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PLM-Logos
Bandera México
OFEV Cápsulas
Marca

OFEV

Sustancias

NINTEDANIB

Forma Farmacéutica y Formulación

Cápsulas

Presentación

1 Caja, 30 Cápsulas, 100 Miligramos

1 Caja, 30 Cápsulas, 150 Miligramos

1 Caja, 60 Cápsulas, 150 Miligramos

1 Caja, 60 Cápsulas, 100 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA de 100 mg de OFEV® contiene:
Nintedanib 100 mg

Cada CÁPSULA de 150 mg de OFEV® contiene:
Nintedanib 150 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: OFEV® está indicado para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) en adultos.

OFEV® está indicado para el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (SSc-ILD).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: Nintedanib es un inhibidor de la cinasa de tirosina de molécula pequeña cuya acción comprende los receptores de factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) α y β, los receptores del factor del crecimiento de fibroblastos (FGFR) 1-3 y los receptores de factor del crecimiento del endotelio vascular (VEGFR) 1-3. Además, nintedanib inhibe las cinasas de LcK, Lyn, Src y CSFIR. Nintedanib se une competitivamente al sitio de unión a ATP de de estas cinasas y bloquea las cascadas de señalización intracelular que, según se ha demostrado, están involucradas en la patogenia de la reestructuración del tejido fibrótico.

Efectos farmacodinámicos: En estudios in vitro con células humanas, se ha demostrado que nintedanib inhibe procesos que se presume están involucrados en el inicio de la patogenia fibrótica, la liberación de los mediadores profibróticos respecto de las células monocíticas en sangre periférica y la polarización de macrófagos a macrófagos activados en forma alternativa. Se ha demostrado que nintedanib inhibe procesos fundamentales en la fibrosis orgánica, proliferación y migración de fibroblastos y transformación en el fenotipo de miofibroblastos activos, y secreción de la matriz extracelular. En estudios realizados con animales en modelos múltiples de FPI, SSc/SSc-ILD, RA-ILD (Enfermedad pulmonar intersticial asociada a artritis reumatoide) y otras fibrosis orgánicas, nintedanib ha presentado efectos antinflamatorios y antifibróticos en el pulmón, piel, corazón, riñón e hígado. Nintedanib también ejerció actividad vascular. Redujo la apoptosis de las células endoteliales microvasculares dérmicas y atenuó la reestructuración vascular pulmonar al reducir la proliferación de células de la musculatura lisa vascular, el espesor de las paredes de los vasos sanguíneos pulmonares y el porcentaje de vasos sanguíneos pulmonares ocluidos.

Estudios Clínicos:

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI):
La eficacia clínica de OFEV® ha sido estudiada en pacientes con FPI en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de fase III, con idéntico diseño (INPULSIS-1 e INPULSIS-2). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 3:2 a recibir tratamiento con OFEV® 150 mg o placebo dos veces al día durante 52 semanas.

El criterio de valoración primario fue la tasa anual de disminución de la capacidad vital forzada (CVF). Los criterios de valoración secundarios clave fueron el cambio respecto del nivel basal en el puntaje total del Cuestionario Respiratorio de Saint George (Saint George"s Respiratory Questionnaire, SGRQ) a las 52 semanas y el tiempo hasta la primera exacerbación aguda de la FPI.

Tasa anual de reducción de la CVF: La tasa anual de disminución de la CVF (en ml) se redujo significativamente en los pacientes que recibieron OFEV® en comparación con los pacientes que recibieron placebo. El efecto del tratamiento fue concordante en ambos estudios. Véase la Tabla 1 para consultar los resultados de los estudios en forma individual y combinados.

Tabla 1. Tasa anual de disminución de la CVF (ml) en los estudios INPULSIS-1,

INPULSIS-2 y sus datos combinados-Conjunto tratado

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 e INPULSIS-2 combinados

Placebo

OFEV® 150 mg dos veces al día

Placebo

OFEV® 150 mg dos veces al día

Placebo

OFEV® 150 mg dos veces al día

Número de pacientes analizados

204

309

219

329

423

638

Tasa1 (SE) de disminución a lo largo de 52 semanas

-239,9

(18,71)

-114,7

(15,33)

-207,3

(19,31)

-113,6

(15,73)

-223,5

(13,45)

-113,6-

(10,98)

Comparación frente al placebo

Diferencias1

125,3

93,7

109,9

IC 95%

(77,7; 172,8)

(44,8; 142,7)

(75,9; 144,0)

Valor p

< 0,0001

0,0002

< 0,0001

1 Estimada sobre la base de un modelo de regresión de coeficientes aleatorios.

La robustez del efecto de OFEV® en la reducción de la tasa anual de disminución de la CVF fue confirmada en todos los análisis de sensibilidad previamente especificados.

Asimismo, se observaron efectos similares en otros criterios de valoración de la función pulmonar, p. ej., cambio respecto del nivel basal en la CVF a la semana 52 y los análisis de respondedores por CVF confirman también los efectos de OFEV® en la ralentización de la progresión de la enfermedad. Véase la Figura 1 para la evolución del cambio respecto del nivel basal a lo largo del tiempo en ambos grupos de tratamiento, sobre la base del análisis de datos combinados de los estudios INPULSIS-1 e INPULSIS-2.

Figura 1. Media (SEM) del cambio respecto del nivel basal (ml) en la CVF a lo largo del tiempo observado en los estudios INPULSIS-1 e INPULSIS-2 combinados

Análisis de respondedores por CVF: En ambos estudios INPULSIS, la proporción de respondedores por CVF, definidos como pacientes con un descenso absoluto en el % de CVF pronosticado de no más del 5% (un umbral indicativo del creciente riesgo de mortalidad en la FPI), fue significativamente más alto en el grupo de OFEV® en comparación con el grupo de placebo. Se observaron resultados similares en los análisis en los que se utilizó un umbral conservador del 10%. Véase la Tabla 2 para los resultados de los estudios en forma individual y combinados.

Tabla 2. Proporción de respondedores por CVF a las 52 semanas en los estudios INPULSIS-1,

INPULSIS-2 y sus datos combinados-Conjunto tratado

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 e INPULSIS-2 combinados

Placebo

OFEV® 150 mg

dos veces al día

Placebo

OFEV® 150 mg dos veces al día

Placebo

OFEV® 150 mg dos veces al día

Número de pacientes analizados

204

309

219

329

423

638

Umbral del 5%

Número (%) de respondedores por CVF1

78 (38,2)

163 (52,8)

86 (39,3)

175 (53,2)

164 (38,8)

338 (53,0)

Comparación frente al placebo

Cociente de probabilidades (OR)

1,85

1,79

1,84

IC 95%

(1,28; 2,66)

(1,26; 2,55)

(1,43; 2,36)

Valor p2

0,0010

0,0011

< 0,0001

Umbral del 10%

Número (%) de respondedores por CVF1

116 (56,9)

218 (70,6)

140 (63,9)

229 (69,6)

256 (60,5)

447 (70,1)

Comparación frente al placebo

Cociente de probabilidades (OR)

1,91

1,29

1,58

IC 95%

(1,32; 2,79)

(0,89; 1,86)

(1,21; 2,05)

Valor p2

0,0007

0,1833

0,0007

1 Los pacientes respondedores son aquellos que no presentan ningún descenso absoluto mayor del 5% o mayor del 10% en el % de CVF pronosticado, dependiendo del umbral y con una evaluación de la CVF a las 52 semanas.

2 Sobre la base de una regresión logística.

Tiempo hasta la progresión ( 10% descenso absoluto en el % de CVF pronosticado o muerte): En los dos estudios INPULSIS, el riesgo de progresión se redujo en una magnitud estadísticamente significativa en los pacientes tratados con OFEV® en comparación con aquellos tratados con placebo. En el análisis combinado, el valor de HR fue 0,60, lo que indicó una reducción del 40% en el riesgo de progresión para los pacientes tratados con OFEV® en comparación con aquellos tratados con placebo; ver Tabla 3.

Tabla 3. Frecuencia de pacientes con un descenso absoluto de ≥ 10% en el porcentaje de CVF pronosticado o

muerte dentro de un lapso de 52 semanas y tiempo hasta la progresión en los estudios INPULSIS-1,

INPULSIS-2 y sus datos combinados - Conjunto tratado

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 e INPULSIS-2 combinados

Placebo

OFEV® 150 mg

dos veces al día

Placebo

OFEV® 150 mg

dos veces al día

Placebo

OFEV® 150 mg

dos veces al día

Número de pacientes en riesgo

204

309

219

329

423

638

Pacientes con eventos, N (%)

83 (40,7)

75 (24,3)

92 (42,0)

98 (29,8)

175 (41,4)

173 (27,1)

Comparación frente al placebo1

Valor p2

0,0001

0,0054

< 0,0001

Razón de riesgos instantáneos3

0,53

0,67

0,60

IC 95%

(0,39; 0,72)

(0,51; 0,89)

(0,49; 0,74)

1 Sobre la base de los datos recabados hasta los 372 días (52 semanas + margen de 7 días).

2 Sobre la base de una prueba de rango logarítmico.

3 Sobre la base de un modelo de regresión de Cox.

Cambio respecto del nivel basal en el puntaje total del SGRQ a la semana 52: El puntaje total del Cuestionario Respiratorio de St. George (St. George"s Respiratory Questionnaire, SGRQ), que mide la calidad de vida relacionada con la salud (health-related quality of life, HRQoL), se analizó a las 52 semanas. En el estudio INPULSIS-2, los pacientes que recibieron placebo tuvieron un mayor incremento respecto del nivel basal en el puntaje total del SGRQ en comparación con los pacientes que recibieron OFEV® 150 mg dos veces al día. El deterioro de la HRQoL fue menor en el grupo tratado con OFEV®; la diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa (-2,69; IC 95%: -4,95, -0,43; p = 0,0197).

En el estudio INPULSIS-1, el incremento respecto del nivel basal en el puntaje total del SGRQ en la semana 52 fue comparable entre OFEV® y placebo (diferencia entre los grupos de tratamiento: -0,05, IC 95%: -2,50, 2,40; p = 0,9657). En el análisis combinado de los estudios INPULSIS, la media estimada del cambio entre el nivel basal y la semana 52 en el puntaje total de SGRQ fue menor en el grupo tratado con OFEV® (3,53) que en el grupo tratado con placebo (4,96), con una diferencia entre los grupos de tratamiento de - 1,43 (IC 95%: -3,09, 0,23; p = 0,0923). En conjunto, el efecto de OFEV® sobre la calidad de vida relacionada con la salud medida por el puntaje total de SGRQ es modesto, lo que indica un menor grado de empeoramiento en comparación con el placebo.

Tiempo hasta la primera exacerbación aguda de la FPI: En el estudio INPULSIS-2, el riesgo de la primera exacerbación aguda de la FPI a lo largo de 52 semanas se redujo significativamente en los pacientes que recibieron OFEV® en comparación con aquellos que recibieron placebo; en el estudio INPULSIS-1, no hubo ninguna diferencia entre los grupos de tratamiento. En el análisis combinado de los estudios INPULSIS, se observó un riesgo numéricamente menor de una primera exacerbación aguda en los pacientes que recibieron OFEV® en comparación con aquellos que recibieron placebo. Véase la Tabla 4 para analizar los resultados de los estudios en forma individual y combinados.

Tabla 4. Tiempo hasta la primera exacerbación aguda a lo largo de 52 semanas sobre la base de los eventos informados por el investigador en los estudios INPULSIS-1 e INPULSIS-2, y sus datos combinados - Conjunto tratado

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 e INPULSIS-2 combinados

Placebo

OFEV® 150 mg

dos veces al día

Placebo

OFEV® 150 mg

dos veces al día

Placebo

OFEV® 150 mg

dos veces al día

Número de pacientes en riesgo

204

309

219

329

423

638

Pacientes con eventos, N (%)

11 (5,4)

19 (6,1)

21 (9,6)

12 (3,6)

32 (7,6)

31 (4,9)

Comparación frente al placebo1

Valor p2

0,6728

0,0050

0,0823

Razón de riesgos instantáneos3

1,15

0,38

0,64

IC 95%

(0,54; 2,42)

(0,19; 0,77)

(0,39; 1,05)

1 Sobre la base de los datos recabados hasta los 372 días (52 semanas + margen de 7 días).

2 Sobre la base de una prueba de rango logarítmico.

3 Sobre la base de un modelo de regresión de Cox.

Todos los eventos adversos de exacerbación aguda de la FPI informados por el investigador fueron adjudicados por un comité de adjudicación con cegamiento. Se llevó a cabo un análisis de sensibilidad previamente especificado del tiempo hasta la primera exacerbación aguda de la FPI "confirmada" o "sospechada" sobre la base de los datos combinados. La frecuencia de pacientes con al menos 1 exacerbación adjudicada producida dentro de las 52 semanas fue más baja en el grupo de OFEV® (1,9% de los pacientes) que en el grupo de placebo (5,7% de los pacientes). El análisis del tiempo hasta el evento de los eventos de exacerbación adjudicados realizado sobre la base de los datos combinados arrojó una HR de 0,32 (IC 95% 0,16, 0,65; p = 0,0010). Esto indica que el riesgo de tener una primera exacerbación aguda de la FPI fue más bajo de manera estadísticamente significativa en el grupo tratado con OFEV® que en el grupo tratado con placebo en cualquiera de los momentos de medición.

Análisis de la supervivencia: En el análisis combinado previamente especificado de los datos de supervivencia de los estudios INPULSIS, la mortalidad general a lo largo de 52 semanas fue más baja en el grupo tratado con OFEV® (5,5%) en comparación con el grupo tratado con placebo (7,8%). El análisis del tiempo hasta la muerte arrojó una HR de 0,70 (IC 95% 0,43, 1,12; p = 0,1399). Los resultados de todos los criterios de valoración de supervivencia (como la mortalidad durante el tratamiento y la mortalidad por causas respiratorias) evidenciaron una diferencia numérica sistemática a favor de OFEV® (ver Tabla 5).

Tabla 5. Mortalidad por cualquier causa a lo largo de 52 semanas en los estudios INPULSIS-1,

INPULSIS-2 y sus datos combinados - Conjunto tratado

INPULSIS-1

INPULSIS-2

INPULSIS-1 e INPULSIS-2 combinados

Placebo

OFEV® 150 mg

dos veces al día

Placebo

OFEV® 150 mg

dos veces al día

Placebo

OFEV® 150 mg

dos veces al día

Número de pacientes en riesgo

204

309

219

329

423

638

Pacientes con eventos, N (%)

13 (6,4)

13 (4,2)

20 (9,1)

22 (6,7)

33 (7,8)

35 (5,5)

Comparación frente al placebo1

Valor p2

0,2880

0,2995

0,1399

Razón de riesgos instantáneos (HR)3

0,63

0,74

0,70

IC 95%

(0,29; 1,36)

(0,40; 1,35)

(0,43; 1,12)

1 Sobre la base de los datos recabados hasta los 372 días (52 semanas + margen de 7 días).

2 Sobre la base de una prueba de rango logarítmico.

3 Sobre la base de un modelo de regresión de Cox.

Evidencia de aval de los resultados del estudio de fase II (1199.30) con OFEV® 150 mg dos veces al día: El estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de búsqueda de dosis, de fase II en el que se incluyó un grupo de dosis de OFEV® de 150 mg dos veces por día aportó evidencia adicional de la eficacia.

El criterio de valoración primario, la tasa de disminución de la CVF a lo largo de 52 semanas, registró su valor más bajo en el grupo de tratamiento con OFEV® (-0,060 L/año, N=84) que en el grupo de tratamiento con placebo (-0,190 L/año, N=83). La diferencia estimada entre los grupos de tratamiento fue 0,131 L/año (IC 95% 0,027, 0,235). Esta diferencia entre los grupos de tratamiento alcanzó la significancia estadística nominal (p = 0,0136).

La media estimada del cambio respecto del nivel basal en el puntaje total del SGRQ a las 52 semanas fue 5,46 para el placebo, lo que indica un empeoramiento de la calidad de vida relacionada con la salud y de -0,66 para nintedanib, lo cual indica una calidad de vida relacionada con la salud estable. La diferencia media estimada para OFEV® en comparación con el placebo fue -6,12 (IC 95%: -10,57, -1,67; p = 0,0071).

El número de pacientes con exacerbaciones agudas de la FPI a lo largo de 52 semanas fue más bajo en el grupo de OFEV® (2,3%, N = 86) en comparación con el grupo de placebo (13,8%, N = 87). La tasa de riesgos instantáneos (HR) estimada de OFEV® frente al placebo fue 0,16 (IC 95% 0,04, 0,71; p = 0,0054).

Tratamiento a largo plazo con OFEV® en pacientes con FPI (INPULSIS-ON): Un estudio de extensión abierto de OFEV® incluyó 734 pacientes con FPI. Algunos pacientes fueron tratados con OFEV® durante más de 5 años. Los pacientes que completaron el periodo de tratamiento de 52 semanas en un estudio INPULSIS recibieron tratamiento abierto con OFEV® en el estudio de extensión INPULSIS-ON. La mediana del tiempo de exposición para los pacientes tratados con OFEV® en ambos estudios, INPULSIS e INPULSIS®-ON, fue de 44,7 meses (rango 11,9-68,3). La tasa anual ajustada de disminución de la CVF a lo largo de 192 semanas fue -135,1 (5,8) ml/año en todos los pacientes tratados y fue concordante con la tasa anual de disminución de la CVF en los pacientes tratados con OFEV® en los estudios INPULSIS de fase III (-113,6 ml por año). El perfil de eventos adversos de OFEV® en INPULSIS®-ON fue similar al de los estudios de fase III INPULSIS.

Pacientes con FPI con deterioro de la función pulmonar avanzado (INSTAGE): En un estudio doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos se evaluó la eficacia y la seguridad de OFEV® coadministrado con sildenafil oral, en comparación con el tratamiento con OFEV® solo, en 273 pacientes con FPI y deterioro de la función pulmonar avanzado (DLCO < 35 % estimado) durante 24 semanas.

La disminución de la CVF en los pacientes tratados OFEV® solo fue concordante con la disminución de la CVF en los pacientes con menor avance de la enfermedad y tratados con OFEV® en los estudios de fase III INPULSIS. La adición de sildenafil a OFEV® no brindó un beneficio significativo en términos de calidad de vida vs. la monoterapia de OFEV®. El perfil de seguridad y tolerabilidad de OFEV® en los pacientes con IPF con deterioro de la función pulmonar avanzado fue concordante con el observado en los estudios de fase III INPULSIS. El perfil de eventos adversos de la combinación de OFEV® y sildenafil fue coherente con el perfil de seguridad establecido de cada componente, sin aumento de los eventos adversos serios o mortales en comparación con la monoterapia de OFEV®.

Datos adicionales del estudio clínico de fase IV INJOURNEY con OFEV® 150 mg dos veces al día y agregado de pirfenidona:

Se investigó el tratamiento concomitante con OFEV® y pirfenidona en un estudio clínico abierto, aleatorizado, exploratorio de 150 mg de OFEV® dos veces al día más pirfenidona (con ajuste de dosis a 801 mg tres veces al día) en comparación con monoterapia de OFEV® 150 mg dos veces al día, en un total de 105 pacientes aleatorizados durante 12 semanas. El criterio de valoración primario fue el porcentaje de pacientes con eventos adversos gastrointestinales desde el inicio del estudio hasta la semana 12. Los eventos adversos gastrointestinales fueron frecuentes y coherentes con el perfil de seguridad establecido de cada componente. Los eventos adversos más frecuentes fueron diarrea, náuseas y vómitos, los cuales fueron informados por 20 (37,7%) versus 16 (31,4%), 22 (41,5%) versus 6 (11,8%) y 15 (28,3%) versus 6 (11,8%) pacientes tratados con la combinación nintedanib más pirfenidona en comparación con la monoterapia de OFEV®, respectivamente.

La media (SE) de cambios absolutos desde el inicio en la CVF a la semana 12 fue de -13,3 (17,4) ml en los pacientes tratados con nintedanib más pirfenidona (n=48), en comparación con -40,9 (31,4) ml en los pacientes tratados con monoterapia de nintedanib (n=44).

Enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (SSc-ILD): Se ha estudiado la eficacia clínica de OFEV® en pacientes con SSc-ILD en un estudio doble ciego, aleatorizado, comparativo con placebo, de fase III (SENSCIS). Los pacientes fueron diagnosticados con SSc-ILD sobre la base de los o de clasificación para la SSc establecidos en 2013 por el Colegio de Reumatología de Estados Unidos (American College of Rheumatology)/Liga Europea contra el Reumatismo (European League Against Rheumatism) y de una tomografía computada de tórax de alta resolución (HRCT) realizada dentro de los 12 meses previos. Un total de 580 pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir OFEV® 150 mg bid o placebo equivalente durante al menos 52 semanas, de los cuales 576 pacientes recibieron tratamiento. La aleatorización se estratificó de acuerdo con el estado de Anticuerpos anti-Topoisomerasa (ATA). Cada paciente permaneció en tratamiento en un estudio ciego durante 100 semanas (mediana de exposición de OFEV® 15,4 meses; media de exposición de OFEV® 14,5 meses).

El objetivo primario fue la tasa anual de disminución de la capacidad vital forzada (CVF) a lo largo de 52 semanas. Los objetivos secundarios clave fueron el cambio absoluto respecto del nivel inicial en el puntaje de piel de Rodnan modificado (mRSS) en la semana 52 y el cambio absoluto respecto del nivel inicial en el puntaje total del Cuestionario Respiratorio St. George (SGRQ) en la semana 52.

En la población general, el 75,2% de los pacientes eran de sexo femenino. La media de edad (desvío estándar [SD, Mín.-Máx.]) era de 54,0 (12,2; 20-79) años. En general, el 51,9% de los pacientes presentaba esclerosis sistémica cutánea (SSc) difusa y el 48,1% padecía SSc cutánea limitada. El tiempo promedio (SD) desde la primera aparición de un síntoma no asociado a la enfermedad de Raynaud fue 3,49 (1,7) años. El 49,0% de los pacientes permanecieron en tratamiento estable con micofenolato en el nivel inicial. El perfil de seguridad en los pacientes tratados con o sin micofenolato en el nivel inicial fue similar.

Tasa anual de disminución de la CVF: La tasa anual de disminución de la CVF (en ml) a lo largo de 52 semanas se redujo significativamente en 41,0 ml en los pacientes que recibieron OFEV®, en comparación con los pacientes que recibieron placebo (Tabla 11), lo que corresponde a un efecto relativo del tratamiento del 43,8%.

Tabla 11. Tasa anual de disminución de la CVF (ml) a lo largo de 52 semanas

Placebo

OFEV® 150 mg

dos veces al día

Cantidad de pacientes analizados

288

287

Tasa1 (SE) de disminución a lo largo de 52 semanas

-93,3 (13,5)

-52,4 (13,8)

Comparación frente al placebo

Diferencia1

IC del 95%

(2,9; 79,0)

Valor p2

< 0,05

1 Basado en un modelo de regresión de coeficientes aleatorios con efectos categóricos fijos del tratamiento, estado ATA, sexo, efectos fijos y continuos del tiempo, CVF inicial [ml], edad, altura, incluidas las interacciones de tratamiento por periodo y de nivel inicial por periodo. El efecto aleatorio se incluyó para intercepto y tiempo específicos del paciente. Los errores “paciente por paciente” fueron modelados por una matriz de varianza-covarianza no estructurada. La variabilidad entre individuos fue modelada por una matriz de varianza-covarianza de componentes de varianza.

El efecto de OFEV® en la reducción de la tasa anual de disminución de la CVF fue similar en todos los análisis de sensibilidad previamente especificados, y no se detectó heterogeneidad en los subgrupos prespecificados (por ej, por edad, sexo y uso de micofenolato).

Asimismo, se observaron efectos similares en otros objetivos de la función pulmonar, p. ej., cambio absoluto respecto del nivel inicial en la CVF en ml a la semana 52 (Figura 3 y Tabla 12) y tasa de disminución de la CVF en porcentaje previsto a lo largo de 52 semanas (Tabla 13) que confirman también los efectos de OFEV® en la ralentización de la progresión de SSc-ILD. Además, menos pacientes del grupo tratado con OFEV® tuvieron una disminución absoluta de la CVF > 5 % previsto (20,6 % en el grupo tratado con OFEV® frente al 28,5 % en el grupo tratado con placebo, OR = 0,65; P = 0,0287). La disminución relativa de la CVF en ml > 10% fue similar entre ambos grupos (16,7% en el grupo de OFEV® frente al 18,1% en el grupo placebo, OR = 0,91, p = 0,6842). En estos análisis, los valores faltantes de CVF en la semana 52 se imputaron con el peor valor del paciente durante el tratamiento.

Un análisis exploratorio de datos de hasta 100 semanas (duración máxima del tratamiento en SENSCIS) sugirió que el efecto de OFEV® durante el tratamiento en la ralentización de la progresión de SSc-ILD perduró después de 52 semanas.

Figura 3. Media (SEM) del cambio respecto del nivel inicial (ml) en la CVF observada a lo largo de 52 semanas

Tabla 12. Cambio absoluto respecto del nivel inicial en la CVF (ml) a lo largo de 52 semanas

Placebo

OFEV® 150 mg

dos veces al día

Cantidad de pacientes analizados

288

288

Media (SD) en el nivel inicial

2541,0 (815,5)

2458,5 (735,9)

Media1 (SE) del cambio respecto del nivel inicial en la semana 52

-101,0 (13,6)

-54,6 (13,9)

Comparación frente al placebo

Media1

IC del 95%

46,4 (8,1; 84,7)

Valor p

< 0,05

1 Basado en un modelo MMRM con efectos categóricos fijos de estado ATA, visita, interacción de tratamiento por visita, interacción de nivel inicial por visita, edad, sexo y altura. La visita fue la medida repetida. Los errores “paciente por paciente” fueron modelados por una matriz de varianza-covarianza no estructurada. La media ajustada se basó en todos los pacientes analizados en el modelo (no solo en pacientes con un valor inicial y medición en la semana 52).

Tabla 13. Tasa anual de disminución de la CVF (% previsto) a lo largo de 52 semanas

Placebo

OFEV® 150 mg

dos veces al día

Cantidad de pacientes analizados

288

287

Tasa1 (SE) de disminución a lo largo de 52 semanas

-2,6 (0,4)

-1,4 (0,4)

Comparación frente al placebo

Diferencias1

IC del 95%

1,15 (0,09; 2,21)

Valor p

< 0,05

1 Basado en un modelo de regresión de coeficientes aleatorios con efectos categóricos fijos del tratamiento, estado ATA, efectos fijos y continuos del tiempo, CVF inicial [% previsto], incluidas las interacciones de tratamiento por periodo y de nivel inicial por periodo. El efecto aleatorio se incluyó para intercepto y tiempo específicos del paciente. Los errores “paciente por paciente” fueron modelados por una matriz de varianza-covarianza no estructurada. La variabilidad entre individuos fue modelada por una matriz de varianza-covarianza de componentes de varianza.

Cambio respecto del nivel inicial en el puntaje de piel de Rodnan modificado (mRSS) en la semana 52: El cambio absoluto respecto del nivel inicial de la media ajustada en mRSS en la semana 52 fue similar entre el grupo tratado con OFEV® (-2,17 (IC del 95% -2,69, -1,65)) y el grupo tratado con placebo (-1,96 (IC 95% -2,48, -1,45)). La diferencia media ajustada entre los grupos de tratamiento fue -0,21 (IC 95% -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Cambio respecto del nivel inicial en el puntaje total del Cuestionario Respiratorio St. George (SGRQ) en la semana 52: El cambio absoluto respecto del nivel inicial de la media ajustada en el puntaje total del SGRQ en la semana 52 fue similar entre el grupo tratado con OFEV® (0,81 (IC 95% -0,92, 2,55)) y el grupo tratado con placebo (-0,88 (IC 95% -2,58, 0,82)). La diferencia media ajustada entre los grupos de tratamiento fue 1,69 (IC 95% CI -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Análisis de la supervivencia: La mortalidad a lo largo de todo el estudio fue similar entre el grupo tratado con OFEV® (N = 10; 3,5 %) y el grupo tratado con placebo (N = 9; 3,1%). El análisis del tiempo hasta la muerte durante todo el estudio arrojó una HR de 1,16 (IC 95% 0,47, 2,84; p = 0,7535).

Efecto sobre el intervalo QT: Se efectuaron y se analizaron mediciones de QT/QTc a partir de un estudio específico en el cual se comparó la monoterapia de nintedanib frente a la monoterapia de sunitinib en pacientes con carcinoma renal. En este estudio, dosis únicas orales de 200 mg de nintedanib y dosis múltiples orales de 200 mg de nintedanib administradas dos veces al día durante 15 días no prolongaron el intervalo QTcF.

Población pediátrica: No se han llevado a cabo estudios clínicos en niños ni adolescentes.

Farmacocinética: La farmacocinética de nintedanib puede considerarse lineal en relación con el tiempo (es decir, los datos de las dosis únicas pueden extrapolarse a datos de dosis múltiples). La acumulación observada tras la administración de dosis múltiples fue de 1,04 veces para la Cmáx y de 1,38 veces para el AUCτ. Las concentraciones valle de nintedanib se mantuvieron estables durante más de un año.

Absorción: Nintedanib alcanzó las concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 2-4 horas después de la administración por vía oral como cápsulas de gelatina blanda en estado posprandial (rango: 0,5-8 horas. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 100 mg fue 4,69% (IC 90%: 3,615-6,078) en voluntarios sanos. La absorción y la biodisponibilidad se ven reducidas por los efectos de los transportadores y por un grado sustancial de metabolismo de primer paso.

La proporcionalidad a la dosis se demostró a través del incremento de la exposición a nintedanib (rango de dosis de 50-450 mg una vez al día y de 150-300 mg dos veces al día). Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio dinámico se lograron dentro de un lapso de administración de una semana como máximo.

Tras la ingesta de alimentos, la exposición a nintedanib se incrementó aproximadamente un 20% en comparación con la administración en ayunas (IC: 95,3-152,5%) y la absorción fue más lenta (mediana de tmáx; en ayunas: 2,00 horas; en estado posprandial: 3,98 h).

Distribución: Nintedanib sigue una cinética de disposición como mínimo bifásica. Tras la infusión intravenosa, se observó un importante volumen de distribución (Vss : 1050 L, 45,0% gCV).

El grado de unión a las proteínas de nintedanib observado in vitro en el plasma humano fue elevado, con una fracción ligada del 97,8%. Se considera que la albúmina sérica es la principal proteína de unión. Nintedanib se distribuye preferentemente en el plasma, con una relación sangre: plasma de 0,869.

Metabolismo/Biotransformación: La reacción metabólica prevalente en el caso de nintedanib es la escisión hidrolítica por esterasas, que conduce a la formación de la fracción ácido libre BIBF 1202. BIBF 1202 luego es glucuronizado por las enzimas UGT (a saber, UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 y UGT 1A10) con la consecuente transformación en el BIBF 1202 glucurónido. Sólo un grado mínimo de la biotransformación de nintedanib estuvo relacionada con las vías del CYP, siendo CYP 3A4 la enzima predominante en dicho proceso. El principal metabolito dependiente de CYP no pudo ser detectado en el plasma en el estudio de absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME) en humanos. In vitro, el metabolismo dependiente de CYP representó aproximadamente un 5% en comparación con alrededor de un 25% en el caso de la escisión de ésteres.

Eliminación: La depuración plasmática total tras la administración por infusión intravenosa fue elevada (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV). La eliminación urinaria del principio activo inalterado dentro de las 48 horas fue de aproximadamente el 0,05% de la dosis (gCV 31,5%) tras la administración por vía oral, y de aproximadamente el 1,4% de la dosis (gCV 24,2%) tras la administración por vía intravenosa; la depuración renal fue 20 ml/min (gCV 32,6%). La principal vía de eliminación de la radioactividad relacionada con el fármaco tras la administración por vía oral de [14C] nintedanib fue la excreción fecal/biliar (93,4% de la dosis, gCV 2,61%). La contribución de la eliminación renal a la depuración total fue baja (0,649% de la dosis, gCV 26,3%). La recuperación total se consideró completa (superior al 90%) dentro de los 4 días subsiguientes a la administración. La vida media terminal de nintedanib fue de entre 10 y 15 h (gCV % aprox. 50%.

Relación exposición-respuesta: Los análisis de exposición-respuesta de los pacientes con FPI y SSc-ILD indicaron una relación pseudo Emáx entre la exposición en el rango observado en la Fase II y III y la tasa de descenso anual de la CVF con un EC50 de alrededor de 3-5 ng/ml (errores estándar relativos: 55%). Para fines comparativos, la mediana de las concentraciones valle de nintedanib observadas para 150 mg bid de OFEV® fue de aproximadamente 10 ng/ml.

En lo que respecta a la seguridad, aparentemente hubo una relación débil entre la exposición plasmática a nintedanib y las elevaciones de los niveles de ALT y/o AST. La dosis real administrada podría ser un mejor predictor del riesgo de desarrollar diarrea de cualquier intensidad, incluso aunque no se pueda descartar la exposición plasmática como un factor de riesgo determinante (véase la sección Advertencias y Precauciones generales).

Factores intrínsecos y extrínsecos-poblaciones especiales: Las propiedades farmacocinéticas de nintedanib fueron similares en los voluntarios sanos, en los pacientes con FPI pacientes con SSc-ILD y en los pacientes oncológicos. Sobre la base de los resultados de los análisis de farmacocinética poblacional y las investigaciones descriptivas, la exposición a nintedanib no se vio influenciada por el sexo (con corrección para peso corporal), la existencia de un deterioro renal leve o moderado (estimado sobre la base de la depuración de creatinina), la presencia de metástasis hepáticas, el puntaje de estado funcional ECOG, el consumo de alcohol ni el genotipo de P-gp. Los análisis de farmacocinética poblacional indicaron efectos moderados sobre la exposición a nintedanib dependientes de la edad, el peso corporal y la raza (ver a continuación). Sobre la base de la elevada variabilidad entre individuos de la exposición que se observó en los estudios clínicos, estos efectos no se consideran clínicamente relevantes (véase la sección Advertencias y precauciones generales).

Edad: La exposición a nintedanib se incrementó en forma lineal en función de la edad. Los valores de AUCτ,ss evidenciaron una reducción del 16% para un paciente de 45 años de edad (percentilo 5) y se incrementaron a razón de un 13% para un paciente de 76 años de edad (percentilo 95) respecto de un paciente con una mediana de edad de 62 años. El rango de edad cubierto por el análisis fue de 29 a 85 años; aproximadamente el 5% de la población fue mayor de 75 años.

No se han efectuado estudios en poblaciones pediátricas.

Peso corporal: Se observó una correlación inversa entre el peso corporal y la exposición a nintedanib. Los valores de AUCτ,ss se incrementaron a razón de un 25% para un paciente de 50 kg (percentilo 5) y se redujeron a razón de un 19% para un paciente de 100 kg (percentilo 95) respecto de un paciente con una mediana de peso de 71,5 kg.

Raza: La población expuesta a nintedanib fue 33-50% más alta en los pacientes procedentes de China, Taiwán e India y un 16% más alta en los pacientes japoneses, en tanto que fue 16-22% más baja en los pacientes de Corea, en comparación con los caucásicos (con corrección para peso corporal).

Los datos obtenidos a partir de sujetos de raza negra fueron muy limitados, pero se ubicaron dentro del mismo rango que aquellos de los sujetos caucásicos.

Insuficiencia hepática: En un estudio específico de dosis única de fase I en el que se tomó como blanco a sujetos sanos, la exposición al nintedanib, considerando tanto la Cmáx como el AUC, fue 2,2 veces mayor en voluntarios con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A; IC 90% de la Cmáx: 1,3-3,7; IC 90% del AUC: 1,2-3,8 respectivamente). En voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B), fue 7,6 veces mayor en términos de la Cmáx (IC 90%: 4,4-13,2) y 8,7 veces mayor en términos del AUC (IC 90%: 5,7-13,1), respectivamente, en comparación con pacientes sanos. No se estudiaron sujetos con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).

Tratamiento concomitante con pirfenidona: Se estudió el tratamiento concomitante de OFEV® con pirfenidona en un estudio exclusivo de farmacocinética realizado en pacientes con FPI. El grupo 1 recibió una única dosis de 150 mg de OFEV® antes y después del ajuste ascendente de la dosis a 801 mg de pirfenidona tres veces al día en estado de equilibrio dinámico. El grupo 2 recibió tratamiento con 801 mg de pirfenidona tres veces al día en estado de equilibrio dinámico y se realizó una determinación del perfil farmacocinético antes y después de, al menos, 7 días de tratamiento concomitante con 150 mg de OFEV® dos veces al día. En el grupo 1, las proporciones ajustadas de la media geométrica (intervalo de confianza (IC) del 90%) fueron 93% (57% - 151%) y 96% (70% - 131%) para la Cmáx y AUC0-tz de nintedanib, respectivamente (n=12). En el grupo 2, las proporciones ajustadas de la media geométrica (IC del 90%) fueron 97% (86% - 110%) y 95% (86% - 106%) para la Cmáx,ss y AUCτ,ss de pirfenidona, respectivamente (n=12).

En base a estos resultados, no hay evidencia de la existencia de interacciones medicamentosas farmacocinéticas relevantes entre nintedanib y pirfenidona cuando estos fármacos se administran como tratamiento combinado.

Tratamiento concomitante con bosentán: Se investigó el tratamiento concomitante de OFEV® con bosentán en un estudio exclusivo de farmacocinética realizado en voluntarios sanos. Los sujetos recibieron una única dosis de 150 mg de OFEV® antes y después de dosis múltiples de 125 mg de bosentán dos veces al día en estado de equilibrio dinámico. Las proporciones ajustadas de la media geométrica (intervalo de confianza (IC) del 90%) fueron 103% (86%-124%) y 99% (91%-107%) para la Cmáx y AUC0-tz de nintedanib, respectivamente (n=13), lo cual indica que la coadministración de nintedanib y bosentán no alteró la farmacocinética de nintedanib.

Tratamiento concomitante con anticonceptivos hormonales orales: En un estudio farmacocinético específico, pacientes de sexo femenino con SSc-ILD recibieron una dosis única de una combinación de 30 μg de etinilestradiol y 150 μg de levonorgestrel antes y después de la administración de 150 mg de nintedanib dos veces al día durante al menos 10 días. Las proporciones ajustadas de la media geométrica (intervalo de confianza (IC) del 90%) fueron 117% (108%-127%; Cmáx) y 101% (93%-111%; AUC0-tz) para etinilestradiol y 101% (90%-113%; Cmáx) y 96% (91%-102%; AUC0-tz) para levonorgestrel, respectivamente (n=15); lo cual indica que la coadministración de nintedanib no tiene efecto relevante en la exposición plasmática del etinilestradiol ni del levonorgestrel.

Potencial de interacciones medicamentosas:

Metabolismo:
No es dable esperar que se produzcan interacciones medicamentosas entre nintedanib y los sustratos del CYP, los inhibidores del CYP o los inductores del CYP, ya que nintedanib, BIBF 1202 y el glucurónido BIBF 1202 no evidenciaron efectos de inhibición ni de inducción de las enzimas del CYP en los ensayos preclínicos y nintedanib no fue metabolizado en un grado relevante por las enzimas del CYP.

Transporte: Nintedanib es un sustrato de la P-gp. Para el potencial de interacción de nintedanib con este transportador, véase la sección Interacciones. Se ha comprobado que nintedanib no es un sustrato ni un inhibidor de OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 o MRP-2 in vitro. Nintedanib tampoco fue un sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP). Sólo se observó un débil potencial inhibidor sobre OCT-1, BCRP y P-gp in vitro, el cual se considera de escasa relevancia clínica. Lo mismo aplica a nintedanib en cuanto a ser un sustrato de OCT-1.

CONTRAINDICACIONES: OFEV® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a nintedanib, el cacahuate o la soya, o a cualquiera de los excipientes (Véase la sección Forma farmacéutica y Formulación).

OFEV® está contraindicado durante el embarazo (véanse las secciones Embarazo, lactancia y Fertilidad, Toxicología).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad: Sobre la base de las investigaciones preclínicas, no existe evidencia de que este fármaco afecte la fertilidad masculina (véase la sección Toxicología). A partir de los estudios de toxicidad de administración crónica y subcrónica, no existe evidencia de que la fertilidad de las hembras en las ratas se vea afectada en un nivel de exposición sistémica comparable al observado con la dosis recomendada máxima para los seres humanos (MRHD), de 150 mg dos veces al día (véase la sección Toxicología).

Anticoncepción: Nintedanib puede causar daño fetal (véase la sección Toxicología). Debe advertirse a las mujeres con potencial para procrear que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con OFEV® y que deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con OFEV® y hasta cumplidos al menos 3 meses desde la última dosis de este fármaco. El nintedanib no afecta en gran medida la exposición plasmática del etinilestradiol ni del lovonorgestrel (véase la sección Farmacocinética). La eficacia de los anticonceptivos hormonales orales puede verse comprometida por los vómitos y/o la diarrea u otros trastornos que afecten la absorción. Debe recomendarse a las mujeres que usan anticonceptivos hormonales orales y que experimenten estos trastornos que usen una alternativa anticonceptiva altamente eficaz.

Embarazo: No existe información sobre el uso de OFEV® en las mujeres embarazadas; sin embargo, los estudios preclínicos en animales han confirmado la toxicidad para la reproducción con este fármaco (véase la sección Toxicología). Dado que nintedanib puede causar daño fetal también en los seres humanos, este fármaco no debe ser utilizado durante el embarazo (véase la sección Contraindicaciones), y deben realizarse pruebas de embarazo antes del inicio del tratamiento con OFEV® y durante el tratamiento según corresponda.

Se debe indicar a las pacientes que deben notificar a su médico o farmacéutico si quedaran embarazadas durante el tratamiento con OFEV®.

Si la paciente quedara embarazada mientras esté recibiendo OFEV®, debe interrumpirse el tratamiento y la paciente deberá ser asesorada sobre el potencial riesgo para el feto.

Lactancia: No existe información sobre la eliminación de nintedanib y sus metabolitos en la leche humana.

Los estudios preclínicos han indicado que se segregaron pequeñas cantidades de nintedanib y sus metabolitos (≤0,5% de la dosis administrada) en la leche de las ratas en periodo de lactancia.

No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con OFEV®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: OFEV® ha sido estudiado en estudios clínicos realizados en 1529 pacientes con Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) y 576 pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (SSc-ILD).

Los datos de seguridad que se brindan a continuación están basados en lo siguiente:

• Dos estudios aleatorizados, de diseño doble ciego, controlados con placebo, de fase III en los que se comparó el tratamiento con OFEV® 150 mg dos veces al día frente a un placebo durante 52 semanas (INPULSIS-1 e INPULSIS-2) y en los que participaron 1061 pacientes con FPI.

• Un estudio aleatorizado, doble ciego, comparativo con placebo, de fase III, en el que se comparó el tratamiento con OFEV® 150 mg dos veces al día con placebo durante al menos 52 semanas y en el que participaron 576 pacientes con SSc-ILD (SENSCIS).

• Los datos observados durante la experiencia posterior a la comercialización.

En los estudios clínicos, los eventos adversos asociados con el uso de OFEV® que fueron informados con mayor frecuencia fueron diarrea, náuseas y vómitos, dolor abdominal, disminución del apetito, descenso de peso y elevación de las enzimas hepáticas.

El perfil de seguridad de OFEV® en un estudio de extensión a largo plazo en pacientes con FPI, tratados durante un periodo de 1 a más de 5 años, fue concordante con el observado en los estudios de fase III (véase la sección Estudios clínicos).

En estudios clínicos poscomercialización se concluyó que existe la posibilidad de una posibilidad razonable de una relación entre Nintedanib y colitis isquémica basada en casos de pacientes tratados con Nintedanib con IPF o cáncer, por un mecanismo sospechoso en relación con la inhibición del VEGF, ICSR notificados y desproporcionalidad con otros inhibidores de VEGF.

Para el manejo de reacciones adversas seleccionadas consúltese la sección Precauciones generales.

Tabla 6. Resumen de reacciones adversas

Terminología de la clasificación por sistema y órgano del MedDRA

Reacciones adversas

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Vómitos

Náuseas

Dolor abdominal

Pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

Lesión hepática producida por medicamentos

Elevación de las enzimas hepáticas

• Elevación de la alanina aminotransferasa (ALT)

• Elevación de la aspartato aminotransferasa (AST)

• Elevación de la fosfatasa alcalina en sangre (ALKP)

• Elevación de la gamma glutamiltransferasa (GGT)

Hiperbilirrubinemia

Trastornos vasculares

Hipertensión

Sangrado1,2

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

Descenso de peso

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Exantema

Prurito

Alopecia

Trastornos del sistema nevioso

Cefalea

Trastornos renales y urinarios

Proteinuria

1 El término representa un grupo de eventos que describen un concepto médico más amplio que una única afección o término preferente del MedDRA.

2 Los eventos de hemorragia serios y no serios algunos de los cuales fueron fatales, se han observado en el periodo posterior a la comercialización de conformidad con la experiencia en estudios clínicos.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología general: Los estudios de toxicidad de dosis únicas en ratas y en ratones indicaron un bajo potencial de toxicidad aguda para nintedanib. En los estudios de toxicología de dosis repetidas en ratas, los efectos adversos (p. ej., engrosamiento de las placas epifisarias, lesiones de los incisivos) estuvieron mayormente relacionados con el mecanismo de acción (es decir, inhibición del VEGFR-2) de nintedanib.

Estos cambios son efectos conocidos de otros inhibidores del VEGFR-2 y pueden considerarse efectos de la clase farmacológica.

Se observó un cuadro de diarrea y vómitos acompañado de una disminución del consumo de alimentos y descenso del peso corporal en los estudios de toxicidad efectuados en no roedores.

No hubo evidencia de elevación de las enzimas hepáticas en ratas, perros ni monos Cynomolgus. Las elevaciones leves de las enzimas hepáticas que no se debieron a efectos adversos serios, como la diarrea, se observaron únicamente en los monos Rhesus.

Toxicidad reproductiva: Un estudio de fertilidad masculina y desarrollo embrionario temprano en ratas que abarcó hasta la fase de implantación no reveló ningún efecto sobre la fertilidad masculina ni el aparato reproductor de los machos.

En las ratas, se observó letalidad embriofetal y efectos teratogénicos en niveles de exposición inferiores a la exposición humana, con la dosis máxima recomendada para los humanos (MRHD) de 150 mg dos veces al día. También se observaron efectos sobre el desarrollo del esqueleto axial y sobre el desarrollo de las grandes arterias en niveles de exposición subterapéuticos.

En los conejos, se observó letalidad embriofetal y efectos teratogénicos comparables a los detectados en las ratas con una exposición ligeramente superior a la de las ratas.

En las ratas, se observó la eliminación de pequeñas cantidades de nintedanib radiomarcado y/o sus metabolitos en la leche (≤ 0,5% de la dosis administrada).

A partir de los estudios de carcinogenia de 2 años de duración realizados en ratones y ratas, no surgió evidencia alguna de un potencial carcinogénico de nintedanib.

Los estudios de genotoxicidad no indicaron ningún potencial mutagénico para nintedanib.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Glicoproteína P (P-gp): Nintedanib es un sustrato de la P-gp (véase la sección Farmacocinética). La coadministración con ketoconazol, un inhibidor potente de la P-gp, incrementó la exposición a nintedanib por un factor de 1,61 sobre la base del AUC y por un factor de 1,83 sobre la base de la Cmáx en un estudio de interacciones medicamentosas específico.

En un estudio de interacciones medicamentosas realizado con rifampicina, un potente inductor de la P-gp, la exposición a nintedanib se redujo a un 50,3% sobre la base del AUC y a un 60,3% sobre la base de la Cmáx ante la coadministración con rifampicina en comparación con la administración de nintedanib solo.

Si se coadministran junto con OFEV®, los inhibidores potentes de la P-gp (p. ej., ketoconazol o eritromicina) pueden incrementar la exposición a nintedanib. En tales casos, debe implementarse un control estrecho de los pacientes a fin de determinar la tolerabilidad a nintedanib. El manejo de los efectos secundarios puede requerir la reducción de la dosis o bien la suspensión temporaria o definitiva del tratamiento con OFEV® (véase la sección Dosis y vía administración).

Los inductores potentes de la P-gp (p. ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan) pueden reducir la exposición a nintedanib. Debe considerarse la elección de otra medicación concomitante alternativa que tenga un potencial de inducción de la P-gp nulo o mínimo.

Alimentos: Se recomienda tomar OFEV® con alimentos (véase sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Enzimas del citocromo CYP: Sólo una pequeña parte de la biotransformación de nintedanib involucró las vías del CYP. Nintedanib y sus metabolitos, la fracción ácido libre BIBF 1202 y su glucurónido BIBF 1202 glucurónido, no inhibieron ni indujeron las enzimas del CYP en los estudios preclínicos (véase la sección Farmacocinética). Por lo tanto, se considera que la probabilidad de que se produzcan interacciones medicamentosas con nintedanib basadas en el metabolismo del CYP es baja.

Coadministración con otros medicamentos: La coadministración de nintedanib junto con bosentán no alteró la farmacocinética de nintedanib (véase la sección Farmacocinética).

La coadministración de nintedanib junto con anticonceptivos hormonales orales no alteró la farmacocinética de los anticonceptivos hormonales orales en ningún grado relevante (véase la sección Farmacocinética).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio y de ECG.

PRECAUCIONES GENERALES:

Trastornos gastrointestinales:

Diarrea: En los estudios clínicos (véase la sección Estudios clínicos), la diarrea fue el evento gastrointestinal informado con mayor frecuencia. En la mayoría de los pacientes, el evento fue de intensidad leve a moderada y se produjo dentro de los primeros 3 meses de tratamiento. En los estudios INPULSIS realizados en pacientes con FPI, se informó diarrea en el 62,4% versus el 18,4% de los pacientes tratados con OFEV® y placebo, respectivamente. La diarrea condujo a una reducción de la dosis de OFEV®en el 10,7% de los pacientes y a la interrupción de OFEV® en el 4,4% de los pacientes. En el estudio SENSCIS realizado en pacientes con SSc-ILD, se informó diarrea en el 75,7% versus el 31,6% de los pacientes tratados con OFEV® y placebo, respectivamente. La diarrea condujo a una reducción de la dosis de OFEV® en el 22,2% de los pacientes y a la interrupción de OFEV® en el 6,9% de los pacientes (véase la sección Reacciones adversas).

La diarrea debe tratarse ante la aparición de los primeros síntomas con hidratación adecuada y con medicamentos antidiarreicos, p. ej., loperamida, y puede requerir la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. El tratamiento con OFEV® podrá reanudarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día) o en la dosis completa (150 mg dos veces al día). En el caso de que persista un cuadro de diarrea grave a pesar del tratamiento sintomático, deberá interrumpirse el tratamiento con OFEV®.

Náusea y vómito: Las náuseas y los vómitos fueron eventos adversos informados con frecuencia (véase la sección Reacciones Adversas). En la mayoría de los pacientes con náuseas y vómitos, el evento fue de intensidad leve a moderada. En los estudios INPULSIS, las náuseas condujeron a la interrupción del tratamiento con OFEV® en el 2,0% de los pacientes y los vómitos condujeron a la interrupción de este fármaco en el 0,8% de los pacientes. En el estudio SENSCIS, la frecuencia de náuseas y vómitos que causaron la interrupción del tratamiento con OFEV® fue del 2,1% y 1,4%, respectivamente.

Si los síntomas persisten a pesar de haberse instaurado un tratamiento de soporte adecuado (lo que incluye tratamiento antiemético), puede ser necesario implementar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. El tratamiento podrá reanudarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día) o en la dosis completa (150 mg dos veces al día). Ante la presencia de síntomas severos que persistan, deberá interrumpirse el tratamiento con OFEV®.

La diarrea y los vómitos pueden provocar deshidratación con o sin alteraciones electrolíticas, lo que podría conducir a un deterioro de la función renal.

Tener precauciones con pacientes con antecedentes de úlcera péptica, enfermedad diverticular o que estén recibiendo corticoesteroides o NSAID concomitantes.

Iniciarse el tratamiento al menos 4 semanas después de la cirugía abdominal, suspenderse permanentemente en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal o colitis isquémica.

Función hepática: La seguridad y la eficacia de OFEV® no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C). Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con OFEV® en dichos pacientes.

Sobre la base de que existe una mayor exposición, es posible que los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) corran más riesgos de sufrir eventos adversos. Los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) deben tratarse con una dosis reducida de OFEV® (ver las secciones Dosis y vía de administración, Farmacocinética.)

Se han observado casos de la lesión hepática producida por medicamentos con el tratamiento con nintedaib. En el periodo posterior a la comercialización, se han informado casos serios y casos no serios de daño hepático causado por el medicamento, incluso daño hepático grave con desenlace mortal. La mayoría de los eventos hepáticos ocurren dentro de los primeros tres meses de tratamiento. Por lo tanto, deben determinarse los niveles de bilirrubina y transaminasas hepáticas antes de iniciarse el tratamiento con OFEV®, a intervalos periódicos durante los primeros tres meses de tratamiento y luego a intervalos periódicos (p. ej., en cada visita del paciente) o según esté clínicamente indicado.

Las elevaciones de las enzimas hepáticas (ALT, AST, ALKP, gamma glutamiltransferasa (GGT)) y de los valores de bilirrubina fueron reversibles con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, en la mayoría de los casos.

En el caso de detectarse elevaciones de las transaminasas (AST o ALT) > 3 veces el límite normal superior (ULN), se recomienda la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con OFEV® y el monitoreo estrecho del paciente. Una vez que las transaminasas hayan retornado a los valores basales, el tratamiento con OFEV® podrá incrementarse nuevamente a la dosis completa (150 mg dos veces al día) o bien reiniciarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día), que luego podrá incrementarse hasta llegar a la dosis completa (véase la sección Dosis y vía administración). Si alguna de estas elevaciones en los parámetros de la función hepática estuviera asociada con signos o síntomas clínicos de lesión hepática, p. ej., ictericia, deberá interrumpirse en forma definitiva el tratamiento con OFEV®. Deben investigarse las posibles causas alternativas de las elevaciones de las enzimas hepáticas.

Los pacientes con bajo peso corporal (< 65 kg), los de raza asiática y las mujeres tienen un mayor riesgo de elevaciones de las enzimas hepáticas.

La exposición a nintedanib se incrementó de manera lineal en función de la edad de los pacientes, lo que también puede dar lugar a un mayor riesgo de desarrollar elevaciones de las enzimas hepáticas (véase la sección Farmacocinética).

Se recomienda un monitoreo estrecho en los pacientes que presenten estos factores de riesgo.

Hemorragia: La inhibición del VEGFR podría estar asociada con un mayor riesgo de sangrado.

En los estudios con OFEV®, la frecuencia de pacientes que tuvieron eventos adversos de sangrado fue ligeramente más alta en el grupo tratado con OFEV® (10,3%) para INPULSIS; 11,1% para SENSCIS) que en el grupo tratado con placebo (7,8% para INPULSIS; 8,3% para SENSCIS). La epistaxis no seria fue el evento de sangrado más frecuente. En los estudios INPULSIS los eventos de sangrado serios se produjeron con frecuencias bajas y similares en los 2 grupos de tratamiento (placebo: 1,4%; OFEV®: 1,3%). En el estudio SENSCIS, los eventos de sangrado serios se produjeron con frecuencias bajas en ambos grupos de tratamiento (placebo: 0,7%; OFEV®: 1,4%).

Los pacientes que tenían un riesgo conocido de sangrado, lo que incluye a los pacientes con una predisposición hereditaria al sangrado o los pacientes que estaban recibiendo una dosis completa de tratamiento anticoagulante, no fueron incluidos en los estudios clínicos. Por lo tanto, el tratamiento con OFEV® en estos pacientes podrá implementarse únicamente en el caso de que el beneficio previsto supere el potencial riesgo implicado.

En el periodo posterior a la comercialización, se han observado episodios de hemorragia graves y no graves, algunos de los cuales fueron mortales.

Eventos tromboembólicos arteriales: Los pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fueron excluidos de los estudios clínicos. En los estudios INPULSIS, los eventos tromboembólicos arteriales fueron eventos infrecuentes: se informaron en el 0,7% de los pacientes en el grupo tratado con placebo y en el 2,5% de los pacientes en el grupo de tratamiento con OFEV®.

Mientras que los eventos adversos que reflejan una cardiopatía isquémica estuvieron equilibrados entre el grupo tratado con OFEV® y el grupo tratado con placebo, hubo un mayor porcentaje de pacientes que tuvieron infartos de miocardio en el grupo que recibió tratamiento con OFEV® (1,6%) en comparación con el grupo que recibió placebo (0,5%).

En el estudio SENSCIS, los eventos tromboembólicos arteriales fueron eventos infrecuentes: se informaron en el 0,7% de los pacientes en el grupo tratado con placebo y en el 0,7% de los pacientes en el grupo de tratamiento con OFEV® El infarto de miocardio se observó con frecuencia baja en el grupo tratado con placebo (0,7%) y no se observó en el grupo tratado con OFEV®.

Debe tenerse precaución al tratar pacientes con riesgo cardiovascular incrementado, lo que incluye arteriopatía coronaria conocida. Debe considerarse la interrupción del tratamiento en los pacientes que desarrollen signos o síntomas de isquemia aguda de miocardio.

Tromboembolia venosa: En los estudios clínicos, no se observó ningún riesgo incrementado de tromboembolia venosa en los pacientes tratados con OFEV®. Debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes podrían tener un mayor riesgo de padecer eventos tromboembólicos.

Perforaciones gastrointestinales: En los estudios clínicos, no se observó ningún riesgo incrementado de perforación gastrointestinal en los pacientes tratados con OFEV®.

Debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes podrían tener un mayor riesgo de padecer eventos de perforación gastrointestinal. Casos de perforaciones gastrointestinales (algunos mortales), han sido reportados en el periodo posterior a la comercialización. Debe tenerse especial cuidado al tratar a pacientes con una cirugía abdominal previa o antecedentes recientes de perforación de un órgano hueco, antecedentes de ulceración péptica, enfermedad diverticular o recibir corticosteroides concomitantes o AINE.

Por lo tanto, debe dejarse transcurrir un mínimo de 4 semanas luego de una cirugía mayor, lo que incluye una cirugía abdominal, antes de iniciar la administración de OFEV®. El tratamiento con OFEV® debe suspenderse definitivamente en los pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal.

Proteinuria de rango nefrótico: Después de la comercialización se consignaron muy pocos casos de proteinuria de rango nefrótico. Los hallazgos histológicos de los casos individuales fueron coherentes con microangiopatía glomerular con o sin trombos renales. Se observó reversión de los síntomas tras discontinuar la Nombre Comercial®. Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que desarrollen signos o síntomas de síndrome nefrótico.

Complicación en la curación de heridas: Sobre la base de su mecanismo de acción, nintedanib podría dificultar la normal cicatrización de las heridas. No se observó un aumento de la frecuencia de problemas de cicatrización de las heridas en los estudios clínicos. No se llevó a cabo ningún estudio específico en el que se investigara el efecto de nintedanib sobre la cicatrización de las heridas. Por lo tanto, el tratamiento con OFEV® debe ser iniciado, o reanudado en el caso de haber sido suspendido por una intervención quirúrgica, tras la confirmación de una correcta cicatrización de las heridas sobre la base del criterio clínico.

Lecitina de soya: OFEV® cápsulas contiene lecitina de soya (véase sección Contraindicaciones).

Efectos en la capacidad para conducir y usar maquinaria: No se han llevado a cabo estudios de los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Debe indicarse a los pacientes que deben tener precaución al conducir vehículos u operar maquinaria durante el tratamiento con OFEV®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con OFEV® debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de las afecciones para las cuales OFEV®está indicado.

La dosis recomendada de OFEV® es 150 mg dos veces al día con un intervalo de aproximadamente 12 horas entre sí.

No debe excederse la dosis diaria máxima recomendada de 300 mg.

Ajustes de dosis: Además de la instauración de tratamiento sintomático, en el caso de corresponder, el manejo de los efectos secundarios (véase la sección Advertencias y precauciones generales, Reacciones adversas) de OFEV® podría incluir la reducción de la dosis y la interrupción temporaria de la administración del fármaco hasta que la reacción adversa en cuestión se haya resuelto a un nivel que permita la continuación del tratamiento. El tratamiento con OFEV® podrá reanudarse en la dosis completa (150 mg dos veces al día) o en una dosis reducida (100 mg dos veces al día). Si el paciente no tolera el régimen de 100 mg dos veces al día, debe interrumpirse el tratamiento con OFEV®.

En el caso de interrupciones a raíz de elevaciones de la transaminasa (AST o ALT) > 3 veces el límite normal superior (upper limit of normal, ULN ), una vez que las transaminasas hayan retornado a los valores basales, el tratamiento con OFEV® podrá reiniciarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día), que luego podrá incrementarse hasta llegar a la dosis completa (150 mg dos veces al día) (véase las secciones Advertencias y precauciones generales, Reacciones adversas).

Poblaciones especiales:

Población pediátrica:
La seguridad y la eficacia de OFEV® en pacientes pediátricos no han sido estudiadas en estudios clínicos.

Pacientes de edad avanzada ( 65 años): No se observaron diferencias en general en lo que respecta a la seguridad y la eficacia en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes menores de 65 años. No se requiere ajuste de la dosis inicial en función de la edad del paciente (ver sección Farmacocinética)

Raza: Sobre la base de los análisis de farmacocinética poblacional, no se requiere a priori ningún ajuste de la dosis de OFEV® (ver secciones Poblaciones Especiales, Advertencias y Precauciones generales, poblaciones especiales, Farmacocinética). Son limitados los datos de seguridad disponibles en relación con los pacientes de raza negra.

Peso corporal: Sobre la base de los análisis de farmacocinética poblacional, no se requiere a priori ningún ajuste de la dosis de OFEV® (véase la sección Farmacocinética)

Insuficiencia renal: Menos del 1% de una dosis única de nintedanib se elimina a través de los riñones (véase la sección Farmacocinética). No se requiere un ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. La seguridad, la eficacia y la farmacocinética de nintedanib no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina: CrCL < 30 ml/min).

Insuficiencia hepática: Nintedanib se elimina primordialmente a través de la excreción por vía biliar/fecal (> 90%). La exposición aumentó en pacientes con insuficiencia hepática (Child Pugh A, Child Pugh B; véase la sección Farmacocinética).

En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A), la dosis recomendada de OFEV® es 100 mg dos veces al día con un intervalo de aproximadamente 12 horas entre sí.

Debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento para el manejo de las reacciones adversas en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A).

La seguridad y la eficacia de nintedanib no han sido investigadas en pacientes con insuficiencia hepática clasificada como Child Pugh B o C. No se recomienda el tratamiento con OFEV® en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) o grave (Child Pugh C); véase la sección Farmacocinética.

Modo de administración: Las cápsulas de OFEV® deben tomarse por vía oral, preferentemente con alimentos; deben tragarse enteras con agua y no deben masticarse. En el caso de omitirse una dosis, la administración debe reanudarse en el siguiente momento programado según la dosis recomendada. En el caso de omitirse una dosis, no debe administrarse una dosis adicional. La cápsula no debe abrirse ni triturarse. En el caso de producirse contacto con el contenido de la cápsula, debe procederse de inmediato a efectuar un lavado de manos minucioso. Modo de empleo: La cápsula no debe abrirse ni triturarse. En el caso de producirse contacto con el contenido de la cápsula, debe procederse de inmediato a efectuar un lavado de manos minucioso.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe ningún antídoto ni tratamiento específico para la sobredosis de OFEV®. La dosis única más alta de nintedanib administrada en los estudios de fase I fue 450 mg una vez al día. Asimismo, 2 pacientes del programa de oncología tuvieron una sobredosis de un máximo de 600 mg dos veces al día (b.i.d.) durante un total de hasta ocho días. Los eventos adversos observados fueron coherentes con el perfil de seguridad conocido de nintedanib, es decir, elevación de las enzimas hepáticas y síntomas gastrointestinales. Ambos pacientes se recuperaron de dichas reacciones adversas.

En los estudios INPULSIS, un paciente fue expuesto inadvertidamente a una dosis de 600 mg diarios durante un total de 21 días. Hubo un evento adverso no serio (nasofaringitis), que se produjo y se resolvió durante el periodo de administración de la dosis incorrecta, sin que se observara el inicio de otros eventos informados.

En el caso de una sobredosis, debe interrumpirse el tratamiento y deben iniciarse medidas de soporte generales según corresponda.

PRESENTACIONES:

Caja con 30 cápsulas de 100 mg ó 150 mg.

Caja con 60 cápsulas de 100 mg ó 150 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Este medicamento debe ser prescrito por médicos especialistas. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia ni en menores de 18 años.

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