FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Tableta de PF-07321332
Cada TABLETA contiene:
PF-07321332 150 mg
Vehículo cbp 1 tableta

Tableta de ritonavir
Cada TABLETA contiene:
Ritonavir 100 mg
Vehículo cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

PAXLOVID® está indicado para el tratamiento de COVID-19 en adultos que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de progresión a COVID-19 grave (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Se ha estudiado la farmacocinética de PF-07321332/ritonavir en participantes sanos.

El ritonavir se administra con PF-07321332 como potenciador farmacocinético, dando como resultado concentraciones sistémicas más elevadas de PF-07321332. En participantes sanos en ayunas, la vida media (t½) de una dosis única de 150 mg de PF-07321332 administrado solo fue de aproximadamente 2 horas en comparación con las 7 horas después de la administración de una dosis única de 250 mg/100 mg de PF-07321332/ritonavir sustentando así un régimen de administración de dos veces al día.

Tras la administración de una dosis única de PF-07321332/ritonavir 250 mg/100 mg a participantes sanos en ayunas, la media geométrica (CV%) de la concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde 0 hasta el momento de la última medición (ABCúltima) fue de 2.88 μg/mL (25%) y 27.6 μg*h/mL (13%), respectivamente. Tras la administración de dosis repetidas de PF-07321332/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg y 500 mg/100 mg dos veces al día, el aumento de la exposición sistémica en el estado de equilibrio parece ser menor que la proporcional a la dosis. La administración de dosis múltiples durante 10 días alcanzó el estado estable al día 2 con una acumulación de aproximadamente el doble. Las exposiciones sistémicas al día 5 fueron similares a las del día 10 en todas las dosis.

Absorción:

Tras la administración oral de una dosis única de PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg, la media geométrica (CV%) de la Cmáx de PF-07321332 y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde 0 a infinito (ABCinf) en estado estable fue de 2.21 μg/mL (33) y 23.01 μg*h/mL (23), respectivamente. La mediana del tiempo (intervalo) hasta la Cmáx (Tmáx) fue de 3.00 horas (1.02-6.00). La media aritmética (+DE) de la vida media de eliminación terminal fue de 6.1 (1.8) horas.

Tras la administración oral de una dosis única de PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg, la media geométrica (CV%), la Cmáx y ABCinf de ritonavir fue de 0.36 μg/mL (46) y 3.60 μg*hr/mL (47), respectivamente. La mediana del tiempo (intervalo) hasta la Cmáx (Tmáx) fue de 3.98 horas (1.48-4.20). La media aritmética (+DE) de la vida media de eliminación terminal de la fue de 6.1 (2.2) horas.

Efecto de los alimentos sobre la absorción oral:

La dosis con una comida rica en grasas aumentó ligeramente la exposición al PF-07321332 (aumento aproximado del 15% de la Cmáx media y un aumento del 1.6% de la ABCúltima media) respecto a las condiciones de ayuno después de la administración de una formulación en suspensión de PF-07321332 co-administrado con tabletas de ritonavir.

Distribución:

La unión a proteínas del PF-07321332 en plasma humano es de aproximadamente el 69%. La unión a proteínas de ritonavir en plasma humano es de aproximadamente del 98-99%.

Biotransformación:

Los estudios in vitro que evalúan PF-07321332 sin ritonavir concomitante, sugieren que PF-07321332 es metabolizado principalmente por CYP3A4. PF-07321332 no inhibe de forma reversible CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 o CYP1A2 in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. Los resultados de estudios in vitro mostraron que PF-07321332 puede ser inductor de CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9. Se desconoce la relevancia clínica. Basándose en datos in vitro, PF-07321332 tiene un bajo potencial para inhibir BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 y OCT2. Existe la posibilidad que PF-07321332 inhiba la MDR1, MATE1, OCT1 y OATP1B1 a concentraciones clínicamente relevantes. La administración de PF-07321332 con ritonavir inhibe el metabolismo del PF-07321332. En plasma, la única entidad relacionada con el medicamento observada fue el PF-07321332 sin cambios. Se observaron metabolitos oxidativos menores en las heces y en la orina.

Los estudios in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos han demostrado que el citocromo P450 3A (CYP3A) es la principal isoforma implicada en el metabolismo de ritonavir, aunque CYP2D6 también contribuye a la formación del metabolito M-2 de oxidación.

Dosis bajas de ritonavir han mostrado efectos profundos sobre la farmacocinética de otros inhibidores de la proteasa (y otros productos metabolizados por CYP3A4) y otros inhibidores de la proteasa pueden influir en la farmacocinética de ritonavir.

Ritonavir tiene una alta afinidad por varias isoformas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación en el siguiente orden: CYP3A4 > CYP2D6. Ritonavir también tiene una alta afinidad por la glicoproteína P (P-gp) y puede inhibir este transportador. Ritonavir puede inducir glucoronidación y oxidación por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, aumentando así la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por estas vías y puede dar lugar a una disminución de la exposición sistémica a dichos medicamentos, lo que podría disminuir o acortar su efecto terapéutico.

Eliminación:

La vía principal de eliminación del PF-07321332 cuando se administró con ritonavir fue la excreción renal del fármaco inalterado. Aproximadamente el 49.6% y el 35.3% de la dosis administrada de PF-07321332 300 mg se recuperó en orina y heces, respectivamente. PF-07321332 fue la entidad predominante relacionada con el fármaco, con pequeñas cantidades de metabolitos que se originaron por las reacciones de hidrólisis en heces. En plasma, la única entidad relacionada con el medicamento cuantificable fue PF-07321332 sin cambios.

Estudios en humanos con ritonavir marcado radiactivamente demostraron que la eliminación de ritonavir se produce principalmente a través del sistema hepatobiliar; aproximadamente el 86% del marcaje radiactivo se recuperó de las heces, parte del cual se espera que sea ritonavir no absorbido.

Poblaciones específicas:

No se ha evaluado la farmacocinética de PF-07321332/ritonavir en función de la edad y el sexo.

Grupos raciales o étnicos:

La exposición sistémica en los participantes japoneses fue numéricamente menor, pero sin diferencia clínicamente significativa a la de los participantes occidentales.

Pacientes con insuficiencia renal:

En comparación con los controles sanos sin insuficiencia renal, la Cmáx y el ABC de PF-07321332 en pacientes con insuficiencia renal leve fue un 30% y un 24% superior, en pacientes con insuficiencia renal moderada fue un 38% y un 87% superior, y en pacientes con insuficiencia renal grave fue un 48% y un 204% superior, respectivamente.

Pacientes con insuficiencia hepática:

En comparación con los controles sanos sin insuficiencia hepática, la farmacocinética de PF-07321332 en sujetos con insuficiencia hepática moderada no fue significativamente diferente.

Estudios de interacción realizados con PF-07321332/ritonavir:

El CYP3A4 fue el principal contribuyente al metabolismo oxidativo del PF-07321332, cuando el PF-07321332 se probó solo en microsomas hepáticos humanos. Ritonavir es un inhibidor del CYP3A y aumenta las concentraciones plasmáticas de PF-07321332 y otros fármacos que se metabolizan principalmente por CYP3A. A pesar de ser co-administrado con ritonavir como potenciador farmacocinético, existe la posibilidad de que inhibidores e inductores potentes alteren la farmacocinética de PF-07321332.

Los efectos de la co-administración de PAXLOVID® con itraconazol (inhibidor del CYP3A) y carbamazepina (inductor del CYP3A) sobre el ABC y la Cmáx del PF-07321332 se resumen en la Tabla 1 (efecto de otros medicamentos sobre el ABC y la Cmáx de PF-07321332).

Tabla 1: Interacciones con otros medicamentos: parámetros farmacocinéticos de PF-07321332 en presencia de los medicamentos administrados de forma concomitante

Abreviaturas: ABC = área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo; IC = intervalo de confianza; Cmáx = concentraciones plasmáticas máximas.

a. Para carbamazepina, ABC = ABCinf; para itraconazol, ABC = ABCτ.

b. Carbamazepina titulada hasta un máximo de 300 mg dos veces al día del día 8 al día 15 (por ejemplo, 100 mg dos veces al día del día 1 al día 3 y 200 mg dos veces al día del día 4 al día 7).

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, antivirales de acción directa, código ATC: aún no asignado.

Mecanismo de acción:

PF-07321332 es un inhibidor peptidomimético de la proteasa similar al tipo 3C (3CL) del coronavirus, incluyendo la proteasa 3CL del del SARS-CoV-2. La inhibición de la proteasa 3CL hace que la proteína sea incapaz de procesar precursores de poliproteínas, lo que lleva a la prevención de la replicación viral. Se demostró que PF-07321332 es un potente inhibidor de la proteasa 3CL del SARS-CoV-2 (Ki=0.00311 μM o IC50=0.0192 μM) en un ensayo enzimático bioquímico.

Ritonavir no es activo frente a la proteasa 3CL del SARS-CoV-2. Ritonavir inhibe el metabolismo de PF-07321332 mediado por CYP3A, proporcionando así un aumento de las concentraciones plasmáticas de PF-07321332.

Actividad antiviral:

Actividad antiviral in vitro:

PF-07321332 mostró actividad antiviral contra la infección por SARS-CoV-2 de las células dNHBE, una línea celular primaria del epitelio alveolar pulmonar humano (valor EC90 de 181 nM) después del día 3 post-infección.

Actividad antiviral in vivo:

PF-07321332 mostró actividad antiviral en modelos de ratón con infección por SARS-CoV-2 adaptada a ratón en BALB/c y 129 cepas de ratón. La administración oral de PF-07321332 a 300 mg/kg o 1,000 mg/kg dos veces al día iniciada 4 horas después de la inoculación o 1,000 mg/kg dos veces al día iniciada 12 horas después de la inoculación con SARS-CoV-2 MA10 resultó en una reducción de los títulos virales pulmonares y mejoró los indicadores de enfermedad (pérdida de peso y patología pulmonar) en comparación con los animales tratados con placebo.

Resistencia antiviral:

Debido a que PF-07321332 se co-administra con dosis bajas de ritonavir, puede existir el riesgo de que el VIH-1 desarrolle resistencia a los inhibidores de la proteasa del VIH en individuos con infección por VIH-1 no controlada o no diagnosticada.

Efectos farmacodinámicos

Electrofisiología cardiaca:

No se observó ningún efecto clínicamente relevante del PF-07321332 sobre el intervalo QTcF en un estudio cruzado, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en 10 adultos sanos. El modelo predijo que el límite superior del intervalo de confianza (IC) del 90% para el valor inicial y la estimación de QTcF ajustada con ritonavir fue de 1.96 ms a una concentración aproximadamente 4 veces superior a la concentración máxima media en estado estable después de una dosis terapéutica de PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg.

Eficacia clínica y seguridad:

La eficacia de PAXLOVID® se basa en el análisis interino de EPIC-HR, un estudio de Fase 2/3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en participantes adultos sintomáticos no hospitalizados con un diagnóstico confirmado en laboratorio de infección por SARS-CoV-2. En el estudio se incluyeron participantes con la aparición de síntomas COVID-19 ≤ 5 días. Los participantes fueron aleatorizados (1:1) para recibir PAXLOVID® (PF-07321332 300 mg/ritonavir 100 mg) o placebo por vía oral cada 12 horas durante 5 días. El estudio excluyó a individuos con antecedentes de infección o vacunación previa con COVID-19. La variable principal de eficacia es la proporción de participantes con hospitalización relacionada con COVID-19 o muerte por cualquier causa hasta el día 28 en el conjunto modificado de análisis por intención de tratar (mITT) (todos los participantes tratados con aparición de síntomas ≤ 3 días que tuvieron al menos una visita posterior al inicio). Las variables secundarias de eficacia incluyeron evaluaciones de la hospitalización por COVID-19 o la muerte por cualquier causa hasta el día 28 en el conjunto de análisis mITT1 (todos los participantes tratados con aparición de síntomas ≤ 5 días que tuvieron al menos una visita posterior al inicio).

Un total de 1,361 participantes fueron aleatorizados para recibir PAXLOVID® o placebo. Al inicio, la edad media era de 45 años; 52% eran hombres; 63% eran blancos, 5% afrodescendientes, 48% hispanos o latinos y 20% asiáticos; el 63% de los participantes presentaron un inicio de los síntomas ≤ 3 días a partir del inicio del tratamiento en estudio; el 44% de los participantes fueron serológicos negativos en el momento inicial. Los factores de riesgo notificados con más frecuencia fueron IMC ≥ 25 kg/m2 (1,080 [79.4%] participantes), tabaquismo (501 [36.8%] participantes), hipertensión (441 [32.4%] participantes), edad ≥ 60 años (255 [18.7%] participantes), y diabetes mellitus (175 [12.9%] participantes). Otros factores de riesgo fueron el trastorno cardiovascular (50 [3.7%] participantes), enfermedad renal crónica (8 [0.6%] participantes), enfermedad pulmonar crónica (67 [4.9%] participantes), inmunosupresión (12 [0.9%] participantes), cáncer (4 [0.3%] participantes), trastornos del neurodesarrollo (2 [0.1%] participantes), la infección por VIH (1[< 0.1%] participante) y dependencia de dispositivo (5 [0.4%] participantes). La carga viral media inicial (SD) fue de 4.71 log10 copias/mL (2.78); el 27% de los participantes presentaron una carga viral inicial de > 10^7 (unidades); el 8.2% de los participantes recibieron o se esperaba que recibieran tratamiento terapéutico con anticuerpos monoclonales para COVID-19 en el momento de la aleatorización y fueron excluidos de los análisis de mITT y mITT1.

Las características demográficas y de la enfermedad iniciales fueron equilibradas entre los grupos de PAXLOVID® y placebo.

En el momento del análisis interino, se incluyeron en el conjunto de análisis mITT 389 participantes en el grupo de PAXLOVID® y 385 en el grupo placebo. PAXLOVID® redujo significativamente (p < 0.0001) la proporción de participantes con hospitalización relacionada al COVID-19 o muerte hasta el día 28 en un 89.1%, en comparación con placebo, en participantes adultos con aparición de síntomas ≤ 3 días con riesgo aumentado de progresión a enfermedad grave. No se notificaron muertes en el grupo tratado con PAXLOVID® en comparación con 7 muertes en el grupo tratado con placebo. Las proporciones de los participantes que interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa fueron del 2.4% en el grupo tratado con PAXLOVID® y del 4.3% en el grupo tratado con placebo.

Se han observado tendencias similares para el análisis de eficacia primaria en los subgrupos de participantes. La Tabla 2 presenta los resultados del criterio de valoración principal en la población de análisis de mITT y en los subgrupos por carga viral inicial, estado serológico o edad.

Tabla 2: Progresión de COVID-19 (hospitalización o muerte) hasta el día 28 en adultos sintomáticos con mayor riesgo de progresión a enfermedad grave; conjunto de análisis por mITT

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; mITT = intención de tratar modificada. Todos los participantes asignados aleatoriamente a la intervención en el estudio, que tomaron al menos 1 dosis de intervención en el estudio, con al menos 1 visita posterior al inicio hasta el día 28, que en el momento inicial no recibieron ni se esperaba que recibieran tratamiento con anticuerpos monoclonales terapéuticos para COVID-19 y fueron tratados ≤ 3 días después de la aparición de los síntomas de COVID-19.

a. COVID-19 relacionada con hospitalización o muerte por cualquier causa.

Cuando se inició dentro de los 5 días posteriores a la aparición de los síntomas, el tratamiento con PAXLOVID® también redujo significativamente la incidencia de hospitalización o muerte en un 85.2% hasta el día 28 (Tabla 3). No se notificaron muertes en el grupo tratado con PAXLOVID® en comparación con 10 muertes en el grupo tratado con placebo. Los resultados del análisis de subgrupos para mITT1 fueron coherentes con los de mITT.

Tabla 3: Progresión de COVID-19 (hospitalización o muerte) hasta el día 28 en adultos sintomáticos con mayor riesgo de progresión a enfermedad grave; conjunto de análisis por mITT1

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; mITT1 = Conjunto modificado de análisis por intención de tratar que incluye a todos los participantes asignados aleatoriamente a la intervención en estudio, que tomaron al menos 1 dosis de la intervención del estudio, con al menos 1 visita posterior al inicio del estudio hasta el día 28, que al inicio del estudio no recibieron ni se esperaba que recibieran tratamiento con anticuerpos monoclonales terapéuticos para la COVID-19, y que fueron tratados ≤ 5 días desde el inicio de los síntomas de COVID-19.

a. COVID-19 relacionada con hospitalización o muerte por cualquier causa.

Se realizó una evaluación intermedia del efecto de PAXLOVID® sobre la carga viral (copias/mL) en relación con placebo. Se incluyó un total de 572 participantes con una carga viral inicial detectable en la evaluación intermedia y se evaluó el cambio desde el inicio hasta el día 5 (final del tratamiento). En el Día 5, después de haber tenido en cuenta el nivel de carga viral inicial, la región geográfica, el estado serológico y la aparición de síntomas, el cambio medio ajustado de la carga viral (log10 copias/mL) respecto al valor inicial mostró una reducción adicional de 0.93 log10 (copias/mL) en el grupo de PAXLOVID® en relación con placebo. La reducción adicional de la carga viral en el tratamiento con PAXLOVID® en relación con el placebo fue más evidente entre los participantes que fueron seronegativos o tuvieron un alto nivel de carga viral en el momento inicial. De forma similar, entre los participantes con una aparición de síntomas ≤ 3 días, se observó una reducción de 1.03 log10 (copias/mL) en el grupo de PAXLOVID® en relación con el placebo en el día 5.

Tabla 4: Análisis del cambio desde el inicio hasta el día 5 en log10 (carga viral, copias/mL) en adultos con COVID-19 sintomático con mayor riesgo de progresión a enfermedad grave; conjunto de análisis mITT1

Abreviaturas: mITT = intención de tratar modificada. Todos los participantes asignados aleatoriamente a la intervención en el estudio, que tomaron al menos 1 dosis de intervención en el estudio, con al menos 1 visita posterior al inicio hasta el día 28, que en el momento inicial no recibieron ni se esperaba que recibieran tratamiento con anticuerpos monoclonales terapéuticos COVID-19, y fueron tratados ≤ 3 días después de la aparición de los síntomas COVID-19; mITT1 = Conjunto de análisis por intención de tratar modificado que incluye a todos los participantes asignados aleatoriamente a la intervención en el estudio, que tomaron al menos 1 dosis de intervención en el estudio, con al menos 1 visita posterior al inicio hasta el día 28, que en el momento inicial no recibieron ni se esperaba que recibieran tratamiento con anticuerpos monoclonales terapéuticos para COVID-19, y que fueron tratados ≤ 5 días después del inicio de los síntomas COVID-19; SD = desviación estándar; SE = error estándar.

CONTRAINDICACIONES:

PAXLOVID® está contraindicado en pacientes:

- Con antecedentes de hipersensibilidad clínicamente significativa a los principios activos (PF-07321332/ritonavir) o a alguno de los excipientes de la fórmula.

- Con insuficiencia hepática grave.

- Con insuficiencia renal grave.

PAXLOVID® también está contraindicado con medicamentos que dependen en gran medida del CYP3A para la depuración y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con reacciones graves y/o potencialmente mortales. PAXLOVID® también está contraindicado con medicamentos que son potentes inductores de CYP3A donde las concentraciones plasmáticas significativamente reducidas de PF-07321332/ritonavir pueden estar asociadas con la posible pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia.

Tabla 5: Medicamentos que están contraindicados para su uso concomitante con PF-07321332/ritonavir

a. Ver sección Farmacocinética y farmacodinamia, Estudios de interacción con PF-07321332/ritonavir.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres:

No existen datos en humanos sobre el uso de PAXLOVID® durante el embarazo para informar el riesgo asociado al fármaco de resultados adversos del desarrollo. Las mujeres en edad fértil deben evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con PAXLOVID®.

El uso de ritonavir puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales combinados. Se debe advertir a las pacientes que utilizan anticonceptivos hormonales combinados que empleen un método anticonceptivo alternativo eficaz o un método anticonceptivo de barrera adicional durante el tratamiento y hasta después de un ciclo menstrual completo después de interrumpir PAXLOVID® (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Embarazo:

No hay datos sobre el uso de PAXLOVID® en mujeres embarazadas. No se recomienda PAXLOVID® durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces.

No hubo ningún efecto relacionado con PF-07321332 sobre la morfología fetal o la viabilidad embriofetal a ninguna dosis probada en estudios de toxicidad del desarrollo embriofetal de rata o conejo (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

Un gran número de mujeres embarazadas estuvieron expuestas a ritonavir durante el embarazo. Estos datos se refieren principalmente a exposiciones en las que se utilizó ritonavir en terapia de combinación y no a dosis terapéuticas de ritonavir, sino a dosis bajas como potenciador farmacocinético para otros inhibidores de proteasa, similar a la dosis de ritonavir utilizada para PF-07321332/ritonavir. Estos datos no indican un aumento en la tasa de defectos congénitos en comparación con las tasas observadas en los sistemas de vigilancia de defectos congénitos basados en la población. Los datos en animales en tratamiento con ritonavir han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

Lactancia:

No hay datos en humanos sobre el uso de PAXLOVID® en la lactancia.

Se desconoce si PF-07321332 se excreta en la leche humana o animal, y los efectos de éste en el recién nacido/lactante, o los efectos en la producción de leche. Los datos publicados son limitados e informan que el ritonavir está presente en la leche materna. No hay información sobre los efectos de ritonavir en el recién nacido/lactante o sobre los efectos del medicamento en la producción de leche. No se puede excluir un riesgo para el recién nacido/lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con PAXLOVID® y durante 7 días después de la última dosis de PAXLOVID®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

La seguridad de PAXLOVID® se basa en los datos del Estudio C4671005 (EPIC-HR), un ensayo de fase 2/3 aleatorizado y controlado con placebo en pacientes adultos no hospitalizados con un diagnóstico confirmado por un laboratorio de SARS-CoV-2 (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia). Un total de 1,349 participantes adultos sintomáticos de 18 años y mayores con alto riesgo de desarrollar una enfermedad grave por COVID-19 recibieron al menos una dosis de PAXLOVID® (PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg) (n = 672) o placebo (n = 677). Los fármacos del estudio debían tomarse dos veces al día durante un máximo de 5 días.

Las reacciones adversas en el grupo de PAXLOVID® (≥ 1%) que se produjeron con mayor frecuencia que en el grupo de placebo fueron diarrea (3.9% y 1.9%, respectivamente), vómitos (1.3% y 0.3%) y disgeusia (4.8% y 0.1%).

Resumen tabulado de reacciones adversas:

Las reacciones adversas de la Tabla 6 se enumeran a continuación por clasificación de órganos y sistemas y frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: Muy frecuente (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 6: Reacciones adversas con PAXLOVID®

Población pediátrica:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de PAXLOVID® en pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento después de la autorización. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través del contacto de farmacovigilancia marcado en la sección Leyendas de protección.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología:

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas de hasta 1 mes de duración de PF-07321332 en ratas y monos no produjeron hallazgos adversos.

Los estudios de toxicidad de dosis repetidas de ritonavir en animales identificaron órganos objetivo principales como el hígado, la retina, la glándula tiroides y el riñón. Las alteraciones hepáticas involucraron elementos hepatocelulares, biliares y fagocíticos y estuvieron acompañadas de incrementos en las enzimas hepáticas. Se ha observado hiperplasia del epitelio pigmentario de la retina y degeneración retiniana en todos los estudios con roedores realizados con ritonavir, pero no se ha observado en perros. La evidencia ultraestructural sugiere que estos cambios retinianos pueden ser secundarios a la fosfolipidosis. Sin embargo, los ensayos clínicos no revelaron ninguna evidencia de cambios oculares inducidos por medicamentos en humanos. Todos los cambios tiroideos fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con ritonavir. La investigación clínica en humanos no ha revelado ninguna alteración clínicamente significativa en las pruebas de función tiroidea.

En ratas se observaron cambios renales, como degeneración tubular, inflamación crónica y proteinuria, que se consideran atribuibles a una enfermedad espontánea específica de la especie. Además, en los ensayos clínicos no se observaron anomalías renales clínicamente significativas.

Carcinogénesis:

PAXLOVID® no ha sido evaluado en cuanto a su potencial para causar carcinogenicidad.

PF-07321332 no ha sido evaluado para determinar el potencial de carcinogenicidad.

Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo de ritonavir en ratones y ratas revelaron potencial oncogénico específico para estas especies, pero no se consideran relevantes para los seres humanos.

Mutagénesis:

PAXLOVID® no ha sido evaluado en cuanto al potencial para causar mutagenicidad.

PF-07321332 no fue genotóxico en una batería de ensayos, incluyendo mutagenicidad bacteriana, aberración cromosómica utilizando células TK6 linfoblastoides humanas y ensayos de micronúcleos en ratas in vivo.

Ritonavir resultó ser negativo para la actividad mutagénica o clastogénica en una batería de ensayos in vitro e in vivo, incluyendo el ensayo de mutación inversa bacteriana de Ames utilizando S. typhimurium y E. coli, el ensayo de linfoma de ratón, la prueba de micronúcleos de ratón y los ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos.

Toxicidad reproductiva:

PF-07321332:

En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano, PF-07321332 se administró a ratas macho y hembra por sonda oral a dosis de 60, 200 o 1,000 mg/kg/día una vez al día, comenzando 14 días antes del apareamiento, a lo largo de la fase de apareamiento, y continuó durante el Día de Gestación 6 para hembras y para un total de 32 dosis en machos. No hubo efectos sobre la fertilidad, el rendimiento reproductivo o el desarrollo embrionario temprano a dosis de hasta 1,000 mg/kg/día que representen 12x/4.3x con base en la Cmáx/ABC24 humana prevista a una dosis de 300 mg/100 mg de PF-07321332/ritonavir dos veces al día.

La toxicidad embriofetal potencial de PF-07321332 se evaluó en los estudios definitivos en ratas y conejos a dosis de hasta 1,000 mg/kg/día. No se observó ningún efecto relacionado con PF-07321332 en ninguno de los parámetros del estudio de desarrollo embriofetal de rata (EFD) hasta la dosis más alta de 1,000 mg/kg/día (margen de exposición de 16x/7.8x basado en el total Cmáx/ABC24 de la exposición humana prevista a una dosis de 300 mg/100 mg PF- 07321332/ritonavir dos veces al día). En el estudio de EFD en conejo, no hubo ningún efecto relacionado con PF-07321332 en la morfología fetal o viabilidad embriofetal hasta la dosis más alta de 1,000 mg/kg/día (margen de exposición de 24x/10x basado en el total Cmáx/ABC24), sin embargo, se observaron pesos fetales bajos adversos relacionados con PF-07321332 (control de 0.91x) a 1,000 mg/kg/día en presencia de efectos no adversos de baja magnitud sobre el cambio de peso corporal materno y el consumo de alimentos a esta dosis. Es probable que el retraso del crecimiento sea reversible tras la interrupción de la exposición en humanos, y no estuvo presente a la dosis intermedia (10x/2.8x Cmáx/ABC24 sobre la exposición clínica prevista). No hubo manifestaciones graves relacionadas con PF-07321332 de toxicidad en el desarrollo (malformaciones y letalidad embriofetal) a la dosis más alta probada, 1,000 mg/kg/día.

Ritonavir:

Ritonavir no produjo efectos sobre la fertilidad en ratas.

Ritonavir se administró por vía oral a ratas gestantes (a 0, 15, 35 y 75 mg/kg/día) y conejos (a 0, 25, 50 y 110 mg/kg/día) durante la organogénesis (en día de gestación 6 a 17 y 6 a 19, respectivamente). No se observó evidencia de teratogenicidad debida a ritonavir en ratas y conejos. En ratas se observó en presencia de toxicidad materna un aumento de la incidencia de las reabsorciones tempranas, retrasos en la osificación y variaciones en el desarrollo, así como una disminución del peso corporal fetal. También se observó un ligero aumento en la incidencia de criptorquidismo en ratas (a dosis tóxicas para la madre). En conejos, se observaron resorciones, disminución del tamaño de la camada y disminución del peso fetal en presencia de toxicidad materna. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, la administración de 0, 15, 35 y 60 mg/kg/día de ritonavir desde el día de gestación 6 hasta el Día Postnatal 20 no produjo toxicidad en el desarrollo.

Fertilidad:

No hay datos en humanos sobre el efecto de PAXLOVID® sobre la fertilidad. No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de PF-07321332 sobre la fertilidad. El PF-07321332 no produjo efectos sobre la fertilidad en ratas.

No hay datos en humanos sobre el efecto de ritonavir sobre la fertilidad. El ritonavir no produjo efectos sobre la fertilidad en ratas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

PAXLOVID® (PF-07321332/ritonavir) es un inhibidor de CYP3A y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son metabolizados principalmente por el CYP3A. Los medicamentos que son ampliamente metabolizados por CYP3A y tienen un alto metabolismo de primer paso parecen ser los más susceptibles a grandes aumentos en la exposición cuando se administran concomitantemente con PF-07321332/ritonavir. Por ende, está contraindicada la co-administración de PF-07321332/ritonavir con medicamentos altamente dependientes de CYP3A para la depuración y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con eventos graves y/o que son potencialmente mortales (ver Tabla 5, sección Contraindicaciones).

Los resultados del estudio in vitro mostraron que PF-07321332 puede ser inductor de CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9. Se desconoce la relevancia clínica. Según datos in vitro, PF-07321332 tiene un bajo potencial para inhibir BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 y OCT2. Existe la posibilidad de que PF-07321332 inhiba MDR1, MATE1, OCT1 y OATP1B1 en concentraciones clínicamente relevantes.

El ritonavir tiene una alta afinidad por varias isoformas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación en el siguiente orden de clasificación: CYP3A4 > CYP2D6. El ritonavir también tiene una alta afinidad por la glicoproteína P (P-gp) y puede inhibir este transportador. Ritonavir puede inducir glucuronidación y oxidación por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, aumentando así la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por estas vías y puede resultar en una disminución de la exposición sistémica a dichos medicamentos, lo que podría disminuir o acortar su efecto terapéutico.

La co-administración de otros sustratos de CYP3A4 que pueden conducir a una interacción potencialmente significativa debe considerarse sólo si los beneficios superan los riesgos (ver Tabla 7).

PF-07321332/ritonavir es un sustrato de CYP3A; por lo tanto, los medicamentos que inducen CYP3A pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de PF-07321332 y ritonavir y reducir el efecto terapéutico de PAXLOVID®.

Los medicamentos enumerados en la Tabla 5 (ver sección Contraindicaciones) y la Tabla 7 son una guía y no se consideran una lista completa de todos los posibles medicamentos que pueden interactuar con PF-07321332/ritonavir. El médico debe consultar las referencias apropiadas para obtener información completa.

Tabla 7: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Abreviaturas: ATL = alanina aminotransferasa, ABC = área bajo la curva; Cmáx = concentraciones máximas.

a. Ver sección Farmacocinética y farmacodinamia, Estudios de interacción realizados con PF-07321332/ritonavir.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hasta el momento no se han realizado estudios sobre alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Riesgo de reacciones adversas graves debido a interacciones con otros medicamentos:

El inicio del tratamiento con PAXLOVID®, un inhibidor de CYP3A, en pacientes que reciben medicamentos metabolizados por CYP3A o el inicio de medicamentos metabolizados por CYP3A en pacientes que ya reciben PAXLOVID®, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados por CYP3A.

El inicio de los medicamentos que inhiben o inducen el CYP3A puede aumentar o disminuir las concentraciones de PAXLOVID®, respectivamente.

Estas interacciones pueden conducir a:

- Reacciones adversas clínicamente significativas, que pueden conducir a eventos graves, potencialmente mortales o fatales debido a una mayor exposición a medicamentos concomitantes.

- Reacciones adversas clínicamente significativas derivadas de una mayor exposición a PAXLOVID®.

- Pérdida del efecto terapéutico de PAXLOVID® y posible desarrollo de resistencia viral.

Ver Tabla 5 para medicamentos que están contraindicados para uso concomitante con PF-07321332/ritonavir (ver sección Contraindicaciones) y Tabla 7 para interacciones potencialmente significativas con otros medicamentos (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Se debe considerar la posibilidad de interacciones con otros medicamentos antes y durante el tratamiento con PAXLOVID®. Se deben revisar los medicamentos concomitantemente durante el tratamiento con PAXLOVID® y se debe vigilar al paciente para detectar reacciones adversas asociadas con los medicamentos concomitantes. El riesgo de interacciones con medicamentos concomitantes durante el periodo de tratamiento de 5 días con PAXLOVID® debe evaluarse ante el riesgo que conllevaría no recibir PAXLOVID®.

Hepatotoxicidad:

Se han producido elevaciones de transaminasas hepáticas, hepatitis clínica e ictericia en pacientes que recibieron ritonavir. Por tanto, se debe tener precaución al administrar PAXLOVID® a pacientes con enfermedades hepáticas pre-existentes, alteraciones de las enzimas hepáticas o hepatitis.

Resistencia al VIH:

Como PF-07321332 se co-administra con ritonavir, puede existir riesgo de que el VIH-1 desarrolle resistencia a los inhibidores de la proteasa del VIH en personas con infección por VIH-1 no controlada o no diagnosticada.

Excipientes:

Las tabletas de PF-07321332 contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Las tabletas de PF-07321332 y ritonavir contienen cada uno menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, esencialmente “exentos de sodio”.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

No existen estudios clínicos que evalúen los efectos de PAXLOVID® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

PAXLOVID® corresponde a tabletas de PF-07321332 co-envasados con tabletas de ritonavir.

PF-07321332 debe co-administrarse con ritonavir. Si no se co-administra correctamente PF- 07321332 con ritonavir, las concentraciones plasmáticas de PF-07321332 serán insuficientes para lograr el efecto terapéutico deseado.

Posología:

La dosis recomendada es de 300 mg de PF-07321332 (dos tabletas de 150 mg) con 100 mg de ritonavir (una tableta de 100 mg), todas administradas por vía oral dos veces al día durante 5 días. PAXLOVID® debe administrarse lo antes posible después de los resultados positivos de las pruebas virales directas del SARS-CoV-2 y dentro de los 5 días del inicio de los síntomas.

PAXLOVID® puede tomarse con o sin alimentos. Las tabletas deben deglutirse enteras y no masticarse, romperse ni triturarse.

Las dosis olvidadas se deben tomar tan pronto como sea posible y dentro de las 8 horas de la hora programada, y se debe reanudar el esquema de dosificación normal. Si han transcurrido más de 8 horas, no se debe tomar la dosis olvidada y el tratamiento debe reanudarse de acuerdo con el esquema de dosificación normal.

Si un paciente requiere hospitalización debido a un COVID-19 grave o crítico después de iniciar el tratamiento con PAXLOVID®, el paciente debe completar el tratamiento completo de 5 días a discreción de su médico.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica:

La seguridad y eficacia de PAXLOVID® en pacientes pediátricos menores de 18 años no han sido establecidas todavía.

Pacientes de edad avanzada:

Actualmente no se recomienda ningún ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.

En pacientes con insuficiencia renal moderada, la dosis de PAXLOVID® debe reducirse a PF-07321332/ritonavir 150 mg/100 mg (1 tableta de cada uno) dos veces al día durante 5 días. La tableta restante del PF-07321332 debe desecharse de acuerdo con las normativas locales.

PAXLOVID® no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave o con falla renal, ya que aún no se ha determinado la dosis adecuada (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia hepática:

No es necesario ajustar la dosis de PAXLOVID® en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh clase A) o moderada (Child-Pugh clase B).

No se dispone de datos farmacocinéticos o de seguridad sobre el uso de PF-07321332 o ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), por lo que PAXLOVID® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Tratamiento concomitante con un régimen que contenga ritonavir o cobicistat:

No es necesario ajustar la dosis; la dosis de PAXLOVID® es de 300 mg/100 mg dos veces al día durante 5 días.

Los pacientes a los que se les haya diagnosticado una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o por el virus de la hepatitis C (VHC) y que estén recibiendo un régimen que contenga ritonavir o cobicistat, deben continuar con su tratamiento como está indicado.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

El tratamiento de la sobredosis con PAXLOVID® debe consistir en medidas de apoyo generales, incluyendo el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. No existe un antídoto específico para la sobredosis con PAXLOVID®.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 20 tabletas de 150 mg de PF-07321332 (nirmatrelvir) y 10 tabletas de 100 mg de ritonavir e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Conservar a temperatura ambiente entre 20 °C y 25 °C. Excursiones permitidas entre 15 °C y 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Vía de administración: oral. Mantener fuera del alcance de los niños. Conservar a temperatura ambiente entre 20 °C y 25 °C. Excursiones permitidas entre 15 °C y 30 °C.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y
MEX.AEReporting@pfizer.com o a la línea
Pfizer 800 401 2002.

PFIZER, S.A. de C.V.

Km. 63 Carretera México Toluca,

Zona Industrial, C.P. 50140,

Toluca, México, México.

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Clave de IPP: 22330022130389

Fecha de aprobación: Jul 22, 2022