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PLM-Logos
Bandera México
OPTIPRAX Tabletas
Marca

OPTIPRAX

Sustancias

TOPIRAMATO

Forma Farmacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 1 Blíster, 100 Tabletas, 25 Miligramos

1 Caja, 1 Blíster, 100 Tabletas, 50 Miligramos

1 Caja, 1 Blíster, 100 Tabletas, 100 Miligramos

1 Caja, 20 Tabletas, 100 Miligramos

1 Caja, 1 Blíster, 20 Tabletas, 50 Miligramos

1 Caja, 20 Tabletas, 25 Miligramos

1 Caja, 1 Blíster, 60 Tabletas, 25 Miligramos

1 Caja, 1 Blíster, 60 Tabletas, 50 Miligramos

1 Caja, 1 Blíster, 60 Tabletas, 100 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Topiramato

25 mg

Excipiente cbp

1 tableta

Topiramato

50 mg

Excipiente cbp

1 tableta

Topiramato

100 mg

Excipiente cbp

1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Epilepsia: Topiramato está indicado como monoterapia en pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico o también para la conversión a monoterapia en pacientes con epilepsia.

• OPTIPRAX Tabletas está indicado como terapia adjunta en adultos y niños mayores de 10 años y/o peso mayor a 25 kg con crisis de inicio parcial y crisis generalizadas tónico-clónicas.

• OPTIPRAX Tabletas está indicado en adultos y niños mayores de 10 años y/o peso mayor a 25 kg como terapia adjunta en el tratamiento de convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Migraña: Topiramato está indicado en adultos para el tratamiento profiláctico de la cefalea migrañosa. La utilidad de Topiramato en el tratamiento agudo de cefaleas migrañosas no ha sido estudiada.

• Coadyuvante en la terapia integral de la adicción al alcohol.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: El perfil farmacocinético de Topiramato, si se compara con otros fármacos antiepilépticos, muestra una vida media plasmática larga, farmacocinética lineal, depuración predominantemente renal, ausencia significativa de unión a proteínas y ausencia de metabolitos activos clínicamente relevantes.

Topiramato puede ser administrado sin considerar los alimentos, ya que no es un inductor potente de enzimas metabolizadoras de fármacos. En estudios clínicos, no hubo una relación consistente entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o eventos adversos.

Topiramato se absorbe bien y de manera rápida. Después de la administración oral de 100 mg de Topiramato a sujetos sanos, se alcanzó un pico de concentración plasmática promedio (Cmáx) de 1.5 µg/ml dentro de un periodo de tiempo de 2 a 3 horas (Tmáx). El porcentaje de absorción promedio de una dosis oral de 100 mg fue al menos del 81%. No existe efecto clínicamente significativo de la comida sobre la biodisponibilidad de Topiramato. Generalmente entre el 13%-17% de Topiramato está unido a las proteínas plasmáticas. Se ha observado una baja capacidad en los sitios de unión de los eritrocitos para Topiramato, los cuales se saturan por debajo de concentraciones plasmáticas de 4 µg/ml. El volumen de distribución varía inversamente con la dosis. El volumen aparente promedio de distribución fue 0.8 a 0.55 l/kg para dosis únicas de 100 a 1,200 mg. Se detectó un efecto del género sobre el volumen de distribución, siendo los valores para mujeres cerca del 50% de aquellos de los hombres. Esto se atribuye al mayor porcentaje de grasa corporal en mujeres y no es de consecuencia significativa.

Topiramato se metaboliza hasta en un 50% en pacientes que reciben terapia antiepiléptica concomitante con inductores conocidos de enzimas metabolizadoras de fármacos. Se han aislado seis metabolitos producto de la hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación, caracterizados e identificados a partir de plasma, orina y heces en seres humanos. Dos metabolitos, que conservan gran parte de la estructura de Topiramato, fueron analizados y se encontró que tenían una pequeña actividad anticonvulsiva o bien no tenían ninguna actividad.

La principal vía de eliminación de Topiramato en humanos sin cambios y sus metabolitos es el riñón (por lo menos el 81% de la dosis). Después de una dosis de 50 y 100 mg de Topiramato dos veces al día, la depuración renal media fue de aproximadamente 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente.

Existe evidencia de reabsorción tubular renal de Topiramato, lo cual se ha observado en estudios de ratas en donde el Topiramato fue co-administrado con probenecid, y se encontró un aumento significativo en la depuración renal de Topiramato. En general, la depuración plasmática es aproximadamente de 20 a 30 ml/min en humanos después de la administración oral.

Topiramato presenta baja variabilidad intersujeto en las concentraciones plasmáticas y, por lo tanto, su farmacocinética es predecible. La farmacocinética de Topiramato es lineal con la depuración plasmática permaneciendo constante y el área bajo la curva de la concentración plasmática aumentando de manera proporcional a la dosis en un rango de 100 a 400 mg de dosis individuales en sujetos sanos. Los pacientes con función renal normal pueden tardar de 4 a 8 días en alcanzar concentraciones plasmáticas de estado estable.

La Cmáx media, después de la administración de dosis orales múltiples de 100 mg dos veces al día en sujetos sanos, fue de 6.76 µg/ml. Después de la administración de dosis múltiples de 50 a 100 mg de Topiramato dos veces al día, la vida media de eliminación plasmática fue de aproximadamente 21 horas.

La administración de dosis múltiples de Topiramato, 100 a 400 mg dos veces al día de manera concomitante con fenitoína o carbamazepina, muestra incrementos en las concentraciones plasmáticas de Topiramato proporcionales a la dosis.

La depuración plasmática y renal de Topiramato disminuye en pacientes con daño moderado y severo en la función renal (70 ml/min) y la depuración plasmática disminuye en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal. Como resultado, se esperan concentraciones plasmáticas de Topiramato en estado estable más altas para una dosis dada en pacientes con deterioro renal en comparación con aquéllos con una función renal normal. Además, los pacientes con deterioro renal requerirán un tiempo más prolongado para alcanzar el estado estable con cada dosis. En pacientes con deterioro renal moderado y severo, se recomienda la mitad de la dosis habitual inicial y de mantenimiento.

Topiramato es removido efectivamente del plasma por hemodiálisis. Un periodo prolongado de hemodiálisis puede causar que la concentración de Topiramato disminuya por debajo de los niveles que se requieren para mantener un efecto anticonvulsivo. A fin de evitar rápidas disminuciones en la concentración plasmática de Topiramato, se puede requerir una dosis complementaria de Topiramato. El ajuste real debe tener en cuenta: 1) la duración del periodo de diálisis, 2) índice de eliminación del sistema de diálisis que se está utilizando y 3) la depuración renal efectiva de Topiramato en el paciente a ser dializado.

La depuración plasmática de Topiramato disminuye en una media del 26% en pacientes con deterioro hepático moderado a severo.

Por lo tanto, se debe administrar con precaución Topiramato en pacientes con deterioro hepático.

La depuración plasmática de Topiramato no cambia en sujetos de edad madura, en ausencia de padecimiento renal.

Farmacocinética pediátrica hasta los 12 años de edad: La farmacocinética de Topiramato en niños, al igual que en los adultos que reciben terapia coadyuvante, es lineal. La depuración es independiente de la dosis y de las concentraciones plasmáticas en estado estable aumentando en proporción a la dosis. Los niños, sin embargo, tienen una depuración más alta y una vida media de eliminación más corta. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas de Topiramato para la misma dosis mg/kg pueden ser menores en niños en comparación con adultos. Al igual que en adultos, los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas hepáticas disminuyen las concentraciones plasmáticas en estado estable de Topiramato.

Farmacodinamia: Topiramato es un monosacárido sustituido por el sulfamato relacionado con la glucosa. Se desconoce el mecanismo exacto a través del cual el Topiramato ejerce su efecto anticonvulsivo y antimigrañoso. Mediante estudios electrofisiológicos y bioquímicos en neuronas cultivadas se han identificado tres propiedades que potencialmente pudieran contribuir a la eficacia del Topiramato para el tratamiento de la epilepsia.

Se observó que Topiramato bloqueó los potenciales de acción cuando éstos son generados de forma repetitiva a través de una despolarización sostenida, lo cual sugiere un bloqueo de los canales de sodio estado dependientes. El Topiramato incrementa la frecuencia a la cual el ácido g-aminobutírico (GABA) activa a los receptores GABAA, y mejora la habilidad del GABA para inducir el flujo de iones de cloro a la neurona sugiriendo que el Topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor.

Debido a que el perfil antiepiléptico del Topiramato difiere de las benzodiacepinas, éste pudiera estar modulando un subtipo de receptor GABAA no sensible a benzodiacepinas. El Topiramato antagonizó la habilidad del kainato para activar al receptor kainato/AMPA (ácido a-amino-3-hidroxy-5-metilisoxazol-4 propiónico), que es un subtipo de los receptores de glutamato, pero no se observó un efecto aparente sobre la actividad del NMDA (N-metil-D-aspartato)en el receptor de NMDA.

Además, el Topiramato inhibe a algunas de las isoenzimas de la anhidrasa carbónica, aunque no se considera que éste pudiera ser un mecanismo importante para el efecto antiepiléptico del Topiramato.

En estudios de modelos animales, el Topiramato tiene una actividad anticonvulsiva en las pruebas de crisis convulsiva por "electroshock" en ratones (MES, por sus siglas en inglés "mouse maximal electroshock seizure") y es efectivo en los modelos de epilepsia en ratones, lo cual incluye a las crisis tónicas y de ausencia presentes en los ratones con crisis epilépticas espontáneas (SER, por sus siglas en inglés "spontaneous epileptic rat") y en las crisis tónico clónicas inducidas en ratas a través de "kindling" en la amígdala o por isquemia global.

En los estudios en ratones en los cuales se administró Topiramato y carbamazepina o fenobarbital de manera concomitante, se observó una actividad anticonvulsiva sinérgica, mientras que con la combinación con fenitoína se obtuvo una actividad anticonvulsiva aditiva. En los estudios controlados de terapia adjunta no se ha demostrado una correlación entre la concentración plasmática de Topiramato y su eficacia clínica. No hay evidencia de tolerancia en los seres humanos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Administración concomitante con alcohol y depresores del SNC.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios controlados que hayan utilizado Topiramato en mujeres embarazadas.

Si se administra Topiramato a mujeres embarazadas puede causar daño fetal. Los datos de los registros de embarazo indican que los lactantes expuestos a Topiramato in utero tienen un mayor riesgo de malformaciones congénitas (defectos craneofaciales como labio y paladar hendido; además de hipospadias y anormalidades que involucran varios sistemas corporales), adicionalmente podría haber un riesgo incrementado de efectos teratogénicos asociados con el uso de medicamentos antiepilépticos en la terapia combinada. La paciente debe ser comunicada del riesgo potencial del feto.

En ratas, el Topiramato cruza la barrera placentaria. En estudios preclínicos, Topiramato ha mostrado tener efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos).

En comparación al grupo de referencia que no tomó medicamentos antiepilépticos, los datos de registro para Topiramato como monoterapia muestran una mayor prevalencia de bajo peso al nacer (< 2,500 g). No se ha establecido una relación causal.

Además, los datos de estos registros y otros estudios clínicos indican que, comparado con la monoterapia, existe un incremento en el riesgo de efectos teratogénicos asociados con el uso de medicamentos antiepilépticos en terapia de combinación, Topiramato deberá ser utilizado durante el embarazo sólo si el potencial beneficio sobrepasa el riesgo potencial para el feto. Al tratar a mujeres que potencialmente puedan embarazarse, el médico debe de evaluar los beneficios de la terapia en contra de los riesgos y considerar opciones de terapias alternativas. Si el medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento con este medicamento, se debe de advertir a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Topiramato se excretó en la leche de ratas lactando. La excreción de Topiramato en la leche humana no ha sido evaluada en estudios controlados. Las observaciones limitadas en pacientes sugieren una amplia excreción de Topiramato en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tomar la decisión de discontinuar la lactancia o descontinuar el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

En la experiencia post-comercialización se han reportado casos de hipospadias en infantes varones expuestos in utero a Topiramato, con o sin otros anticonvulsivantes; sin embargo, no se ha establecido una relación causal con Topiramato. No se use en el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Datos de estudios clínicos: A continuación se presenta información que proviene de datos combinados de estudios clínicos.

La seguridad de Topiramato fue evaluada a partir de la base de datos de estudios clínicos en donde el total de pacientes incluidos fue 4,111, de los cuales 3,182 fueron tratados con Topiramato y 929 con placebo, quienes participaron en 20 estudios doble ciego y 2,847 pacientes que participaron en 34 estudios abiertos, respectivamente, para el tratamiento de crisis tónico clínicas generalizadas primarias, crisis de inicio parcial, crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, migraña o epilepsia de diagnóstico reciente.

La mayoría de los eventos adversos fueron de una intensidad de leve a moderada.

Estudios de terapia adjunta para epilepsia, doble ciego, placebo controlados-pacientes adultos:

En la tabla que abajo se incluye, se muestran los eventos adversos reportados en 1% de los pacientes adultos tratados con Topiramato en estudios de terapia adjunta para epilepsia en estudios doble ciego, controlados con placebo. Los eventos adversos con una incidencia > 5% en el rango de dosis recomendadas (200 a 400 mg/día) en estos estudios, por orden ascendente de frecuencia fueron: alteraciones de la memoria, visión borrosa, diarrea, disminución del apetito, disartria, nistagmo, náuseas, letargo, diplopía, alteraciones de la coordinación, bradifrenia, incremento de peso, anorexia, parestesis, irritabilidad, fatiga, mareo y somnolencia.

Sistema/órgano

Evento adverso

Topiramato 200-400 mg/día (n = 354) %

Topiramato 600-1,000 mg/día (n = 437) %

Placebo (n = 382) %

Trastornos del tejido conectivo, musculoesquelético

Mialgia

2.0

2.5

1.3

Espasmo muscular

1.7

2.1

0.8

Dolor torácico musculoesquelético

1.1

1.8

0.3

Alteraciones generales

Fatiga

13.0

30.7

11.8

Irritabilidad

9.3

14.6

3.7

Astenia

3.4

3.0

1.8

Alteraciones de la marcha

1.4

2.5

1.3

Investigaciones

Pérdida de peso

9.0

11.9

4.2

Alteraciones visuales

2.0

1.4

0.3

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas

6.8

15.1

8.4

Diarrea

5.1

14.0

5.2

Dolor epigástrico

3.7

3.9

2.1

Constipación

3.7

3.2

.8

Molestias estomacales

3.1

3.2

1.3

Dispepsia

2.3

3.0

2.1

Boca seca

1.7

3.7

0.3

Dolor abdominal

1.1

2.7

0.8

Sistema/órgano

Evento adverso

Topiramato 200-400 mg/día (n = 354) %

Topiramato 600-1,000 mg/día (n = 437) %

Placebo (n = 382) %

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Anorexia

5.4

6.2

1.8

Disminución del apetito

5.1

8.7

8.7

Alteraciones psiquiátricas

Bradiscinecia

8.2

19.5

8.1

Alteraciones en la expresión del lenguaje

4.5

9.4

1.6

Estado confusional

3.1

5.0

0.8

Depresión

3.1

11.7

3.4

Insomnio

3.1

6.4

4.5

Agresión

2.8

3.2

1.8

Agitación

1.7

2.3

1.3

Irritabilidad

1.7

2.1

0.5

Ansiedad

1.7

6.6

2.9

Desorientación

1.7

3.2

1.0

Alteraciones del ánimo

1.7

4.6

1.0

Alteraciones del sistema nervioso

Somnolencia

17.8

17.4

8.4

Mareo

16.4

34.1

13.6

Paraestesias

8.2

17.2

3.7

Alteraciones de la coordinación

7.1

11.4

4.2

Nistagmo

6.2

11.7

6.8

Letargo

5.6

8.0

2.1

Disartria

5.4

6.2

1.0

Alteraciones de la memoria

5.1

10.8

1.8

Alteraciones de la atención

4.5

11.9

1.8

Temblor

4.0

9.4

5.0

Amnesia

3.4

5.3

1.0

Alteraciones del equilibrio

3.4

3.9

2.4

Hipoestesia

3.1

5.9

1.0

Temblor intencional

3.1

4.8

2.9

Disgeusia

1.4

4.3

0.8

Alteración mental

1.4

5.0

1.3

Alteraciones del lenguaje

1.1

2.7

0.5

Alteraciones oculares

Diplopía

7.3

12.1

5.0

Visión borrosa

5.4

8.9

2.4

La dosis recomendada para terapia adjunta en epilepsia en adultos es de 200-400 mg/día.

Estudios de terapia adjunta en epilepsia, doble ciego, placebo controlados-pacientes pediátricos: Se muestran en la siguiente tabla los eventos adversos reportados en > 2% en los pacientes pediátricos (2 a 16 años de edad) tratados con Topiramato.

Los eventos adversos con orden de frecuencia ascendente son: constipación, alteraciones del equilibrio, anorexia, alteraciones de la conducta, rash, agresión, pérdida de peso, alteraciones de la atención, irritabilidad, letargo, somnolencia, fatiga y disminución del apetito. Estos eventos fueron con una incidencia > 5% con el rango de dosis recomendada (5 a 9 mg/kg/día).

Reacción adversa

Topiramato (n = 104) %

Placebo (n = 102) %

Alteraciones generales

Fatiga

16.3

4.9

Irritabilidad

11.5

8.8

Alteraciones de la marcha

4.8

2.0

Alteraciones del metabolismo/nutrición

Disminución del apetito

19.2

12.7

Anorexia

5.8

1.0

Alteraciones psiquiátricas

Agresión

8.7

6.9

Conducta anormal

5.8

3.9

Estado confusional

2.9

2.0

Alteraciones del ánimo

2.9

2.0

Trastornos del sistema nervioso

Somnolencia

15.4

6.9

Letargo

13.5

8.8

Alteraciones de la atención

10.6

2.0

Alteraciones del equilibrio

5.8

2.0

Mareo

4.8

2.9

Alteraciones de la memoria

3.8

1.0

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Epistaxis

4.8

1.0

Trastornos gastrointestinales

Constipación

5.8

4.9

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo

Rash

6.7

5.9

Investigación

Pérdida de peso

9.6

1.0

La dosis recomendada para terapia adjunta en epilepsia en niños (2-16 años de edad) es de 5 a 9 mg/kg/día.

Estudios de monoterapia en epilepsia, doble ciego placebo controlado en adultos: Los eventos adversos reportados en 1% de los pacientes adultos tratados con Topiramato en estudios de monoterapia para epilepsia doble ciego, placebo controlados se muestran en la tabla siguiente. Los eventos adversos con una incidencia > 5% a la dosis recomendada (400 mg/día) por orden ascendente de frecuencia fueron: hipoestesia, disgeusia, astenia, diarrea, ansiedad, alteraciones de la memoria, depresión, anorexia, fatiga, disminución de peso y parestesias.

Sistema/órgano

Reacción adversa

Topiramato 50 mg/día (n = 257) %

Topiramato 400 mg/día (n = 153) %

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo

Anemia

0.8

2.0

Alteraciones del metabolismo/nutrición

Anorexia

3.5

12.4

Disminución del apetito

2.3

2.6

Alteraciones psiquiátricas

Depresión

4.3

8.5

Ansiedad

3.9

6.5

Bradifrenia

2.3

4.6

Alteraciones del lenguaje

3.5

4.6

Ánimo deprimido

0.8

2.6

Alteraciones del ánimo

0.4

2.0

Cambios del estado de ánimo

1.6

2.0

Sistema/órgano

Reacción adversa

Topiramato 50 mg/día (n = 257) %

Topiramato 400 mg/día (n = 153) %

Trastornos del sistema nervioso

Parestesias

18.7

40.5

Alteraciones de la memoria

1.2

7.2

Disgeusia

2.3

5.9

Hipoestesia

4.3

5.2

Alteraciones del equilibrio

1.6

3.3

Disartria

1.6

2.6

Alteraciones cognitivas

0.4

2.0

Letargo

1.2

2.0

Alteraciones de la memoria

0.8

2.0

Alteraciones de las habilidades psicomotoras

0

2.0

Sedación

0

1.3

Defectos del campo visual

0.4

1.3

Tinnitus

1.6

1.3

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales

Disnea

1.2

2.0

Rinorrea

0

1.3

Alteraciones gastrointestinales

Diarrea

5.4

6.5

Paraestesia oral

1.2

3.3

Boca seca

0.4

2.6

Gastritis

0.8

2.6

Sangrado gingival

0

1.3

Dolor abdominal

1.2

2.0

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo

Rash

0.4

3.9

Alopecia

1.6

3.3

Prurito

0.4

3.3

Hipoestesia facial

0.4

2.0

Prurito generalizado

0

1.3

Alteraciones del tejido conectivo y musculoesquelético

Espasmos musculares

2.7

3.3

Artralgia

1.9

2.0

Calambres musculares

0.4

1.3

Alteraciones renales y urinarias

Nefrolitiasis

0

2.6

Disuria

0.8

2.0

Poliaquiuria

0.8

2.0

Alteraciones del sistema reproductivo

Disfunción eréctil

0.8

1.3

Alteraciones generales

Fatiga

15.2

14.4

Astenia

3.5

5.9

Irritabilidad

3.1

3.3

Investigación

Disminución de peso

7.0

17.0

La dosis recomendada para monoterapia en adultos es de 400 mg/día.

Estudios de monoterapia en epilepsia doble ciego placebo controlados:

Pacientes pediátricos: Los eventos adversos reportados en 2% de los pacientes pediátricos (10 a 16 años de edad) tratados con Topiramato se muestran en la tabla siguiente. Los eventos adversos con una incidencia > 5% a la dosis recomendada 400 mg/día) por orden descendente de frecuencia son disminución de peso, parestesias, diarrea, alteraciones de la atención, pirexia y alopecia.

Sistema/órgano

Evento adverso

Topiramato 50 mg/día (n = 77) %

Topiramato 400 mg/día (n = 63) %

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Disminución del apetito

1.3

4.8

Alteraciones psiquiátricas

Bradifrenia

0

4.8

Alteraciones del ánimo

1.3

4.8

Depresión

0

3.2

Alteraciones del sistema nervioso

Parestesias

3.9

15.9

Alteraciones de la atención

3.9

7.9

Alteraciones del oído y laberínticas

Vértigo

0

3.2

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales

Epistaxis

0

3.2

Alteraciones gastrointestinales

Diarrea

3.9

9.5

Vómito

3.9

4.8

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo

Alopecia

0

6.3

Alteraciones generales

Pirexia

0

6.3

Astenia

0

4.8

Investigación

Disminución de peso

7.8

20.6

Circunstancias sociales

Alteraciones del aprendizaje

0

3.2

La dosis recomendada de monoterapia en niños mayores de 10 años de edad es de 400 mg/día.

Estudios para profilaxis de migraña doble ciego placebo controlados-pacientes adultos: Los eventos adversos reportados en 1% de Ios pacientes adultos tratados con Topiramato en estudios de profilaxis de migraña doble ciego placebo controlados se presentan en la tabla siguiente.

Los eventos adversos con una incidencia > 5% a la dosis recomendada (100 mg/día) por orden de frecuencia descendente son parestesias, fatiga, náuseas, diarrea, disminución de peso, disgeusia, anorexia, disminución del apetito, insomnio, hipoestesias, alteraciones de la atención, ansiedad, somnolencia, alteraciones del lenguaje expresado.

Sistema/órgano

Reacción adversa

Topiramato 50 mg/día (n = 227) %

Topiramato 100 mg/día (n = 374) %

Topiramato 200 mg/día (n = 501) %

Placebo (n = 436) %

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Anorexia

3.5

7.5

7.2

3.0

Disminución del apetito

5.7

7.0

6.8

3.0

Alteraciones psiquiátricas

Insomnio

4.8

7.0

5.6

3.9

Ansiedad

4.0

5.3

5.0

1.8

Sistema/órgano

Reacción adversa

Topiramato 50 mg/día (n = 227) %

Topiramato 100 mg/día (n = 374) %

Topiramato 200 mg/día (n = 501) %

Placebo (n = 436) %

Alteraciones psiquiátricas

Alteraciones del lenguaje expresado

6.6

5.1

5.2

1.4

Depresión

3.5

4.8

7.4

4.1

Ánimo depresivo

0.4

2.9

2.0

0.9

Estado confusional

0.4

1.6

2.0

1.1

Cambios del estado de ánimo

1.8

1.3

1.0

0.2

Labilidad emocional

0.4

1.1

0.2

0.2

Bradifrenia

1.8

1.1

3.4

1.4

Alteraciones del sistema nervioso

Paraestesias

35.7

50.0

48.5

5.0

Disgeusia

15.4

8.0

12.6

0.9

Hipoestesia

5.3

6.7

7.4

1.4

Alteraciones de la atención

2.6

6.4

9.2

2.3

Somnolencia

6.2

5.1

6.8

3.0

Alteraciones de la memoria

4.0

4.5

6.2

1.6

Amnesia

3.5

2.9

5.2

0.5

Temblor

1.3

1.9

2.4

1.4

Alteraciones del equilibrio

0.4

1.3

0.4

0

Alteraciones mentales

0.4

1.1

1.8

0.9

Alteraciones oculares

Visión borrosa

4.0

2.4

4.4

2.5

Alteraciones del oído y laberínticas

Tinnitus

0.4

1.3

1.6

0.7

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales

Disnea

1.3

2.7

1.6

1.4

Epistaxis

0.4

1.1

0.6

0.5

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas

9.3

13.6

14.6

8.3

Diarrea

9.3

11.2

10.0

4.4

Boca seca

1.8

3.2

5.0

2.5

Parestesias orales

1.3

2.9

1.6

0.5

Constipación

1.8

2.1

1.8

1.4

Distensión abdominal

0

1.3

0.2

0.2

Molestias estomacales

2.2

1.3

1.0

0.2

Reflujo gastroesofágico

0.4

1.1

1.2

0.5

Trastornos del tejido conectivo y musculoesquelético

Calambres musculares

1.8

1.3

1.8

0.7

Alteraciones generales

Fatiga

15.0

15.2

19.2

11.2

Astenia

0.9

2.1

2.6

0.5

Irritabilidad

3.1

1.9

2.4

0.9

Sed

1.3

1.6

1.0

0.5

Investigación

Disminución de peso

5.3

9.1

10.8

1.4

Recomendación de dosis para profilaxis de migraña: 100 mg/día.

En su mayoría los eventos adversos más comunes en estudios clínicos fueron de severidad leve a moderada y relacionada con la dosis.

Los relacionados con la dosis empezaron típicamente en la fase de la titulación y a menudo persistieron en la fase de mantenimiento, pero pocas veces aparecieron en la fase de mantenimiento.

Una velocidad rápida de titulación y dosis iniciales más altas se asociaron con incidencias más altas de eventos adversos que resultaron en la discontinuación.

Topiramato ha sido más frecuentemente coadministrado con otros agentes antiepilépticos, por lo cual no es posible determinar qué agentes, si los hay, están asociados con eventos adversos.

En estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo, algunos de los cuales incluyeron un periodo rápido de titulación, los eventos adversos ocurrieron con una frecuencia mayor o igual al 5% y con una mayor incidencia en los pacientes adultos tratados con Topiramato que en el grupo placebo e incluyeron: somnolencia, vértigo, nerviosismo, ansiedad, ataxia, fatiga, desórdenes del habla, lentitud psicomotora, visión anormal, dificultad con la memoria NOS*, confusión, parestesia, diplopía, anorexia, nistagmo, náuseas, diarrea, dispepsia, boca seca, alteraciones del gusto, hipoestesia, insomnio, disminución de peso, problemas de lenguaje, dificultad con concentración/atención, depresión, dolor abdominal, astenia y alteraciones en el estado de ánimo.

En niños también se presentó la marcha anormal y reacciones agresivas, alteraciones de personalidad e hiperquinesia.

Los eventos adversos menos frecuentes, pero considerados potencialmente médicamente relevantes incluyeron: problemas cognoscitivos NOS*, labilidad emocional, alteraciones del gusto, agitación, problemas de coordinación, marcha anormal, psicosis/síntomas psicóticos, comportamiento/reacciones agresivas, apatía, leucopenia y nefrolitiasis.

Se han reportado casos aislados de eventos tromboembólicos; sin embargo, no se estableció relación causal con el medicamento.

Se detectaron en niños: Depresión, alucinaciones, lentitud psicomotora y confusión.

Experiencia post-comercialización y de otro tipo:

En la tabla siguiente se incluyen las reacciones adversas del fármaco de reportes espontáneos a partir de la comercialización mundial con Topiramato.

Las reacciones adversas del fármaco se clasificaron por frecuencia de la siguiente manera:

Muy común: 1/10.

Común: 1/100 y < 1/10.

Poco común: 1/1,000 y < 1/100.

Raro: 1/10,000 y < 1/1,000.

Muy raro: 1/10,000.

Reportes post-comercialización de reacciones adversas del fármaco

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Raro: anorexia.

Muy raro: acidosis metabólica (ver Precauciones generales); disminución del apetito, hiperamonemia (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Alteraciones psiquiátricas

Raro: depresión (ver Precauciones generales) agitación; somnolencia.

Muy raro: insomnio, estado de confusión, trastorno psicótico, agresión, alucinaciones, ideas suicidas, intentos y suicidio (ver Precauciones generales); desorden del lenguaje expresivo.

Alteraciones de la sangre y el sistema linfático

Muy raro: leucopenia, neutropenia y trombocitopenia.

Alteraciones del ojo

Raro: trastornos visuales.

Muy raro: miopía, glaucoma de ángulo cerrado (ver Precauciones generales); dolor de ojo.

Muy raro: maculopatía.

Alteraciones del sistema nervioso

Raro: parestesia, convulsión, cefalea.

Muy raro: desorden del habla, digeusia, amnesia, deterioro de la memoria.

Alteraciones gastrointestinales

Raro: náuseas.

Muy raro: diarrea, dolor abdominal, vómito.

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo

Raro: alopecia.

Muy raro: erupción.

Alteraciones renales y urinarias

Raro: nefrolitiasis (ver Precauciones generales).

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración

Raro: fatiga.

Muy raro: pirexia, sentimiento anormal, astenia.

Investigaciones

Raro: disminución de peso.

Se han recibido reportes aislados sobre hepatitis e insuficiencia hepática en pacientes que tomaron múltiples medicamentos, incluyendo Topiramato. Se ha reporta raramente oligohidrosis con el uso de Topiramato, siendo la mayoría de estos reportes en niños. También se han recibido reportes aislados de ámpulas en la piel y reacciones de las mucosas (incluyendo eritema multiforme, pénfigos, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica); la mayoría de estos reportes ha ocurrido en pacientes que tomaron otros medicamentos también asociados con estas lesiones de piel y mucosas.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La exposición aguda y a largo plazo de ratones, ratas, perros y conejos a Topiramato fue bien tolerada. Se observó hiperplasia de las células epiteliales gástricas sólo en roedores y en ratas, fue reversible después de 9 semanas sin tratamiento.

Se observaron tumores de músculo liso de vejiga sólo en ratones (dosis orales de hasta 300 mg/kg durante 21 meses). Estos hallazgos no fueron considerados clínicamente relevantes debido a que no existe una contraparte humana. Y en el estudio de carcinogenicidad en ratas (dosis orales hasta 120 mg/kg/día durante 24 meses) no se encontraron estos resultados.

Otros efectos toxicológicos y patológicos de Topiramato observados en estos estudios pueden estar relacionados con distintos factores como la débil inducción de enzimas metabolizadoras de fármacos o a la débil inhibición de la anhidrasa carbónica.

No se observaron efectos sobre la fertilidad en ratas machos o hembras a dosis tóxicas bajas de 8 mg/kg/día ni con dosis de hasta 100 mg/kg/día.

En estudios preclínicos, el Topiramato mostró tener efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). A dosis de 500 mg/kg/día, además de toxicidad materna se observó reducción en el peso fetal y en la osificación ósea.

En general, el número de malformaciones fetales en ratones se incrementó para todos los grupos tratados con el fármaco (20, 100 y 500 mg/kg/día), pero no se observaron diferencias significativas o relaciones dosis-respuesta para malformaciones generales o específicas, sugiriendo que pueden estar involucrados otros factores tales como la toxicidad materna.

En ratas, la toxicidad materna relacionada con la dosis y la toxicidad embrio/fetal (reducción en el peso fetal y/o en la osificación ósea) fueron observadas con dosis de 20 mg/kg/día; y por otra parte, se encontraron efectos teratogénicos (defectos de extremidades y dígitos) con dosis iguales o superiores a 400 mg/kg/día.

En conejos, la toxicidad materna relacionada con la dosis se advirtió por debajo de los 10 mg/kg/día. La toxicidad embrio/fetal (letalidad aumentada) se observó con dosis por debajo de los 35 mg/kg/día, y a dosis de 120 mg/kg/día se encontraron efectos teratogénicos (malformaciones de costillas y vértebras).

En crías de ratas se encontró bajo peso al nacer y durante la lactancia, en ratas hembras tratadas con Topiramato a dosis de 20 o 100 mg/kg/día durante la gestación y la lactancia, el Topiramato cruza la barrera placentaria.

Los efectos teratogénicos encontrados en ratas y conejos fueron similares a aquéllos observados con los inhibidores de anhidrasa carbónica, los cuales no se han asociado con malformaciones en humanos. También en una batería de ensayos in vitro e in vivo, el Topiramato no mostró potencial genotóxico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de Topiramato sobre otros fármacos antiepilépticos: La adición de Topiramato a otros medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no tiene efecto en sus concentraciones plasmáticas de estado estable, excepto en el paciente ocasional, donde la adición de Topiramato a la fenitoína puede conducir a un aumento en las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Esto es posiblemente debido a la inhibición de la isoenzima (CYP2C19). En consecuencia, en cualquier paciente bajo tratamiento con fenitoína que muestre signos o síntomas de toxicidad deben monitorearse los niveles de fenitoína.

Un estudio de interacción farmacocinética de pacientes con epilepsia indicó que la adición de Topiramato a lamotrigina no tuvo efecto sobre la concentración plasmática de estado estable de lamotrigina a dosis de Topiramato de 100 a 400 mg/día.

Además, no hubo cambios en la concentración plasmática en estado estable de Topiramato durante o después de la suspensión del tratamiento con lamotrigina (dosis media de 327 mg/día).

Efectos de otros fármacos antiepilépticos sobre Topiramato: La adición o el retiro de fenitoína o carbamazepina durante la terapia con Topiramato puede requerir un ajuste en la dosis de este último. La fenitoína y la carbamazepina disminuyen las concentraciones plasmáticas de Topiramato. Esto debe realizarse mediante seguimiento del efecto clínico. La adición o el retiro de ácido valpróico no produce cambios clínicamente significativos en las concentraciones de Topiramato en plasma y, por lo tanto, no justifica un ajuste en la dosificación de topiramato. Los resultados de estas interacciones se resumen a continuación:

AED coadministrado

Concentración de AED

Concentración de Topiramato

Fenitoína

«**

(48%)

Carbamazepina CBZ

«

(40%)

Ácido valproico

«

«

Lamotrigina

«

«

Fenobarbital

«

NE

Primidona

«

NE

« = Sin efecto sobre la concentración plasmática (cambio £ 15%).

** = Aumento en concentraciones plasmáticas en pacientes individuales.

= Disminución de las concentraciones plasmáticas.

NE = No estudiado.

AED = Fármaco antiepiléptico.

Otras interacciones medicamentosas:

Digoxina: En un estudio con dosis única, el área bajo la curva de concentración plasmática de digoxina sérica (ABC) disminuyó en un 12% debido a la administración concomitante con Topiramato. La relevancia clínica de esta observación aún no ha sido establecida. Cuando se agrega o suspende Topiramato en pacientes bajo terapia con digoxina se debe de prestar especial atención al monitoreo de rutina de digoxina en suero.

Depresores del SNC: La administración simultánea de Topiramato y alcohol u otros medicamentos depresores del SNC no ha sido evaluada en estudios clínicos. Se recomienda no emplear Topiramato paralelamente con alcohol y otras drogas depresoras del SNC.

Anticonceptivos orales: En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos con administración concomitante de anticonceptivos orales de combinación conteniendo 1 mg de noretindrona (NET) más 35 µg de etinilestradiol (EE), Topiramato administrado en ausencia de otros medicamentos a dosis de 50 a 200 mg/día no se asoció con cambios estadísticamente significativos en la exposición media (ABC) a cualquier componente del anticonceptivo oral. En otro estudio, la exposición a EE se redujo de manera estadísticamente significante a dosis de 200, 400 y 800 mg/día (18%, 21% y 30%, respectivamente) cuando se administró como terapia adjunta en pacientes que tomaron ácido valproico. En ambos estudios Topiramato (50 mg/día a 800 mg/día) no afectó significativamente la exposición a NET. Aunque hubo una disminución dependiente de la dosis en exposición de EE para dosis entre 200-800 mg/día, no hubo un cambio significativo dependiente de la dosis en exposición de EE para dosis de 50-200 mg/día. El significado clínico de los cambios observados se desconoce. Se debe considerar la posibilidad de una disminución de eficacia anticonceptiva y un aumento en el sangrado en pacientes que toman anticonceptivos orales de combinación con Topiramato. Se deberá solicitar a las pacientes que toman anticonceptivos que contienen estrógenos, que reporten cualquier cambio en sus patrones de sangrado. La eficacia anticonceptiva puede verse disminuida aun en la ausencia de sangrado.

Litio: En voluntarios sanos, se observó una reducción (18% para ABC) en la exposición sistémica para el litio durante la administración concomitante con Topiramato 200 mg/día. En pacientes con trastorno bipolar, la farmacocinética de litio no se vio efectada durante el tratamiento con Topiramato a dosis de 200 mg/día; sin embargo, hubo un aumento observado en exposición sistémica (26% para ABC) después de dosis de Topiramato de hasta 600 mg/día. Los niveles de litio deberán ser monitoreados cuando se co-administran con Topiramato.

Pioglitazona: Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética en estado estable de Topiramato y pioglitazona cuando se administraron solos y de forma concomitantemente. Se observó una disminución del 15% en el ABCt, SS de pioglitazona sin alteración en Cmáx, SS. Este hallazgo no fue estadísticamente significativo.

Además, se advirtió una disminución del 13% y del 16% en Cmáx, SS y ABCt, SS respectivamente, del metabolito hidroxi activo, así como una disminución del 60% en Cmáx, SS y ABCt, SS del metabolito ceto-activo. El significado clínico de estos hallazgos se desconoce. Cuando Topiramato se agrega a la terapia con pioglitazona o la pioglitazona se añade a la terapia con Topiramato se debe prestar atención cuidadosa al monitoreo de rutina de pacientes para el control adecuado de la diabetes.

Risperidona: Los estudios de interacción fármaco-fármaco de dosis única y múltiple en voluntarios sanos y en pacientes con trastorno bipolar dieron resultados similares. Cuando se administró Risperidona de manera concomitante con Topiramato a dosis de escalamiento de 100, 250 y 400 mg/día hubo una reducción en la exposición sistémica (16% y 33% para ABC de estado estable en las dosis de 250 y 400 mg/día, respectivamente) de Risperidona (administrada como dosis de 1 a 6 mg/día). Se observaron alteraciones mínimas en la farmacocinética de la molécula activa (Risperidona más 9-hidroxirisperidona) y no hubo alteraciones para 9-hidroxirisperidona. No se encontraron cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica de la molécula activa de Risperidona o de Topiramato, por lo tanto, no es probable que esta interacción tenga un significado clínico.

Hidroclorotiazida (HCTZ): Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética de estado-estable de HCTZ (25 mg c/24 h) y Topiramato (96 mg c/12 h) cuando se administraron solos y de manera concomitantemente. Los resultados de este estudio indicaron que la Cmáx de Topiramato aumentó en un 27% y el ABC aumentó en 29% cuando se añadió HCTZ a Topiramato. El significado clínico de este cambio se desconoce. La adición de HCTZ a la terapia con Topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de Topiramato. La farmacocinética de HCTZ en estado estable no se vio influida significativamente por la administración concomitante de Topiramato. Los resultados de laboratorio clínico indicaron disminuciones en el potasio sérico después de la administración de Topiramato o HCTZ, que fueron mayores cuando HCTZ y Topiramato fueron administrados en combinación.

Metformina: Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética en estado estable de metformina y Topiramato en plasma cuando se administró metformina sola y cuando se administraron simultáneamente metformina y Topiramato. Los resultados de este estudio indicaron que la Cmáx y ABC0-12h media aumentaron en 18 y 25% respectivamente, mientras que la CL/F media disminuyó en 20% cuando la metformina fue co-administrada con Topiramato. Topiramato no afectó la Tmáx de metformina. El significado clínico del efecto de Topiramato sobre la farmacocinética de metformina se desconoce. La depuración plasmática de Topiramato parece estar reducida cuando se administra con metformina. Se desconoce la magnitud en el cambio de la depuración.

El significado clínico del efecto de metformina sobre la farmacocinética de Topiramato se desconoce. Cuando Topiramato se añade o suspende en pacientes en terapia con metformina, se debe prestar especial atención al monitoreo de rutina para el control adecuado de la diabetes.

Gliburida: Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en pacientes con diabetes tipo 2 evaluó la farmacocinética de estado estable de gliburida (5 mg/día) solo y concomitantemente con Topiramato (150 mg/día).

Hubo una reducción del 25% en ABC24 de gliburida durante la administración con Topiramato. La exposición sistémica de los metabolitos activos, 4-trans-hidroxi-gliburida (M1) y 3-cis-hidroxigliburida (M2), también se redujeron en 13% y 15% respectivamente. La farmacocinética de estado estable de Topiramato no se vio afectada por la administración concomitante de gliburida. Cuando se añade Topiramato a la terapia con gliburida o cuando la gliburida se añade a la terapia con Topiramato, se debe prestar atención cuidadosa al monitoreo de rutina de pacientes para el control adecuado de la diabetes.

Otras formas de interacción:

Agentes que predisponen a la nefrolitiasis: Cuanto Topiramato se administra concomitantemente con otros agentes de predisposición a la nefrolitiasis, se puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis. Cuando se utiliza Topiramato se debe de evitar este tipo de agentes, ya que pueden crear un ambiente fisiológico que incrementa el riesgo de la formación de cálculos renales.

Ácido valproico: La administración concomitante de Topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en aquellos pacientes que previamente han tolerado cualquiera de los dos fármacos solos. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas disminuyeron con la descontinuación de cualquiera de los dos fármacos. Este evento adverso no es debido a una interacción farmacocinética. No se ha establecido una asociación de hiperamonemia con la monoterapia de Topiramato o tratamiento concomitante con otros antiepilépticos. Se han reportado casos de hipotermia con el uso concomitante entre Topiramato y ácido valproico (AVP) en conjunto con hiperamonemia o en la ausencia de la misma. Este evento adverso en aquellos pacientes que toman tanto Topiramato como AVP puede ocurrir después de iniciar el tratamiento con Topiramato o después de incrementar la dosis diaria de Topiramato.

Estudios farmacocinéticos de interacción con otros fármacos: Se han realizado estudios clínicos para evaluar el potencial de interacción farmacocinética entre Topiramato y otros fármacos. A continuación se resumen los cambios en Cmáx o ABC como resultado de las interacciones. La segunda columna (concentración de fármaco concomitante) describe qué pasa a la concentración del fármaco concomitante listado en la primera columna cuando se añade Topiramato. La tercera columna (concentración de Topiramato) describe como la coadministración de un fármaco listado en la primera columna modifica la concentración de Topiramato.

Fármaco concomitante

Concentración del fármaco concomitantea

Concentración de Topiramato

«

Amitriptilina

Aumento del 20% en Cmáx y ABC del metabolito nortriptilina

NE

Dihidroergotamina (oral y subcutánea)

«

«

«

Haloperidol

Aumento del 31% en ABC del metabolito reducido

«

NE

Propranolol

Aumento del 17% en Cmáx para 4-OH propranolol

(TPM 50 mg c/12 h)

Aumento del 9% al 16% en Cmáx, aumento del 9% a 17% en ABC (40 a 80 mg propranolol c/12 h) respectivamente

Fármaco concomitante

Concentración del fármaco concomitantea

Concentración de Topiramato

Sumatriptán (oral y subcutánea)

«

NE

Pizotifeno

«

«

Diltiazem

Disminución del 25% en ABC de diltiazem y disminución del 18% en DEA, y « para DEM*

Aumento del 20% en ABC

Venlafaxina

«

«

Flunarizina

Incremento 16% en ABC (TPM 50 mg c/12 h)b

«

ª % valores son los cambios en Cmáx o ABC promedio del tratamiento con respecto a la monoterapia.

« = Sin efecto sobre Cmáx y ABC (£ 15% cambio) del compuesto principal.

NE = No estudiado.

* DEA = desacetil diltiazem, DEM = N-desmetil diltiazem.

b Flunarizina incrementó 14% ABC en sujetos que tomaron únicamente flunarizina. Un incremento en la exposición puede atribuirse a la acumulación mientras se logra el estado estable.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Resultados de estudios clínicos indican que Topiramato se ha asociado con una reducción de los niveles de bicarbonato en suero de 4 mmol/L en promedio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hidratación: Es muy importante la hidratación adecuada mientras se toma Topiramato. La hidratación puede reducir el riesgo de nefrolitiasis. La hidratación adecuada antes y durante las actividades como el ejercicio o la exposición a temperaturas aItas puede reducir el riesgo de eventos adversos relacionados con el calor.

Deterioro renal: La principal vía de eliminación de Topiramato sin cambios y sus metabolitos es el riñón. La eliminación renal es dependiente de la función renal y es independiente de la edad. Los pacientes con deterioro renal moderado o severo pueden requerir de 10 a 15 días para alcanzar las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio, comparado con 4 a 8 días en pacientes con función renal normal.

Al igual que todos los pacientes, el programa de titulación se debe guiar por los resultados clínicos (p. ej., control de crisis, evitando efectos adversos) con el conocimiento de que los pacientes con deterioro renal conocido pueden requerir un mayor tiempo para alcanzar el estado de equilibrio en cada dosis.

Suspensión de Topiramato: En pacientes con o sin historia de convulsiones o epilepsia, los fármacos antiepilépticos, incluyendo Topiramato, deben retirarse gradualmente para minimizar el potencial de convulsiones o la posibilidad de que se incremente la frecuencia de éstas. En estudios clínicos, las dosis diarias de Topiramato se redujeron en intervalos semanales de 50-100 mg en adultos con epilepsia y de 25-50 mg en adultos que recibieron dosis arriba de 100 mg/día en profilaxis de migraña. En estudios clínicos en niños, Topiramato se retiró gradualmente en un intervalo de 2-8 semanas. En situaciones en las que se requiere un rápido retiro de Topiramato por indicación médica, se recomienda un monitoreo apropiado.

Alteraciones del estado de ánimo/depresión: Se ha observado un aumento en la incidencia de alteraciones del estado de ánimo y depresión durante el tratamiento con Topiramato.

Intento suicida/ideación suicida: Los medicamentos antiepilépticos, incluyendo Topiramato, incrementan el riesgo de ideación o conductas suicidas en los pacientes que toman éstos por cualquier indicación. Un meta-análisis que incluyó estudios de medicamentos antiepilépticos, placebo controlados, mostró un incremento en el riesgo de ideación y conducta suicida (0.43% para los medicamentos antiepilépticos en comparación al 0.24% para placebo). El mecanismo por el cual se genera este riesgo se desconoce.

En las fases doble ciego de estudios clínicos, los eventos relacionados con suicidio (ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio) ocurrieron con una frecuencia de 0.5% en los pacientes tratados con Topiramato (46 de 8,652 pacientes) comparado con el 0.2% de los pacientes tratados con placebo (8 de 4,045 pacientes). Se reportó un caso de suicidio en un paciente que recibía Topiramato dentro de un estudio sobre trastorno bipolar.

Por esta razón los pacientes deben ser monitorizados para identificar signos de ideación o conducta suicida y considerar el tratamiento apropiado. Debe recomendarse a los pacientes y cuidadores sobre la necesidad de evaluación médica en caso de observar signos de comportamiento o ideación suicida.

Función hepática disminuida: En pacientes con deterioro hepático, el Topiramato se debe administrar con precaución ya que la depuración de Topiramato puede disminuir.

Nefrolitiasis: Algunos pacientes, especialmente aquéllos con predisposición a la nefrolitiasis, pueden estar en riesgo de formación de cálculos renales y signos y síntomas asociados tales como cólicos renales, dolor renal o dolor en el costado.

Los factores de riesgo para nefrolitiasis incluyen formación de cálculos previos, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos riesgos puede realmente predecir la formación de cálculos durante el tratamiento con Topiramato. Además, en los pacientes que están tomando otros medicamentos asociados con nefrolitiasis se puede incrementar el riesgo.

Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado: Se ha reportado un síndrome que consiste en miopía aguda con glaucoma secundario de ángulo cerrado en pacientes que recibieron Topiramato. Los síntomas incluyen reducción de la agudeza visual y/o dolor ocular de inicio agudo. Los hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía, cámara anterior superficial, hiperemia ocular (enrojecimiento) y aumento en la presión intraocular. Puede o no haber midriasis. Este síndrome puede estar asociado con efusión supraciliar resultando en desplazamiento anterior de la lente e iris con glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los síntomas ocurren típicamente dentro de 1 mes del inicio de la terapia con Topiramato. En contraste con el glaucoma primario de ángulo estrecho, que es raro en personas menores de 40 años de edad, el glaucoma secundario de ángulo cerrado asociado con Topiramato se ha reportado en pacientes pediátricos y en adultos. El tratamiento incluye descontinuación de Topiramato tan rápido como sea posible a juicio del médico tratante y medidas apropiadas para reducir la presión intraocular. Estas medidas generalmente resultan en una disminución de la presión intraocular (la presión intraocular elevada de cualquier etiología, si no es tratada, puede producir secuelas serias incluyendo pérdida permanente de la visión).

Acidosis metabólica: La acidosis metabólica, hiperclorémica, de brecha no aniónica (esto es bicarbonato sérico disminuido por debajo del rango de referencia normal en la ausencia de alcalosis respiratoria) está asociada al tratamiento con Topiramato. Esta disminución en el bicarbonato sérico es debido al efecto inhibitorio de Topiramato sobre Ia anhidrasa carbónica renal. Generalmente, la disminución en el bicarbonato ocurre de manera temprana en el tratamiento aunque puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Estas disminuciones son normalmente leves a moderadas (disminución promedio de 4 mmol/L a dosis de 100 mg/día o mayor en adultos y aproximadamente 6 mg/kg/día en niños). Raramente, los pacientes han experimentado disminuciones a valores por debajo de 10 mmol/L. Las condiciones o terapias que predisponen a la acidosis (tales como enfermedad renal, alteraciones respiratorias severas, estatus epilepticus, diarrea, cirugía, dieta cetogénica, o ciertos fármacos) pueden ser aditivos a los efectos del Topiramato sobre la disminución del bicarbonato.

La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos puede reducir las tasas de crecimiento. El efecto de Topiramato sobre el crecimiento y las secuelas relacionadas con los huesos no han sido sistemáticamente investigados en poblaciones pediátricas o de adultos.

Dependiendo de las condiciones subyacentes, con la terapia con Topiramato se recomienda la evaluación apropiada incluyendo los niveles séricos de bicarbonato. Si la acidosis metabólica se desarrolla y persiste, se deberán tener consideraciones para reducir la dosis o discontinuar el Topiramato (utilizando disminución de la dosis).

Suplementación nutricional: Se puede considerar una dieta suplementaria o aumento en la ingesta de alimentos si el paciente está perdiendo peso mientras toma este medicamento.

Efectos en la habilidad para utilizar maquinaria:

Precauciones generales: Efectos sobre la habilidad para usar o manejar maquinaria. Al igual que otros medicamentos antiepilépticos Topiramato actúa sobre el SNC y puede producir somnolencia, mareo u otros síntomas relacionados. Estos eventos adversos con intensidad leve o moderada pueden ser potencialmente peligrosos si el paciente maneja un vehículo u opera maquinaria particularmente hasta que el paciente se habitúe o acostumbre a los efectos del medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Terapia adjunta para epilepsia:

Adultos: Se ha reportado el uso de dosis iniciales más bajas, pero como estas dosis no han sido estudiadas sistemáticamente, se recomienda iniciar la terapia con 25-50 mg por la noche durante una semana.

Subsecuentemente, a intervalos de una o dos semanas, la dosis debe ser incrementada en 25-50 [a 100] mg/día y tomarse en 2 dosis divididas.

La titulación de la dosis se debe guiar por la evaluación clínica. Algunos pacientes pueden alcanzar la eficacia con una sola dosis al día.

La dosis más baja estudiada ha sido 200 mg, esto fue comprobado por estudios clínicos de terapia adjunta, esta dosis resulto efectiva y, por lo tanto, se considera la dosis mínima efectiva.

La dosis usual diaria es 200-400 mg en dos dosis divididas. Pacientes individuales han recibido dosis tan altas como 1,600 mg/día. Ya que Topiramato se retira del plasma por hemodiálisis, se deberá administrar una dosis suplementaria de Topiramato igual a aproximadamente la mitad de la dosis diaria los días de hemodiálisis.

La dosis suplementaria se deberá administrar en dosis divididas al inicio y al finalizar la hemodiálisis. En base a las características del equipo de diálisis utilizado la dosis suplementaria se puede diferir.

Estas recomendaciones de dosificación son considerando a todos los adultos incluyendo ancianos, en ausencia de enfermedad renal subyacente.

Niños mayores de 10 años y/o peso mayor a 25 kg: La dosis total recomendada de Topiramato como terapia adjunta es aproximadamente de 5 a 9 mg/kg/día en 2 dosis divididas.

La titulación deberá empezar con 25 mg (o menos, basados en un rango de 1 a 3 mg/kg/día) cada noche durante la primera semana.

Después la dosis será incrementada en intervalos de 1 a 2 semanas con aumentos de 1 a 3 mg/kg/día (administrados en 2 dosis divididas), para alcanzar la respuesta clínica óptima.

El incremento de la dosificación puede basarse de acuerdo a los efectos clínicos.

Se han estudiado dosis hasta 30 mg/kg/día, las cuales fueron generalmente bien toleradas.

Monoterapia en epilepsia:

General: Para alcanzar la monoterapia con Topiramato y se retiren otros medicamentos antiepilépticos (MAE) concomitantes, se deben considerar los efectos que esto puede tener para el control de la crisis.

A menos que por cuestiones de seguridad se requiera retirar el MAE concomitante de manera abrupta se recomienda suspender gradualmente en una proporción aproximada de una tercera parte de la dosis del MAE concomitante cada 2 semanas.

Cuando se retiran fármacos que inducen enzimas hepáticas, los niveles de Topiramato se incrementan. Si se determina clínicamente la disminución de la dosis de Topiramato, debe realizarse.

Adultos: La titulación se debe iniciar con una dosis de 25 mg cada noche durante una semana, después la dosis se puede incrementar en intervalos de 1-2 semanas con aumentos de 25 o 50 mg/día en 2 dosis divididas.

Si el paciente no tolera el régimen de titulación, se pueden usar incrementos menores o intervalos más largos. Los incrementos tanto de la dosis como de la titulación deben realizarse en base a la respuesta clínica.

La dosis inicial ideal recomendada para la monoterapia con Topiramato en adultos es de 100 mg/día y la dosis diaria máxima recomendada es de 500 mg.

Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia han tolerado la monoterapia con Topiramato a dosis de 1,000 mg/día. Estas dosis recomendadas aplican a todos los adultos incluyendo pacientes de edad avanzada, sin antecedentes de enfermedad renal.

Niños mayores de 10 años y/o peso mayor a 25 kg: El tratamiento se debe iniciar con 0.5 a 1 mg/kg por las noches durante la primera semana. Después la dosis se puede incrementar en intervalos de 1 o 2 semanas con aumentos de 0.5 a 1 mg/kg/día, administrados en 2 dosis divididas.

Si el niño no tolera el régimen de titulación, se pueden usar incrementos menores o intervalos más largos.

El régimen de titulación debe estar basado en la respuesta clínica.

El rango de dosis recomendada para iniciar la monoterapia con Topiramato en niños mayores de 10 años y/o peso mayor a 25 Kg es 3 a 6 mg/kg/día. Los niños con diagnóstico reciente de crisis de inicio parcial han recibido dosis hasta 500 mg/día.

Migraña: La dosis total diaria recomendada de Topiramato para la profilaxis de cefalea migrañosa es de 100 mg/día administrada en dos dosis divididas.

La titulación se deberá iniciar con 25 mg/kg por las noches durante una semana. Después la dosis se puede incrementar en aumentos de 25 mg/día administrados en intervalos de 1 semana.

Se pueden utilizar intervalos más largos entre los ajustes de dosis, administrados en 2 dosis divididas, en caso de que el paciente no tolere el régimen de titulación.

Algunos pacientes pueden presentar una mejoría con una dosis total diaria de 50 mg/día. Algunos pacientes han recibido una dosis total diaria de hasta 200 mg/día. La titulación de la dosis se deberá realizar de acuerdo con el resultado clínico.

Tratamiento coadyuvante de la adicción al alcohol: Se recomienda iniciar con 25 mg por la noche, aumentar la dosis semanalmente, hasta llegar a la dosis máxima tolerada, y máxima a 300 mg, dividido en dos tomas al día. Se recomienda seguir con terapia conductual. Es importante recalcar que el paciente debe estar consciente de querer dejar la adicción al alcohol. Normas para la correcta administración: Tomar independientemente de las comidas (con o fuera de las comidas).

Vía de administración: Oral.

Poblaciones especiales:

Deterioro renal: Los pacientes con deterioro renal moderado y severo pueden requerir una reducción de la dosis. Se recomienda la mitad de la dosis habitual de inicio y de mantenimiento.

Hemodiálisis: Debido a que Topiramato se remueve del plasma mediante hemodiálisis, se debe administrar una dosis complementaria de Topiramato equivalente a aproximadamente la mitad de la dosis diaria durante los días de hemodiálisis. La dosis complementaria debe administrarse en dosis divididas en el comienzo y terminación del procedimiento de hemodiálisis. La dosis complementaria puede variar en base a las características del equipo de diálisis que se está utilizando.

Deterioro hepático: Se debe administrar con precaución Topiramato en pacientes con deterioro hepático.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: No se han reportado sobredosis de Topiramato.

Los signos y síntomas incluyeron vértigo, convulsiones, alteraciones del habla, diplopía, visión borrosa, deterioro mental, coordinación anormal, letargia, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareos y depresión. Las consecuencias clínicas no fueron severas en la mayoría de los casos, pero se han reportado muertes después de sobredosis con fármacos múltiples que involucraron a Topiramato.

La sobredosis con Topiramato puede llevar a acidosis metabólica severa (ver Advertencias).

La mayor sobredosis de Topiramato reportada fue calcu­lada entre 96 y 110 g, resultando en coma de 20-24 horas de duración, seguido por una recuperación total después de 3 a 4 días.

Tratamiento: En caso de sobredosis aguda con Topiramato, si la ingestión es reciente, se debe realizar inmediatamente un vaciado gástrico por lavado o por inducción de emesis. El carbón activado ha mostrado adsorber Topiramato in vitro. El tratamiento deberá ser de soporte.

La hemodiálisis ha mostrado ser un medio efectivo para eliminar Topiramato del cuerpo. El paciente deberá estar bien hidratado.

PRESENTACIONES: Caja con blíster con 20, 60 o 100 tabletas con 25 mg, 50 mg o 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25 ºC y en lugar seco. Protéjase de la humedad. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre a niños menores de 10 años. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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