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Bandera México
NUVIGIL Tabletas
Marca

NUVIGIL

Sustancias

ARMODAFINILO

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, Envase(s) de burbuja, 10 Tabletas, 150 Miligramos

1 Caja, Envase(s) de burbuja, 30 Tabletas, 150 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada tableta contiene:

Armodafinilo

150 mg

250 mg

Excipiente cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: NUVIGIL® está indicado para mejorar la vigilia en pacientes con somnolencia excesiva asociada con apnea obstructiva del sueño (OSA), narcolepsia o con el trastorno del sueño debido a la rotación de turnos de trabajo (SWD).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: Se desconoce el mecanismo o mecanismos a través de los cuales el armodafinilo promueve la vigilia. El armodafinilo (R-modafinilo) exhibe propiedades farmacológicas similares a las del modafinilo (una mezcla de R- y S-modafinilo) hasta donde se ha evaluado en estudios en animales e in vitro. Los enantiómeros R y S presentan acciones farmacológicas similares en animales.

El armodafinilo y el modafinilo presentan acciones promotoras de la vigilia similares a las de agentes simpaticomiméticos que incluyen a la anfetamina y al metilfenidato, aunque su perfil farmacológico no es idéntico al de las aminas simpaticomiméticas.

La vigilia inducida por modafinilo puede ser atenuada por el antagonista de receptores a1-adrenérgicos prazosina; sin embargo, el modafinilo es inactivo en otros sistemas de prueba in vitro que se sabe responden a agonistas a-adrenérgicos tales como la preparación de conducto deferente de rata.

El armodafinilo es un agonista indirecto de receptores de dopamina; tanto el armodafinilo como el modafinilo muestran unión in vitro al transportador de dopamina e inhiben la recaptación de dopamina. En el caso del modafinilo esta actividad ha sido asociada in vivo con niveles incrementados de dopamina extracelular en algunas regiones del cerebro de animales. En ratones genéticamente modificados que carecían del transportador de dopamina (DAT) el modafinilo no presentó actividad promotora de la vigilia, lo cual sugiere que esta actividad es dependiente de DAT. Sin embargo, los efectos promotores de la vigila del modafinilo (a diferencia de los de la anfetamina) no fueron antagonizados por el antagonista de receptores de dopamina haloperidol en ratas. En adición a lo anterior, la alfa-metil-p-tirosina, un inhibidor de la síntesis de dopamina, bloquea la acción de la anfetamina, pero no bloquea la actividad locomotora inducida por el modafinilo.

En adición a sus efectos promotores de la vigilia y a su capacidad para incrementar la actividad locomotora en animales, el modafinilo produce efectos psicoactivos y eufóricos, alteraciones del estado de ánimo, la percepción y el pensamiento y sentimientos que son típicos de otros estimulantes del SNC en seres humanos. El modafinilo tiene propiedades reforzadoras tal como lo evidencia su autoadministración en monos previamente entrenados para autoadministrarse cocaína; el modafinilo también fue parcialmente discriminado como similar a un estimulante.

Con base en estudios preclínicos, dos metabolitos importantes (ácido y sulfona) del modafinilo o el armodafinilo no parecen contribuir a las propiedades activadoras del SNC de los compuestos originales.

Farmacocinética: El armodafinilo exhibe una cinética lineal independiente del tiempo después de la administración de dosis orales únicas y múltiples. El incremento de la exposición sistémica es proporcional dentro del rango de dosis de 50 a 400 mg. No se observó un cambio dependiente del tiempo de la cinética durante 12 semanas de administración. El estado estable aparente para el armodafinilo se alcanzó dentro de los primeros 7 días de administración. En el estado estable, la exposición sistémica a armodafinilo es de 1.8 veces la exposición observada tras una dosis única. Los perfiles concentración-tiempo del enantiómero R después de la administración de una dosis única de 50 mg de NUVIGIL® o 100 mg de Modiodal® (modafinilo, una mezcla 1:1 de los enantiómeros R y S) son casi superponibles. Sin embargo, la Cmax y el AUC0-¥ del armodafinilo en el estado estable se elevaron en aproximadamente 37% y 70%, respectivamente, después de la administración de 200 mg de NUVIGIL® en comparación con los valores correspondientes de modafinilo después de la administración de 200 mg de Modiodal® debido a la depuración más rápida del enantiómero S (semivida de eliminación de aproximadamente 4 horas) en comparación con el enantiómero R.

Absorción: NUVIGIL® se absorbe rápidamente después de la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta no fue determinada debido a la insolubilidad acuosa del armodafinilo, la cual impidió la administración intravenosa. Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan después de aproximadamente 2 horas en el estado de ayuno. El efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad total de NUVIGIL® se considera mínimo; sin embargo, el tiempo necesario para alcanzar la concentración pico (tmax) puede prolongarse en aproximadamente 2-4 horas en el estado posprandial. Puesto que la prolongación del tmax también se asocia con la presencia de concentraciones plasmáticas elevadas más adelante en el tiempo, los alimentos pueden potencialmente afectar el inicio y la evolución temporal de la acción farmacológica de NUVIGIL®.

Distribución: NUVIGIL® presenta un volumen de distribución aparente de aproximadamente 42 L. No hay disponibles datos específicos sobre la unión a proteínas presentada por el armodafinilo. Sin embargo, el modafinilo presenta una unión moderada a proteínas plasmáticas (aproximadamente 60%), principalmente a albúmina. Se considera que el potencial de que haya interacciones de NUVIGIL® con los fármacos que presentan unión elevada a proteínas es mínimo.

Metabolismo: Datos in vitro e in vivo muestran que el armodafinilo sufre desamidación hidrolítica, S-oxidación e hidroxilación del anillo aromático con subsecuente conjugación con glucurónido de los productos hidroxilados. La hidrólisis de amidas es la ruta metabólica más prominente siguiéndole en importancia la formación de sulfonas por parte de la enzima 3A4/5 del citocromo P450 (CYP). Los demás productos oxidativos se forman con demasiada lentitud in vitro como para permitir la identificación de la(s) enzima(s) responsable(s). Sólo dos metabolitos alcanzan concentraciones apreciables en el plasma (ácido de R-modafinilo y sulfona de modafinilo).

No hay datos específicos disponibles sobre la disposición de NUVIGIL®. Sin embargo, el modafinilo es eliminado sobre todo mediante el metabolismo, predominantemente en el hígado, excretándose menos de 10% del compuesto original en la orina. Un total de 81% de la radiactividad administrada se recuperó en los 11 días posteriores a la dosis, predominantemente en la orina (80% vs. 1.0% en las heces).

Eliminación: Después de la administración oral de NUVIGIL® el armodafinilo exhibe una disminución monoexponencial aparente a partir de la concentración plasmática pico. La t½ terminal aparente es de aproximadamente 15 horas. La depuración oral de NUVIGIL® es de aproximadamente 33 mL/min.

Poblaciones específicas:

Edad: En un estudio clínico, la exposición sistémica a armodafinilo fue aproximadamente 15% más alta en los sujetos de edad avanzada (≥65 años de edad, N = 24), lo cual correspondió a una depuración oral (CL/F) aproximadamente 12% menor, en comparación con los sujetos jóvenes (18-45 años de edad, N = 25). La exposición sistémica al ácido de armodafinilo (metabolito) fue aproximadamente 61% (Cmax) y 73% (AUC0-T) mayor en comparación con los sujetos jóvenes. La exposición sistémica al metabolito sulfona fue aproximadamente 20% menor en los sujetos de edad avanzada en comparación con los sujetos jóvenes. Un análisis por subgrupos de los sujetos de edad avanzada mostró que los sujetos de ≥ 75 años y los sujetos de 65-74 años presentaron una depuración oral aproximadamente 21% y 9% más baja, respectivamente, en comparación con los sujetos jóvenes. La exposición sistémica fue aproximadamente 10% mayor en los sujetos de 65-74 años (N = 17) y 27% mayor en los sujetos de ≥ 75 años (N = 7) en comparación con los sujetos jóvenes. Se considera que no es probable que el cambio sea clínicamente significativo para los pacientes de edad avanzada; sin embargo, dado que algunos pacientes de edad avanzada presentan una exposición más alta a armodafinilo, se deberá considerar el uso de dosis más bajas.

Sexo: El análisis farmacocinético poblacional no sugiere un efecto del sexo sobre la farmacocinética del armodafinilo.

Raza: No se ha estudiado la influencia de la raza sobre la farmacocinética del armodafinilo.

Deterioro de la función hepática: La farmacocinética y el metabolismo del modafinilo fueron examinados en pacientes con cirrosis hepática (6 hombres, 3 mujeres). Tres pacientes presentaban cirrosis en estadio B o B+ y 6 pacientes presentaban cirrosis en estado C o C+ (de acuerdo con los criterios del puntaje de Child-Pugh). Clínicamente, 8 de 9 pacientes eran ictéricos y los 9 presentaban ascitis. En esta población de pacientes, la depuración oral de modafinilo se redujo en aproximadamente 60% y la concentración en el estado estable se duplicó en comparación con los pacientes normales (ver Dosis y vía de administración).

Deterioro de la función renal: En un estudio de dosis única de 200 mg de modafinilo, la insuficiencia renal crónica severa (depuración de creatinina ≤ 20 mL/min) no influyó de manera significativa en la farmacocinética del modafinilo, pero la exposición al ácido de modafinilo (metabolito) se incrementó 9 veces.

Mayor información sobre estudios clínicos:

Apnea del sueño obstructiva (OSA): La eficacia de NUVIGIL® para mejorar la vigilia en pacientes con somnolencia excesiva asociada con OSA fue establecida en dos estudios de 12 semanas, multicéntricos, controlados con placebo, de grupos paralelos y de carácter doble ciego de pacientes ambulatorios que cumplieron con los criterios para OSA. Dichos criterios incluyen ya sea: 1) somnolencia excesiva o insomnio más episodios frecuentes de dificultad para respirar durante el sueño y manifestaciones asociadas tales como ronquidos fuertes, cefaleas matinales o boca seca al despertar o 2) somnolencia excesiva o insomnio y polisomnografía que demuestre uno de los siguientes: más de cinco apneas obstructivas (cada una de más de 10 segundos de duración) por hora de sueño y uno o más de los siguientes: despertares frecuentes asociados con las apneas, braditaquicardia o desaturación de oxígeno arterial en asociación con las apneas. En adición a lo anterior, para ingresar a estos estudios, todos los pacientes debieron presentar somnolencia excesiva demostrada por un puntaje de ≥ 10 en la Escala de Somnolencia de Epworth a pesar del tratamiento con presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP). Se requirió evidencia de eficacia de la CPAP para reducir los episodios de apnea/hipopnea junto con documentación del uso de CPAP.

Se requirió que los pacientes presentaran adherencia a la CPAP, definida como el uso de CPAP durante ≥ 4 horas/noche en ≥ 70% de las noches. El uso de CPAP continuó durante el estudio. En ambos estudios, las medidas primarias de eficacia fueron 1) la latencia del sueño evaluada a través de la Prueba de Mantenimiento de la Vigilia (MWT) y 2) el cambio del estado global de la enfermedad de los pacientes medido a través de la Impresión Clínica Global de Cambio (CGI-C) en la visita final. Para que los estudios fuesen exitosos, ambas medidas debieron mostrar una mejora estadísticamente significativa.

La MWT mide la latencia (en minutos) del inicio del sueño. Se realizó una MWT extendida con sesiones de prueba a intervalos de 2 horas entre las 9 a.m. y las 7 p.m. El análisis primario se enfocó en el promedio de las latencias del sueño para las primeras cuatro sesiones de prueba (9 a.m. a 3 p.m.). Para cada sesión de prueba, se pidió al sujeto que intentara mantenerse despierto sin recurrir a medidas extraordinarias. Cada sesión de prueba fue terminada al cabo de 30 minutos si no se presentó sueño o inmediatamente después de presentarse el sueño. La CGI-C es una escala de 7 puntos con centro en "Sin cambio" y que va de "Muchísimo peor" a "Muchísimo mejor". Los evaluadores no recibieron una orientación específica acerca de los criterios que debieron aplicar al calificar a los pacientes.

En el primer estudio, un total de 395 pacientes con OSA recibió la asignación aleatoria de NUVIGIL® 150 mg/día, NUVIGIL® 250 mg/día o el placebo correspondiente. Los pacientes tratados con NUVIGIL® mostraron una mejora estadísticamente significativa de la capacidad para mantenerse despiertos en comparación con los pacientes que recibieron placebo con base en la MWT en la visita final. Un número significativamente mayor de pacientes tratados con NUVIGIL® mostró una mejora de la condición clínica global evaluada a través de la escala CGI-C en la visita final. Las latencias promedio del sueño (en minutos) en la MWT de la línea basal para los estudios se muestran más adelante en la Tabla 3 junto con el cambio promedio con respecto a la línea basal en la MWT de la visita final. Los porcentajes de pacientes que mostraron cualquier grado de mejora en la CGI-C en los estudios clínicos se muestran más adelante en la Tabla 4. Las dos dosis de NUVIGIL® produjeron efectos estadísticamente significativos de magnitudes similares en la MWT y también en la CGI-C.

En el segundo estudio, 263 pacientes con OSA recibieron la asignación aleatoria de NUVIGIL® 150 mg/día o placebo. Los pacientes tratados con NUVIGIL® mostraron una mejora estadísticamente significativa de la capacidad para mantenerse despiertos en comparación con los pacientes que recibieron placebo con base en la MWT (Tabla 1). Un número significativamente mayor de pacientes tratados con NUVIGIL® mostró una mejora de la condición clínica global con base en la escala CGI-C (Tabla 2).

El sueño nocturno medido mediante polisomnografía no fue afectado por el uso de NUVIGIL® en uno u otro estudio.

Narcolepsia: La eficacia de NUVIGIL® para mejorar la vigilia en pacientes con somnolencia excesiva asociada con narcolepsia fue establecida en un estudio de 12 semanas, multicéntrico, controlado con placebo, de grupos paralelos y doble ciego de pacientes ambulatorios que cumplieron con los criterios de la ICSD para narcolepsia. Un total de 196 pacientes recibió la asignación aleatoria de NUVIGIL® 150 o 250 mg/día o del placebo correspondiente. Los criterios de la ICSD para narcolepsia incluyen ya sea: 1) siestas o accesos de sueño recurrentes durante el día que se presentan casi a diario por al menos tres meses más pérdida bilateral repentina del tono muscular postural en asociación con las emociones intensas (cataplexia) o 2) queja de somnolencia excesiva o debilidad muscular repentina con manifestaciones asociadas (parálisis del sueño, alucinaciones hipnagógicas, comportamientos automáticos y alteración del episodio de sueño mayor) y polisomnografía que demuestre uno de los siguientes: latencia del sueño de menos de 10 minutos o latencia del sueño de movimiento ocular rápido (REM) de menos de 20 minutos y Prueba de Latencias Múltiples del Sueño (MSLT) que demuestre una latencia media del sueño de menos de 5 minutos y dos o más periodos de REM al inicio del sueño en ausencia de un trastorno médico o mental que explique los síntomas. Para ingresar a este estudio, todos los pacientes debieron presentar somnolencia diurna excesiva documentada de manera objetiva (mediante MSLT con latencia del sueño de 6 minutos o menos) y ausencia de cualquier otro trastorno médico o psiquiátrico activo clínicamente significativo. La MSLT, una evaluación polisomnográfica objetiva de la capacidad del paciente para quedarse dormido en un ambiente no estimulante, midió la latencia (en minutos) del inicio del sueño promediada para 4 sesiones de prueba realizadas a intervalos de 2 horas. Para cada sesión de prueba, se indicó al sujeto que permaneciera acostado en silencio e intentara dormir. Cada sesión de prueba fue terminada al cabo de 20 minutos si no se presentó sueño o inmediatamente después de presentarse el sueño.

Las medidas primarias de eficacia fueron 1) la latencia del sueño evaluada a través de la Prueba de Mantenimiento de la Vigilia (MWT) y 2) el cambio del estado global de la enfermedad del paciente medido a través de la CGI-C en la visita final (véase Estudios clínicos en Tablas 1 y 2). Cada sesión de prueba de la MWT fue terminada al cabo de 20 minutos si no se presentó sueño o inmediatamente después de presentarse el sueño en este estudio.

Los pacientes tratados con una y otra dosis de NUVIGIL® mostraron una mejora estadísticamente significativa de la capacidad para mantenerse despiertos en la MWT en comparación con el placebo en la visita final (Tabla 1). Un número significativamente mayor de pacientes tratados con una y otra dosis de NUVIGIL® mostró una mejora de la condición clínica global evaluada a través de la escala CGI-C en la visita final (Tabla 2).

Las dos dosis de NUVIGIL® produjeron efectos estadísticamente significativos de magnitudes similares en la CGI-C. Si bien se observó un efecto estadísticamente significativo sobre la MWT con cada dosis la magnitud observada del efecto fue mayor para la dosis más alta.

El sueño nocturno medido mediante polisomnografía no fue afectado por el uso de NUVIGIL®.

Trastorno del sueño debido al trabajo a turnos (SWD): La eficacia de NUVIGIL® para mejorar la vigilia en pacientes con somnolencia excesiva asociada con SWD fue demostrada en un estudio clínico de 12 semanas, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. Un total de 254 pacientes con SWD crónico recibió la asignación aleatoria de NUVIGIL® 150 mg/día o de placebo. Todos los pacientes cumplieron con los criterios de la ICSD para SWD crónico (los cuales, son concordantes con los criterios DSM-IV-TR de la Asociación Psiquiátrica Americana para el Trastorno del Ritmo Circadiano del Sueño: Tipo Trabajo a Turnos). Dichos criterios incluyen: 1) ya sea a) una queja primaria de somnolencia excesiva o insomnio en asociación temporal con un periodo de trabajo (usualmente nocturno) que tiene lugar durante la fase de sueño habitual o b) demostración polisomnográfica y en MSLT de pérdida de un patrón sueño-vigilia normal (es decir, ritmicidad cronobiológica alterada) y 2) ausencia de otro trastorno médico o mental que explique los síntomas y 3) síntomas que no cumplen con los criterios de otro trastorno del sueño que produzca insomnio o somnolencia excesiva (por ejemplo, síndrome de cambio de zona horaria (jet lag).

Es necesario señalar que no todos los pacientes que se quejan de somnolencia y también trabajan a turnos cumplen con los criterios para el diagnóstico de SWD. En el estudio clínico sólo se enroló a aquellos pacientes que hubiesen sido sintomáticos durante 3 meses como mínimo.

También se requirió que los pacientes enrolados trabajasen un mínimo de 5 turnos nocturnos al mes, presentasen somnolencia excesiva a la hora de sus turnos nocturnos (puntaje de ≤ 6 minutos en MSLT) y presentasen insomnio diurno documentado a través de un polisomnograma (PSG) diurno.

Las medidas primarias de eficacia fueron: 1) la latencia del sueño evaluada a través de la MSLT realizada durante un turno nocturno simulado en la visita final y 2) el cambio del estado global de la enfermedad del paciente medido a través de la CGI-C en la visita final (véase Estudios clínicos en Tablas 1 y 2).

Los pacientes tratados con NUVIGIL® mostraron una prolongación estadísticamente significativa del tiempo al inicio del sueño en comparación con los pacientes que recibieron placebo con base en la MSLT nocturna realizada en la visita final (Tabla 1). Un número significativamente mayor de pacientes tratados con NUVIGIL® mostró una mejora de la condición clínica global evaluada a través de la escala CGI-C en la visita final (Tabla 2).

El sueño diurno medido a través de polisomnografía no fue afectado por el uso de NUVIGIL®.

Tabla 1. Latencia promedio del sueño en la línea basal y cambio respecto a la línea basal en la visita final (MWT y MSLT en minutos)

Trastorno

Medida

NUVIGIL® 150 mg*

NUVIGIL® 250 mg*

Placebo

Línea basal

Cambio vs. línea basal

Línea basal

Cambio vs. línea basal

Línea basal

Cambio vs. línea basal

OSA I

MWT

21.5

1.7

23.3

2.2

23.2

-1.7

OSA II

MWT

23.7

2.3

23.3

-1.3

Narcolepsia

MWT

12.1

1.3

9.5

2.6

12.5

-1.9

SWD

MSLT

2.3

3.1

2.4

0.4

* Significativamente diferente del placebo en todos los estudios (p < 0.05).

Tabla 2. Impresión Clínica Global de Cambio (CGI-C) (porcentaje de pacientes que presentaron mejora en la visita final)

Trastorno

NUVIGIL®

150 mg*

NUVIGIL®

250 mg*

Placebo

OSA I

71%

74%

37%

OSA II

71%

53%

Narcolepsia

69%

73%

33%

SWD

79%

59%

* Significativamente diferente del placebo en todos los estudios (p < 0.05).

CONTRAINDICACIONES: NUVIGIL® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al modafinilo o al armodafinilo o a sus ingredientes inactivos (véase Precauciones generales).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Categoría C:

No hay estudios adecuados y bien controlados de armodafinilo en mujeres embarazadas. Ha habido reportes de restricción del crecimiento intrauterino y aborto espontáneo en asociación con armodafinilo y modafinilo. Si bien la farmacología del armodafinilo no es idéntica a la de las aminas simpaticomiméticas, sí comparte algunas propiedades farmacológicas con dicha clase. Ciertos fármacos de dicha clase han sido asociados con restricción del crecimiento intrauterino y abortos espontáneos. Se desconoce si los casos reportados con armodafinilo están relacionados con el fármaco. En estudios de armodafinilo (R-modafinilo) y modafinilo (una mezcla de R- y S- modafinilo) conducidos en ratas (armodafinilo y modafinilo) y en conejos (modafinilo) se observó toxicidad del desarrollo con exposiciones plasmáticas clínicamente relevantes. NUVIGIL® sólo deberá usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

La administración oral de armodafinilo (60, 200 o 600 mg/kg/día) a ratas preñadas a lo largo de la organogénesis trajo consigo un incremento de las incidencias de variaciones viscerales y esqueléticas fetales y una disminución del peso corporal fetal con la dosis más alta. La dosis sin efecto más alta en términos de toxicidad del desarrollo embrionario y fetal en rata (200 mg/kg/día) estuvo asociada con una exposición plasmática a armodafinilo (área bajo la curva [AUC]) inferior a la observada en seres humanos con la dosis máxima recomendada en seres humanos (MRHD) de NUVIGIL® (250 mg/día).

La administración oral de modafinilo (50, 100 o 200 mg/kg/día) a ratas preñadas a lo largo de la organogénesis causó (en ausencia de toxicidad materna) un incremento de las reabsorciones y un incremento de la incidencia de variaciones viscerales y esqueléticas en las crías con la dosis más alta evaluada. La dosis sin efecto más alta en términos de toxicidad del desarrollo embrionario y fetal en rata (100 mg/kg/día) estuvo asociada con un AUC plasmática de armodafinilo inferior a la observada en seres humanos con la MRHD de NUVIGIL®. Sin embargo, en un estudio subsecuente de hasta 480 mg/kg/día de modafinilo no se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embrionario y fetal.

La administración oral de modafinilo a conejas preñadas a lo largo de la organogénesis en dosis de hasta 100 mg/kg/día no tuvo efecto sobre el desarrollo embrionario y fetal; sin embargo, las dosis utilizadas fueron demasiado bajas para evaluar en forma adecuada los efectos del modafinilo sobre el desarrollo embrionario y fetal. En un estudio de toxicidad del desarrollo subsecuente que evaluó dosis de 45, 90 y 180 mg/kg/día en conejas preñadas, las incidencias de alteraciones estructurales fetales y de muerte embrionaria y fetal se incrementaron con la dosis más alta. La dosis sin efecto más alta en términos de toxicidad del desarrollo (100 mg/kg/día) estuvo asociada con un AUC plasmática de armodafinilo inferior a la observada en seres humanos con la MRHD de NUVIGIL®.

La administración de modafinilo a ratas a lo largo de la gestación y la lactancia en dosis orales de hasta 200 mg/kg/día produjo disminución de la viabilidad de las crías con las dosis superiores a 20 mg/kg/día, dosis que produjo un AUC plasmática de armodafinilo inferior a la observada en seres humanos con la MRHD de NUVIGIL®.

No se observaron efectos sobre el desarrollo posnatal y los parámetros neuroconductuales en las crías sobrevivientes.

Lactancia: Se desconoce si el armodafinilo o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Puesto que muchos fármacos son excretados en la leche materna, se deberá tener precaución al administrar NUVIGIL® a una mujer que esté amamantando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas serias son descritas a continuación y en otras partes de la información de etiquetado:

• Sarpullido serio incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (véase Precauciones generales).

• Angioedema y reacciones anafilactoides (véase Precauciones generales).

• Reacciones de hipersensibilidad de órganos múltiples (véase Precauciones generales).

• Somnolencia persistente (véase Precauciones generales).

• Síntomas psiquiátricos (véase Precauciones generales).

• Efectos sobre la capacidad para conducir y para usar maquinaria (véase Precauciones generales).

• Eventos cardiovasculares (véase Precauciones generales).

Experiencia en estudios clínicos: Puesto que los estudios clínicos son conducidos bajo condiciones que varían ampliamente, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas observadas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

NUVIGIL® ha sido evaluado en cuanto a su seguridad en más de 1,100 pacientes con somnolencia excesiva asociada con OSA, SWD y narcolepsia.

Reacciones adversas más comunes: En los estudios clínicos controlados con placebo, los eventos adversos observados más comúnmente (≥ 5%) en asociación con el uso de NUVIGIL® (y que fueron más frecuentes que en los pacientes tratados con placebo) fueron cefalea, náuseas, mareo e insomnio. El perfil de eventos adversos fue similar en los diferentes estudios.

La tabla 3 presenta las reacciones adversas que ocurrieron en una incidencia de 1% o más y en una mayor frecuencia en pacientes tratados con NUVIGIL® que en los pacientes tratados con placebo, durante los estudios clínicos controlados con placebo.

Tabla 3. Reacciones adversas agrupadas de los estudios clínicos controlados con placebo* en OSA, Narcolepsia y SWD con NUVIGIL® (150 mg y 250 mg)

NUVIGIL® (%)

N = 645

Placebo (%)

N = 445

Cefalea

17

9

Náuseas

7

3

Mareo

5

2

Insomnio

5

1

Ansiedad

4

1

Diarrea

4

2

Boca seca

4

1

Depresión

2

0

Dispepsia

2

0

Fatiga

2

1

Palpitaciones

2

1

Sarpullido

1

0

Dolor en parte superior del abdomen

2

1

Agitación

1

0

Anorexia

1

0

Estreñimiento

1

0

Dermatitis de contacto

1

0

Disminución del apetito

1

0

Estado de ánimo deprimido

1

0

Alteración de la atención

1

0

Disnea

1

0

Hiperhidrosis

1

0

Incremento de la gamma-glutamiltransferasa

1

0

Incremento de la frecuencia cardiaca

1

0

Enfermedad similar a influenza

1

0

Heces sueltas

1

0

Migraña

1

0

Nerviosismo

1

0

Dolor

1

0

Parestesia

1

0

Poliuria

1

0

Pirexia

1

0

Alergia estacional

1

0

Sed

1

0

Temblores

1

0

Vómito

1

0

* Incidencia ≥1% de reacciones adversas en pacientes tratados con NUVIGIL® y mayor a la incidenda en pacientes tratado con placebo.

Reacciones adversas dependientes de la dosis: En los estudios clínicos controlados que compararon las dosis de 150 mg/día y 250 mg/día de NUVIGIL® y un placebo, los únicos eventos adversos relacionados con la dosis fueron los de cefalea, sarpullido, depresión, boca seca, insomnio y náuseas. Para más información vea la Tabla 4.

Tabla 4. Reacciones adversas, dependientes de la dosis, agrupadas de los estudios clínicos controlados con placebo en OSA, Narcolepsia y SWD

NUVIGIL® 250 mg

(%)

N = 198

NUVIGIL® 150 mg

(%)

N = 447

NUVIGIL® combinadas

(%)

N = 645

Placebo

(%)

N = 445

Cefalea

23

14

17

9

Náuseas

9

6

7

3

Insomnio

6

4

5

1

Boca seca

7

2

4

< 1

Sarpullido

4

1

2

< 1

Depresión

3

1

2

< 1

Reacciones adversas que provocaron la discontinuación del tratamiento: En los estudios clínicos controlados con placebo, 44 de los 645 pacientes (7%) que recibieron NUVIGIL® discontinuaron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación a los 16 de 445 (4%) de los pacientes que recibieron placebo. La razón más frecuente que provocó la suspensión del tratamiento fue la cefalea (1%).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: En estudios de carcinogenicidad en ratones, se administró armodafinilo (R-modafinilo) a dosis orales mayores a 300 mg/kg/día en machos y de 100 mg/kg/día en hembras por espacio de aproximadamente dos años, no se observaron efectos tumorgénicos.

En un estudio de carcinogenicidad en ratas con modafinilo (una mezcla de R- y S-modafinilo), se administró en dosis orales mayores a 60 mg/kg/día durante 2 años y no se observaron efectos tumorgénicos.

A la máxima dosis estudiada en ratones y ratas, la distribución en plasma (ABC) fue menor a la que se observa en humanos a la Máxima Dosis Humana Recomendada (MRHD) de NUVIGIL® (250 mg/día).

Mutagénesis: El armodafinilo fue negativo en un ensayo de mutación bacteriana inversa in vitro y en un ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro.

El modafinilo fue negativo en una serie de ensayos in vitro (mutación bacteriana inversa, tk en linfoma de ratón, aberración cromosómica en linfocitos humanos, transformación celular en células embrionarias de ratón BALB/3T3) e in vivo (micronúcleos en médula ósea de ratón).

Deterioro de la fertilidad: No se ha realizado un estudio de la fertilidad y del desarrollo embrionario temprano (hasta la implantación) con armodafinilo solo.

La administración oral de modafinilo (dosis de hasta 480 mg/kg/día) a ratas macho y hembra antes de y durante el apareamiento y continuando en las hembras hasta el día 7 de gestación produjo un incremento del tiempo al apareamiento con la dosis más alta; no se observaron efectos sobre otros parámetros de la fertilidad o reproductivos. La dosis sin efecto de 240 mg/kg/día estuvo asociada con un AUC plasmática de armodafinilo inferior a la observada en seres humanos con la MRHD de NUVIGIL®.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Datos in vitro demostraron que el armodafinilo induce débilmente la actividad de CYP1A2 (y posiblemente de CYP3A) de modo relacionado con la concentración y que la actividad de CYP2C19 es inhibida reversiblemente por el armodafinilo. Otras actividades de enzimas CYP no parecieron ser afectadas por el armodafinilo. Un estudio in vitro demostró que el armodafinilo es un sustrato de la glucoproteína P.

Interacciones potenciales con fármacos que inhiben o inducen a (o son metabolizados por) las isoenzimas del citocromo P450 y otras enzimas hepáticas: La existencia de múltiples rutas para el metabolismo del armodafinilo y el hecho de que una ruta no relacionada con CYP es la más rápida para metabolizar al armodafinilo sugieren que hay una probabilidad baja de efectos sustanciales sobre el perfil farmacocinético global de NUVIGIL® debidos a la inhibición de CYP por parte de medicamentos concomitantes. Sin embargo, debido a la participación parcial de las enzimas CYP3A en la eliminación metabólica del armodafinilo, la administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4/5 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital o rifampina) o de inhibidores de CYP3A4/5 (por ejemplo, ketoconazol o eritromicina) podría alterar las concentraciones plasmáticas de armodafinilo.

Efectos de NUVIGIL® sobre sustratos de CYP3A4/5: La depuración de los fármacos que son sustratos de CYP3A4/5 (por ejemplo, anticonceptivos esteroideos, ciclosporina, midazolam y triazolam) puede ser incrementada por NUVIGIL® mediante inducción de las enzimas metabólicas, derivando en una exposición sistémica más baja. Se deberá considerar un ajuste de la dosis de tales fármacos cuando sean utilizados en forma concomitante con NUVIGIL®.

La eficacia de los anticonceptivos esteroideos puede reducirse cuando se los utiliza al mismo tiempo que NUVIGIL® y durante un mes después de la discontinuación de la terapia. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos alternativos o concomitantes para las pacientes que tomen anticonceptivos esteroideos (por ejemplo, etinilestradiol) cuando sean tratadas en forma concomitante con NUVIGIL® y durante un mes después de la discontinuación del tratamiento con NUVIGIL®.

Los niveles de ciclosporina en la sangre pueden reducirse cuando se la utiliza al mismo tiempo que NUVIGIL®. Se deberá considerar un monitoreo de las concentraciones de ciclosporina en la circulación y un ajuste apropiado de la dosis de ciclosporina cuando se la utilice en forma concomitante con NUVIGIL®.

Fármacos metabolizados por CYP1A2: Datos in vitro demostraron que el armodafinilo induce débilmente a CYP1A2 de modo relacionado con la concentración. Sin embargo, en un estudio clínico que utilizó cafeína como sustrato sonda no se observó un efecto significativo sobre la actividad deCYP1A2.

Efectos de NUVIGIL® sobre sustratos de CYP2C19: La eliminación de los fármacos que son sustratos de CYP2C19 (por ejemplo, fenitoína, diazepam, propranolol, omeprazol y clomipramina) puede ser prolongada por NUVIGIL® mediante inhibición de las enzimas metabólicas, derivando en una exposición sistémica más elevada. Puede que sea necesaria una reducción de la dosis de tales fármacos cuando sean utilizados en forma concomitante con NUVIGIL®.

Warfarina: Se deberá considerar un monitoreo más frecuente de los tiempos de protrombina y/o la razón normalizada internacional (INR) siempre que NUVIGIL® se administre en forma concomitante con warfarina.

Interacción con la glucoproteína P: Un estudio in vitro demostró que el armodafinilo es un sustrato de la glucoproteína P. Se desconoce el impacto de la inhibición de la glucoproteína P.

Interacciones con fármacos con actividad sobre el SNC: La administración concomitante de NUVIGIL® con quetiapina redujo la exposición sistémica a quetiapina.

No hay disponibles datos específicos sobre el potencial de interacciones fármaco-fármaco entre NUVIGIL® y otros fármacos con actividad sobre el SNC. Sin embargo, la siguiente información disponible sobre interacciones fármaco-fármaco para modafinilo debería ser aplicable a NUVIGIL®.

La administración concomitante de modafinilo con metilfenidato o con dextroanfetamina no produjo alteraciones significativas del perfil farmacocinético del modafinilo o de uno u otro estimulante, aunque la absorción de modafinilo se retrasó aproximadamente una hora.

La administración concomitante de modafinilo y clomipramina no alteró el perfil farmacocinético de uno u otro fármaco; sin embargo, se reportó un incidente de niveles incrementados de clomipramina y de su metabolito activo desmetilclomipramina en un paciente con narcolepsia durante el tratamiento con modafinilo.

Inhibidores de la Monoaminoxidasa (MAO): Se debe tener precaución cuando se administren de manera concomitante inhibidores de la MAO y NUVIGIL®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los parámetros de la química clínica, la hematología y el análisis de orina fueron monitoreados en los estudios. Se encontró que los niveles plasmáticos medios de gamma-glutamiltransferasa (GGT) y fosfatasa alcalina (AP) fueron más altos después de la administración de NUVIGIL®, pero no después de la administración de placebo. No obstante lo anterior, pocos sujetos presentaron elevaciones de la GGT o la AP fuera del rango normal. No hubo diferencias evidentes en lo que respecta a la alanina aminotransferasa (ALT), la aspartato aminotransferasa (AST), la proteína total, la albúmina o la bilirrubina total, aunque hubo casos raros de elevaciones aisladas de la AST y/o la ALT. Se observó un solo caso de pancitopenia leve después de 35 días de tratamiento; el mismo se resolvió con la discontinuación del fármaco. Se observó una disminución media pequeña del ácido úrico sérico con respecto a la línea basal en comparación con el placebo en los estudios clínicos. Se desconoce la significancia clínica de este hallazgo.

PRECAUCIONES GENERALES: Se ha reportado sarpullido serio que ha requerido hospitalización y discontinuación del tratamiento en asociación con el uso de NUVIGIL® (armodafinilo) o de modafinilo (la mezcla racémica de los enantiómeros S y R).

NUVIGIL® no ha sido estudiado en pacientes pediátricos en contexto alguno y no está aprobado para su uso en pacientes pediátricos para indicación alguna.

En los estudios clínicos de modafinilo, la incidencia de sarpullido que trajo consigo la discontinuación fue de aproximadamente 0.8% (13/1585) en pacientes pediátricos (edad < 17 años); dichos sarpullidos incluyeron un caso de posible síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y un caso de aparente reacción de hipersensibilidad de órganos múltiples. Varios de los casos estuvieron asociados con fiebre y otras anormalidades (por ejemplo, vómito y leucopenia). El tiempo mediano al sarpullido causante de la discontinuación fue de 13 días. En los 380 pacientes pediátricos que recibieron placebo no se observaron casos de sarpullido como los descritos.

Se han reportado casos raros de sarpullido serio o amenazante para la vida incluyendo SJS, necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y sarpullido medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en adultos y en niños en la experiencia posterior a la comercialización a nivel mundial. La tasa de reporte de TEN y SJS en asociación con el uso de modafinilo, la cual generalmente se acepta es una subestimación debido al subregistro, supera la tasa de incidencia de fondo. Las estimaciones de la tasa de incidencia de fondo para estas reacciones serias de la piel en la población general van de 1 a 2 casos por millón de años-persona.

Se han reportado casos de sarpullido serio similares a los observados con modafinilo (incluyendo aparición de ampollas en la piel y en la boca) en adultos en la experiencia posterior a la comercialización con NUVIGIL®.

No hay factores que se sepa predigan el riesgo de ocurrencia o la severidad del sarpullido asociado con el modafinilo o con el armodafinilo. Casi todos los casos de sarpullido serio asociado con estos fármacos se presentaron entre 1 y 5 semanas después del inicio del tratamiento. Sin embargo, se han reportado casos aislados después del tratamiento prolongado (por ejemplo, 3 meses). En consecuencia, no puede confiarse en la duración de la terapia como un medio para predecir el riesgo potencial anunciado por la primera aparición de un sarpullido.

Si bien también se presentan sarpullidos benignos con NUVIGIL®, no es posible predecir de manera confiable qué sarpullidos resultarán ser serios. En consecuencia, se deberá discontinuar NUVIGIL® al primer signo de sarpullido a menos que él mismo claramente no esté relacionado con el fármaco. Puede que la discontinuación del tratamiento no prevenga que un sarpullido se vuelva amenazante para la vida o cause discapacidad o desfiguración de carácter permanente.

Angioedema y reacciones anafilactoides: Se realizaron observaciones de angioedema e hipersensibilidad (con sarpullido, disfagia y broncoespasmo) con NUVIGIL®. Se deberá indicar a los pacientes que discontinúen la terapia de presentar cualquier signo o síntoma que sugiera angioedema o anafilaxis (por ejemplo, hinchazón del rostro, los párpados, los labios, la lengua o la laringe, dificultad para tragar o para respirar o ronquera).

Reacciones de hipersensibilidad de órganos múltiples: Se han presentado reacciones de hipersensibilidad de órganos múltiples –incluyendo al menos un deceso en la experiencia posterior a la comercialización– en asociación temporal cercana (tiempo mediano a la detección, 13 días; rango, 4-33) con el inicio del tratamiento con modafinilo. No es posible descartar un riesgo similar de reacciones de hipersensibilidad de órganos múltiples con el armodafinilo.

Si bien ha habido un número limitado de reportes, las reacciones de hipersensibilidad de órganos múltiples pueden causar la hospitalización o ser amenazantes para la vida. No hay factores que se sepa predigan el riesgo de ocurrencia o la severidad de las reacciones de hipersensibilidad de órganos múltiples. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes típicamente (aunque no exclusivamente) presentaron fiebre y sarpullido asociados con afectación de otros sistemas de órganos. Otras manifestaciones asociadas incluyeron miocarditis, hepatitis, anormalidades en pruebas de la función hepática, anormalidades hematológicas (por ejemplo, eosinofilina, leucopenia y trombocitopenia), prurito y astenia. Dado que la hipersensibilidad de órganos múltiples es variable en términos de su expresión, puede que se presenten signos y síntomas en otros sistemas de órganos no mencionados aquí.

De sospecharse una reacción de hipersensibilidad de órganos múltiples se deberá discontinuar NUVIGIL®. Si bien no hay reportes de casos que indiquen sensibilidad cruzada con otros fármacos que producen este síndrome, la experiencia con los fármacos asociados con hipersensibilidad de órganos múltiples indicaría que la misma es una posibilidad.

Somnolencia persistente: Se deberá advertir a los pacientes con niveles anormales de somnolencia tratados con NUVIGIL® que es posible que su nivel de vigilia no regrese a la normalidad. Los pacientes con somnolencia excesiva (incluyendo a los que tomen NUVIGIL®) deberán ser reevaluados con frecuencia en lo que respecta a su grado de somnolencia y, de ser apropiado, se les deberá aconsejar que eviten conducir o emprender cualquier otra actividad potencialmente peligrosa. Los prescriptores también deberán tener en cuenta que es posible que los pacientes no reconozcan la somnolencia o sopor, sino hasta que se les haga preguntas directas sobre la somnolencia o sopor presentados durante actividades específicas.

Síntomas psiquiátricos: En estudios controlados de NUVIGIL® en narcolepsia, OSA y SWD realizados en forma previa a la aprobación, la ansiedad, la agitación, el nerviosismo y la irritabilidad fueron motivos de la discontinuación del tratamiento con mayor frecuencia en los pacientes tratados con NUVIGIL® en comparación con los que recibieron placebo (NUVIGIL®, 12%; placebo, 0.3%). La depresión también fue un motivo de discontinuación del tratamiento con mayor frecuencia en los pacientes tratados con NUVIGIL® en comparación con los que recibieron placebo (NUVIGIL®, 0.6%; placebo, 0.2%). Se observaron casos de ideación suicida en los estudios clínicos.

Se deberá tener precaución al administrar NUVIGIL® a pacientes que presenten un historial de psicosis, depresión o manía. De desarrollarse síntomas psiquiátricos en asociación con la administración de NUVIGIL®, considere la discontinuación de NUVIGIL®.

Se han reportado experiencias adversas de tipo psiquiátrico en pacientes tratados con modafinilo. El modafinilo y el armodafinilo (NUVIGIL®) están muy cercanamente relacionados. Por lo tanto, cabe esperar que la incidencia y el tipo de los síntomas psiquiátricos asociados con NUVIGIL® sean similares a la de los eventos observados con modafinilo.

Los eventos adversos posteriores a la comercialización asociados con el uso de modafinilo han incluido manía, delirios, alucinaciones, ideación suicida y agresión, y algunos de ellos han derivado en hospitalización. Muchos pacientes (aunque no todos) presentaban un historial psiquiátrico previo. Un voluntario sano de sexo masculino desarrolló ideas de referencia, delirios paranoides y alucinaciones auditivas en asociación con múltiples dosis diarias de 600 mg de modafinilo y privación del sueño. No hubo evidencia de psicosis 36 horas después de la discontinuación del fármaco.

Efectos sobre la capacidad para conducir y para usar maquinaria: Si bien no se ha mostrado que NUVIGIL® produzca deterioro funcional, todo fármaco que afecta al SNC puede alterar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras. Se deberá aconsejar a los pacientes que eviten operar automóviles u otras máquinas peligrosas hasta que haya una certeza razonable de que la terapia con NUVIGIL® no afectará adversamente su capacidad para realizar tales actividades.

Eventos cardiovasculares: En los estudios clínicos de modafinilo se observaron eventos adversos de índole cardiovascular incluyendo dolor en el pecho, palpitaciones, disnea y cambios isquémicos transitorios de la onda T en ECG en tres sujetos en asociación con prolapso de la válvula mitral o hipertrofia del ventrículo izquierdo. Se recomienda no utilizar NUVIGIL® Tabletas en pacientes con un historial de hipertrofia del ventrículo izquierdo o en pacientes con prolapso de la válvula mitral que hayan experimentado el síndrome de prolapso de la válvula mitral al recibir estimulantes del SNC con anterioridad. Los hallazgos que sugieren síndrome de prolapso de la válvula mitral incluyen, aunque si limitarse a, los siguientes: cambios isquémicos en ECG, dolor en el pecho y arritmia. De presentarse nueva aparición de cualquiera de estos hallazgos, considere una evaluación cardiaca.

El monitoreo de la presión arterial en estudios controlados a corto plazo (≤ 3 meses) en OSA, SWD y narcolepsia realizados antes de la aprobación mostró pequeños incrementos promedio de la presión sistólica y diastólica media en los pacientes que recibieron NUVIGIL® en comparación con los que recibieron placebo (1.2 a 4.3 mm Hg en los diferentes grupos experimentales). También hubo una proporción ligeramente más alta de pacientes tratados con NUVIGIL® que requirieron uso nuevo de antihipertensivos o incremento del uso de antihipertensivos (2.9%) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (1.8%). Hubo un incremento promedio pequeño, pero constante del pulso en comparación con el placebo en los estudios controlados anteriores a la aprobación. Dicho incremento fue de entre 0.9 y 3.5 latidos por minuto. Un monitoreo intensificado de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial podría ser apropiado en los pacientes tratados con NUVIGIL®. Se deberá tener precaución al prescribir NUVIGIL® a pacientes con enfermedad cardiovascular conocida.

Limitaciones de uso: En la OSA, NUVIGIL® está indicado para tratar la somnolencia excesiva y no como tratamiento para la obstrucción subyacente. Si la presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) es el tratamiento de elección para un paciente, se deberá hacer un esfuerzo máximo para tratar la CPAP durante un periodo adecuado antes de iniciar tratamiento con NUVIGIL® para la somnolencia excesiva.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Apnea del sueño obstructiva (OSA) y narcolepsia: La dosis recomendada de NUVIGIL® para los pacientes con OSA o con narcolepsia es de 150 mg a 250 mg administrados una vez al día por la mañana.

En los pacientes con OSA, las dosis de hasta 250 mg/día administradas en forma de una dosis única han sido bien toleradas, pero no hay evidencia constante de que tales dosis confieran un beneficio adicional al de la dosis de 150 mg/día (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Trastorno del sueño debido al trabajo a turnos (SWD): La dosis recomendada de NUVIGIL® para los pacientes con SWD es de 150 mg administrados diariamente aproximadamente 1 hora antes del inicio de su turno de trabajo.

Poblaciones especiales:

Uso en pacientes geriátricos: Se deberá considerar el uso de dosis más bajas y un monitoreo cercano en los pacientes geriátricos debido a que la eliminación del armodafinilo y sus metabolitos puede reducirse como consecuencia del envejecimiento.

Uso en pacientes pediátricos: La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Se ha observado sarpullido serio en pacientes pediátricos que han recibido modafinilo (véase Precauciones generales).

Modificación de la dosis en pacientes con deterioro severo de la función hepática: La dosis de NUVIGIL® deberá reducirse en los pacientes con deterioro severo de la función hepática con o sin cirrosis (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con deterioro de la función renal: No hay información adecuada para determinar la seguridad y la eficacia de la administración en pacientes con deterioro severo de la función renal (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se reportaron sobredosis en los estudios clínicos de NUVIGIL®. Es probable que los síntomas de sobredosis de NUVIGIL® sean similares a los del modafinilo. Los síntomas de sobredosis en los estudios clínicos de modafinilo incluyeron excitación o agitación, insomnio y elevaciones ligeras o moderadas de los parámetros hemodinámicos. En la experiencia posterior a la comercialización con modafinilo no ha habido reportes de sobredosis fatales que hayan involucrado a modafinilo por sí solo (dosis de hasta 12 gramos). Sobredosis que han involucrado a múltiples fármacos incluyendo a modafinilo han producido desenlaces fatales. Los síntomas que han acompañado con mayor frecuencia a la sobredosis de modafinilo (solo o en combinación con otros fármacos) han incluido insomnio, síntomas del SNC tales como inquietud, desorientación, confusión, excitación y alucinaciones, cambios digestivos tales como náuseas y diarrea, y cambios cardiovasculares tales como taquicardia, bradicardia, hipertensión y dolor en el pecho.

No existe un antídoto específico para los efectos tóxicos de una sobredosis de NUVIGIL®. Tales sobredosis deberán manejarse principalmente con cuidados de apoyo incluyendo un monitoreo cardiovascular.

PRESENTACIONES: Cajas con 7 o 10 o 14 o 28 o 30 tabletas de 150 o 250 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25ºC y en lugar seco.

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Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia No se administre en menores de 18 años. Literatura exclusiva para médicos.

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