavir/rtv e infectados con VIH-1. Ambos brazos utilizaron un régimen optimizado de base (OBR) basado en al menos 2 antirretrovirales (ITRANs con o sin ITRNNs).

Pacientes infectados con VIH-1 los cuales fueron elegibles para este estudio tenían carga viral plasmática VIH-1 RNA > 1,000 copias/ml y se encontraban en un régimen de terapia antirretroviral altamente activa (TARAA) por al menos 12 semanas.

La respuesta virológica fue definida como pacientes con una carga viral plasmática VIH-1 RNA < 400 copias/mI. El análisis del estudio TITAN incluyó a 595 pacientes, que habían completado 96 semanas de tratamiento o descontinuaron tempranamente.

Las características demográficas y en la línea de base fueron balanceadas entre los brazos de PREZISTA®/rtv y lopinavir/ritonavir.

Los 298 pacientes en PREZISTA®/trtv 600/100 mg dos veces al día, tenían un promedio de edad de 40 años (un rango de 18-68), 77% eran hombres, 54% de raza blanca, 18% de raza negra, 15% hispanos y 9% asiáticos. La carga viral plasmática promedio VIH-1 RNA fue de 4.33 log10 copias/ml y la cuenta promedio de células CD4+ fue de 235 x 106 células/L (un rango de 3-831 x 106 células/L).

Análisis de los datos de eficacia del estudio TITAN a las 48 y 96 semanas:

Resultados

TITAN

Semana 48a

Semana 96b

PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día + OBR
n = 298

Lopinavir/rtv 400/100 mg dos veces al día + OBR
n = 297

Diferencias en el tratamiento (IC de 95% de diferencia)

PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día + OBR
n = 298

Lopinavir/rtv 400/100 mg dos veces al día + OBR
n = 297

Diferencias en el tratamiento (IC de 95% de diferencia)

VIH-1 RNA < 400 copias/mlc

228 (76.5%)

199 (67.0%)

9.5% (2.3; 16.7)d

199 (66.8%)

175 (58.9%)

7.9% (0.1; 15.6)d

VIH-1 RNA < 50 copias/mlc

211 (70.8%)

179 (60.3%)

10.5% (2.9; 18.1)d

180 (60.4%)

164 (55.2%)

5.2% (-2.8; 13.1)d

Mediana del cambio en la carga viral VIH-1 RNA, en

log con respecto a la línea de base (log10 copias/ml)e

-1.95

-1.72

-0.23f (-0.44; -0.02)d

-1.71

-1.52

-0.19f (-0.40; 0.03)d

Media de cambio en la cuenta de células CD4+ con

respecto a la línea de base (x 106/L)e

88

81

81

93

a Datos con base en el análisis de 48 semanas.

b Datos con base en el análisis de 96 semanas.

c Imputaciones de acuerdo al algoritmo de TLOVR.

d Con base en la aproximación normal a la diferencia en el % de la respuesta.

e NC = F.

f Diferencias de medias.

En el análisis de 48 semanas, la respuesta virológica definida como el porcentaje de sujetos con carga viral VIH-1 RNA < 400 copias/ml para el brazo de PREZISTA®/rtv, fue de 76.5% y para el brazo de lopinavir/rtv fue de 67.0%. La respuesta virológica de no inferioridad fue demostrada (p < 0.001) para ambos, por intención de tratar (ITT) y en la población en protocolo. La superioridad de PREZISTA®/rtv sobre el brazo de lopinavir/rtv fue demostrada (p = 0.008). 70.8% de los pacientes en PREZISTA®/rtv alcanzaron < 50 copias/ml de VIH-1 RNA versus 60.3% en el brazo de lopinavir/rtv.

En el análisis de las 96 semanas de tratamiento en el estudio TITAN se demostró eficacia antirretroviral sostenida y beneficio inmunológico. En el análisis de 96 semanas, la respuesta virológica definida como el porcentaje de sujetos con carga viral plasmática (HIV-1 RNA < 400 copias/ml) fue del 66.8 y 58.9% para el brazo de PREZISTA®/rtv sobre el brazo de lopinavir/rtv, respectivamente. Se demostró la no inferioridad en la respuesta virológica (p < 0.001) para tanto la población con intención de tratar y la población OP. Además se demostró la superioridad en el brazo de PREZISTA®/rtv sobre el brazo de lopinavir/rtv (p = 0.034; para la población con intención de tratar y p = 0.033 para la población OP). El 60.4% de los pacientes en PREZISTA®/rtv alcanzaron cargas virales HIV-1 RNA < 50 copias/ml versus 55.2% en el brazo de lopinavir/rtv.

Resistencia cruzada in vitro: Se ha observado resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa. Darunavir posee una susceptibilidad disminuida < 10 veces contra el 90% de los 3,309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayoría de los PIs permanecen susceptibles a darunavir. Siete de los 9 virus resistentes a darunavir seleccionados a partir de los virus resistentes a PIs tuvieron información fenotípica para tipranavir. Seis de éstos demostraron un cambio de veces en el valor FC < 3 para tipranavir, lo que indica una resistencia cruzada limitada entre estos dos inhibidores de la proteasa. La resistencia cruzada entre darunavir y los inhibidores de los nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa, los inhibidores de los no nucleósidos de la transcriptasa reversa, los inhibidores de la entrada o inhibidores de la integrasa es poco probable, ya que los blancos virales para estos inhibidores son diferentes.

Experiencia clínica: La evidencia de eficacia de PREZISTA®/rtv se basa en los análisis de datos de 24 semanas a partir de dos estudios controlados, aleatorizados en curso, llevados a cabo en pacientes adultos infectados con VIH-1 con experiencia en tratamiento antirretroviral (POWER 1 y POWER 2). Estos resultados de eficacia fueron confirmados por el análisis conjunto de 24 semanas de duración de los estudios abiertos TMC114-C215 y TMC114-C208 (análisis POWER 3).

POWER 1 y POWER 2 son estudios fase 2b controlados, aleatorizados, que consistieron en dos partes: una parte inicial parcialmente ciega, para determinar la dosis y una segunda parte a largo plazo en la cual todos los pacientes aleatorizados para recibir PREZISTA®/rtv recibieron la dosis recomendada de 600/100 mg dos veces al día.

Los pacientes infectados con VIH-1 que fueron elegibles para estos estudios tuvieron ARN del VIH-1 plasmático > 1,000 copias/ml, habían sido tratados anteriormente con PI(s), NNRTI(s), y NRTI(s) tuvieron al menos una mutación primaria a los PI en el escrutinio y estaban siendo tratados con un régimen estable que contiene PI en el escrutinio durante al menos 8 semanas. La aleatorización se estratificó por la cantidad de mutaciones a PI, carga viral en el escrutinio y el uso de enfuvirtida.

Este análisis incluyó a 318 pacientes en el POWER 1 y a 319 pacientes en el POWER 2 que habían completado 24 semanas de tratamiento o habían suspendido antes.

Las características demográficas y basales fueron equilibradas entre el grupo de PREZISTA®/rtv y el grupo comparador. En ambos estudios combinados, los 131 pacientes tratados con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día tenían una mediana de edad de 43 años (rango 27-73), el 89% eran hombres, el 81% de raza blanca, el 10% de raza negra y el 7% hispanos. La mediana del ARN del VIH-1 plasmático basal fue 4.52 log10 copias/ml (rango 2.99-6.44 log10 copias/ml) y el recuento basal promedio de células CD4+ fue 153 x 106 células/L (rango 3-776 x 106 células/L). La mediana de FC de darunavir fue 4.3. En el grupo tratado con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día, los pacientes tuvieron una exposición previa a una media de 4 PIs, 5 NRTIs y 1 NNRTI contra 4 PIs, 6 NRTIs y 1 NNRTI en el grupo comparador. El diecinueve por ciento de los pacientes en el grupo tratado con PREZISTA®/rtv tuvo un uso previo de un inhibidor de fusión vs. 16% en el grupo comparador.

A las 24 semanas se evaluó la respuesta viral, definida como una disminución en la carga viral del ARN de VIH-1 plasmático de al menos 1.0 log10 vs la basal, en pacientes que recibieron PREZISTA®/rtv más un régimen optimizado de base (OBR) vs un grupo control que recibió un régimen de PI(s) seleccionado por el investigador más un OBR. El OBR consistió en al menos 2 NRTIs con o sin enfuvirtida (ENF). Sobre la base de una prueba de resistencia y la historia médica previa, los PIs seleccionados en el grupo de control incluyeron: lopinavir/ritonavir en el 36%, (fos) amprenavir en el 34%, saquinavir en el 35% y atazanavir en el 17%. El 23% de los pacientes de control utilizaron PIs doblemente reforzados. Aproximadamente el 47% de los pacientes utilizó enfuvirtida y el 35% del uso fue en pacientes sin experiencia con ENF.

POWER 3: Se obtuvieron datos adicionales sobre la eficacia de PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día en pacientes con experiencia en el tratamiento que participaron en estudios no aleatorizados TMC114-C215 y TMC114-C208. Los 246 pacientes de estos estudios incluidos en el análisis de eficacia POWER 3 de 24 semanas de duración iniciaron la terapia con PREZISTA®/rtv con la dosis recomendada de 600/100 mg dos veces al día. El OBR consistió en al menos dos NRTIs con o sin enfuvirtida. Los criterios de ingreso fueron los mismos y las características basales fueron comparables con las de POWER 1 y POWER 2. La mediana basal de ARN del VIH-1 plasmático fue 4.6 log10 copias/ml (rango 1.69-6.43 log10 copias/ml) y la mediana de recuento de células CD4+ fue 115 x 106 células/L (rango 0-831 x 106 células/L). La mediana de FC de darunavir fue de 3.2. Los pacientes tuvieron una exposición previa a 5 PIs, 6 NRTIs y 1 NNRTI, el 30% tuvo uso previo de enfuvirtida.

Las características basales se basan sobre el total de 327 pacientes incluidos en TMC114-C215 y TMC114-C208, mientras que los datos de eficacia se basan en los datos preliminares disponibles de 246 pacientes que habían alcanzado las 24 semanas de tratamiento o suspendido antes que el cierre de 24 semanas del análisis POWER 3.

La tabla a continuación muestra los datos de eficacia del análisis de 48 semanas de duración con la dosis recomendada de PREZISTA®/rtv de 600/100 mg dos veces al día, de los estudios agrupados POWER 1 y POWER 2, como así también del análisis POWER 3 de 24 semanas de duración.

Resultados

Datos conjuntos de POWER 1 y POWER 2

POWER 3

PREZISTA®/rtv 600/100 mg b.i.d. dos veces al día

n = 131

Control

n = 124

Diferencia

del tratamiento

PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día

n = 334

Cambio del log del ARN del VIH-1

desde la basal (log10 copias/ml)a

-1.69

-0.37

-1.32 (-1.58; -1.05)

-1.62

Cambios desde la basal del recuento

de células CD4+ (x 106/L)d

81 (61.8%)

20 (16.1%)

45.7% (35.0%; 56.4%)e

196 (58.7%)

ARN de VIH ? 1 log10 por debajo

de la basald

72 (55.0%)

18 (14.5%)

40.4% (29.8%; 51.1%)e

183 (54.8%)

ARN de VIH < 400 copias/mld

59 (45.0%)

14 (11.3%)

33.7% (23.4%; 44.1%)e

155 (46.4%)

ARN de VIH < 50 copias/mlc

103

17

86b (57; 114)

105

a No completado es atribuido a falla: los pacientes que suspendieron prematuramente se atribuyeron a un cambio igual a 0.

b Los valores de p < 0.001, con base en el modelo de ANOVA.

c Atribución de la última observación llevada a cabo.

d Atribuciones de acuerdo con el algoritmo TLOVR.

e Las razones de posibilidades se derivan de los modelos de regresión logísticos incluyendo los factores de estratificación. Los índices de respuesta y los cambios en los grupos de tratamiento son datos observados. Valores P < 0.001.

En el análisis conjunto POWER 1 y POWER 2, la proporción de pacientes en el grupo tratado con PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) proporcionó disminuciones superiores en la carga viral log10 de la basal, en comparación con el grupo comparador. A las 48 semanas, la proporción de pacientes en el grupo tratado con PREZISTA®/rtv fue de 62% de los pacientes con una disminución de al menos 1.0 log10 en la carga viral, en comparación con el 16% en el grupo comparador. La proporción de pacientes con ARN de VIH-1 < 50 copias/ml fue del 45% en el grupo tratado con PREZISTA®/rtv en comparación con el 11% para el grupo comparador.

El análisis de eficacia POWER 3 de 48 semanas de duración confirmó la reducción de la carga viral y el aumento de CD4+ observados en los estudios POWER 1 y POWER 2. De los 334 pacientes incluidos en el análisis de 48 semanas de duración, el 59% tuvo una respuesta viral definida como una disminución de al menos 1.0 log10 en la carga viral plasmática vs la basal y el 46% de los pacientes tuvo menos de 50 copias/ml de ARN de VIH.

Adicionalmente, los datos de 96 semanas de los estudios POWER demostraron eficacia antirretroviral sostenida y benefico inmunológico. El tratamiento con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día en pacientes con experiencia en el tratamiento, resultó en un 56.5% (POWER 1 y 2) y 52.2% (POWER 3) de pacientes con disminución de la menos 1 log10 en la carga viral HIV-1 RNA < 50 copias/mI. A las 96 semanas, 49.6% (POWER 1 y 2) y 50.0% (POWER 3) de los pacientes alcanzaron una carga viral de < 400 copias/mI. La mediana en la disminución de la carga viral plasmática comparada con la línea de base fue de 1.58 (POWER 1 y 2) y 1.43 (POWER 3) log10 copias/ml y la media en el incremento de la cuenta de células CD4+ de 133 X 106 cél/I (POWER 1 y 2) y 103 X 106 cél/I (POWER 3). Cerca de 206 pacientes quienes respondieron con supresión viral completa (< 50 copias/ml) a la semana 48 y 177 pacientes (86% de los respondedores a la semana 48) continuaron respondiendo a la semana 96.

Actividad antiviral de PREZISTA®/rtv en pacientes con experiencia en el tratamiento: En los estudios fase 2 POWER 1 y 2 y en el análisis POWER 3, 458 pacientes altamente experimentados en el tratamiento recibieron PREZISTA®/rtv en su régimen inicial en la dosis seleccionada de 600/100 mg dos veces al día.

Selección in vivo de resistencia viral durante la terapia con PREZISTA®/rtv: En el análisis de 96 semanas del estudio ARTEMIS, el número de fallas virológicas fue menor en el grupo de pacientes que estaban recibiendo PREZISTA®/rtv 800/100 mg q.d. que en aquellos recibiendo lopinavir/rtv 800/200 mg por día (11.7% vs 17.1%, respectivamente). En las fallas virológicas del grupo de PREZISTA®/rtv, se identificaron 3 pacientes que desarrollaron mutaciones asociadas a resistencia (RAMs) para IPs. En las fallas virológicas en el grupo de lopinavir/rtv se identificaron 3 pacientes que desarrollaron mutaciones asociadas a resistencia (RAMs) para IPs. Ninguna de las mutaciones generadas en ambos grupos de tratamiento fueron primarias para IPs (ni mayores). En 1 falla virológica en el grupo de PREZISTA®/rtv y 4 fallas virológicas en el grupo de lopinavir/rtv, 1 RAM para ITRAN fue identificada. El desarrollo de esta RAM en la posición 184 (n = 4) estuvo asociada con un decremento en la susceptibilidad para FTC incluido en el régimen de base.

En el análisis de 96 semanas del estudio TITAN, el número de fallas virológicas fue menor en el grupo de pacientes que estaban recibiendo PREZISTA®/rtv 600/100 mg b.i.d. que en aquellos recibiendo lopinavir/rtv 400/100 mg b.i.d. (13.8% vs 25.6%, respectivamente). Menor fallas virológicas tratadas con PREZISTA®/rtv 600/100 mg b.i.d. comparadas con lopinavir/rtv, desarrollaron mutaciones primarias para los IPs (7 vs. 25, respectivamente) o RAMS para los ITRANs (4 vs 20, respectivamente) o pérdida de la susceptibilidad a los IPs (3 vs. 17, respectivamente) o a los ITRNN (4 vs. 20, respectivamente) utilizados en el régimen optimizado de base.

En los datos recopilados de los estudios POWER y DUET, las sustituciones de amino ácidos identificadas que se desarrollaron en PREZISTA®/rtv 600/100 mg b.i.d. ocurrió en ³ 20% de los aislados de pacientes quienes experimentaron falla virológica por rebote (V32I, I54L y L89V). Las sustituciones que se desarrollaron entre el 10-20% de los aislados fueron V11I, I13V, L33F, I50V y F53L.

Resistencia cruzada in vivo con otros inhibidores de la proteasa: De los virus aislados de pacientes que experimentaron una falla virológica por recaída del grupo tratado con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día de los estudios clínicos POWER y DUET, 85% fueron susceptibles a darunavir en la línea de base, se desarrolló una disminución a la sensibilidad de darunavir durante el tratamiento. En el mismo grupo de pacientes, 71% de los virus que fueron susceptibles a tipranavir en la línea de base permanecieron susceptibles después del tratamiento. En los estudios POWER los pacientes con resistencia a tipranavir (FC > 3) en la basal demostraron un cambio promedio en la carga viral en la semana 24 de -1.38 log10. La resistencia cruzada a otros IPs no se pudo estudiar. En los estudios POWER y DUET debido a que la mayoría de los virus basales ya eran resistentes a estos PIs. Los pacientes no susceptibles a IPs e disponibles en la basal (por lo tanto se excluye tipranavir) demostraron un cambio promedio en la carga viral en la semana 24 de -1.57 Iog10.

En las fallas virológicas del estudio ARTEMIS, no se observaron resistencias cruzadas a otros IPs.

De los aislados virales de pacientes que estaban recibiendo PREZISTA®/rtv 600/100 mg b.i.d. y que experimentaron falla virológica en el estudio TITAN, sólo el 8% de los susceptibles a darunavir en la línea de base disminuyeron la susceptibilidad a darunavir durante el tratamiento. En el mismo grupo de sujetos, 97% a 100% de los que eran susceptibles a AMP, ATZ, IDV, SAQ o TPV permanecieron susceptibles después del tratamiento con PREZISTA®/rtv.

Fenotipo o genotipo basal y resultado virológico: En un análisis de los estudios POWER y DUET, la presencia en la línea basal de tres o más mutaciones V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V se asoció con una disminución de la respuesta virológica a PREZISTA®/rtv.

Respuesta a (VIH1 RNA < 50 copias/ml a la semana 24) a PREZISTA®/rtv 600/100 mg b.i.d. por genotipo a la basal* y con el uso de enfevurtide: Análisis de los estudios POWER y DUET.

Núm. de mutaciones basales

Todos % n/N

No uso naïve de ENF

Uso naïve de ENF

Todos los rangos

45%, 455/1,014

39%

290/741

60%

165/273

0-2

54%

395/660

50%

238/477

66%

121/183

3

39%

67/172

29%

35/120

62%

35/52

> 4

12%

20/171

7%

10/135

28%

10/36

Número de mutaciones de la lista de mutaciones asociadas con una disminución de la respuesta a PREZISTA®/rtv (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, L76V, I84V o L89V).

El fenotipo basal de darunavir (cambio de la susceptibilidad con relación a la referencia) mostró ser un factor predictivo de la respuesta virológica.

Las tasas de respuesta a evaluar de acuerdo al fenotipo basal de darunavir se muestran en la tabla inferior. Estos grupos de fenotipo basal se basan en la población de pacientes seleccionados en los estudios. Los datos se proveen para dar información clínica más segura de los sucesos virales basados en la susceptibilidad a darunavir previa al tratamiento.

Respuesta (VIH-1 RNA < 50 copias a la semana 24 a PREZISTA®/rtv 600/100 mg b.i.d. por fenotipo a darunavir a la basal y el uso de enfevurtide*: Análisis de acuerdo con los estudios POWER y DUET.

Fenotipo basal de darunavir

Todos % n/N

No uso naïve ENF %

Uso naïve de ENF %

Todos los rangos

45%, 455/1,014

39%

290/741

60%

165/273

< 10

55%

364/659

51%

244/477

66%

165/273

10-40

29%

59/203

17%

25/147

61%

34/56

> 40

8%

9/118

5%

5/94

17%

4/24

Al decidir un nuevo régimen para pacientes que no habían tenido éxito con un régimen antirretroviral, se debe prestar especial atención a los antecedentes de tratamiento y a los resultados de prueba de resistencia, cuando estuvieran disponibles.

El estudio DELPHI es un estudio fase II, etiqueta-abierta, que evalúa la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de PREZISTA®/rtv en 80 pacientes pediátricos mayores de 6 años y menores de 18 años, infectados con el virus del VIH-1 y experimentados al tratamiento antirretroviral y un peso corporal de al menos 20 kg.

A la semana 24, la tasa de respuesta virológica fue evaluada en los pacientes pediátricos que recibían PREZISTA®/rtv en combinación con otros agentes antirretrovirales. La respuesta virológica fue definida como un decremento en la carga viral plasmática (HIV-1 RNA) de al menos 1.0 log10 versus la línea de base. La mediana de la carga viral fue de 4.64 log10 copias/ml y la mediana en la cuenta de células CD4+ fue de 330 x 106 cels/I (rango: 6 to 1,505 x 106 cels/L).

En el estudio, los pacientes quienes estaban en riesgo de discontinuar la terapia debido a intolerancia de la solución oral (ej., aversión al sabor) se les permitió cambiar a la formulación de cápsula. De los 44 pacientes que tomaban la solución oral de ritonavir, 23 se cambiaron a la formulación cápsula de 100 mg y excedieron la dosis de ritonavir con base en el peso sin cambios en la seguridad observados.

A la semana 24, 73.8% de los pacientes pediátricos tuvieron reducción en la carga viral de al menos 1.0 log10 del ARN del VIH-1 con relación a la basal.

La proporción de pacientes pediátricos que lograron cargas virales indetectables (< 50 copias/mL del ARN del VIH-1) fue del 50% y la proporción de pacientes pediátricos con cargas virales de < 400 copias/ml fue de 63.8%. El promedio del cambio en la carga viral ARN del VIH-1 en relación a la basal fue -1.98 log10 copias/ml. La media del incremento en la cuenta de células CD4+ con relación a la basal fue de 117 x 106 cel/L.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a darunavir o a cualquiera de los excipientes.

Tanto darunavir como ritonavir son inhibidores de la isoforma 3A4 del citocromo P-450 (CYP3A4). PREZISTA®/rtv no debe ser co-administrado con productos medicinales que sean altamente dependientes de CYP3A4 para la depuración y para los que un aumento en las concentraciones plasmáticas se asocie con eventos serios y/o pongan en riesgo la vida (índice terapéutico estrecho). Estos productos medicinales incluyen astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida y los alcaloides de ergot (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se use durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados con darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no demostraron evidencia de toxicidad del desarrollo ni efecto sobre la función reproductiva y la fertilidad.

PREZISTA®/rtv se debe utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Lactancia: Se desconoce si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir es excretado en la leche. Debido tanto al potencial para la transmisión del VIH como al potencial para eventos adversos serios en los lactantes, se debe instruir a las madres para que no amamanten si se encuentran recibiendo PREZISTA®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La evaluación de la seguridad se basa en todos los datos de seguridad en los estudios POWER 1, 2 y 3, TMC114-C208 y en los estudios fase III ARTEMIO, TITAN, TMC114-C209, DUET-1 (TMC125-206) y DUET 2 (TMC125-C216) reportados con PREZISTA®/rtv en un total de 3,063 pacientes.

Reacciones adversas a PREZISTA®/rtv identificada en pacientes adultos naïve a tratamiento: La evaluación de seguridad está basa en todos los datos de seguridad del estudio de fase III ARTEMIS comparando 800/100 mg una vez al día versus lopinavir/rtv 800/200 mg por día en pacientes adultos infectados con el virus de VIH-1. El total de pacientes años de exposición en el brazo de PREZISTA®/rtv y lopinavir/rtv fue 626.6 y 608.1 respectivamente.

La mayoría de los EAs reportados durante el tratamiento con PREZISTA®/rtv fueron moderados en severidad. Los EAs más frecuentes (³ 5%) de moderados a severos (grado 2-4) de intensidad fueron diarrea, cefalea y dolor abdominal. Los EAs más frecuentes (³ 1%) de intensidad severa (grado 3 o 4) estuvieron relacionados a anormalidades en pruebas de laboratorio.

Todos los demás EAs grados 3 o 4 fueron reportados en menos de 15 de los pacientes. 2.3 por ciento de los pacientes en el brazo de PREZISTA®/rtv discontinuaron el tratamiento debido a EAs.

En la tabla siguiente, se presentan las reacciones adversas a PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día, de al menos moderada intensidad (grado 2-4), en pacientes adultos infectados por el VIH-1 y naïves al tratamiento antirretroviral.

Clase de sistema de órganos reacción adversa

PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día + TDF/FTC# n = 343

Lopinavir/rtv 800/200 mg una vez al día + TDF/FTC# n = 346

Alteraciones del sistema nervioso

Cefalea

5.8%

4.6%

Alteraciones gastrointestinales

Dolor abdominal

5.2%

5.8%

Pancreatitis aguda

0.3%

0.6%

Diarrea

7.6%

14.7%

Dispepsia

0.3%

0%

Flatulencia

0.9%

0.9%

Náuseas

2.6%

3.5%

Vómito

1.5%

3.2%

Alteraciones de piel y tejido subcutáneo

Lipodistrofia (lipohipertrofia,

Iipodistrofia y Iipoatrofia)

0.3%

0.6%

Prurito

0.9%

0.6%

Rash

1.7%

4.0%

Síndrome de Stevens-Johnson

0.3%

0%

Alteraciones músculo esqueléticas y del tejido conectivo

Mialgia

0.6%

1.2%

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Anorexia

1.5%

0.9%

Diabetes mellitus

0.6%

0.6%

Alteraciones generales y del sitio de administración

Astenia

0.9%

0%

Fatiga

0.3%

2.6%

Alteraciones del sistema inmune

Síndrome de reconstrucción inmune

0.3%

0.3%

Alteraciones hepatobiliares

Hepatitis aguda

0.3%

0.6%

Alteraciones psiquiátricas

Alteraciones del sueño

0.3%

0.3%

* Excluyendo anormalidades de laboratorio como EAs.

# Tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina.

Reacciones adversas a PREZISTA®/rtv identificada en pacientes adultos con experiencia al tratamiento: La evaluación de seguridad está basada en todos los datos de seguridad del estudio de fase III TITAN, comparando PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día versus lopinavir/rtv 400/
100 mg dos veces al día, en pacientes adultos infectados con el virus de VIH-1. El total de pacientes años de exposición en el brazo de PREZISTA®/rtv y lopinavir/rtv fue 462.5 y 436.1 respectivamente. La mayoría de los EAs reportados (³ 5%) fueron de moderados a severos (grado 2-4) de intensidad y fueron diarrea, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, náuseas y dolor abdominal vomito, Iipodistrofia, incremento en las enzimas hepáticas y rash. Los EAs más frecuentes (³ 1%) de intensidad severa (grado 3 o 4) fueron Iipodistrofia y anormalidades en los parámetros de laboratorio. Todos los demás EAs grados 3 o 4 fueron reportados en menos de 1% de los pacientes. 4.7% de los pacientes discontinuaron el tratamiento debido a EAs. En la tabla de abajo, se presentan las reacciones adversas a PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día, de al menos moderada intensidad (grado 2-4), en pacientes adultos infectados por el VIH-1 y experimentados al tratamiento antirretroviral en el estudio TITAN.

Clase de sistema de órganos reacción adversa

PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día + OBR# n = 298

Lopinavir/rtv 400/100 mg dos veces + OBR# n = 297

Alteraciones del sistema nervioso

Cefalea

2.7%

3.0%

Alteraciones gastrointestinales

Distensión abdominal

2.0%

0.3%

Dolor abdominal

5.7%

2.7%

Pancreatitis aguda

0.3%

0.3%

Diarrea

14.4%

19.9%

Dispepsia

2.0%

1.0%

Flatulencia

0.3%

1.0%

Náuseas

7.0%

6.4%

Vómito

5.4%

2.7%

Alteraciones de piel y tejido subcutáneo

Lipodistrofia (lipohipertrofia, lipodistrofia y lipoatrofia)

5.4%

4.4%

Prurito

1.0%

1.0%

Rash

5.0%

2.0%

Alteraciones músculo esqueléticas y del tejido conectivo

Mialgia

1.0%

0.7%

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Anorexia

1.7%

2.0%

Diabetes mellitus

1.7%

0.3%

Alteraciones generales y del sitio de administración

Astenia

3.4%

1.0%

Fatiga

2.0%

1.3%

Alteraciones del sistema inmune

Síndrome de reconstrucción inmune

0.3%

0%

Alteraciones del sistema reproductor y glándulas mamarias

Ginecomastia

0.3%

0.3%

Alteraciones psiquiátricas

Alteraciones del sueño

0.7%

0%

* Excluyendo anormalidades de laboratorio como EAs.

# Régimen optimizado de base.

Eventos adversos de PREZISTA®/rtv identificados en pacientes pediátricos: La evaluación de seguridad en niños y adolescentes se hizo con base en los datos de seguridad del estudio clínico fase II DELPHI, en el cual 80 pacientes pediátricos infectados con el VIH-1 experimentados al tratamiento antirretroviral, entre 6 y 18 años de edad y un peso corporal de al menos 20 kg, recibieron PREZISTA®/rtv en combinación con otros agentes antirretrovirales. La frecuencia, tipo y severidad de los eventos adversos en niños y adolescentes fueron comparables a los observados en los pacientes adultos.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No existe efecto alguno sobre el apareamiento o fertilidad con el tratamiento con PREZISTA® en las ratas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Tanto darunavir como ritonavir son inhibidores de la isoforma del CYP3A4. La co-administración de PREZISTA® y ritonavir, y los productos medicinales metabolizados principalmente por el CYP3A4 puede ocasionar un aumento en las concentraciones plasmáticas de dichos productos medicinales, que pueden aumentar o prolongar su efecto terapéutico y eventos adversos.

PREZISTA®/rtv no debe ser co-administrado con medicamentos que sean altamente dependientes del CYP3A4 para la depuración y para los que un aumento en las concentraciones plasmáticas se asocie con eventos serios y/o pongan en riesgo la vida (índice terapéutico estrecho). Estos productos medicinales incluyen astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, primozida y los alcaloides ergot (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina).

Rifampicina es un potente inductor del metabolismo del CYP450. PREZISTA®/rtv no debe ser utilizado en combinación con rifampicina, ya que la co-administración puede producir disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA®.

PREZISTA®/rtv no debe utilizarse concomitantemente con productos que contengan la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), ya que la co-administración puede causar disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico para PREZISTA®.

Antirretrovirales:

Inhibidores nucleótidos/nucleósidos de la transcriptasa reversa (N(t)RTIs):

Didanosina: PREZISTA®/rtv (600/100 mg b.i.d.) no afecta significativamente la exposición a didanosina. La combinación de PREZISTA® con 100 mg de ritonavir y didanosina, puede ser utilizada sin necesidad de ajustes en la dosis.

Dado que se recomienda administrar didanosina con el estómago vacío, didanosina se debe administrar 1 hora antes o 2 horas después de PREZISTA®/rtv (los cuales se administran con la comida).

Tenofovir: Los resultados de un estudio de interacción con tenofovir (300 mg de fumarato de tenofovir disoproxil, una vez al día [q.d.]) demostraron que la exposición sistémica de tenofovir aumentó 22% al co-administrarlo con PREZISTA®/rtv (300/100 mg dos veces al día). Este hallazgo no se considera clínicamente relevante. No hubo cambios en la excreción urinaria de tenofovir o darunavir durante la co-administración. Tenofovir no tuvo una influencia significativa sobre la exposición de darunavir. No se requieren ajustes de la dosis de PREZISTA®, ritonavir, o de fumarato de tenofovir disoproxil cuando se co-administran estos fármacos.

Otros NRTIs: Basándose en las diferentes vías de eliminación de los otros NRTIs (zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, estavudina, lamivudina y abacavir) que son excretados principalmente por vía renal, no se esperan interacciones medicamentosas para estos compuestos medicinales y PREZISTA®/rtv.

Inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs):

Etravirina: Un estudio clínico de interacción farmacológica entre PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) y etravirina, demostró una disminución del 37% en la exposición a etravirina en presencia de PREZISTA®/rtv; sin embargo, no hubo cambios relevantes en la exposición a darunavir. Por consiguiente, PREZISTA®/rtv puede ser co-administrado con etravirina 200 mg dos veces al día sin ajuste de dosis.

Efavirenz: Se ha realizado un estudio de interacción entre PREZISTA®/rtv (300/100 mg dos veces al día) y efavirenz (600 mg, una vez al día). En presencia de efavirenz, se observó una disminución del 13% para la exposición de darunavir. La exposición a efavirenz aumentó un 21% cuando se administró en combinación con PREZISTA®/rtv.

Debido a que esta diferencia no se considera clínicamente relevante, la combinación de PREZISTA®/rtv y efavirenz se puede utilizar sin ajustes de la dosis.

Nevirapina: Los resultados de un estudio de interacción con PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) y nevirapina (200 mg dos veces al día) demostraron que la exposición de darunavir no fue afectada al administrarse concomitantemente con nevirapina. La exposición a nevirapina aumentó un 27% (en comparación con los controles históricos) al administrarse en combinación con PREZISTA®/rtv.

Debido a que esta diferencia no se considera clínicamente relevante, la combinación de PREZISTA®/rtv y nevirapina se puede utilizar sin ajustes de la dosis.

Inhibidores de proteasa (PIs):

Ritonavir: El efecto potenciador farmacocinético general de ritonavir fue un aumento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica de darunavir cuando se administró por vía oral una dosis única de 600 mg de PREZISTA® en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Por consiguiente, PREZISTA® sólo debe utilizarse en combinación con 100 mg de ritonavir como un potenciador farmacocinético.

Lopinavir/ritonavir: Los resultados de estudios de interacción con PREZISTA®, con o sin ritonavir y lopinavir/ritonavir (1,200 mg de darunavir b.i.d. con o sin 100 mg de ritonavir y lopinavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. o 533/133.3 b.i.d.) demostraron una disminución en la exposición (AUC) de darunavir del 40%. La dosis apropiada de la combinación no ha sido establecida, por consiguiente no es recomendable co-administrar PREZISTA®/rtv con lopinavir/ritonavir.

Saquinavir: En un estudio de interacción entre PREZISTA® (400 mg dos veces al día), saquinavir (1,000 mg dos veces al día) y ritonavir (100 mg dos veces al día), la exposición de darunavir se redujo un 26% en presencia de saquinavir/rtv; la exposición de saquinavir no estuvo afectada por la presencia de PREZISTA®/rtv. No se recomienda combinar saquinavir y PREZISTA®, con o sin una baja dosis de ritonavir.

Atazanavir: Un estudio de interacción entre PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) y atazanavir (300 mg una vez al día) demostró que la exposición sistémica a darunavir y atazanavir no fue significativamente afectada con la coadministración. Atazanavir puede ser co-administrada con PREZISTA®/rtv.

Indinavir: En un estudio de interacción entre PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) e indinavir (800 mg dos veces al día) la exposición de darunavir aumentó un 24% en presencia de indinavir/rtv; la exposición de indinavir aumentó un 23% en presencia de PREZISTA®/rtv.

Cuando se utiliza en combinación con PREZISTA®/rtv, se puede justificar un ajuste de la dosis de indinavir de 800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día, en caso de intolerancia.

Otros inhibidores de proteasas: Las co-administraciones de PREZISTA®/rtv y otros PIs que no sean lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir e indinavir no han sido estudiadas. Por consiguiente, no se recomiendan dichas co-administraciones.

Antagonistas del co-rreceptor CCR5: Cuando es utilizado en combinación con PREZISTA®/rtv, la dosis de maraviroc debe ser de 150 mg dos veces al día.

Un estudio de búsqueda de interacción medicamentosa entre PREZISTA®/rtv (600/100 mg) y maraviroc (150 mg dos veces al día) demostró que en presencia de PREZISTA®/rtv la exposición a maraviroc se incrementó en un 305%. No se observó un efecto aparente de maraviroc en la exposición de PREZISTA®/rtv.

Otros medicamentos:

Digoxina: En un estudio de interacción con PREZISTA®/rtv (600/100 mg b.i.d.) y una dosis simple de digoxina (0.4 mg) se demostró un incremento del AUClast del 77% (la razón de mínimos cuadrados (MCM) fue de 1.77 con un IC de 0.90 a 3.50 de 90%). Se recomienda que la dosis más baja de digoxina sea prescrita inicialmente y la dosis de digoxina sea titulada para lograr los efectos clínicos deseados cuando se co-administre con PREZISTA®/rtv. Las concentraciones séricas de digoxina deben ser monitoreadas para ayudar en el proceso de titulación.

Antiarrítmicos (bepridil, amiodarona, quinidina y lidocaína sistémica): La exposición a bepridil, amiodarona, quinidina y lidocaína puede aumentar al co-administrarse con PREZISTA®/rtv. Se debe tener precaución y se recomienda realizar un control terapéutico de los antiarrítmicos cuando esté disponible.

Anticoagulantes: Las concentraciones de warfarina pueden ser afectadas al co-administrarse con PREZISTA®/rtv. Se recomienda que se controle la proporción normalizada internacional (INR) cuando se combina warfarina con PREZISTA®/rtv.

Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína y carbamazepina): Fenobarbital, fenitoína y carbamazepina son inductores de las enzimas del CYP450. No se debe utilizar PREZISTA®/rtv en combinación con estos medicamentos, ya que la co-administración puede ocasionar una disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar una pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA®.

Carbamazepina: Un estudio de interacciones entre PREZISTA®/rtv (600/100 mg) dos veces por día y carbamazepina (200 mg) dos veces por día demostró que la exposición a darunavir coadministrado con ritonavir no fue afectado por la carbamazepina. La exposición a ritonavir (AUC12h) disminuyó 49%. Para carbamazepina (AUC12h) aumentó 45%. No se recomienda ajuste de la dosis de PREZISTA®/rtv si se necesita utilizar en conjunto con carbamazepina, los pacientes deben monitorizarse para los efectos adversos potenciales de carbamazepina. La concentración de carbamazepina debe monitorizarse y de ser necesario ajustar dosis para una respuesta adecuada. Basados en los hallazgos, la dosis de carbamazepina puede necesitar reducciones de 25% al 50% en co-administración con PREZISTA®/rtv.

Bloqueadores de los canales de calcio: La exposición a los bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, felodipina, nifedipina, nicardipina) puede aumentar con PREZISTA®/rtv cuando se utilizan concomitantemente. Se debe tener precaución y se recomienda un cuidadoso control clínico.

Claritromicina: Un estudio de interacción entre PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) y claritromicina (500 mg dos veces al día) demostró un aumento en la exposición a claritromicina de un 57%, mientras que la exposición a darunavir no estuvo afectada. Para los pacientes con deterioro renal, se debe considerar una reducción de la dosis de claritromicina.

Dexametasona: La dexametasona sistémica induce al CYP3A4 y por lo tanto, puede disminuir la exposición de darunavir. Esto puede ocasionar pérdida del efecto terapéutico. Por lo tanto, esta combinación debe ser empleada con precaución.

Propionato de fluticasona: El uso concomitante de propionato de fluticasona inhalada y PREZISTA®/rtv puede aumentar las concentraciones plasmáticas del propionato de fluticasona. Se deben considerar alternativas, en particular para su uso a largo plazo.

Inhibidores de la reductasa HMG-CoA: Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA, tales como lovastatina y simvastatina, son altamente dependientes del metabolismo del CYP3A4 y, por lo tanto, se espera que tengan aumentos notables de las concentraciones plasmáticas al ser co-administrados con PREZISTA®/rtv. Un aumento de las concentraciones de los inhibidores de la reductasa HMG-CoA puede ocasionar miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Por consiguiente, no se recomienda el uso concomitante de PREZISTA®/rtv con lovastatina y simvastatina.

Los resultados de un estudio de interacción con atorvastatina demuestran que la atorvastatina (10 mg una vez al día) en combinación con PREZISTA®/rtv (300/100 mg dos veces al día) proporciona una exposición a atorvastatina, que es sólo un 15% menor que la que se obtiene con atorvastatina sola (40 mg una vez al día). Cuando se desea la administración de atorvastatina y PREZISTA®/rtv, se recomienda comenzar con una dosis de atorvastatina de 10 mg una vez al día. Un aumento gradual de la dosis de atorvastatina se puede adaptar a la respuesta clínica.

PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) aumentó la exposición de una dosis única de pravastatina (40 mg) en aproximadamente 80%, pero sólo en un sub-grupo de sujetos. Cuando se requiere la administración de pravastatina y PREZISTA®/rtv, es recomendado comenzar con la dosis más baja posible de pravastatina e ir incrementando la dosis hasta el efecto clínico deseado mientras se monitorea la seguridad.

Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas del receptor H2: La coadministración de omeprazol (20 mg una vez al día) o ranitidina (150 mg dos veces al día) y PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) no afectó la exposición a darunavir. Sobre la base de estos resultados, PREZISTA®/rtv puede co-administrarse con antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones sin ajustes de la dosis.

Inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus): La exposición a ciclosporina, tacrolimus o sirolimus se puede aumentar cuando se co-administra con PREZISTA®/rtv. Se recomienda un control terapéutico del agente inmunosupresor cuando se co-administra con PREZISTA®/rtv.

Ketoconazol, itraconazol y voriconazol: Ketoconazol, itraconazol y voriconazol son inhibidores potentes así como también sustratos del CYP3A4. El uso sistémico concomitante de ketoconazol, itraconazol o voriconazol y PREZISTA®/rtv puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir. Simultáneamente, las concentraciones plasmáticas de ketoconazol o itraconazol pueden ser aumentadas por PREZISTA®/rtv.

Esto se confirmó en un estudio de interacción donde la administración concomitante de ketoconazol (200 mg dos veces al día) con PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) aumentó la exposición de ketoconazol y darunavir en un 212% y 42%, respectivamente. Cuando se requiere la co-administración, la dosis diaria de ketoconazol o itraconazol no debe exceder los 200 mg. Las concentraciones plasmáticas de voriconazol pueden estar disminuidas en presencia de darunavir/rtv. Voriconazol no deberá ser administrado a pacientes que reciban PREZISTA®/rtv a menos que una evaluación del radio riesgo/beneficio justifique el uso de voriconazol.

Metadona: En un estudio de interacción donde se investigó el efecto de PREZISTA®/rtv (600/100 mg b.i.d.) sobre una terapia de mantenimiento estable de metadona, se demostró una disminución de 16% del AUC para la forma metadona-R. Con base en los hallazgos clínicos y farmacocinéticos, no se requiere de un ajuste de la dosis de metadona cuando es iniciada la co-administración con PREZISTA®/rtv. Sin embargo, se recomienda un monitoreo clínico durante la terapia de mantenimiento, dado que pudiera ser necesario en algunos pacientes un ajuste en la dosis.

Buprenorfina/naloxona: Los resultados de un estudio de interacción con PREZISTA®/rtv y buprenorfina/naxolona demostraron que la exposición a buprenorfina no se vio afectada cuando fue administrada con PREZISTA®/rtv. La exposición al metabolito activo, nor-buprenorfina, incrementó en un 64%. No fue requerida un ajuste de la dosis para buprenorfina. Se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso si PREZISTA®/rtv y buprenorfina son co-administrados.

Anticonceptivos con base de estrógenos: Los resultados de un estudio de interacción entre PREZISTA®/rtv (600/100 mg b.i.d.) y etinilestradiol y noretindrona, demostraron que la exposición sistémica estable a etinilestradiol y noretindrona disminuyen en un 44% y 14% respectivamente. Por lo tanto, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos adicionales o alternativos no hormonales.

Inhibidores de PDE-5: En un estudio de interacción se observó una exposición sistémica comparable a sildenafil para una única ingesta de 100 mg de sildenafil solo y una única ingesta de 25 mg de sildenafil co-administrado con PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día). Se debe tener precaución con el uso concomitante de los inhibidores de PDE-5 con PREZISTA®/rtv. Si se indica el uso concomitante de PREZISTA®/rtv con sildenafil, vardenafil o tadalafil, se recomienda que sildenafil en una dosis única no exceda los 25 mg en 48 horas, que vardenafil en una dosis única no exceda los 2.5 mg por dosis en 72 horas o que tadalafil en una dosis única no exceda los 10 mg por dosis en 72 horas.

Rifabutina: Rifabutina es un inductor y sustrato de las enzimas del CYP450. En un estudio clínico de interacciones, un aumento en la exposición sistémica a darunavir de 57% se observó cuando se administró PREZISTA®/rtv (600/100 mg) dos veces al día y con rifabutina (150 mg) una vez por día. Basados en el perfil de seguridad PREZISTA®/rtv, el aumento de la exposición a darunavir en presencia de rifabutina no justifica el ajuste de dosis PREZISTA®/rtv.

El estudio clínico demostró una exposición sistémica comparable para rifabutina entre 300 mg una vez al día sólo y en combinación con PREZISTA®/rtv (600/100 mg) dos veces al día, con un incremento en la exposición del metabolito activo 25-O-descetilrifabutina. Una reducción de la dosis de rifabutina de 75% de la dosis usual de 300 mg/día y aumento en el monitoreo de los efectos adversos relacionados a rifabutina es necesaria en el paciente recibiendo esta combinación.

Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRIs): En un estudio de interacción entre paroxetina (20 mg una vez al día) o sertralina (50 mg una vez al día) y PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día), la exposición a darunavir no estuvo afectada por la presencia de sertralina o paroxetina. La exposición a sertralina o paroxetina disminuyó un 49% y 39%, respectivamente, en presencia de PREZISTA®/rtv. Si se co-administran SSRIs con PREZISTA®/rtv, el enfoque recomendado es un cuidadoso ajuste de la dosis de SSRIs sobre la base de una evaluación clínica de la respuesta antidepresiva. Asimismo, los pacientes con una dosis estable de sertralina o paroxetina que comiencen el tratamiento con PREZISTA®/rtv deben ser controlados respecto a la respuesta antidepresiva.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Alteraciones de laboratorio identificadas en pacientes adultos naïve a tratamiento: En la siguiente tabla se muestran las anormalidades laboratoriales, grado 2-4, consideradas como EAs en pacientes adultos infectados con el VIH-1 y naïve al tratamiento antirretroviral*:

Parámetro de laboratorio

Límite

PREZISTA®/
rtv 800/
100 mg q.d. + TDF/FTC
# n = 343

Lopinavir/
rtv 800/
200 mg al día + TDF/FTC
# n = 346

ALT

Grado 2

> 2.5 a £ 5.0 x ULN

7.3%

6.1%

Grado 3

> 5.0 a £ 10.0 x ULN

2.9%

2.6%

Grado 4

> 10.0 x ULN

0.9%

2.9%

AST

Grado 2

> 2.5 a £ 5.0 x ULN

6.1%

6.1%

Grado 3

> 5.0 a £ 10.0 x ULN

4.1%

1.8%

Grado 4

> 10.0 x ULN

1.2%

2.3%

ALP

Grado 2

> 2.5 a £ 5.0 x ULN

1.5%

1.2%

Grado 3

> 5.0 a £ 10.0 x ULN

0%

0.3%

Grado 4

> 10.0 x ULN

0%

0%

Triglicéridos

Grado 2

500-750 mg/dl

2.6%

7.9%

Grado 3

751-1,200 mg/dl

1.2%

4.7%

Grado 4

> 1,200 mg/dl

0.6%

0.9%

Colesterol total*

Grado 2

240-300 mg/dl

16.4%

23.0%

Grado 3

> 300 mg/dl

1.2%

4.7%

Colesterol LDL*

Grado 2

160-190 mg/dl

13.5%

9.6%

Grado 3

? 191 mg/dl

4.7%

5.0%

Niveles elevados de glucosa

Grado 2

126-250 mg/dl

7.3%

7.6%

Grado 3

251-500 mg/dl

0.9%

0%

Grado 4

> 500 mg/dl

0%

0%

Lipasa pancreática

Grado 2

> 1.5 a £ 3.0 x ULN

1.8%

1.2%

Grado 3

> 3.0 a £ 5.0 x ULN

0.6%

0.6%

Grado 4

> 5.0 x ULN

0%

0.6%

Parámetro de laboratorio

Límite

PREZISTA®/
rtv 800/
100 mg q.d. + TDF/FTC
# n = 343

Lopinavir/
rtv 800/
200 mg al día + TDF/FTC
# n = 346

Amilasa pancreática

Grado 2

> 1.5 a £ 2.0 x ULN

4.7%

1.7%

Grado 3

> 2.0 a £ 5.0 x ULN

2.6%

2.9%

Grado 4

> 5.0 x ULN

0%

0.6%

* Datos grado 4 no son aplicables a la división de la escala graduada para SIDA.

# Fumarato de tenofovir disoproxil/emtricitabina.

Alteraciones de laboratorio identificadas en pacientes adultos experimentados al tratamiento: En la siguiente tabla se muestran las anormalidades laboratoriales, grado 2-4, consideradas como EAs en pacientes adultos infectados con el VIH-1 del estudio TITAN y experimentados al tratamiento antirretroviral*:

Parámetro de laboratorio

Límite

PREZISTA®/
rtv 600/
100 mg b.i.d. + OBR
# n = 298

Lopinavir/
rtv 400/
100 mg b.i.d. + OBR
# n = 297

ALT

Grado 2

> 2.5 a £ 5.0 x ULN

6.9%

4.8%

Grado 3

> 5.0 a £ 10.0 x ULN

2.4%

2.4%

Grado 4

> 10.0 x ULN

1.0%

1.7%

AST

Grado 2

> 2.5 a £ 5.0 x ULN

5.5%

6.2%

Grado 3

> 5.0 a £ 10.0 x ULN

2.4%

1.7%

Grado 4

> 10.0 x ULN

0.7%

1.7%

ALP

Grado 2

> 2.5 a £ 5.0 x ULN

0.3%

0%

Grado 3

> 5.0 a £ 10.0 x ULN

0.3%

0.3%

Grado 4

> 10.0 x ULN

0%

0%

Triglicéridos

Grado 2

500-750 mg/dl

10.4%

11.4%

Grado 3

751-1,200 mg/dl

6.9%

9.7%

Grado 4

> 1,200 mg/dl

3.1%

6.2%

Colesterol total*

Grado 2

240-300 mg/dl

24.9%

23.2%

Grado 3

> 300 mg/dl

9.7%

13.5%

Colesterol -LDL*

Grado 2

160-190 mg/dl

14.4%

13.5%

Grado 3

? 191 mg/dl

7.7%

9.3%

Niveles elevados de glucosa

Grado 2

126-250 mg/dl

10.0%

11.4%

Grado 3

251-500 mg/dl

1.4%

0.3%

Grado 4

> 500 mg/dl

0.3%

0%

Lipasa pancreática

Grado 2

> 1.5 a £ 3.0 x ULN

2.8%

3.5%

Grado 3

> 3.0 a £ 5.0 x ULN

2.1%

0.3%

Grado 4

> 5.0 x ULN

0.3%

0%

Amilasa pancreática

Grado 2

> 1.5 a £ 2.0 x ULN

6.2%

7.3%

Grado 3

> 2.0 a £ 5.0 x ULN

6.6%

2.8%

Grado 4

> 5.0 x ULN

0%

0%

* Datos grado 4 no son aplicables a la división de la escala graduada para SIDA.

# Régimen optimizado de base.

Reacciones adversas adicionales a PREZISTA®/rtv identificadas en otros estudios clínicos (POWER 1, 2 y 3, TMC114-208, TMC114-C209, DUET 1 y 2).

Tipo de sistema de órganos

Reacción adversa

Frecuencia

Alteraciones de piel y tejido subcutáneo

Lipodistrofia

0.5%

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (Iipodistrofia) en pacientes con VIH, incluyendo pérdida de la grasa subcutánea facial y periférica, aumento de la grasa visceral e intraabdominal, hipertrofia mamaria y acumulación de grasa en el área dorsocervical (joroba de búfalo). La terapia antirretroviral combinada también se ha asociado con anormalidades metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia y también hiperlactatemia.

En los pacientes infectados con VIH con inmunodeficiencia severa al momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada, una reacción inflamatoria hasta sintomática o infección oportunista residual puede aparecer.

Se ha reportado aumento del sangrado espontáneo en pacientes hemofílicos que reciben IP's.

Se ha informado aumento de CKP, mialgia, miositis y rara vez rabdomiólisis con el uso de inhibidores de la proteasa, en particular, en combinación con NRTIs.

Pacientes co-infectados por el virus de hepatitis B y/o hepatitis C: En los pacientes co-infectados con el virus de la hepatitis B o C que reciben PREZISTA®/rtv, la incidencia de eventos adversos y de anormalidades clínicas químicas no fue mayor que en los pacientes que recibieron PREZISTA®/rtv y que no estaban co-infectados, excepto el incremento en las enzimas hepáticas. La exposición farmacocinética en pacientes co-infectados fue comparable con la de los pacientes sin co-infección. Se considera adecuado un control clínico estándar en pacientes con la coinfección con hepatitis.

PRECAUCIONES GENERALES: Se debe advertir a los pacientes que la actual terapia antirretroviral no cura el VIH y que no está demostrado que prevenga la transmisión del VIH. Se debe continuar empleando las precauciones adecuadas.

Pacientes de edad avanzada: Debido a que se dispone de información limitada sobre el uso de PREZISTA®/rtv en pacientes de 65 años de edad o mayores, se debe tener precaución en la administración de PREZISTA® en pacientes de edad avanzada, reflejando una mayor frecuencia de la reducción en la función hepática y de una enfermedad concomitante u otra terapia.

La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de PREZISTA® sola fue de aproximadamente un 37% y aumentó a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético general por ritonavir fue un aumento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica de darunavir cuando se administró por vía oral una dosis única de 600 mg de PREZISTA® en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Por consiguiente, PREZISTA® sólo debe utilizarse en combinación con 100 mg de ritonavir como un potenciador farmacocinético.

El aumento de la dosis de ritonavir no afectó significativamente las concentraciones de darunavir y no se recomienda.

En los estudios clínicos (n = 3,063) se presentó rash (de todos los grados, sin importar la causalidad) en el 10.3% de los pacientes tratados con PREZISTA®. El rash fue de leve a moderado, generalmente ocurriendo dentro de las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviendo en las dosis subsecuentes. La tasa de abandono por rash en los pacientes utilizando PREZISTA®/rtv fue del 0.5%. Rash severo acompañado de fiebre y/o elevación de transaminasas, ha sido reportado en 0.4% de los pacientes. El síndrome de Steven-Johnson se ha reportado raramente (< 0.1%). El tratamiento con PREZISTA® debe suspenderse si se presenta rash severo.

Darunavir contiene un grupo funcional sulfonamida. PREZISTA® debe usarse con precaución en pacientes con alergia conocida a sulfonamidas. En estudios clínicos con PREZISTA®/rtv, la incidencia y severidad del rash fue similar en pacientes con y sin historia de alergia a sulfonamidas.

Pacientes con condiciones coexistentes:

Alteraciones hepáticas: No se requiere de un ajuste en la dosis de PREZISTA®/rtv en pacientes con daño hepático leve o moderado. Actualmente no se dispone de información acerca del uso de PREZISTA®/rtv cuando se coadministra a pacientes con insuficiencia hepática, por lo tanto, no se pueden hacer recomendaciones específicas sobre la dosificación. PREZISTA®/rtv se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Basados en los datos que demuestran que los parámetros farmacocinéticos estables de darunavir en sujetos con alteraciones o daño hepático leve y moderado, son comparables a los de sujetos sanos, no se requiere de un ajuste en la dosis de PREZISTA®/rtv en estos pacientes.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis B o C crónica activa, tienen un aumento del riesgo de anormalidades en la función hepática, incluyendo eventos adversos hepáticos severos durante la terapia antirretroviral de combinación y se deben monitorear de acuerdo con la práctica estándar. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se debe considerar la interrupción definitiva o transitoria del tratamiento.

Alteraciones renales: Debido a que se encuentra limitada la depuración renal de darunavir, no se espera una disminución en la depuración sistémica total en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que darunavir y ritonavir se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas, no es probable que se vean afectados significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Pacientes hemofílicos: Ha habido informes de aumento del sangrado, incluyendo hemartrosis y hematomas espontáneos de la piel en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con PIs. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos informados, el tratamiento con PIs continuó o se reintrodujo si el tratamiento había sido suspendido. Se sugirió una relación causal, a pesar de que el mecanismo de acción no se ha elucidado. Por lo tanto, los pacientes hemofílicos deben tomar conciencia de la posibilidad de un aumento del sangrado.

Hiperglucemia: Se ha informado de diabetes mellitus de nuevo comienzo, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente en pacientes que están recibiendo terapia antirretroviral, incluyendo PIs. En algunos de estos pacientes, la hiperglucemia fue severa y en algunos casos también estuvo asociada con cetoacidosis. Muchos pacientes padecieron condiciones médicas confusas, algunos de los cuales requirieron terapia con agentes que han estado asociados con el desarrollo de la diabetes mellitus o hiperglucemia.

Redistribución de grasa y trastornos metabólicos: La combinación de terapia antirretroviral se ha asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados con VIH. Las consecuencias a largo plazo de estos eventos se desconocen actualmente. El conocimiento acerca del mecanismo es incompleto. Se ha arrojado una hipótesis sobre una conexión entre la lipomatosis visceral y PIs, y la lipoatrofia y NRTIs. Un mayor riesgo de lipodistrofia se ha asociado con factores individuales, tales como la edad más avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una mayor duración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir la evaluación de signos físicos de la redistribución de la grasa. Se debe considerar la medición de la glucosa en sangre y lípidos séricos en ayunas. Los trastornos lipídicos deberán tener un manejo clínicamente adecuado.

Síndrome de reactivación inmune: En pacientes infectados con VIH con inmunodeficiencia severa en el momento de instituir la terapia antirretroviral combinada (CART), puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas residuales o asintomáticos y pueden producirse condiciones clínicas serias o empeoramiento de los síntomas. Por lo general, dichas reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses de la iniciación de CART. Son ejemplos relevantes la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y se debe instituir un tratamiento cuando sea necesario.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre el efecto de PREZISTA® en combinación con ritonavir en cuanto a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, algunos pacientes informaron mareos durante el tratamiento con regímenes que contenían PREZISTA®/rtv, y se debe tener en cuenta al considerar la capacidad de un paciente a la hora de conducir o de operar una máquina.

Interacciones con productos medicinales: Darunavir y ritonavir son inhibidores de la isoforma del CYP3A4. La coadministración de PREZISTA® y ritonavir con productos medicinales metabolizados principalmente por CYP3A4 puede ocasionar un aumento en las concentraciones plasmáticas de dichos productos medicinales, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y eventos adversos.

Darunavir se metaboliza por CYP3A, los productos medicinales que inducen la actividad de CYP3A se espera que incrementen la depuración de darunavir, resultando en concentraciones plasmáticas bajas de darunavir.

La coadministración de darunavir con otros productos medicinales que inhiben CYP3A pueden disminuir la depuración de darunavir y resultar en un aumento de la concentración plasmática de darunavir.

Rifampicina es un potente inductor del metabolismo de la enzima CYP450. PREZISTA®/rtv no debe utilizarse en combinación con rifampicina, ya que esto puede causar disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de darunavir.

Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico para PREZISTA®.

PREZISTA®/rtv no debe utilizarse concomitantemente con productos que contengan la hierba de san Juan (Hypericum perforatum), ya que la coadministración puede causar disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: PREZISTA® siempre debe administrarse con 100 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros productos medicinales antirretrovirales. Por lo tanto, se debe consultar la información de prescripción de ritonavir antes de iniciar la terapia con PREZISTA®/rtv.

Adultos:

Paciente naïve: La dosis recomendada de PREZISTA® es de 800 mg una vez al día administrado con 100 mg de ritonavir una vez al día con alimentos. El tipo de alimento no tiene efecto en la exposición a darunavir.

Paciente experimentado: La dosificación recomendada de PREZISTA® es 600 mg dos veces al día, administrado con 100 mg de ritonavir dos veces al día y con alimentos. El tipo de alimentos no afecta la exposición a darunavir.

Ritonavir (100 mg dos veces al día) se utiliza como potenciador farmacocinético de darunavir.

Pacientes pediátricos:

(Pacientes pediátricos entre 6 y 18 años de edad con experiencia en el tratamiento antirretroviral): La dosis recomendada de PREZISTA®/rtv para pacientes pediátricos entre 6 y 18 años de edad con un peso corporal de al menos 20 kg, es con base en el peso corporal y no deberá exceder la dosis recomendada para adultos de 600 mg/100 mg b.i.d. Las tabletas de PREZISTA® deberán ser administradas con 100 mg de ritonavir dos veces al día y con alimentos. El tipo de alimentos no afecta la exposición a darunavir.

Dosis recomendada para el tratamiento de pacientes pediátricos experimentados en el tratamiento (entre 6 y 18 años de edad), para tabletas de PREZISTA® y ritonavir

Peso corporal (kg)

Dosis

³ 20 kg-< 30 kg

375 mg PREZISTA®/50 mg ritonavir b.i.d.

³ 30 kg-< 40 kg

450 mg PREZISTA®/60 mg ritonavir b.i.d.

³ 40 kg

600 mg PREZISTA®/100 mg ritonavir b.i.d.

Niños experimentados al tratamiento antirretroviral menores de 6 años de edad y niños vírgenes al tratamiento antirretroviral: La seguridad y eficacia de PREZISTA®/rtv no ha sido establecida en niños experimentados al tratamiento antirretroviral con edades de entre 3 y menos de 6 años de edad, ni en pacientes pediátricos que no han recibido aún tratamiento antirretroviral (naïve).

Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No existe información acerca del uso de PREZISTA®/rtv al co-administrarlo a pacientes con insuficiencia hepática severa; por lo tanto, no se pueden hacer recomendaciones específicas sobre la dosificación. PREZISTA®/rtv se debe emplear con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La experiencia en humanos de una sobredosis aguda con PREZISTA®/rtv es limitada. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3,200 mg de la solución oral de PREZISTA® solo y hasta 1,600 mg de la formulación de comprimidos de PREZISTA® en combinación con ritonavir, sin observarse efectos sintomáticos adversos.

No existe un antídoto específico para la sobredosis con PREZISTA®. El tratamiento de la sobredosis con PREZISTA® consiste en medidas generales de apoyo, incluyendo control de signos vitales y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, se debe lograr la eliminación de la sustancia activa no absorbida mediante emesis o lavado gástrico. También se puede utilizar la administración de carbón activado, con el fin de ayudar a la remoción de la sustancia activa no absorbida. Debido a que darunavir se une altamente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la diálisis resulte beneficiosa en la remoción significativa de la sustancia activa.

PRESENTACIONES:

Cajas con frasco con 40, 60 y 120 tabletas de 300 mg, 400 mg y 600 mg.

Cajas con frasco con 120 y 480 tabletas de 75 mg y con 120 y 240 tabletas de 150 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

JANSSEN CILAG, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 076M2007, SSA IV