FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA de 120 mg contiene:
Dimetilfumarato 120 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

Cada CÁPSULA de 240 mg contiene:
Dimetilfumarato 240 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Dimetilfumarato está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Otros medicamentos del sistema nervioso. Código ATC: N07XX09.

Mecanismo de acción: El mecanismo mediante el cual el dimetilfumarato ejerce sus efectos terapéuticos en la esclerosis múltiple (EM) no se conoce por completo. Los estudios preclínicos indican que las respuestas farmacodinámicas de dimetilfumarato parecen estar principalmente mediadas por la activación de la vía de transcripción del factor nuclear 2 (derivado de eritroide 2, [Nrf2]). El dimetilfumarato ha demostrado regular al alza los genes antioxidantes dependientes de Nrf2 en los pacientes (por ejemplo, NAD(P)H deshidrogenasa, quinona 1; [NQO1]).

Efectos farmacodinámicos:

Efectos en el sistema inmune: En los estudios preclínicos y clínicos, dimetilfumarato demostró tener propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. El dimetilfumarato y el monometilfumarato, el metabolito principal del dimetilfumarato, redujeron significativamente la actividad de las células inmunes y la posterior liberación de citocinas proinflamatorias en respuesta a los estímulos inflamatorios en modelos preclínicos. En estudios clínicos con pacientes con psoriasis, el dimetilfumarato afectó a los fenotipos linfocitarios mediante la regulación a la baja de los perfiles de citocinas proinflamatorias (Th1, Th17) y fomentó la producción antiinflamatoria (Th2). El dimetilfumarato demostró tener actividad terapéutica en múltiples modelos de lesión inflamatoria y neuroinflamatoria. En estudios de fase 3, tras el tratamiento con dimetilfumarato, la cuenta media de linfocitos disminuyó en un promedio de aproximadamente el 30% del valor basal durante el primer año y posteriormente se estabilizó.

Efecto en el sistema cardiovascular: En un estudio del QTc, dosis únicas de 240 mg o de 360 mg de dimetilfumarato no afectaron al intervalo QTc cuando se compararon con placebo.

Eficacia clínica y seguridad: Se realizaron dos estudios controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados, de 2 años de duración (el estudio 1 [DEFINE], con 1234 pacientes y el estudio 2 [CONFIRM], con 1417 pacientes) con pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR). Los pacientes con formas progresivas de EM no fueron incluidos en estos estudios. Se demostró la eficacia (ver tabla más adelante) y seguridad en los pacientes con puntuaciones en la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS, por sus siglas en inglés) que oscilaban entre 0 y 5, ambos inclusive, que habían experimentado al menos una recaída durante el año anterior a la aleatorización o se habían realizado, en las 6 semanas previas a la aleatorización, una resonancia magnética (RM) cerebral que demostraba al menos una lesión realzada con gadolinio (Gd+). El estudio 2 contenía un comparador de referencia, acetato de glatiramero, ciego para el evaluador (es decir, el médico/investigador del estudio que evaluaba la respuesta al tratamiento del estudio estaba en condiciones de ciego).

En el estudio 1, los pacientes presentaban las siguientes medianas de valores de las características basales: 39 años, duración de la enfermedad 7.0 años y puntuación en la escala EDSS de 2.0. Además, 16% de los pacientes presentaba una puntuación EDSS >3.5; 28% había presentado ≥2 recaídas el año anterior y 42% había recibido anteriormente otros tratamientos aprobados para la EM. En la cohorte de RM, 36% de los participantes presentaban lesiones Gd+ al inicio del estudio (número medio de lesiones Gd+: 1.4).

En el estudio 2, los pacientes presentaban las siguientes medianas de valores de las características basales: Edad 37 años, duración de la enfermedad 6.0 años, puntuación EDSS de 2.5. Además, 17% de los pacientes presentaba una puntuación EDSS >3.5; 32% había presentado ≥2 recaídas el año anterior y 30% había recibido anteriormente otros tratamientos aprobados para la EM. En la cohorte de RM, 45% de los participantes presentaba lesiones Gd+ al inicio del estudio (número medio de lesiones Gd+: 2.4).

En comparación con placebo, los pacientes tratados con dimetilfumarato presentaron una reducción clínica y estadísticamente significativa en el criterio principal de valoración en el estudio 1 (proporción de pacientes con recaídas a los 2 años) y en el criterio principal de valoración en el estudio 2 (tasa anualizada de recaídas a los 2 años).

La tasa anualizada de recaídas para el acetato de glatiramero fue de 0.286 versus la del placebo que fue de 0.401 en el estudio 2, lo que corresponde a una reducción del 29% (p=0.013), que es consistente con la información de prescripción aprobada.

a: Todos los análisis de los criterios de valoración clínicos fueron por intención de tratar.

*valor p <0,05; **valor p <0,01; ***valor p < 0,0001;

#: no estadísticamente significativo.

a: Todos los análisis de los criterios de valoración clínicos fueron por intención de tratar.

*valor p <0,05; **valor p <0,01; ***valor p < 0,0001;

#: No estadísticamente significativo.

Eficacia en pacientes con elevada actividad de la enfermedad: Se observó un efecto de tratamiento consistente sobre las recaídas en un subgrupo de pacientes con elevada actividad de la enfermedad, aunque no se ha establecido claramente el efecto en la progresión de la discapacidad, confirmada a los 3 meses. Debido al diseño de los estudios, la elevada actividad de la enfermedad se definió como sigue:

• Pacientes con 2 o más recaídas en un año y con una o más lesiones cerebrales Gd+ en la RM (n = 42 en DEFINE; n = 51 en CONFIRM) o

• Pacientes que no han respondido a un curso completo y adecuado de tratamiento (al menos un año de tratamiento) con interferón beta, que han tenido al menos una recaída en el año anterior mientras estaban en tratamiento y que presentan al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la RM craneal o al menos una lesión Gd+ o pacientes que el año anterior hayan presentado una tasa de recaídas igual o mayor en comparación con los 2 años previos (n=177 en DEFINE; n=141 en CONFIRM).

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de dimetilfumarato en pacientes menores de 18 años. No se dispone de información. No hay ningún uso relevante de dimetilfumarato en niños menores de 10 años para la indicación de esclerosis múltiple recurrente remitente.

Propiedades farmacocinéticas: Dimetilfumarato administrado por vía oral, se somete a una rápida hidrólisis presistémica por las esterasas y se convierte en su principal metabolito, el monometilfumarato, que también es activo. El dimetilfumarato no es cuantificable en el plasma tras la administración oral de dimetilfumarato. Por lo tanto, todos los análisis farmacocinéticos relacionados con el dimetilfumarato se realizaron con concentraciones de monometilfumarato en plasma. Los datos farmacocinéticos se obtuvieron en pacientes con EM y en voluntarios sanos.

Absorción: El tiempo máximo (Tmáx) del monometilfumarato es de 2 a 2.5 horas. Como las cápsulas de dimetilfumarato contienen microtabletas gastrorresistentes, las cuales están protegidas por una película entérica, la absorción no comienza hasta que salen del estómago (generalmente en menos de 1 hora). Tras la administración de 240 mg dos veces con los alimentos, la mediana de la concentración máxima (Cmáx) fue de 1.72 mg/L y la exposición global (AUC) fue de 8.02 h.mg/L en los pacientes con EM. En general, la Cmáx y el AUC aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis estudiado (120 mg a 360 mg). Se administraron dos dosis de 240 mg con 4 horas de diferencia como parte de un régimen de administración de tres veces al día a pacientes con EM. Esto dio lugar a una acumulación mínima de exposición que produjo un aumento de la mediana de C del 12% en comparación con la administración dos veces al día (1.72 mg/L con dos veces al día en comparación con 1.93 mg/L con tres veces al día) sin ninguna implicación de seguridad.

Los alimentos no afectan de forma clínicamente significativa a la exposición de dimetilfumarato. Se realizaron dos estudios para evaluar el efecto del alimento sobre la farmacocinética del dimetilfumarato (estudios 1 y 2). En el estudio 1 se alimentó a los sujetos con una dieta baja en grasas, mientras que los sujetos en el estudio 2 se alimentaron con una dieta alta en grasas para probar los efectos del alimento. Las dietas representan la variabilidad de la ingesta de alimento que puede afectar la absorción de dimetilfumarato. Sobre la base de los resultados de los dos estudios, no se requiere ajustar la dosis de dimetilfumarato por la ingesta de alimento. Sin embargo, dimetilfumarato debe tomarse con alimentos ya que mejora la tolerabilidad con respecto a los efectos adversos de rubicundez o gastrointestinales (ver la sección de "Dosis y Vía de Administración").

Distribución: El volumen de distribución aparente, tras la administración oral de 240 mg de dimetilfumarato, oscila entre 60 L y 90 L. La unión de monometilfumarato a las proteínas plasmáticas humanas oscila generalmente entre el 27% y el 40%.

Biotransformación: En seres humanos, el dimetilfumarato se metaboliza extensamente, excretándose menos de un 0.1% de la dosis como dimetilfumarato sin alterar en la orina. Inicialmente se metaboliza por las esterasas, que se encuentran en el aparato digestivo, en la sangre y en los tejidos, antes de alcanzar la circulación general. Se produce un metabolismo adicional mediante el ciclo del ácido tricarboxílico, sin intervención del sistema del citocromo P450 (CYP). Un estudio de dosis únicas con 240 mg de C-dimetilfumarato identificó la glucosa como el metabolito predominante en el plasma humano. Otros metabolitos circulantes incluyeron ácido fumárico, ácido cítrico y monometilfumarato. El metabolismo posterior del ácido fumárico ocurre mediante el ciclo del ácido tricarboxílico, siendo la exhalación de CO2 la vía principal de eliminación.

Eliminación: La exhalación de CO2 es la vía principal de eliminación de dimetilfumarato una vez transformado a monometilfumarato y representa el 60% de la dosis. La eliminación renal y fecal son las vías secundarias de eliminación, que representan el 15.5% y el 0.9% de la dosis, respectivamente.

La vida media terminal del monometilfumarato es corta (aproximadamente 1 hora), sin presencia de monometilfumarato circulante a las 24 horas en la mayoría de las personas. Con dosis múltiples de dimetilfumarato en el régimen terapéutico, no se produce acumulación del fármaco original ni de monometilfumarato.

Linealidad: La exposición al dimetilfumarato aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis con dosis únicas y múltiples dentro del intervalo de dosis estudiado de 120 mg a 360 mg.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes: Sobre la base de los resultados del análisis de varianza (ANOVA), el peso corporal es la covariable principal de exposición (por C y AUC) en los pacientes con EMRR, pero no afectó a las variables de seguridad y eficacia evaluadas en los estudios clínicos.

El sexo y la edad no tuvieron un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética del dimetilfumarato. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes de 65 años o mayores.

Población pediátrica: No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes menores de 18 años.

Insuficiencia renal: Dado que la vía renal es la vía secundaria de eliminación del dimetilfumarato y representa menos del 16% de la dosis administrada, no se llevó a cabo una evaluación de la farmacocinética en personas con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: Dado que el dimetilfumarato y el monometilfumarato se metabolizan por las esterasas, sin intervención del sistema CYP450, no se llevó a cabo una evaluación de la farmacocinética en personas con insuficiencia hepática.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes en menores de 18 años y durante el embarazo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Existe información limitada relativa al uso de dimetilfumarato en mujeres embarazadas. No se han reportado anormalidades fetales (es decir, defectos congénitos) en ninguno de los embarazos en el programa de desarrollo clínico. La incidencia de abortos espontáneos fue baja en los sujetos tratados con dimetilfumarato y con placebo, y fue consistente con la tasa esperada de pérdida temprana del embarazo de la población general. Sobre la base de los datos actuales, no hay evidencia de aumento del riesgo de anormalidades fetales ni de resultados adversos del embarazo asociados con la exposición gestacional a dimetilfumarato en el primer trimestre. Sin embargo, como no hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas y, debido a que los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, no se recomienda utilizar dimetilfumarato durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos apropiados (ver la sección de "Interacciones Medicamentosas y de Otro Género"). Dimetilfumarato solo debe usarse durante el embarazo si es claramente necesario y si el posible beneficio justifica el posible riesgo para el feto.

Lactancia: Se desconoce si el dimetilfumarato o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con dimetilfumarato. Se debe considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥10%) en los pacientes tratados con dimetilfumarato fueron rubicundez y eventos gastrointestinales (es decir, diarrea, náuseas, dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen). La rubicundez y los eventos gastrointestinales suelen manifestarse al principio del tratamiento (sobre todo durante el primer mes) y los pacientes que presentan estas reacciones pueden experimentarlas de forma intermitente durante el tratamiento con dimetilfumarato. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia que dieron lugar a la interrupción del tratamiento (incidencia >1%) en los pacientes tratados con dimetilfumarato fueron rubicundez (3%) y eventos gastrointestinales (4%).

En los estudios clínicos controlados con placebo y no controlados, un total de 2468 pacientes recibieron dimetilfumarato con un seguimiento durante periodos de hasta 4 años y una exposición total equivalente a 3588 persona-años. Aproximadamente, 1056 pacientes recibieron más de 2 años de tratamiento con dimetilfumarato. La experiencia en los estudios clínicos no controlados es consistente con la experiencia de los estudios clínicos controlados con placebo.

Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas, notificadas con más frecuencia en los pacientes tratados con dimetilfumarato que en los pacientes tratados con placebo, se presentan en la siguiente tabla. Estos datos proceden de 2 estudios clínicos pivotales de fase 3, doble ciego, controlados con placebo y con un total de 1529 pacientes tratados con dimetilfumarato durante un periodo de hasta 24 meses con una exposición total de 2371 persona-años (ver la sección de "Farmacocinética y Farmacodinamia"). Las frecuencias descritas en la siguiente tabla se basan en 769 pacientes tratados con 240 mg de dimetilfumarato dos veces al día y 771 pacientes tratados con placebo.

Las reacciones adversas se presentan conforme a los términos preferentes de MedDRA utilizando la clasificación de órganos del sistema MedDRA. La incidencia de las siguientes reacciones adversas se expresa según las siguientes frecuencias:

• Muy frecuentes (≥1/10).

• Frecuentes (≥1/100 a <1/10).

• Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100).

• Raras (≥1/10 000 a <1/1000).

• Muy raras (<1/10 000).

• Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1 Reacción adversa observada solamente de la experiencia post-comercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Rubicundez: En los estudios controlados con placebo, la incidencia de rubicundez (34% versus 4%) y sofocos (7% versus al 2%) fue mayor en los pacientes tratados con dimetilfumarato que en los tratados con placebo, respectivamente. La rubicundez normalmente se describe como enrojecimiento o sofocos, pero puede incluir otros acontecimientos (por ejemplo, calor, enrojecimiento, comezón y sensación de quemazón). Los eventos de rubicundez suelen manifestarse al principio del tratamiento (sobre todo durante el primer mes) y en los pacientes que la experimenten, estos acontecimientos pueden producirse de forma intermitente durante el tratamiento con dimetilfumarato.

En los pacientes con rubicundez, la intensidad fue leve o moderada en la mayoría de ellos. En general, el 3% de los pacientes tratados con dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a la rubicundez. La incidencia de rubicundez grave, que puede caracterizarse por eritema generalizado, exantema y/o prurito fue menor del 1% en los pacientes tratados con dimetilfumarato (ver las secciones de "Precauciones Generales", "Interacciones Medicamentosas y de Otro Género" y "Dosis y Vía de Administración").

Gastrointestinales: La incidencia de eventos gastrointestinales (por ejemplo, diarrea [14% versus 10%], náuseas [12% versus 9%], dolor en la parte superior del abdomen [10% versus 6%], dolor abdominal [9% versus 4%], vómito [8% versus 5%] y dispepsia [5% versus 3%]) fue mayor en los pacientes tratados con dimetilfumarato que con placebo, respectivamente. Los eventos gastrointestinales suelen manifestarse al principio del tratamiento (sobre todo durante el primer mes) y en los pacientes que experimenten eventos gastrointestinales. Estos eventos pueden producirse de forma intermitente durante el tratamiento con dimetilfumarato. Los eventos gastrointestinales fueron de leves a moderados en la mayoría de los pacientes. El 4% de los pacientes tratados con dimetilfumarato interrumpió el tratamiento debido a los eventos gastrointestinales. La incidencia de los eventos gastrointestinales graves, entre ellos la gastroenteritis y la gastritis, se observó en un 1% de los pacientes tratados con dimetilfumarato (ver la sección de "Dosis y Vía de Administración").

Función hepática: Se observó un aumento de las transaminasas hepáticas en los estudios controlados con placebo. En la mayoría de los pacientes que presentaron un aumento, las concentraciones de las transaminasas hepáticas fueron <3 veces el límite superior de normalidad (LSN). La mayor incidencia de aumentos de las transaminasas hepáticas en los pacientes tratados con dimetilfumarato en relación con el placebo se observó sobre todo durante los primeros 6 meses de tratamiento. Se observó un aumento de alanina aminotransferasa (ALT) y de aspartato aminotransferasa (AST) ≥3 veces el LSN, respectivamente, en 5% y 2% de los pacientes tratados con placebo y en 6% y 2% de los pacientes tratados con dimetilfumarato. Menos del 1% de los pacientes suspendieron el tratamiento debido al aumento de las transaminasas hepáticas, y el porcentaje fue similar en los pacientes tratados con dimetilfumarato o con placebo. No se observaron elevaciones de las transaminasas ≥3 veces el LNS con elevaciones concomitantes de la bilirrubina total >2 veces el LNS en los estudios clínicos controlados con placebo.

Renales: En los estudios controlados con placebo, la incidencia de proteinuria fue mayor en los pacientes tratados con dimetilfumarato (9%) en comparación con el placebo (7%). La incidencia general de eventos adversos renales y urinarios fue similar en los pacientes tratados con dimetilfumarato y con placebo. No se notificaron casos de insuficiencia renal grave. En el análisis de orina, el porcentaje de pacientes con valores de proteína de 1+ o superiores fue similar en los pacientes tratados con dimetilfumarato (43%) y con placebo (40%). Por lo general, la proteinuria observada en los análisis de laboratorio no fue de carácter progresivo. En comparación con los pacientes tratados con placebo, se observó que la filtración glomerular calculada (FGe) aumenta en los pacientes tratados con dimetilfumarato, incluidos los pacientes con 2 casos consecutivos de proteinuria (≥1+).

Hematológicas: En los estudios controlados con placebo, la mayoría de los pacientes (>98%) tenían valores linfocitarios normales antes de iniciar el tratamiento. Al recibir tratamiento con dimetilfumarato, la cuenta linfocitaria media descendió durante el primer año, alcanzando posteriormente una meseta. En promedio, el número linfocitario disminuyó aproximadamente un 30% del valor basal. La mediana y la media del número linfocitario permanecieron dentro de los límites de la normalidad. Se observó un número linfocitario <0.5 x 109/L en <1% de los pacientes tratados con placebo y en 6% de los pacientes tratados con dimetilfumarato. Se observó un número linfocitario <0.2 x 109/L en un paciente tratado con dimetilfumarato y en ningún paciente tratado con placebo. La incidencia de infecciones (58% versus 60%) y de infecciones graves (2% versus 2%) fue similar en los pacientes tratados con placebo o con dimetilfumarato. No se observó ningún aumento en la incidencia de infecciones y de infecciones graves en los pacientes con un número linfocitario <0.8 x 109/L o <0.5 x 109/L. Se ha presentado LMP en pacientes con linfopenia prolongada moderada a severa (ver la sección de "Precauciones Generales"). Se observó un aumento transitorio en el número de eosinófilos durante los dos primeros meses de tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Las reacciones adversas descritas en esta sección no se observaron en los estudios clínicos, sino en animales con exposiciones similares a las clínicas.

Mutagénesis: El dimetilfumarato y el monometilfumarato dieron negativo en una serie de ensayos in vitro (Ames, aberración cromosómica en células de mamífero). El dimetilfumarato dio negativo en el ensayo de micronúcleos in vivo en la rata.

Carcinogénesis: Se realizaron estudios de carcinogenicidad de dimetilfumarato de hasta 2 años en ratones y ratas. Se administró dimetilfumarato por vía oral a dosis de 25, 75, 200 y 400 mg/kg/día a ratones, y a dosis de 25, 50, 100 y 150 mg/kg/día a ratas. En los ratones, la incidencia de carcinoma tubular renal aumentó con la dosis de 75 mg/kg/día, a la exposición equivalente (AUC) a la dosis recomendada en humanos. En las ratas, la incidencia de carcinoma tubular renal aumentó con la dosis de 100 mg/kg/día, una exposición aproximadamente 3 veces superior a la exposición con la dosis recomendada en humanos. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para el riesgo en los seres humanos.

La incidencia de papiloma y carcinoma epidermoide en el estómago no glandular (ante-estómago) aumentó con una exposición equivalente a la dosis recomendada en humanos en ratones y con una exposición inferior a la dosis recomendada en humanos en ratas (en base al AUC). El ante-estómago de los roedores no tiene un equivalente en los seres humanos.

Toxicología: Se realizaron estudios preclínicos en roedores, conejos y monos con una suspensión de dimetilfumarato (dimetilfumarato en hidroxipropilmetilcelulosa al 0.8%) administrada por sonda nasogástrica. El estudio crónico en perros se realizó con la administración oral de cápsulas de dimetilfumarato.

Los hallazgos hepáticos se observaron predominantemente en las ratas hembra en el estudio crónico de 6 meses. Los hallazgos fueron mínimos y reversibles (hiperplasia de vías biliares) o parciales (necrosis hepática reversible) con el cese del tratamiento, y no se asociaron con ningún cambio de las pruebas de función hepática. Estos cambios hepáticos se consideraron específicos para los roedores, debido a que no se observaron cambios hepáticos relacionados al dimetilfumarato en ninguna otra especie (perro y mono cynomolgus). Además, los cambios hepáticos no se consideraron toxicológicamente significativos, debido a que hubo hallazgos hepáticos relacionados al dimetilfumarato en los estudios de carcinogenicidad en roedores. Además, los cambios hepáticos relacionados al dimetilfumarato se monitorizaron en todos los estudios en humanos.

Se observaron cambios en los riñones después de la administración oral repetida de dimetilfumarato en ratones, ratas, perros y monos. Se observó regeneración epitelial de los túbulos renales, indicadora de lesión, en todas las especies. Se observó hiperplasia tubular renal en ratas con administraciones permanentes (estudio de 2 años). En perros que recibieron dosis orales diarias de dimetilfumarato durante 11 meses, se observó el margen calculado de atrofia cortical con dosis 3 veces mayores que las recomendadas sobre la base del AUC. En monos que recibieron dosis orales diarias de dimetilfumarato durante 12 meses, se observó necrosis de células individuales con el doble de la dosis recomendada basada en el AUC. Se observó fibrosis intersticial y atrofia cortical a dosis 6 veces superiores a la dosis recomendada sobre la base del valor del AUC. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.

Se realizaron estudios en la rata para correlacionar el daño tubular modesto con dimetilfumarato observados durante los estudios de toxicología de dosis repetida con biomarcadores urinarios no invasivos. Los estudios incorporaron varios biomarcadores identificados por la Iniciativa del grupo de trabajo del consorcio de estudios de seguridad predictivos de nefrotoxicidad (Dieterle F. et al 2010) para daño tubular renal: albúmina urinaria, β-N-acetilglucosaminidasa (NAG), beta-2 microglobulina (β2M) y molécula de lesión renal 1 (KIM-1) (Dieterle et al 2010). Además, los riñones se tiñeron para K1-67, un marcador de proliferación celular. De forma notable, estos estudios se complicaron por la nefropatía espontánea relacionada a la edad que ocurre en las ratas, particularmente en los machos. Los datos demostraron que el daño renal temprano y modesto (regeneración tubular mínima) en la rata correspondió a un incremento de la albúmina urinaria y un aumento de la tinción para K1-67 en el riñón, lo que demostró la sensibilidad de la albúmina urinaria como un biomarcador temprano de daño renal. Por lo tanto, se incorporaron biomarcadores amplios de daño tubular en los estudios clínicos fase 3 (240 mg b.i.d. o t.i.d.). No hubo diferencia entre los grupos de dosis (incluyendo el placebo) de los estudios fase 3 de la creatinina sérica, BUN, microalbúmina urinaria y β2-microglobulina, lo que indica que el dimetilfumarato no indujo el daño renal que se había observado previamente en los estudios preclínicos en los humanos.

En las ratas y los perros se observó degeneración del epitelio seminífero de los testículos. Se observaron estos hallazgos con aproximadamente la dosis recomendada en ratas y con 3 veces la dosis recomendada en perros (sobre la base del valor del AUC). Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.

Los hallazgos en el estómago no glandular de ratones y ratas fueron hiperplasia epidermoide e hiperqueratosis, inflamación y papiloma y carcinoma epidermoide en los estudios de 3 meses o más de duración. El estómago no glandular de los ratones y las ratas no tiene un equivalente en los seres humanos.

Toxicidad para la reproducción: La administración oral de dimetilfumarato a ratas macho a dosis de 75, 250 y 375 mg/kg/día antes y durante el apareamiento no produjo ningún efecto en la fertilidad de los machos ni siquiera con la dosis más alta analizada (al menos 2 veces la dosis recomendada en base al AUC). La administración oral de dimetilfumarato a ratas hembra a dosis de 25, 100 y 250 mg/kg/día antes y durante el apareamiento, y hasta el día 7 de gestación, indujo una reducción en el número de fases estrales en 14 días y aumentó el número de animales con diestro prolongado con la dosis más alta analizada (11 veces la dosis recomendada sobre la base del valor del AUC). Sin embargo, estos cambios no afectaron a la fertilidad ni al número de fetos viables concebidos.

Se ha demostrado que el dimetilfumarato atraviesa la placenta y entra en la sangre fetal en ratas y conejos, en razón de concentraciones plasmáticas fetales a maternales de 0.48 a 0.64 y 0.1, respectivamente. No se observaron malformaciones con ninguna dosis de dimetilfumarato en ratas o conejos. La administración de dimetilfumarato a dosis orales de 25, 100 y 250 mg/kg/día a ratas gestantes durante el periodo de la organogénesis dio lugar a efectos adversos en las madres con dosis 4 veces superiores a la dosis recomendada con base al AUC, y un peso bajo de los fetos y retraso en la osificación (falanges metatarsianas y de las patas traseras) con dosis 11 veces superiores a la dosis recomendada con base al AUC. El peso fetal más bajo y el retraso en la osificación se consideraron secundarios a la toxicidad materna (menor peso corporal y menor consumo de alimentos).

La administración oral de dimetilfumarato con dosis de 25, 75 y 150 mg/kg/día a conejas gestantes durante la organogénesis no tuvo ningún efecto en el desarrollo embriofetal y dio lugar a un menor peso corporal en las madres con dosis 7 veces superiores a la dosis recomendada y un mayor número de abortos con dosis 16 veces superiores a la dosis recomendada, con base al AUC.

La administración oral de dimetilfumarato con dosis de 25, 100 y 250 mg/kg/día a ratas durante la gestación y la lactancia dio lugar a un menor peso corporal en las crías de la generación F1 y retrasos en la maduración sexual en los machos F1 con dosis 11 veces superiores a la dosis recomendada con base al AUC. No hubo efectos en la fertilidad en las crías F1. El menor peso corporal de las crías se consideró secundario a la toxicidad materna.

Fertilidad: No hay datos sobre los efectos de dimetilfumarato en la fertilidad humana. Los datos de los estudios preclínicos no sugieren que el dimetilfumarato se asocie a un mayor riesgo de reducción de la fertilidad).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se ha estudiado dimetilfumarato en combinación con terapias antineoplásicas o inmunosupresoras y, por lo tanto, se debe tener precaución durante el uso concomitante. En los estudios clínicos de pacientes con EM, el tratamiento concomitante de las recaídas con un ciclo corto de corticoesteroides intravenosos no se asoció a un aumento clínicamente relevante de las infecciones.

El efecto de la vacunación durante el tratamiento con dimetilfumarato no se ha estudiado. Se desconoce si el tratamiento con dimetilfumarato puede reducir la eficacia de algunas vacunas. Las vacunas atenuadas pueden conllevar un mayor riesgo de infección clínica y no deben administrarse a pacientes tratados con dimetilfumarato a no ser que, en casos excepcionales, este riesgo potencial esté compensado con el riesgo de no vacunar a esta persona.

Durante el tratamiento con dimetilfumarato, se debe evitar el uso simultáneo de otros derivados del ácido fumárico (tópicos o sistémicos).

En los seres humanos, el dimetilfumarato se metaboliza de forma extensa por las esterasas antes de alcanzar la circulación sistémica y se produce un metabolismo adicional a través del ciclo del ácido tricarboxílico, sin ninguna implicación del sistema del citocromo P450 (CYP). No se identificaron posibles riesgos de interacciones con otros medicamentos en los estudios in vitro de inhibición e inducción de CYP, en un estudio de glucoproteína P ni en los estudios de unión a proteínas de dimetilfumarato y de monometilfumarato (el metabolito principal de dimetilfumarato).

Se realizaron pruebas clínicas para detectar posibles interacciones entre dimetilfumarato y los medicamentos frecuentemente utilizados en pacientes con EM (interferón beta-1a intramuscular y acetato de glatiramero) y no alteraron el perfil farmacocinético de dimetilfumarato.

En un estudio con voluntarios sanos, la administración de 325 mg (o equivalente) de ácido acetilsalicílico sin película entérica, 30 minutos antes de tomar dimetilfumarato, durante 4 días de administración, no alteró el perfil farmacocinético de dimetilfumarato y redujo la incidencia y la intensidad de la rubicundez. No obstante, no se recomienda el uso a largo plazo de ácido acetilsalicílico para el tratamiento de la rubicundez. Es necesario considerar los riesgos potenciales asociados al tratamiento con ácido acetilsalicílico antes de administrar este fármaco en combinación con dimetilfumarato (ver las secciones de "Precauciones Generales", "Reacciones Secundarias y Adversas" y "Dosis y Vía de Administración").

El tratamiento simultáneo con medicamentos nefrotóxicos (como los aminoglucósidos, diuréticos, AINE o litio) puede aumentar el potencial de reacciones adversas renales (por ejemplo, proteinuria) en pacientes que toman dimetilfumarato (ver la sección de "Reacciones Secundarias y Adversas").

El consumo de cantidades moderadas de alcohol no alteró la exposición a dimetilfumarato y no se asoció a un aumento de reacciones adversas. El consumo de grandes cantidades de bebidas alcohólicas sin diluir (con un volumen de alcohol superior al 30%) puede dar lugar al aumento de la velocidad de disolución de dimetilfumarato y por lo tanto al aumento de la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales.

En estudios in vitro de inducción del citocromo P450 (CYP) no se observó interacción entre dimetilfumarato y los anticonceptivos orales. En un estudio in vivo, la administración concomitante de dimetilfumarato con anticonceptivos orales combinados (norgestimato y etinilestradiol) no mostró ningún cambio relevante en la exposición a los anticonceptivos orales. No se han realizado estudios de interacciones con anticonceptivos orales que contienen otros progestágenos, sin embargo, no se espera que dimetilfumarato afecte su exposición.

Población pediátrica: Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En estudios controlados con placebo, la determinación de cetonas en orina (1+ o superior) fue mayor en los pacientes tratados con dimetilfumarato (45%) en comparación con placebo (10%). No se observaron consecuencias clínicas adversas en los estudios clínicos.

Las concentraciones de 1,25-dihidroxi-vitamina D disminuyeron en los pacientes tratados con dimetilfumarato en relación con placebo (mediana de porcentaje de disminución desde el valor basal a los 2 años del 25% versus al 15%, respectivamente) y las concentraciones de hormona paratiroidea (PTH) aumentaron en los pacientes tratados con dimetilfumarato en relación con placebo (mediana de porcentaje de aumento desde el valor basal a los 2 años del 29% versus 15%, respectivamente). Los valores medios de ambos parámetros permanecieron dentro de los límites de la normalidad.

PRECAUCIONES GENERALES:

Pruebas de laboratorio/sangre:

En estudios clínicos, se han observado cambios en los análisis de laboratorio de la función renal en pacientes tratados con dimetilfumarato (ver la sección de "Reacciones Secundarias y Adversas"). Se desconocen las implicaciones clínicas de estos cambios. Se recomienda realizar evaluaciones de la función renal (por ejemplo, creatinina, nitrógeno ureico en sangre y análisis de orina) antes de iniciar el tratamiento, después de 3 y 6 meses de tratamiento, cada 6 a 12 meses a partir de entonces y según esté clínicamente indicado.

El tratamiento con dimetilfumarato puede ocasionar daño hepático inducido por medicamentos, incluyendo elevación de las enzimas hepáticas (≥3 veces el LNS) y la elevación de las bilirrubinas totales (≥2 veces el LNS). El inicio puede ser inmediato, tardar varias semanas o más. Se ha observado una resolución de los eventos adversos después de la descontinuación del tratamiento. Se recomienda la evaluación de las transaminasas séricas (es decir, ALT y AST) y de la bilirrubina total antes del inicio del tratamiento y durante el mismo como esté indicado clínicamente.

Los pacientes tratados con dimetilfumarato pueden desarrollar linfopenia prolongada (ver la sección de "Reacciones Secundarias y Adversas"). Dimetilfumarato no se ha estudiado en pacientes con cuentas linfocitarias bajas previamente, y debe tenerse precaución cuando se traten a estos pacientes. Antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato se debe realizar una biometría hemática, incluyendo la cuenta linfocitaria. Si se observa que ésta es menor al intervalo normal, se debe realizar una evaluación completa sobre las causas posibles antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato.

Después de iniciar el tratamiento se debe realizar una biometría hemática completa, que incluya linfocitos, cada 3 meses. Hay que considerar la interrupción de dimetilfumarato en los pacientes con cuentas linfocitarias <0.5 x 109/L que persistan por más de 6 meses. El balance riesgo/beneficio del tratamiento debe reconsiderarse al discutir con el paciente las otras opciones terapéuticas disponibles. Se deben considerar los factores clínicos y la evaluación de cualquier investigación de laboratorio e imagen. Si el tratamiento se continúa a pesar de la cuenta linfocitaria persistentemente <0.5 x 109/L, se recomienda una vigilancia más estrecha (ver también la subsección de "Leucoencefalopatía multifocal progresiva").

Las cuentas linfocitarias deben seguirse hasta la recuperación. Al recuperarse y en ausencia de otras alternativas de tratamiento, la decisión de reiniciar o no el tratamiento con dimetilfumarato después de su descontinuación deberá basarse en el juicio clínico.

Se debe evaluar el riesgo-beneficio en los pacientes con cuentas linfocitarias ≥0.5 x 109/L y <0.8 x 109/L durante más de 6 meses.

Imágenes de resonancia magnética:

Antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato debe haber disponible alguna imagen de resonancia magnética (habitualmente de los últimos 3 meses) como referencia. Se debe considerar la necesidad de tomar otra imagen de resonancia magnética conforme a las recomendaciones locales. Se debe considerar el estudio de resonancia magnética como parte de la vigilancia estrecha en los pacientes con riesgo elevado de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). En caso de sospecha clínica de LMP, se debe realizar una resonancia magnética inmediatamente con propósitos diagnósticos.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): Se han presentado casos de LMP con dimetilfumarato y con otros productos que contienen fumaratos asociados a linfopenia prolongada moderada a grave. La LMP es una infección oportunista causada por el virus de John Cunningham (VJC), que puede ser fatal o resultar en discapacidad severa. La LMP puede ocurrir solamente en presencia de una infección de VJC. Si se realiza una prueba de VJC, se debe considerar que no se ha estudiado la influencia de linfopenia sobre la precisión de la prueba de anticuerpos anti VJC en los pacientes tratados con dimetilfumarato. Debe aclararse que el resultado negativo de la prueba de anticuerpos anti VJC (en presencia de cuentas linfocitarias normales) no excluye la posibilidad de infección subsecuente por VJC.

Al primer signo o síntoma sugerente de LMP se debe interrumpir el tratamiento con dimetilfumarato y realizar las evaluaciones diagnósticas apropiadas. Los síntomas de LMP pueden ser similares a una recaída de esclerosis múltiple. Los síntomas típicos asociados con LMP son diversos, progresan durante días o semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza de los miembros, alteraciones visuales, cambios del pensamiento, de la memoria y de la orientación que producen confusión y cambios de personalidad. Tratamiento previo con tratamientos inmunosupresores o inmunomoduladores: No se han realizado estudios para evaluar la seguridad y eficacia de dimetilfumarato cuando los pacientes cambian de tratamiento a partir de otro tratamiento modificador de la enfermedad a dimetilfumarato. No se conoce la contribución del tratamiento inmunosupresor previo en el desarrollo de LMP en pacientes tratados con dimetilfumarato. Cuando se cambie el tratamiento a dimetilfumarato, se debe considerar la vida media y el mecanismo de acción del otro tratamiento para evitar el efecto inmune adicional, mientras que de manera simultánea se reduce el riesgo de reactivación de la esclerosis múltiple.

Se recomienda realizar una biometría hemática completa antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato y regularmente durante el tratamiento (ver la sección de "Alteración de Resultados de Laboratorio" arriba). Generalmente, dimetilfumarato puede iniciarse inmediatamente después de la descontinuación de interferón o del acetato de glatiramer.

Insuficiencia renal y hepática grave: No se ha estudiado el uso de dimetilfumarato en pacientes con insuficiencia renal grave o hepática grave y, por lo tanto, se debe tener precaución en estos pacientes (ver la sección "Dosis y Vía de Administración").

Enfermedad gastrointestinal activa grave: No se ha estudiado el uso de dimetilfumarato en pacientes con enfermedad gastrointestinal activa grave y, por lo tanto, se debe tener precaución con estos pacientes.

Rubicundez: En los estudios clínicos, 34% de los pacientes tratados con dimetilfumarato experimentaron una reacción de rubicundez. En la mayoría de los pacientes esta fue de leve a moderada.

En estudios clínicos, 3 pacientes de un total de 2560 tratados con dimetilfumarato experimentaron síntomas graves de rubicundez que fueron probablemente reacciones de hipersensibilidad o anafilactoides. Estos eventos no pusieron en peligro la vida de los pacientes, pero sí requirieron hospitalización. Tanto los médicos que prescriben este medicamento, como los pacientes, deben estar conscientes de esta posibilidad en caso de sufrir reacciones de rubicundez graves (ver las secciones "Reacciones Secundarias y Adversas", "Interacciones Medicamentosas y de Otro Género" y "Dosis y Vía de Administración").

Infecciones: En estudios de fase 3, controlados con placebo, la incidencia de las infecciones (60 vs 58%) y de las infecciones graves (2% vs 2%) fue similar en los pacientes tratados con dimetilfumarato o placebo, respectivamente. No se observó un aumento de la incidencia de infecciones graves en pacientes con cuentas linfocitarias <0.8 x 109/L o < 0.5 x 109/L. En los estudios de EM controlados con placebo, las cuentas linfocitarias medias durante el tratamiento con dimetilfumarato disminuyeron aproximadamente un 30% con respecto al valor basal al año de tratamiento, para luego estabilizarse (ver la sección "Reacciones Secundarias y Adversas"). Las cuentas linfocitarias medias permanecieron en los límites normales. Se observaron cuentas linfocitarias <0.5x 109/L en <1% de los pacientes tratados con el placebo y en 6% de los pacientes tratados con dimetilfumarato. En los estudios clínicos (controlados y no controlados), 9% de los pacientes presentaron cuentas linfocitarias <0.5 x109 /L y <0.8 x 109/L durante al menos seis meses, y 2% de los pacientes presentaron cuentas linfocitarias <0.5 x109 /L durante al menos seis meses. En estos pacientes, la mayoría de las cuentas linfocitarias permanecieron <0.5 x109/L con el tratamiento continuo.

Si se continúa el tratamiento en presencia de linfopenia prolongada moderada a severa, no se puede descartar el riesgo de alguna infección oportunista, incluyendo leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (favor de referirse a la subsección anterior del LMP).

Si algún paciente desarrolla una infección grave será necesario considerar la suspensión del tratamiento con dimetilfumarato y se deberán sopesar los riesgos y los beneficios antes de reiniciar el tratamiento. Es necesario instruir a los pacientes en tratamiento con dimetilfumarato para que notifiquen síntomas de infección al médico. Los pacientes con infecciones graves no deben iniciar el tratamiento con dimetilfumarato hasta que la infección o infecciones se resuelvan.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y el uso de maquinarias: No se han realizado estudios sobre los efectos de dimetilfumarato en la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinarias.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Posología: La dosis inicial es de 120 mg dos veces al día. Después de 7 días, se incrementa a la dosis recomendada de 240 mg dos veces al día.

Una reducción temporal de la dosis a 120 mg dos veces al día puede reducir la aparición de reacciones adversas gastrointestinales y de rubicundez. En el plazo de 1 mes, se debe reanudar la dosis recomendada de 240 mg dos veces al día.

Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos (ver la sección ‘Farmacocinética y Farmacodinamia’). En pacientes que experimentan rubicundez o reacciones adversas gastrointestinales, la toma de dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad (ver las secciones de "Precauciones Generales", "Reacciones Secundarias y Adversas" e "Interacciones Medicamentosas y de Otro Género").

Pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos con dimetilfumarato la exposición de pacientes de 55 años y mayores fue limitada, y no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años y mayores para determinar si responden de forma diferente a los pacientes de menor edad (ver la sección "Farmacocinética y Farmacodinamia"). Con base en el mecanismo de acción del principio activo, no existen motivos para realizar ningún ajuste de la dosis en los pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática y renal: No se ha estudiado dimetilfumarato en pacientes con insuficiencia renal o hepática. En función de los estudios de farmacología clínica, no es necesario realizar ningún ajuste de la dosis (ver la sección de "Farmacocinética y Farmacodinamia"). No obstante, se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia renal grave o hepática grave (ver la sección de "Precauciones Generales").

Población pediátrica: No se han establecido la seguridad y eficacia de dimetilfumarato en pacientes menores de 18 años. El uso de dimetilfumarato no es relevante en niños menores de 10 años con la indicación de esclerosis múltiple recurrente remitente.

Forma de administración: Vía oral.

No se debe triturar, dividir, disolver, chupar ni masticar la cápsula o el contenido de la misma, ya que la película entérica de las microtabletas evita los efectos irritantes en el intestino.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han reportado casos de sobredosis con dimetilfumarato. Los síntomas descritos en estos casos fueron consistentes con el perfil conocido de eventos adversos. No hay intervenciones terapéuticas para promover la eliminación de dimetilfumarato ni existe antídoto conocido. En caso de sobredosis, se recomienda iniciar el tratamiento sintomático de apoyo conforme a lo indicado clínicamente.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 14 cápsulas de 120 mg en blíster de aluminio-aluminio e instructivo.

Caja de cartón con 56 cápsulas de 240 mg en blíster de aluminio-aluminio e instructivo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y lactancia. No se use en menores de 18 años. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento contiene Azul No. 1, que puede producir reacciones alérgicas. Consérvese a no más de 30°C. Consérvese la caja bien cerrada.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y
farmacovigilancia@laboratorioscorne.com.

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Ocampo No. 167-A, Las Encinas,

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Almacenado y Distribuido en México por:

LABORATORIOS CORNE, S.A. de C.V.

Ocampo No. 167-A, Las Encinas,

C.P. 66050, Escobedo, Nuevo León, México.

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Reg. Núm. 187M2022 SSA IV