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Bandera México
NUCALA Solución inyectable
Marca

NUCALA

Sustancias

MEPOLIZUMAB

Forma Farmacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula con liofilizado, 100 mg

1 Caja, 3 Frasco(s) ámpula con liofilizado, 100 mg

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Solución para uso inyectable.
Fórmula:
El frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Mepolizumab 100 mg
Excipiente cbp

Diluyente recomendado: Agua estéril para uso inyectable, en un volumen de 1.2 mL para permitir un volumen extraíble de 1 mL después de la reconstitución.
Después de la reconstitución, cada mL de solución contiene 100 mg de mepolizumab.
Anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de Hámster Chino (CHO).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Asma Eosinofílica Grave Refractaria:

NUCALA está indicado como un tratamiento complementario de mantenimiento en pacientes adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad, con asma eosinofílica grave refractaria. (Véase estudios clínicos en la sección de Farmacocinética).

Limitaciones de uso:

• NUCALA no está indicado en el tratamiento de otras condiciones eosinofílicas.

• NUCALA no está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo o estado asmático.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Código ATC:

Medicamentos para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías aéreas, otros medicamentos sistémicos de enfermedades obstructivas de las vías aéreas

R03DX09

Mecanismo de acción:

Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG1, kappa), que se dirige a interleucina humana 5 (IL-5) con alta afinidad y especificidad. IL-5 es la principal citosina responsable del crecimiento y diferenciación, reclutamiento, activación y supervivencia de los eosinófilos. Mepolizumab se une a IL - 5 con una constante de disociación de 100 pM. Mepolizumab inhibe la bioactividad de IL-5 con potencia nanomolar al bloquear la unión de IL-5 a la cadena alfa del complejo receptor- IL-5 expresado en la superficie celular del eosinófilo. La inflamación es un importante componente de la patogénesis del asma. Múltiples tipos celulares (por ejemplo, mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, linfocitos) y mediadores (por ejemplo, histamina, eicosanoides, leucotrienos, citosinas) están involucrados en la inflamación, con lo que se inhibe la señalización IL-5 y se reduce la producción y supervivencia de eosinófilos, sin embargo, el mecanismo de la acción de mepolizumab en asma no se ha establecido definitivamente.

Efectos farmacodinámicos:

La respuesta de farmacodinamia (reducción de eosinófilos en sangre) después de dosis repetidas de mepolizumab administrado de manera subcutánea o intravenosa se evaluó en pacientes con asma y niveles de eosinófilos en sangre mayores a 200 células / mcL. Los pacientes recibieron 1 de 4 tratamientos de mepolizumab (administrados cada 28 días para un total de 3 dosis): 12.5 mg SC, 125 mg SC, 250 mg SC o 75 mg IV. Sesenta y seis (66) de los 70 pacientes aleatorizados terminaron el estudio.

En estudios clínicos, se observó de forma consistente la reducción de eosinófilos en la sangre después del tratamiento con NUCALA. La magnitud y duración de esta reducción fue dependiente de la dosis.

Se observó una reducción en los eosinófilos en sangre en todos los grupos de tratamiento por el Día 3. En el Día 84 (4 semanas después de la última dosis), la reducción de la media geométrica observada a partir del valor basal en eosinófilos en sangre fue del 64 %, 78 %, 84 % y 90 % en los grupos de tratamiento de 12.5 mg SC, 75 mg IV, 125 mg SC y 250 mg SC, respectivamente. Las dosis SC predichas por el modelo proporcionando el 50% y 90% de la reducción máxima de eosinófilos en sangre en el Día 84 se estimó que es 11 y 99 mg, respectivamente. Estos resultados, junto con los datos de eficacia clínica del estudio de exacerbación variando la dosis (Estudio 1) apoyaron la evaluación de 75 mg de mepolizumab IV y 100 mg SC en estudios confirmatorios.

Después de una dosis de 100 mg administrada por vía subcutánea cada 4 semanas durante 32 semanas, los eosinófilos en sangre se redujeron a un recuento de la media geométrica de 40 células/μL. Esto corresponde a una reducción en la media geométrica de 84% en comparación con placebo. Esta magnitud de reducción se observó en un lapso de 4 semanas del tratamiento y se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento.

Farmacocinética:

Después de la dosis subcutánea en sujetos con asma moderada/grave, mepolizumab exhibió una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis a lo largo de un rango de dosis de 12.5 mg a 250 mg.

Absorción:

Después de la administración subcutánea a sujetos sanos o pacientes con asma, mepolizumab se absorbió lentamente con una mediana de tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx) que varía de 4 a 8 días.

Después de una sola administración subcutánea en el abdomen, muslo o brazo de sujetos sanos, la biodisponibilidad absoluta de mepolizumab fue 64%, 71% y 75%, respectivamente. En pacientes con asma, la biodisponibilidad absoluta de mepolizumab administrado por vía subcutánea en el brazo de 74-80%. Después de la administración subcutánea repetida cada 4 semanas, existe aproximadamente una acumulación del doble en estado estable.

Distribución:

Después de una sola administración intravenosa de mepolizumab a pacientes con asma, la media del volumen de distribución es de 55 a 85 mL/kg.

Metabolismo:

Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 degradado por enzimas proteolíticas que se distribuyen ampliamente en el cuerpo y no se restringen al tejido hepático.

Eliminación:

Después de una sola administración intravenosa a pacientes con asma, la media de la depuración sistémica (CL) varió de 1.9 a 3.3 mL/día/kg, con una vida media de aproximadamente 20 días. Después de la administración subcutánea de mepolizumab, la media de semivida terminal (t1/2) varió de 16 a 22 días. En el análisis farmacocinético de la población se estimó una depuración sistémica de mepolizumab fue de 3.1 mL/día/kg.

Poblaciones Especiales de Pacientes:

Raza y Género:


Un análisis farmacocinético poblacional se lleva a cabo para evaluar los efectos de mepolizumab relacionados con las características demográficas de la población. Los resultados de este análisis son limitados, y sugieren que no se requieren ajustes en las dosis por raza o género.

Edad:

Población pediátrica (>12 años) y geriátrica (>65 años de edad):

No se han realizado estudios formales en pacientes geriátricos. Sin embargo, en el análisis farmacocinético poblacional en sujetos con edades entre 12 a 82 años mostro que no hubo un efecto de la edad en la farmacocinética de mepolizumab.

Deterioro renal:

No se han realizado estudios formales para investigar el deterioro renal sobre la farmacocinética de mepolizumab. Con base en los análisis de farmacocinética de la población, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con valores de depuración de creatinina entre 50-80 mL/min. Se cuenta con datos disponibles limitados con valores de depuración de creatinina <50 mL/min.

Deterioro hepático:

No se han realizado estudios formales para investigar el deterioro hepático sobre la farmacocinética de mepolizumab. Dado que mepolizumab se degrada por enzimas proteolíticas ampliamente distribuidas, no restringidas al tejido hepático, los cambios en la función hepática tienen pocas probabilidades de tener algún efecto sobre la eliminación de mepolizumab.

Interacciones medicamentosas:

No se han realizado estudios formales de interacción de fármacos con NUCALA. En los análisis de farmacocinéticos de la población de los estudios fase 3, no hubo evidencia de un efecto de fármacos de molécula pequeña coadministrados comúnmente en la exposición de mepolizumab.

Las enzimas de citocromo P450, bombas de eflujo y los mecanismos de unión a proteína no están involucrados en la depuración de mepolizumab. Niveles aumentados de citosinas pro-inflamatorias (por ejemplo, IL-6), vía interacción con sus recetores análogos en hepatocitos, han mostrado reprimir la formación de enzimas CYP450 y transportadores de fármaco, sin embargo, la elevación de marcadores pro-inflamatorios en asma severo es mínima y no hay evidencia de expresión de alfa receptor IL-5 sobre hepatocitos. El potencial para interacciones medicamentosas con mepolizumab es por lo tanto considerada como baja.

Estudios clínicos:

La eficacia de mepolizumab en el tratamiento de un grupo objetivo de pacientes con asma eosinofílico refractario severo fue evaluada en 3 estudios clínicos aleatorizados, con doble ciego, de grupo paralelo de entre 24-52 semanas de duración, en pacientes de 12 años de edad y mayores. Estos pacientes permanecieron sin control (al menos dos exacerbaciones severas en los 12 meses previos) sobre su atención estándar vigente, incluyendo al menos dosis altas de corticosteroides inhalados (CSI) más un tratamiento de mantenimiento adicional, o fueron dependientes de corticosteroides sistémicos. Tratamientos de mantenimiento adicionales incluyeron agonistas beta2-adrenérgicos de acción prolongada (LABA), modificadores de leucotrieno, antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA), teofilina, y corticosteroides orales (CSO).

Los dos estudios de exacerbaciones MEA112997 y MEA115588 inscribieron un total de 1192 pacientes, 60% el sexo femenino, con una media de edad de 49 años (rango 12 - 82). La proporción de pacientes en mantenimiento CSO fue 31% y 24%, respectivamente. Se requirió que los pacientes tuvieran un historial de dos o más exacerbaciones de asma severo que requirieran tratamiento corticosteroide oral o sistémico en los últimos 12 meses y función pulmonar reducida en línea base (FEV1 < 80% pre-broncodilatador) en adultos y <90% en adolescentes. La media de número de exacerbaciones en el año previo fue 3.6 y la media de FEV1 predicho pre-broncodilatador fue 60%. Los pacientes continuaron recibiendo sus medicinas de asma existentes durante los estudios.

Para el estudio de reducción de corticosteroides orales MEA115575, un total de 135 pacientes fueron inscritos (55% fueron del sexo femenino con una media de edad de 50 años), quienes estaban siendo tratados diariamente con CSO (5-35 mg por día), y dosis altas de CSI, más un medicamento de mantenimiento adicional.

Estudio de eficacia de rango de dosis MEA112997 (DREAM):

En MEA112997, un estudio aleatorizado, con doble ciego, controlado con placebo, de grupo paralelo multi-céntrico de 52 semanas de duración en 616 pacientes con asma eosinofílico refractario severo, mepolizumab redujo significativamente las exacerbaciones del asma clínicamente significativas (definidas como empeoramiento del asma que requirió el uso de corticosteroides orales/sistémicos y/o hospitalización y/o visitas al departamento de emergencia) cuando se administró en dosis de 75 mg, 250 mg o 750 mg intravenosamente en comparación con placebo (ver Tabla 1).

Tabla 1: Frecuencia de exacerbaciones clínicamente significativas en la semana 52 en la población con intención de tratar

Mepolizumab intravenoso

Placebo

75mg n=153

250

n=152

750mg n=156

n=155

Tasa de exacerbación/año

1.24

1.46

1.15

2.40

Reducción por ciento

48%

39%

52%

Relación de tasa (IC del 95%)

0.52

(0.39, 0.69)

0.6

(0.46, 0.81)

0.48

(0.36, 0.64)

Valor-p

<0.001

<0.001

<0.001

-

Estudio de reducción de exacerbación MENSA (MEA115588):

MEA115588 fue un estudio aleatorizado, con doble ciego, controlado con placebo, de grupo paralelo, multi-céntrico que evaluó la eficacia y seguridad de mepolizumab como terapia agregada en 576 pacientes con asma eosinofílico refractario severo, definida como un recuento de eosinófilos sanguíneos periféricos mayores que o iguales a 150 células/μL en iniciación de tratamiento o mayores que o iguales a 300 células/μL dentro de los 12 meses anteriores.

Los pacientes recibieron 100 mg de mepolizumab administrado subcutáneamente, 75 mg de mepolizumab administrado intravenosamente o tratamiento de placebo una vez cada 4 semanas a lo largo de 32 semanas. El criterio de valoración primario fue la frecuencia de exacerbaciones clínicamente significativas de asma y las reducciones para ambos ramos de tratamiento de mepolizumab comparados con placebo fueron estadísticamente significativas (p<0.001). La tabla 2 proporciona los resultados de los criterios de valoración primarios y secundarios para pacientes tratados con mepolizumab subcutáneo o placebo.

Tabla 2: Resultados de los criterios de valoración primarios y secundarios en la semana 32 en la población con intención de tratar (MEA115588)

Mepolizumab 100 mg (subcutáneo)

N=194

Placebo

N=191

Criterio de valoración primario

Frecuencia de exacerbaciones clínicamente significativas

Tasa de exacerbación por año

0.83

1.74

Reducción porcentual Relación de tasa (IC del 95%)

53%

0.47 (0.35, 0.64)

-

Valor-p

<0.001

Criterios de valoración secundarios

Frecuencia de exacerbaciones que requirieron hospitalizaciones/visitas a sala de emergencias

Tasa de exacerbación por año

0.08

0.20

Reducción porcentual

Relación de tasa (IC del 95%)

61%

0.39 (0.18, 0.83)

-

Valor-p

0.015

Frecuencia de exacerbaciones que requirieron hospitalización

Tasa de exacerbaciones por año

0.03

0.10

Reducción porcentual Relación de tasa (IC el 95%)

69&

0.31 (0.11, 0.91)

-

Valor-p

0.034

FEV1 Pre-broncodilatador (mL) en semana 32

Línea base (DE)

1730 (659)

1860 (631)

Media de cambo de Línea base (EE)

183 (31)

86 (31)

Diferencia (mepolizumab frente a placebo)

98

IC del 95%

(11, 184)

Valor-p

0.028

Cuestionario Respiratorio de St. George (CRSG) en semana 32

Línea base (DE)

47.9 (19.5)

46.9 (19.8)

Media de cambo de Línea base (EE)

-16.0 (1.1)

-9.0 (1.2)

Diferencia (mepolizumab frente a placebo)

-7.0

IC del 95%

(-10.2, -3.8)

Valor-p

<0.001

Reducción de tasa de exacerbación mediante conteo de eosinófilos sanguíneos:

La Tabla 3 muestra los resultados de un análisis combinado de los dos estudios de exacerbaciones (MEA112997 y MEA115588) mediante conteo de eosinófilos sanguíneos en línea base. La tasa de exacerbaciones en el ramo de placebo aumentó con conteo de eosinófilos sanguíneos en línea base en incremento. La tasa de reducción con mepolizumab fue mayor en pacientes con conteos eosinófilos sanguíneos más altos.

Tabla 3: Análisis combinado de la tasa de exacerbaciones clínicamente significativas mediante conteo de eosinófilos sanguíneos en línea base en pacientes con asma eosinofílico refractario severo

Mepolizumab

75 mg IV/

100 mg SC

N=538

Placebo N=346

MEA112997+MEA115588

<150 células/μL

n

123

66

Tasa de exacerbación por año

1.16

1.73

Mepolizumab frente a placebo

Relación de tasa (IC del 95%)

0.67 (0.46, 0.98)

---

150 a <300 células/μL

n

139

86

Tasa de exacerbación por año

1.01

1.41

Mepolizumab frente a placebo

Relación de tasa (IC del 95%)

0.72 (0.47, 1.10)

---

300 a <500 células/μL

n

109

76

Tasa de exacerbación por año

1.02

1.64

Mepolizumab frente a placebo

Relación de tasa (IC del 95%)

0.62 (0.41, 0.93)

---

≥500 células/μL

n

162

116

Tasa de exacerbación por año

0.67

2.49

Mepolizumab frente a placebo

Relación de tasa (IC del 95%)

0.27 (0.19, 0.37)

---

Estudio de reducción de corticosteroide oral MEA115575 (SIRIUS):

MEA115575 evaluó el efecto de mepolizumab 100 mg administrado subcutáneamente sobre la reducción de requerimiento para corticosteroides orales (CSO) de mantenimiento mientras se mantenía control de asma en pacientes con asma eosinofílico refractario severo. Los pacientes tuvieron un conteo de eosinófilos sanguíneos de ≥150/μL en línea base o un conteo de eosinófilos sanguíneos de ≥300/μL en los 12 meses previos a exploración. Se administró tratamiento con mepolizumab o placebo a los pacientes una vez cada 4 semanas a lo largo del período de tratamiento. Los pacientes continuaron recibiendo sus medicamentos para asma existentes durante el estudio con la excepción de sus dosis de CSO que fueron reducidas cada 4 semanas durante la fase de reducción de CSO (Semanas 4-20), siempre que el control de asma fuera mantenido.

Un total de 145 pacientes fueron reclutados: media de edad fue 50 años, 55% fueron del sexo femenino y 48% habían recibido terapia de esteroides orales por al menos 5 años. La media en línea base de dosis equivalente a prednisona fue aproximadamente 13 mg por día.

El criterio de valoración primario fue el porcentaje de reducción de dosis CSO diaria (semanas 20-24), mientras se mantenía control de asma por categorías de reducción de dosis (ver Tabla 4). Las categorías predefinidas incluyeron reducciones porcentuales que variaron de 90-100% de reducción, a sin reducción en la dosis de prednisona del final de la fase de optimización. La comparación entre mepolizumab y placebo fue estadísticamente significativa (p=0.008).

Tabla 4: Resultados de los criterios de valoración primario y secundarios en MEA115575

Población IDT

Mepolizumab

100 mg (subcutáneo)

N=69

Placebo N=69

Criterio de valoración primario

Reducción porcentual en CSO desde línea base (semanas 20-24)

90% - 100%

75% - <90%

50% - <75%

<0% - <50%

Sin disminución en CSO/falta de control de asma/retiro del tratamiento

16 (23%)

12 (17%)

9 (13%)

7 (10%)

25 (36%)

7 (11%)

5 (8%)

10 (15%)

7 (11%)

37 (56%)

Razón de momios (IC del 95%)

2.39 (1.25, 4.56)

Valor-p

0.008

Criterios de valoración secundarios (semanas 20-24)

Reducción en la dosis de CSO diaria a 0 mg/d

10 (15%)

5 (8%)

Razón de momios (IC del 95%)

1.67 (0.49, 5.75)

Valor-p

0.414

Reducción en la dosis de CSO diaria a ≤5mg/día

37 (54%)

21 (32%)

Razón de momios (IC del 95%)

2.45 (1.12, 5.37)

Valor-p

0.025

Mediana % de reducción en dosis de CSO diaria desde línea base (IC del 95%)

50.0 (20.0, 75.0)

0.0 (-20.0, 33.3)

Mediana de diferencia (IC del 95%)

-30.0 (-66.7, 0.0)

Valor-p

0.007

Población pediátrica:

Hubo 25 adolescentes 13 niñas y 12 niños, 9 con edad de 12-14 años y 16 con edad de 15- 17 años inscritos en el estudio MEA115588. De los 25 pacientes totales: 9 recibieron placebo; 9 recibieron mepolizumab 75 mg intravenosamente, y 7 recibieron 100 mg subcutáneamente. La misma proporción de pacientes (3/9) que recibieron placebo y mepolizumab intravenosamente reportaron exacerbaciones clínicamente significativas; no se reportaron exacerbaciones en aquellos que recibieron mepolizumab subcutáneamente.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a mepolizumab o a cualquiera de los excipientes de la fórmula, en el embarazo y la lactancia, ni en menores de 12 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad:

No hay datos de fertilidad en humanos. Los estudios en animales no mostraron efectos adversos propios del tratamiento anti-IL5 en la fertilidad.

Embarazo:

Hay una cantidad limitada de datos (menos de 300 desenlaces de embarazo) del uso de mepolizumab en mujeres embarazadas.

Mepolizumab cruza la barrera placentaria en monos. Estudios animales no indican toxicidad reproductiva. El potencial para daño a un feto humano es desconocido.

Como una medida precautoria, es preferible evitar el uso de NUCALA durante embarazo. La administración de NUCALA a mujeres embarazadas debe ser considerado sólo si el beneficio esperado a la madre es mayor que cualquier riesgo posible del feto.

Lactancia:

No se dispone de información sobre la presencia de mepolizumab en la leche materna, los efectos sobre el lactante amamantado o los efectos sobre la producción de leche. Sin embargo, mepolizumab se excretó en la leche de monos cynomolgus a concentraciones inferiores o iguales a 0.5% de lo detectado en plasma de la madre.

No se recomienda el uso de NUCALA en la lactancia. Debe tomarse una decisión sobre si descontinuar la lactancia o descontinuar NUCALA, considerando la importancia de la leche materna para el lactante y la importancia del medicamento para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La seguridad de NUCALA se estudió en un programa de desarrollo clínico en el asma eosinofílica grave, que incluyó tres estudios con asignación al azar, controlados con placebo, multicéntricos (n=1327). Los sujetos recibieron ya sea mepolizumab o placebo por vía subcutánea (SC) o intravenosa (IV) durante los estudios clínicos de 24 a 52 semanas de duración. Las reacciones adversas relacionadas con NUCALA 100 mg administrado por vía subcutánea (n=263) se presentan en la tabla que aparece más adelante.

La frecuencia de reacciones adversas se define usando la siguiente convención: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10), no común (≥1/1,000 a <1/100) y rara (≥1/10,000 a <1/1,000).

Clase de sistema órgano

Reacciones adversas

Frecuencia

Infecciones e infestaciones

Faringitis

Infección de vías respiratorias inferiores

Infección de vías urinarias

Frecuente Frecuente

Frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Muy Frecuente

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Congestión nasal

Frecuente

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal superior

Frecuente

Trastornos cutáneos y de tejido subcutáneo

Eccema

Frecuente

Trastornos musculoesqueléticos y de tejido conjuntivo

Lumbalgia

Frecuente

Trastornos generales y alteraciones del sitio de administración

Pirexia

Reacciones en el sitio de inyección*

Frecuente Frecuente

* Los síntomas más frecuentes relacionados con inyecciones subcutáneas incluyen: dolor, eritema, hinchazón, prurito y sensación quemante.

Datos Post-comercialización:

Clase de sistema órgano

Reacciones adversas

Frecuencia

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia

Rara


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Dado que mepolizumab es un anticuerpo monoclonal, no se han realizado estudios de genotoxicidad o carcinogenicidad. No se han realizado estudios animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de mepolizumab. La literatura publicada usando modelos animales sugiere que la IL - 5 y eosinófilos son parte de una reacción inflamatoria temprana en el sitio de tumorigénesis y pueden promover el rechazo del tumor. Sin embargo, otros reportes indican que la infiltración de eosinófilos en los tumores puede promover el crecimiento del tumor. Por lo tanto, el riesgo de neoplasia en humanos derivado de un anticuerpo para IL - 5 tal como mepolizumab se desconoce.

Toxicología reproductiva:

Fertilidad:

La fertilidad en hombres y mujeres no fue afectada ya que no hubo hallazgos histopatológicos adversos en los órganos reproductivos de monos cynomolgus tratados con mepolizumab por 6 meses en dosis IV hasta 100 mg/ kg una vez cada 4 semanas (aproximadamente 70 veces la MRHD en una base de ABC). No se observó ninguna alteración de la fertilidad en un estudio de toxicología de fertilidad y reproducción general en ratones CD-1 realizados con un anticuerpo análogo que inhibe IL-5 en ratones en una dosis IV de 50 mg / kg una vez por semana. Este estudio no incluyó una camada o una valoración funcional de F1.

Embarazo:

En monos, mepolizumab no ejerció efecto alguno sobre el embarazo o en el desarrollo embrionario/fetal y posnatal (lo que incluyó la función inmunitaria) de los descendientes. No se realizaron exploraciones en busca de malformaciones internas o esqueléticas. Los datos en monos cinomólogos demuestran que mepolizumab cruza la placenta. Las concentraciones de mepolizumab fueron aproximadamente 2.4 veces mayores en lactantes que en las madres durante varios meses posparto y no afectaron el sistema inmunitario de los lactantes.

Toxicología y farmacología animal:

Los datos no clínicos no revelaron riesgos específicos para humanos con base en los estudios convencionales de farmacología de seguridad o estudios de toxicidad de dosis repetida en monos. La administración intravenosa y subcutánea a monos se relacionó con una reducción en los eosinófilos periféricos y pulmonares, sin datos toxicológicos.

Los eosinófilos se han relacionado con respuestas del sistema inmunitario a ciertas infecciones parasitarias. Estudios realizados en ratones tratados con anticuerpos anti-IL-5 o genéticamente deficientes en IL-5 o eosinófilos no han mostrado una alteración en la capacidad para eliminar infecciones parasitarias.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se han realizado estudios formales de interacciones con mepolizumab.

Enzimas de citocromo P450, bombas de eflujo y mecanismos de unión a proteína no están involucrados en la depuración de mepolizumab. Niveles aumentados de citosinas pro- inflamatorias (por ejemplo, IL-6), vía interacción con sus recetores análogos en hepatocitos, han mostrado reprimir la formación de enzimas CYP450 y transportadores de fármaco, sin embargo, elevación de marcadores pro-inflamatorios en asma severo es mínima y no hay evidencia de expresión de alfa receptor IL-5 sobre hepatocitos. El potencial para interacciones medicamentosas con mepolizumab es por lo tanto considerada como baja.

Incompatibilidades:

No mezclar la solución reconstituida para inyección con otros productos farmacológicos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No hay datos

PRECAUCIONES GENERALES:

NUCALA no está indicado para uso intravenoso y solo debe administrarse por vía subcutánea.

La prescripción y administración de mepolizumab debe ser por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de asma eosinofílica.

Los eventos adversos o las exacerbaciones relacionados con asma pueden ocurrir durante el tratamiento con NUCALA.

Síntomas Agudos de Asma o de Enfermedad Deteriorante:

NUCALA no debe ser usado para tratar síntomas agudos de asma o exacerbaciones agudas. No usar NUCALA para tratar broncoespasmo agudo o estado asmático. Los pacientes deben buscar consejo médico si su asma continúa sin controlarse o empeora después de iniciar el tratamiento con NUCALA.

Reducción en la Dosis de Corticoesteroides:

La descontinuación abrupta de los corticosteroides después de iniciar el tratamiento con NUCALA no se recomienda. Las reducciones en las dosis de corticosteroides, si se requieren, deben ser graduales y realizarse bajo la supervisión de un médico.

Hipersensibilidad y Reacciones de Administración:

Las reacciones sistémicas agudas y retrasadas, lo que incluye reacciones de hipersensibilidad (p. ej., anafilaxia, urticaria, angioedema, exantema, broncoespasmo, hipotensión) han ocurrido después de la administración de NUCALA. Estas reacciones por lo general ocurren en un lapso de horas de la administración, pero en algunos casos tienen un inicio retrasado (es decir, días).

Infecciones parasitarias:

Los eosinófilos pueden participar en la respuesta inmunológica a algunas infecciones por helmintos. Los pacientes con infecciones preexistentes por helmintos se excluyeron de participar en el programa clínico. Se desconoce si NUCALA influenciará una respuesta del paciente contra las infecciones parasitarias. Los pacientes con infecciones preexistentes por helmintos deben tratarse por la infección antes del tratamiento con mepolizumab. Si los pacientes se infectan mientras reciben tratamiento con mepolizumab y no responden al tratamiento contra helmintos, debe considerarse la descontinuación temporal de NUCALA.

Inmunogenicidad:

En general, 15 / 260 (6 %) pacientes tratados con NUCALA desarrollaron anticuerpos anti-mepolizumab.

La frecuencia reportada puede subestimar la frecuencia actual debida a menor sensibilidad del ensayo en presencia de alta concentración del fármaco. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en 1 paciente recibiendo mepolizumab. Los anticuerpos anti - mepolizumab aumentaron ligeramente (aproximadamente 20 %) la depuración de mepolizumab. No hubo evidencia de una correlación entre los títulos de anticuerpo anti - mepolizumab y el cambio en el nivel de eosinófilos. La relevancia clínica de la presencia de anticuerpos anti - mepolizumab se desconoce.

Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados de prueba fueron positivos para anticuerpos para mepolizumab en ensayos específicos. La incidencia observada de positividad de anticuerpo en un ensayo es altamente dependiente de varios factores, incluyendo sensibilidad del ensayo y especificidad, metodología del ensayo, manejo de muestra, tiempo de recolección de la muestra, medicamentos concomitantes enfermedad subyacente.

Uso Pediátrico:

El uso en pacientes pediátricos menores a 12 años no ha sido establecido. Un total de 28 adolescentes de edad de 12 a 17 años con asma fueron inscritos en los estudios fase 3. De estos, 25 fueron inscritos en el estudio de exacerbación de 32 semanas (Estudio 2) y tenían una edad media de 14.8 años. Los pacientes tenían un historial de 2 o más exacerbaciones en el año anterior a pesar del uso regular de corticosteroides inhalados de dosis alta más un controlador (es) adicional con o sin corticosteroides orales y tenían eosinófilos en sangre mayores a o iguales a 150 células / mL en el examen o mayor a o igual a 300 células / mcL en los 12 meses previos a la inscripción. [Véase Estudios Clínicos en la sección de Farmacocinética (14)]. Los pacientes tuvieron una reducción en la tasa de exacerbaciones que tendió a favor de mepolizumab. De los 19 adolescentes que recibieron mepolizumab, 9 recibieron NUCALA y la depuración media aparente en estos pacientes fue del 35% menos que los adultos. El perfil de evento adverso en adolescentes fue generalmente similar a la población general en los estudios fase 3.

Efectos sobre la Capacidad para Conducir y Usar Maquinaria Pesada:

No se han realizado estudios para investigar el efecto de mepolizumab sobre el desempeño en la capacidad para conducir o para operar maquinaria pesada. No se anticiparía un efecto deletéreo sobre estas actividades a partir del perfil farmacológico de reacciones adversas de NUCALA.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Subcutánea.

Después de la reconstitución, NUCALA sólo debe administrarse como inyección subcutánea (p. ej., parte superior del brazo, muslo o abdomen) (Véase Uso y manejo). NUCALA no está indicado para uso intravenoso.

NUCALA es un tratamiento complementario de mantenimiento de adición en pacientes de 12 años de edad o mayores con asma eosinofílica grave refractaria. (Véase estudios clínicos en la sección Farmacocinética).

La prescripción y administración de NUCALA debe ser por médicos de experiencia en el diagnóstico y tratamiento del asma eosinofílica grave refractaria.

Mepolizumab está diseñado para un tratamiento a largo plazo. La necesidad de continuar el tratamiento debe ser considerado por lo menos anualmente según lo determinado por la valoración del médico de acuerdo al grado de severidad de la enfermedad y el nivel de control de las exacerbaciones.

NUCALA debe ser reconstituido y administrado por un profesional de la salud. En línea con la práctica clínica, se recomienda el monitoreo de pacientes después de la administración de agentes biológicos (véase sección Precauciones Generales).

Instrucciones de Reconstitución:

1. Reconstituir NUCALA en el frasco ámpula con 1.2 mL de Agua estéril para uso inyectable, utilizando preferentemente una jeringa de 2 o 3 mL y una aguja 21 - G. La solución reconstituida contendrá una concentración de 100 mg / mL de mepolizumab. No mezclar con otros medicamentos.

2. Dirigir el flujo de agua estéril para uso inyectable verticalmente en el centro del polvo liofilizado. Girar gentilmente el frasco ámpula por 10 segundos con un movimiento circular en intervalos de 15 segundos hasta que el polvo se disuelva.

Nota: No agitar la solución reconstituida durante el procedimiento ya que esto puede llevar a producir espuma o precipitación. La reconstitución es completa típicamente dentro de 5 minutos después de que se ha agregado el agua estéril para uso inyectable, pero puede tomar tiempo adicional.

Luego de la reconstitución con 1.2 mL de agua para estéril para uso inyectable, el volumen final de la solución es 1.44 mL que incluye la contribución de volumen del polvo liofilizado, proporcionando una concentración objetivo de 100 mg/mL (144 mg/1.44 mL = 100 mg/mL).

Los 144 mg de mepolizumab luego de reconstitución con 1.2 mL del Biofármaco proporcionan una concentración de mepolizumab garantizada de 100 mg/mL y un volumen extraíble de 1.0 mL para cada frasco ámpula.

3. Si se usa un dispositivo mecánico de reconstitución (agitador orbital) para reconstituir NUCALA, girar a 450 rpm por no más de 10 minutos. Alternativamente, girar a 1,000 rpm por no más de 5 minutos es aceptable.

4. Tras la reconstitución, y antes de utilizar NUCALA, se debe realizar una inspección visual con la finalidad de detectar la presencia de partículas y la transparencia. La solución debe ser transparente a opalescente sin color a amarillo pálido o café pálido, esencialmente libre de partículas. Sin embargo, se esperan y son aceptables pequeñas burbujas de aire. Si continúan partículas en suspensión en la solución o si la solución parece turbia o lechosa, debe suspender la administración de NUCALA.

5. Si la solución reconstituida no se usa inmediatamente:

• Almacenar a menos de 30°C.

• No congelar, y

• Desechar si no se usa dentro de 8 horas después de la reconstitución.

Administración:

1. Para administración subcutánea, usar preferiblemente una jeringa de polipropileno de 1 mL equipada con una aguja de 21 a 27 G x 0.5 pulgadas (13 mm).

2. Justo antes de la administración, remover 1 mL de NUCALA reconstituido. No agitar la solución reconstituida durante el procedimiento ya que esto puede llevar a producir espuma o precipitación del producto.

3. Administrar la inyección de 1 mL (equivalente a 100 mg de mepolizumab) subcutáneamente en la parte superior del brazo, muslo o abdomen.

Poblaciones:

Adultos y Adolescentes (12 años de edad y mayores):

La dosis recomendada es de 100 mg de NUCALA administrado por inyección subcutánea (SC) una vez cada 4 semanas.

Niños (hasta 12 años de edad):

La seguridad y eficacia de NUCALA no se ha establecido en niños menores de 12 años de edad.

Ancianos (65 años o mayores):

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de 65 años de edad o mayores (véase sección Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

Deterioro renal:

Es poco probable que se requieran ajustes de la dosis en pacientes con deterioro renal (véase sección Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

Deterioro hepático:

Es poco probable que se requieran ajustes de la dosis en pacientes con deterioro hepático (véase sección Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay experiencia clínica con la sobredosis de NUCALA.

Se administraron dosis únicas de hasta 1500 mg de mepolizumab por vía intravenosa en un estudio clínico a pacientes con enfermedad eosinofílica sin evidencia de toxicidades relacionadas con la dosis.

Tratamiento:

No hay un tratamiento específico para una sobredosis con mepolizumab. En caso de sobredosis, hay que proporcionar al paciente cuidados de apoyo con la vigilancia apropiada según se requiera.

El manejo ulterior debe ser según se indique en clínica o como lo recomiende el centro nacional de control de intoxicaciones, en los lugares en que esté disponible.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 frasco ámpula con 100 mg de polvo liofilizado e instructivo anexo.

Caja con 3 frascos ámpula con 100 mg de polvo liofilizado e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones Especiales de Almacenamiento:

Frasco ámpula sin abrir:

Las condiciones de almacenamiento del frasco ámpula sin abrir dependen de los requerimientos de registro locales.

Almacenar a menos de 25°C.

o

Almacenar entre 2°C y 8°C.

No congelar.

Proteger de la luz. Almacenar en el empaque original hasta su uso.

Solución reconstituida:

Después de la reconstitución con agua estéril para uso inyectable, el producto permanece estable hasta por 8 horas cuando se almacena a menos de 30°C.

No congelar.

Durante la administración, no se requiere la protección de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

La prescripción y administración de NUCALA debe ser por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del asma eosinofílica grave refractaria. No se administre por vía intravenosa. NUCALA no debe mezclarse con otros medicamentos. No se use en menores de 12 años. No se use NUCALA durante el embarazo y lactancia. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mx@gsk.com

Titular del Registro Sanitario:

Glaxo Wellcome, S.A.

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero,

Aranda de Duero, 09400 Burgos, España.

Representante Legal:

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S.A. de C.V.

Autopista México-Querétaro Km. 41.5 Edif. TR9,

Interior 5-C, Ex. Hacienda San Miguel,

C.P. 54715, Cuautitlán Izcalli, México, México.

Reg. Núm. 243M2017 SSA IV

GDS 05 / IPI 05 – 02-jun-16

Actualización: 22-sep-2020