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Bandera México
ONBRIZE BREEZHALER Cápsulas con polvo para inhalar
Marca

ONBRIZE BREEZHALER

Sustancias

INDACATEROL

Forma Famacéutica y Formulación

Cápsulas con polvo para inhalar

Presentación

1 Caja, 30 Cápsulas con polvo para inhalar, 300 mcg

1 Caja, 30 Cápsulas con polvo para inhalar, 150 mcg

1 Caja, 60 Cápsulas con polvo para inhalar, 150 mcg

1 Caja, 60 Cápsulas con polvo para inhalar, 300 mcg

1 Caja, 90 Cápsulas con polvo para inhalar, 150 mcg

1 Caja, 90 Cápsulas con polvo para inhalar, 300 mcg

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Maleato de indacaterol equivalente a 150 μg*, 300 μg**
de indacaterol
Excipiente cbp 1 cápsula
* Cada dosis administrada, la emitida por la boquilla del inhalador, es de 120 μg de indacaterol.
** Cada dosis administrada, la emitida por la boquilla del inhalador, es de 240 μg de indacaterol.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ONBRIZE® BREEZHALER® es un agonista adrenérgico β2 de acción prolongada indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento a largo plazo, con una administración diaria, de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: El indacaterol es un agonista adrenérgico β2 de acción ultra prolongada indicado para la administración una vez al día. Los efectos farmacológicos de los agonistas de los adrenorreceptores β2, incluido el indacaterol, son atribuibles, al menos en parte, a la estimulación de la adenilato-ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en 3’,5’-monofosfato de adenosina (AMP) cíclico (monofosfato cíclico). Al aumentar la concentración de AMP cíclico el músculo liso bronquial se relaja. Estudios in vitro han demostrado que la actividad agonista del indacaterol en los adrenorreceptores β2 es más de 24 veces superior a la observada en los β1 y 20 veces mayor que la registrada en los β3. Esta selectividad es similar a la del formoterol.

Cuando se inhala, el indacaterol actúa localmente en los pulmones como broncodilatador. El indacaterol es un agonista casi total del adrenorreceptor β2 humano con una potencia de orden nanomolar. En bronquios humanos aislados, la actividad del indacaterol se inicia rápidamente y es prolongada.

Aunque los β2 son los adrenorreceptores predominantes en el músculo liso bronquial y los β1 son los predominantes en el corazón humano, en este órgano existen también receptores β2 que representan entre el 10 y el 50% del total de los adrenorreceptores. No se conoce con exactitud la función de los adrenorreceptores β2 en el corazón, pero su presencia plantea la posibilidad de que incluso los agonistas muy selectivos de dichos receptores tengan efectos cardiacos.

Farmacodinamia:

Efectos farmacodinámicos primarios:
ONBRIZE® BREEZHALER® mejoró la función pulmonar (VEMS) en grado sistemáticamente significativo a lo largo de 24 horas en varios ensayos de farmacodinamia y de eficacia clínicas (medido mediante volumen espiratorio forzado en un segundo, VEF1). ONBRIZE® BREEZHALER® comenzaba a actuar rápidamente, en los 5 minutos siguientes a la inhalación, lo que es comparable al efecto del salbutamol, agonista adrenérgico β2 de acción rápida, y el efecto máximo se daba entre 2 y 4 horas después de la administración. No se observaron indicios de taquifilaxia respecto al efecto broncodilatador tras la administración de dosis repetidas durante un máximo de 52 semanas. El efecto broncodilatador no depende del momento de la administración (por la mañana o por la noche).

ONBRIZE® BREEZHALER® reducía tanto la hiperinsuflación dinámica como la de reposo en pacientes con EPOC entre moderada y grave. Comparada con el placebo, la administración de 300 μg una vez al día durante 14 días aumentó en 317 ml la capacidad inspiratoria durante el ejercicio submáximo constante. También se constató un aumento estadísticamente significativo de la capacidad inspiratoria en reposo, la resistencia al esfuerzo y el VEMS, así como una mejoría significativa de los índices de disnea.

Efectos farmacodinámicos secundarios: Como consecuencia de la activación de adrenorreceptores β sistémicos, se observan los efectos adversos característicos de los agonistas adrenérgicos β2 inhalados. Los efectos adversos más frecuentes son temblor y calambres de la musculatura estriada, insomnio, taquicardia, descenso del potasio sérico y elevación de la glucosa plasmática.

Efectos sobre la electrofisiología cardiaca: Se evaluó el efecto de ONBRIZE® BREEZHALER® sobre el intervalo QT en un ensayo con doble enmascaramiento y comparativo con placebo y fármaco activo (moxifloxacino), en el que se administraron 150 μg, 300 μg o 600 μg de indacaterol una vez al día durante 2 semanas a 404 voluntarios sanos. Se aplicó la corrección de Fridericia a la frecuencia cardiaca para obtener el intervalo QT corregido (QTcF). La máxima prolongación media de los intervalos QTcF fue inferior a 5 ms, y el límite superior del intervalo de confianza del 90% estuvo por debajo de 10 ms en todas las comparaciones con el placebo emparejadas en el tiempo. Ello demuestra que no hay razón para prever que, a las dosis terapéuticas recomendadas, el medicamento tenga poder arritmógeno relacionado con la prolongación del intervalo QT. No había pruebas de una relación entre la concentración y ∆QTc en el intervalo de dosis evaluado.

Monitorización electrocardiográfica en pacientes con EPOC: Se evaluó el efecto de ONBRIZE® BREEZHALER® sobre la frecuencia y el ritmo cardiacos utilizando un registro electrocardiográfico continuo de 24 horas (registro Holter) en un subgrupo de 605 pacientes con EPOC participantes en un ensayo de fase III de 26 semanas de duración con doble enmascaramiento y comparativo con placebo. El registro Holter se llevó a cabo una vez al comienzo del estudio y hasta tres veces durante el periodo de tratamiento de 26 semanas (en las semanas 2, 12 y 26). Una comparación de la frecuencia cardiaca media a lo largo de 24 horas no mostró un aumento respecto a la inicial con ninguna de las dos dosis evaluadas: 150 μg una vez al día y 300 μg una vez al día. El análisis horario de la frecuencia cardiaca era similar con ambas dosis al compararlas con el placebo y el tiotropio. El patrón de variación diurna a lo largo de 24 horas se mantuvo y era similar al del placebo.

No se observaron diferencias respecto al placebo o el tiotropio ni en las tasas de fibrilación auricular ni en el tiempo pasado en fibrilación auricular ni en la frecuencia ventricular máxima de la fibrilación auricular.

En las sucesivas visitas del estudio no se observaron patrones claros en las tasas de extrasístoles aisladas, de dobletes o de salvas.

Dado que los datos descriptivos sobre las tasas de extrasístoles ventriculares pueden ser difíciles de interpretar, se analizaron criterios arritmógenos específicos. En este análisis se comparó la presencia de extrasístoles ventriculares al inicio con la variación respecto a éste, estableciendo ciertos parámetros para dicha variación a fin de describir la respuesta arritmógena. El número de pacientes con una respuesta arritmógena documentada fue muy similar con ambas dosis de indacaterol al compararlas con el placebo y el tiotropio.

En conjunto, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la aparición de episodios de arritmia entre los pacientes que recibieron indacaterol y los que recibieron placebo o tiotropio.

Efectos sobre el potasio sérico y la glucosa plasmática: Se evaluaron las variaciones del potasio sérico y la glucosa plasmática en un ensayo clínico de fase III de 26 semanas de duración con doble enmascaramiento y comparativo con placebo. En la semana 12, transcurrida una hora desde la administración de la dosis, las variaciones medias en comparación con el placebo eran de entre 0.03 y 0.05 mmol/L para el potasio sérico y de entre 0.25 y 0.31 mmol/L para la glucosa plasmática media.

Farmacocinética:

Absorción:
El promedio del tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración sérica máxima de indacaterol era de 15 minutos aproximadamente tras la inhalación de dosis únicas o repetidas. La exposición sistémica al indacaterol aumentaba al aumentar la dosis (de 150 μg a 600 μg) de manera proporcional a ésta. La biodisponibilidad absoluta del indacaterol tras una dosis inhalada era, en promedio, del 43% al 45%. La exposición sistémica es consecuencia de una absorción mixta, pulmonar e intestinal.

Las concentraciones séricas de indacaterol aumentaron con la administración repetida de una dosis al día. El estado de equilibrio se alcanzaba al cabo de 12 a 15 días. La media de la razón de acumulación del indacaterol, es decir, el ABC a lo largo del intervalo de administración de 24 horas del día 14 o el día 15 comparado con el del día 1, se encontraba comprendida entre 2.9 a 3.8 para dosis de entre 75 μg y 600 μg inhaladas una vez al día.

Distribución: Tras la infusión intravenosa, el volumen de distribución (Vz) del indacaterol era de 2,361 L a 2,557 L, lo que indica una distribución muy amplia. La unión in vitro a proteínas séricas y plasmáticas humanas estaba comprendida entre el 94.1 y el 95.3% y entre el 95.1 y el 96.2%, respectivamente.

Biotransformación/metabolismo: Tras la administración oral de indacaterol radiomarcado en un estudio de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) en el ser humano, el indacaterol inalterado era el principal componente en el suero, y representaba aproximadamente una tercera parte de toda el ABC de 24 horas relacionada con el fármaco. El metabolito más abundante en el suero era un derivado hidroxilado. Otros metabolitos importantes eran un O-glucurónido fenólico del indacaterol y el indacaterol hidroxilado. Se identificaron, asimismo, otros metabolitos: un diastereoisómero del derivado hidroxilado, un N-glucurónido del indacaterol y productos resultantes de la C-desalquilación y la N-desalquilación.

Estudios in vitro indicaron que la UGT1A1 es la única isoenzima de la UGT que cataliza la conjugación del indacaterol a O-glucurónido fenólico. Se hallaron metabolitos oxidativos en incubaciones con CYP1A1, CYP2D6 y CYP3A4 recombinantes. Se concluyó que CYP3A4 es la principal isoenzima responsable de la hidroxilación del indacaterol. Estudios in vitro indicaron, asimismo, que el indacaterol es un sustrato de baja afinidad de la bomba P-gp (glucoproteína P) de flujo de salida.

Eliminación: En los estudios clínicos en los que se recogieron muestras de orina, la cantidad de indacaterol que se excretaba inalterado por vía renal era generalmente inferior al 2% de la dosis. La depuración renal del indacaterol estaba comprendida, en promedio, entre 0.46 y 1.20 L/h. Comparada con la depuración sérica del indacaterol, de 18.8 a 23.3 L/h, es evidente que la depuración renal desempeña un papel menor (aproximadamente entre el 2 y el 6% de la depuración sistémica) en la eliminación del indacaterol disponible sistémicamente.

En un estudio de ADME en el ser humano en el que se administró indacaterol por vía oral, predominó la excreción fecal sobre la urinaria. El indacaterol se excretaba en las heces humanas fundamentalmente como fármaco original inalterado (el 54% de la dosis) y, en menor grado, en forma de metabolitos hidroxilados (el 23% de la dosis). El balance de masas era completo: se recuperaba al menos el 90% de la dosis en las excretas.

El descenso de las concentraciones séricas de indacaterol era multifásico, con una vida media terminal comprendida entre 45.5 y 126 horas. La vida media efectiva, calculada a partir de la acumulación de indacaterol tras dosis repetidas, estaba comprendida entre 40 a 56 horas, lo que es coherente con los aproximadamente 12 a 15 días que se tarda en alcanzar el estado de equilibrio.

Poblaciones especiales: Un análisis poblacional del efecto de la edad, el sexo y el peso sobre la exposición sistémica en pacientes con EPOC tras la inhalación mostró que puede utilizarse ONBRIZE® BREEZHALER® de manera segura en pacientes de cualquier edad y peso, y con independencia del sexo. No indicó ninguna diferencia entre subgrupos étnicos en esta población. La experiencia disponible en el tratamiento de pacientes de raza negra es limitada.

Se estudió la farmacocinética del indacaterol en dos genotipos distintos de UGT1A1: el genotipo plenamente funcional [(TA)6, (TA)6] y el genotipo de baja actividad [(TA)7, (TA)7] (asociado al síndrome de Gilbert). El estudio mostró que el ABC y la Cmáx de estado de equilibrio del indacaterol eran 1,2 veces mayores en el genotipo [(TA)7, (TA)7], lo que indica que esta variación genotípica de la UGT1A1 afecta en grado insignificante a la exposición sistémica al indacaterol.

Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada no mostraron modificaciones significativas de la Cmáx o el ABC del indacaterol, ni la unión a proteínas difirió entre dichos pacientes y los controles sanos. No se llevaron a cabo estudios en sujetos con insuficiencia hepática grave.

Debido a la muy escasa contribución de la vía renal a la eliminación total del organismo, no se llevaron a cabo estudios en pacientes con insuficiencia renal.

CONTRAINDICACIONES:

• ONBRIZE® BREEZHALER® está contraindicado en los pacientes que padezcan hipersensibilidad al indacaterol o a cualquiera de los excipientes de la fórmula.

• ONBRIZE® BREEZHALER® está contraindicado en el embarazo y la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre exposición de pacientes con EPOC embarazadas. En estudios en animales se ha observado toxicidad para la reproducción asociada a una mayor incidencia de una variación esquelética en conejos (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No se conoce el posible riesgo para el ser humano. Dado que no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sólo debe utilizarse el indacaterol durante el embarazo si el beneficio previsto justifica el posible riesgo para el feto.

Labor de parto: Como otros agonistas adrenérgicos β2, ONBRIZE® BREEZHALER® puede inhibir el trabajo de parto debido a su efecto relajante sobre el músculo liso uterino.

Lactancia: No se sabe si el indacaterol se excreta en la leche materna humana. Se ha detectado el fármaco en la leche de ratas lactantes. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna humana, como ocurre con otros agonistas adrenérgicos β2 inhalados, sólo debe plantearse el uso de ONBRIZE® BREEZHALER® en mujeres que estén amamantando si el beneficio previsto para éstas es mayor que cualquier posible riesgo para los lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil toxicológico: Los antecedentes de seguridad de ONBRIZE® BREEZHALER® incluyen la exposición durante un máximo de un año a dosis entre dos y cuatro veces superiores a las dosis terapéuticas recomendadas.

Las reacciones adversas más frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis, infección de las vías respiratorias altas, tos, cefalea y espasmos musculares. La gran mayoría fueron de grado leve o moderado. Y se hicieron menos frecuentes al continuar con el tratamiento.

Con las dosis recomendadas, el conjunto de las reacciones adversas a ONBRIZE® BREEZHALER® en pacientes con EPOC pone de manifiesto unos efectos sistémicos de la estimulación adrenérgica β2 carentes de trascendencia clínica. La variación media de la frecuencia cardiaca era inferior a un latido por minuto, y la taquicardia era infrecuente y se notificó con una frecuencia similar a la registrada con el placebo. No se detectaron prolongaciones significativas del intervalo QTcF en comparación con el placebo. La frecuencia de intervalos QTcF apreciablemente prolongados [es decir, > 450 ms (hombres) y > 470 ms (mujeres)] y las notificaciones de hipopotasemia fueron similares a las registradas con placebo. La media de las variaciones máximas de la glucemia era similar con ONBRIZE® BREEZHALER® y con placebo.

Descripción de la población: El programa de desarrollo clínico de fase III de ONBRIZE® BREEZHALER® constó de 16 estudios clave y en él participaron 9,000 pacientes con diagnóstico clínico de EPOC entre moderada y grave. Los datos de seguridad farmacológica de 5 de estos estudios con duración de tratamiento de 12 semanas o más, correspondientes a 4,764 pacientes expuestos a dosis de indacaterol de hasta 600 μg una vez al día, de los que 2,611 recibían 150 μg una vez al día y 1,157 recibían 300 μg una vez al día. Aproximadamente el 41% de los pacientes padecían EPOC grave. La media de edad de los pacientes era de 64 años, el 48% tenían 65 años o más, y la mayoría (80%) eran caucásicos.

Resumen tabulado de las reacciones adversas en los estudios clínicos: Las reacciones adversas que figuran en la tabla 1 son de esta base de datos de seguridad de EPOC, se citan según la clasificación de órganos, aparatos o sistemas del MedDRA y las clases de órganos, aparatos o sistemas afectados se citan por orden decreciente de frecuencia para indacaterol 150 ug una vez al día. En cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de frecuencia. Además, para cada reacción adversa se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100); rara (≥ 1/10 000, < 1/1000); muy rara (< 1/10 000), incluidas las notificaciones aisladas.

Tabla 1. Reacciones adversas en base de datos de seguridad en EPOC

Reacciones adversas

Indacaterol

150
μg/24 h

N = 2,611

n (%)

Indacaterol

300
μg/24 h

N = 1,157

n (%)

Placebo

N = 2,012

n (%)

Categoría

de frecuencia

Infecciones e infestaciones

Rinofaringitis

167 (6.4)

165 (14.3)

169 (8.4)

Muy frecuente

Infección de las vías respiratorias altas

175 (6.7)

164 (14.2)

206 (10.2)

Muy frecuente

Sinusitis

52 (2.0)

37 (3.2)

42 (2.1)

Frecuente

Trastornos del sistema inmunitario

Hipersensibilidad1

11 (0.4)

4 (0.4)

7 (0.4)

Poco frecuente

Trastornos metabólicos y nutricionales

Diabetes e hiperglucemia*

18 (0.7)

19 (1.6)

18 (0.9))

Frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

93 (3.6)

43 (3.7)

61 (3.0)

Frecuente

Mareo

37 (1.4)

29 (2.5)

40 (2.0)

Frecuente

Parestesia

9 (0.3)

3 (0.3)

3 (0.2)

Poco frecuente

Trastornos cardiacos

Enfermedad coronaria isquémica*

22 (0.8)

19 (1.6)

8 (0.4)

Frecuente

Palpitaciones

13 (0.5)

14 (1.2)

23 (1.1)

Frecuente

Fibrilación auricular

12 (0.5)

8 (0.7)

11 (0.5)

Poco frecuente

Taquicardia

5 (0.2)

7 (0.6)

8 (0.4)

Poco frecuente

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Tos

129 (4.9)

95 (8.2)

104 (5.2)

Frecuente

Dolor orofaríngeo, incluyendo irritación de garganta

50 (1.9)

37 (3.2)

33 (1.6)

Frecuente

Rinorrea

40 (1.5)

37 (3.2)

22 (1.1)

Frecuente

Broncoespasmo paradójico

5 (0.2)

8 (0.7)

13 (0.7)

Poco frecuente

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito/rash

22 (0.8)

17 (1.5)

19 (0.9)

Frecuente

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo

Espasmos musculares

46 (1.8)

40 (3.5)

21 (1.0)

Frecuente

Dolor músculo-esquelético

16 (0.6)

26 (2.3)

23 (1.1)

Frecuente

Mialgia

23 (0.9)

8 (0.7)

12 (0.6)

Poco frecuente

Trastornos generales y del sitio de administración

Dolor en el pecho

33 (1.3)

19 (1.6)

24 (1.2)

Frecuente

Edema periférico

28 (1.1)

16 (1.4)

13 (0.7)

Frecuente

Las reacciones adversas (RA) fueron seleccionadas de una base de datos de seguridad en EPOC; frecuencias basadas en el porcentaje de pacientes con RA respectivas en la población de seguridad en EPOC; categoría de frecuencia basada en la dosificación de 150 μg o 300 μg, cualquiera que haya tenido la tasa mas alta.

1 Se han recibido informes de hipersensibilidad asociada con el uso de ONBRIZE® BREEZHALER® en la experiencia post-aprobación comercialización. Debido a que estas reacciones fueron reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Por lo tanto la frecuencia se calcula a partir de experiencia en los estudios clínicos. Los términos marcados con * son términos de consulta estándar de MedDRA.

Con una dosis no recomendada más alta, es decir, 600 μg una vez al día, las reacciones adversas a ONBRIZE® BREEZHALER® eran, en conjunto, similares a las observadas con las dosis recomendadas. Otra reacción adversa fue el temblor. La nasofaringitis, los espasmos musculares, cefalea y el edema periférico fueron más frecuentes que con las dosis recomendadas.

Algunas reacciones adversas: En estudios clínicos de fase III, profesionales sanitarios observaron que, durante las visitas al consultorio, una media de 17-20% de los pacientes presentaba tos esporádica que solía aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalación y generalmente duraba 5 segundos. En general, esta tos que aparecía tras la inhalación se toleraba bien, y en los estudios en los que se administraron las dosis recomendadas no obligó a ningún paciente a dejar el tratamiento (la tos es un síntoma de la EPOC y hasta el 8.2% de los pacientes reportaron tos como un evento adverso). No hay pruebas de que la tos que aparece tras la inhalación se asocie a broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o pérdida de eficacia.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos, según los estudios convencionales sobre toxicidad farmacológica, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, potencial cancerígeno y toxicidad en la reproducción.

En los estudios de toxicidad en perros, los efectos del indacaterol se localizaban principalmente en el sistema cardiovascular y consistían en taquicardia, arritmias y lesiones miocárdicas. Son efectos farmacológicos conocidos y podrían explicarse por las propiedades agonistas adrenérgicas β2 del indacaterol. Otros efectos de interés observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas consistieron en una leve irritación de las vías respiratorias altas en ratas, manifestada por rinitis y alteraciones del epitelio de las fosas nasales y la laringe. Todos estos efectos se observaron únicamente con exposiciones consideradas lo bastante superiores a la exposición humana máxima como para indicar que guardan escasa relación con el uso clínico.

Sólo pudieron registrarse efectos adversos sobre la fertilidad, el embarazo, el desarrollo embriofetal o el desarrollo prenatal y posnatal con dosis más de 195 veces superiores a la dosis diaria máxima inhalatoria recomendada en el ser humano, de 300 μg (en mg/m2). Los efectos, en concreto un aumento de la incidencia de una variación esquelética, se observaron en conejos. El indacaterol no era teratógeno en ratas ni en conejos tras la administración subcutánea. Los estudios sobre genotoxicidad no pusieron de manifiesto ningún poder mutágeno ni clastógeno. Se evaluó el poder cancerígeno del indacaterol en un estudio de 2 años en ratas a las que se les administró por inhalación y un estudio de 26 semanas en ratones transgénicos a los que se les administró por vía oral.

En ratas, el tratamiento administrado durante toda la vida aumentó la incidencia de leiomiomas ováricos benignos y de hiperplasia focal del músculo liso ovárico en hembras con dosis unas 68 veces superiores a la máxima recomendada en el ser humano, de 300 μg una vez al día (en mg/m2). También se ha observado un aumento de la incidencia de leiomiomas en el aparato genital de ratas hembras con otros medicamentos agonistas adrenérgicos β2.

Un estudio de 26 semanas en ratones hemicigóticos CB6F1/Tg-rasH2 que recibieron indacaterol oral (por sonda nasogástrica) no mostró ningún indicio de poder tumorígeno con dosis alrededor de 9800 veces superiores a la máxima recomendada en el ser humano, de 300 μg una vez al día (en mg/m2).

Fertilidad: Los estudios sobre función reproductiva y otros datos obtenidos en animales no pusieron de manifiesto ningún problema real o potencial sobre la fertilidad ni en machos ni en hembras.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Fármacos que prolongan el intervalo QTc: Al igual que otros agonistas adrenérgicos β2, ONBRIZE® BREEZHALER® debe administrarse con precaución en pacientes que estén recibiendo inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos o cualquier otro medicamento que prolongue el intervalo QT, ya que los efectos de estos fármacos sobre dicho intervalo pueden potenciarse. Los medicamentos que prolongan el intervalo QT pueden elevar el riesgo de arritmia ventricular (ver Precauciones generales).

Simpaticomiméticos: La administración concurrente de otros simpaticomiméticos (solos o como integrantes de una politerapia) puede potenciar los efectos adversos de ONBRIZE® BREEZHALER® (ver Precauciones generales).

Hipopotasemia: La coadministración de derivados metil-xantínicos, corticoides o diuréticos no ahorradores de potasio puede intensificar el posible efecto hipopotasemiante de los agonistas adrenérgicos β2.

Betabloqueantes: Los betabloqueantes pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas adrenérgicos β2. Por ello, no debe administrarse ONBRIZE® BREEZHALER® junto con betabloqueantes (incluidos los colirios), a menos que su uso esté claramente justificado. Cuando sean necesarios, se optará preferentemente por betabloqueantes cardioselectivos, aunque deben administrarse con precaución.

Interacciones farmacológicas asociadas al metabolismo y a transportadores: La inhibición de los principales responsables de la depuración del indacaterol, CYP3A4 y P-gp, no afecta a la seguridad de las dosis terapéuticas de ONBRIZE® BREEZHALER®. Se llevaron a cabo estudios de interacción farmacológica utilizando inhibidores potentes y específicos de CYP3A4 y P-gp (es decir, ketoconazol, eritromicina, verapamilo y ritonavir). Con el uso del verapamilo como inhibidor prototípico de P-gp, el ABC se multiplicó por 1.4-2 y la Cmáx por 1.5. La coadministración de eritromicina y ONBRIZE® BREEZHALER® multiplicó el ABC por 1.4-1.6 y la Cmáx por 1.2. La inhibición conjunta de P-gp y CYP3A4 por el ketoconazol, inhibidor doble muy potente, multiplicó el ABC por 2 y la Cmáx por 1.4. El tratamiento concomitante con ritonavir, otro inhibidor dual de la CYP3A4 y la P-gp, produjo un aumento de 1.6 a 1.8 veces del ABC, mientras que la Cmáx no se vio afectada. Considerados en conjunto, los datos indican que la depuración sistémica está influida por la modulación de la actividad de P-gp y de CYP3A4, y que la duplicación del ABC causada por el potente inhibidor doble ketoconazol refleja el impacto de la máxima inhibición conjunta. Dados los antecedentes de seguridad del tratamiento con ONBRIZE® BREEZHALER® en ensayos clínicos de hasta un año de duración con dosis entre dos y cuatro veces superiores a las terapéuticas recomendadas, la magnitud de los aumentos de la exposición como consecuencia de interacciones farmacológicas no plantea problemas de seguridad.

No se han observado interacciones farmacológicas entre ONBRIZE® BREEZHALER® y medicamentos coadministrados. Estudios in vitro han indicado que la capacidad del indacaterol de causar interacciones metabólicas con medicamentos es insignificante en los niveles de exposición sistémica que se alcanzan en la práctica clínica.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En estudios clínicos de fase III, profesionales sanitarios observaron que, durante las visitas al consultorio, una media del 17-20% de los pacientes presentaba tos esporádica que solía aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalación y generalmente duraba 5 segundos. En general, esta tos que aparecía tras la inhalación se toleraba bien, y en los estudios en los que se administraron las dosis recomendadas no obligó a ningún paciente a dejar el tratamiento. No hay pruebas de que la tos que aparece tras la inhalación se asocie a broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o pérdida de eficacia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Asma: ONBRIZE® BREEZHALER® no debe utilizarse en el asma porque no se dispone de datos sobre resultados a largo plazo de su uso en pacientes asmáticos.

Cuando se usan para e tratamiento del asma, los agonistas adrenérgicos β2 de acción prolongada pueden incrementar el riesgo de eventos adversos graves relacionados con el asma, incluyendo muerte relacionada con el asma.

Hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad inmediata posteriormente a la administración de ONBRIZE® BREEZHALER®. Si ocurren síntomas sugerentes de reacciones alérgicas (particularmente, dificultad para respirar o deglutir, hinchazón de la lengua, labios y cara, urticaria, rash cutáneo) deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con ONBRIZE® BREEZHALER® y se instaurará un tratamiento alternativo.

Broncoespasmo paradójico: Como ocurre con otros tratamientos inhalatorios, la administración de ONBRIZE® BREEZHALER® puede causar un broncoespasmo paradójico potencialmente mortal. En caso de producirse, deberá interrumpirse de inmediato la administración de ONBRIZE® BREEZHALER® y se instaurará un tratamiento alternativo.

Empeoramiento de la enfermedad: ONBRIZE® BREEZHALER® no está indicado para el tratamiento inicial de episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate. Si la EPOC empeora durante el tratamiento con ONBRIZE® BREEZHALER® es preciso volver a estudiar al paciente y reconsiderar el tratamiento de la enfermedad. No es adecuado aumentar la dosis diaria de ONBRIZE® BREEZHALER® por encima de la dosis máxima.

Efectos sistémicos: Aunque no suelen observarse efectos clínicamente significativos sobre el aparato cardiovascular después de administrar ONBRIZE® BREEZHALER® en las dosis recomendadas, como ocurre con otros agonistas adrenérgicos β2, el indacaterol debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares (coronariopatías, infarto agudo del miocardio, arritmias cardiacas, hipertensión), con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, o excesivamente sensibles a los agonistas adrenérgicos β2.

Como con otros agonistas adrenérgicos β2 inhalados, ONBRIZE® BREEZHALER® no debe ser usado más frecuentemente o a dosis mayores que las recomendadas. ONBRIZE® BREEZHALER® no deberá usarse conjuntamente con otros agonistas adrenérgicos β2 de acción prolongada o con medicamentos que contengan estos compuestos.

Efectos cardiovasculares: Al igual que otros agonistas adrenérgicos β2, indacaterol puede tener efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pacientes, objetivables por el aumento de la frecuencia del pulso, la presión arterial o los síntomas. Si aparecen estos efectos, puede que haya que suspender el tratamiento. Se ha observado, asimismo, que los agonistas adrenérgicos β inducen alteraciones del ECG, como aplanamiento de la onda T y prolongación del intervalo QT y depresión del segmento ST, aunque se desconoce la trascendencia clínica de estas observaciones.

No se han observado efectos clínicamente relevantes sobre la prolongación del intervalo QTc en estudios clínicos de ONBRIZE® BREEZHALER® a las dosis terapéuticas recomendadas.

Hipopocalemia: En algunos pacientes, los agonistas adrenérgicos β2 pueden inducir una hipopotasemia importante, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio sérico suele ser transitorio y no requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipoxia y el tratamiento concomitante pueden intensificar la hipopotasemia (véase Interacciones medicamentosas y de otro género), lo que puede aumentar la propensión a las arritmias cardiacas. Hiperglicemia: La inhalación de dosis altas de agonistas adrenérgicos β2 puede producir aumentos en la glucosa plasmática. Al inicio de tratamiento con ONBRIZE® BREEZHALER® se deberá monitorear más estrechamente la glucosa plasmática en pacientes diabéticos.

Durante los estudios clínicos, los cambios en la glucosa sanguínea clínicamente notables fueron generalmente más frecuentes en 1-2% con ONBRIZE® BREEZHALER® a las dosis recomendadas que con placebo. ONBRIZE® BREEZHALER® no ha sido investigado en pacientes con diabetes mellitus no controlada adecuadamente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos: La posología recomendada para ONBRIZE® BREEZHALER® consiste en la inhalación una vez al día del contenido de una cápsula de ONBRIZE® BREEZHALER® de 150 μg utilizando el inhalador ONBRIZE® BREEZHALER®. La dosis sólo debe aumentarse por prescripción facultativa.

Se ha constatado que la inhalación una vez al día del contenido de una cápsula de ONBRIZE® BREEZHALER® de 300 μg utilizando el inhalador ONBRIZE® BREEZHALER® ofrece beneficios clínicos adicionales en algunos pacientes por ejemplo, con respecto a la disnea particularmente en pacientes con EPOC grave. La dosis máxima es de 300 μg una vez al día.

Posología en poblaciones especiales: No es preciso ajustar la dosis en pacientes geriátricos, pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, o pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de datos sobre sujetos con insuficiencia hepática grave (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

No debe utilizarse ONBRIZE® BREEZHALER® en pacientes menores de 18 años.

Vía de administración: Las cápsulas de ONBRIZE® BREEZHALER® sólo deben administrarse por vía oral inhalatoria y utilizando exclusivamente el inhalador. Las cápsulas de ONBRIZE® BREEZHALER® no deben ingerirse. ONBRIZE® BREEZHALER® debe de administrarse a la misma hora diariamente. Si se omite una dosis, la siguiente dosis deberá administrarse a la misma hora del siguiente día.

Las cápsulas de ONBRIZE® BREEZHALER® deben conservarse siempre en el blíster y despues de extraerlas deberán usarse inmediatamente.

Los pacientes deben ser instruidos sobre cómo administrar correctamente el producto. Los pacientes que no experimentan mejoría en su respiración, se les debe preguntar si están deglutiendo las cápsulas en lugar de inhalar su contenido.

Consideración de uso: Para inhalación.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En pacientes con EPOC, dosis únicas 10 veces superiores a la dosis terapéutica máxima recomendada se asociaron a un aumento moderado de la frecuencia del pulso, la presión arterial sistólica y el intervalo QTc.

Es probable que una sobredosis de indacaterol cause los efectos excesivos típicos de los agonistas adrenérgicos β2, es decir, taquicardia, temblor, palpitaciones, cefalea, náuseas, vómitos, somnolencia, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipopotasemia e hiperglucemia.

Está indicado prescribir tratamiento sintomático y complementario. En los casos graves se debe hospitalizar al paciente. Se puede considerar la posibilidad de emplear betabloqueantes cardioselectivos, pero sólo bajo la supervisión de un médico y con suma cautela, ya que los bloqueantes adrenérgicos β pueden provocar broncoespasmo.

PRESENTACIONES: Caja con 30, 60 o 90 cápsulas (no ingeribles) con polvo para inhalación de 150 mcg ó 300 mcg, dispositivo para inhalación e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo, lactancia ni en menores de 18 años. Léase instructivo anexo. Literatura exclusiva para médicos. Este producto contiene Azul No. 1 que puede producir reacciones alérgicas, para la presentación de 300 μg.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Propiedad de:

NOVARTIS PHARMA AG.

Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Suiza.

Representante Legal e Importador:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. DE C.V.

Calz. de Tlalpan No. 1779,

Col. San Diego Churubusco, C.P. 04120,

Deleg. Coyoacán, Ciudad de México, México

Reg. Núm. 064M2010 SSA IV

CDS: 30.Sep.2013

NPI: Oct.2015

TN.2013-PSB/GLC-0645-s

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