FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: NOVUTRAX® está indicado como tratamiento de la leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, como tratamiento y profilaxis de leucemia meníngea, en el tratamiento de leucemia mielocítica crónica y en linfoma no Hodgkin.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La citarabina es un agente antineoplásico que pertenece al grupo de los análogos de los nucleótidos de pirimidina. Es un antimetabolito que inhibe la síntesis de DNA, de proteínas y en menor medida la síntesis de RNA. El mecanismo exacto de acción no se conoce por completo, pero al parecer es a través de la inhibición competitiva de la DNA polimerasa mediante la arabinósido de trifosfato (Ara CTP), que es el metabolito activo de la citarabina. Este metabolito es fosforilado a través de 3 reacciones enzimáticas por medio de nucleotidoquinasa. Así, el arabinósido de citosina monofosfato (Ara CMP) es transformado a arabinósido de citosina disosfato (Ara CDP)y posteriormente Ara CTP. Al igual que otros antimetabolitos de purinas y pirimidinas, la citarabina debe activarse por conversión a 5´- monofosfato nucleótido y es catalizada por la enzima desoxicitidinaquinasa. El Ara CTP es acumulado dentro de la célula produciendo una potente inhibición de la síntesis de DNA en varias células. Existe una relación significativa entre dicha inhibición y la cantidad de la citarabina incorporada en el DNA. Además, se supone que la citarabina actúa también disminuyendo la velocidad de los procesos de elongación de las cadenas y del movimiento del DNA e inhibiendo la b-DNA polimerasa, enzima relacionada con la reparación de DNA.

La citarabina es más específica de la fase S del ciclo celular, por lo tanto, es más citotóxico en las células que se encuentran en proliferación activa, aunque bajo ciertas circunstancias bloquea la progresión de las células de la fase G1 a la fase S. La citarabina también un potente inmunosupresor.

Se han observado ciertos mecanismos de resistencia natural y adquirida a la citarabina. Un factor propuesto es la inhibición del metabolito activo, la Ara CTP, por medio de la desoxicitidina desaminasa, que es una enzima de degradación que resulta de la reacción enzimática necesaria para formar Ara CMP, la cual desamina a la citarabina para convertirla en un metabolito atóxico llamado arauridina (Ara U).

Otra enzima de degradación es la d-CMP desaminasa que convierte el Ara CMP en el metabolito inactivo, Ara UMP. El equilibrio entre las enzima anabólicas (quinasas) y las enzimas catabólicas (desaminasas) determinan el grado de concentración de la citarabina.

Otros mecanismos bioquímicos implicados en la resistencia de la Ara C identificados en tejidos tumorales murinos y humanos incluyen alteraciones de la deoxicitidinasa parcial o total o bien pueden tener alteraciones de la afinidad por los nucleótidos.

La citarabina no es efectiva cuando se administra por vía oral, ya que la absorción es pobre e imprevisible y sólo el 20% alcanza la circulación. Cuando se administra la citarabina por vía intravenosa se alcanzan concentraciones plasmáticas pico de 2 a 50 mM. La unión a proteínas plasmáticas es baja, sólo del 15%. Es rápidamente biotransformada por desaminación en el plasma y en algunos tejidos, en especial el hígado y en menor medida en el líquido cefalorraquídeo. La vida media de eliminación es bifásica, una fase de distribución alfa de 10 a 15 minutos y una fase de eliminación beta de 1 a 3 horas. La eliminación es por vía renal. Dentro de las primeras 24 horas se puede recuperar en la orina del 80 al 90% en forma del metabolito inactivo Ara U.

Sólo pequeñas cantidades del medicamento cruzan la barrera hematoencefálica. Aunque las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del 40 al 50% se pueden lograr con la infusión intravenosa continua. Cuando se administra la citarabina por vía subcutánea o intramuscular las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 20 a 60 minutos, la distribución en el sistema nervioso central es menor en comparación con la administración intravenosa. Después de la administración intratecal los niveles declinan, teniendo una vida media de aproximadamente 2 horas. Sólo una pequeña proporción del medicamento es transformado a Ara U, esto debido posiblemente a los bajos niveles de desaminas encontrados en el LCR.

CONTRAINDICACIONES: Antecedentes de hipersensibilidad a citarabina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas, sin embargo, la citarabina puede causar daño fetal y por lo tanto toda mujer en edad reproductiva, con posibilidad de embarazarse deberá tomar medidas anticonceptivas seguras.

Aunque no existe información suficiente que demuestre que la citarabina se excreta en la leche materna, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento debido al riesgo potencial de causar efectos adversos sobre el recién nacido.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas que se pueden presentar con el uso de la citarabina incluyen depresión de la médula ósea manifestada por trombocitopenia, leucopenia y anemia. Por lo general estos trastornos son asintomáticos, pero en ocasiones se puede presentar, fiebre, tos, estertores, sangrado gingival y sangre oculta en heces.

También se puede presentar con menor frecuencia neurotoxicidad cerebelar o cerebral, sobretodo cuando se utiliza la citarabina por vía intratecal.

La hiperuricemia y la nefropatía por ácido úrico generalmente ocurren con mayor frecuencia durante la fase inicial del tratamiento de leucemias o linfomas como resultado de la rápida destrucción celular.

Además, se puede presentar: Celulitis, tromboflebitis, reacciones al medicamento (Síndrome Ara C) que se manifiesta por dolor óseo, muscular o torácico, malestar general, erupción cutánea, hemorragia del tubo digestivo, anorexia, náuseas, vómitos y alopecia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios bien controlados en humanos acerca de la carcinogenicidad de este medicamento, sin embargo en animales se ha demostrado que los antimetabolitos pueden ser carcinogénicos.

La citarabina puede causar daño cromosomal, incluido el rompimiento cromatoide en humanos. Se han reportado transformaciones malignas en algunos cultivos de células de ratón.

La citarabina puede causar daño fetal. En algunos animales ha demostrado ser teratogénico.

Se puede presentar supresión gonadal, provocando anovulación y azoospermia que puede interferir con la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los medicamentos mielosupresores así como la radioterapia pueden potencializar los efectos depresores de la citarabina sobre la médula ósea.

El uso combinado de citarabina con otros agentes inmunosupresores pueden incrementar el riesgo de infección.

Debido a que la citarabina puede suprimir los mecanismos de defensas de los pacientes, el uso de vacunas de virus vivos puede potencializar la replicación viral, incrementar los efectos adversos de la vacuna y disminuir la respuesta de anticuerpos de los pacientes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha reportado hiperuricemia, aumento de la transaminasa glutámico pirúvica y de la concentración de las bilirrubinas con el uso de la citarabina.

PRECAUCIONES GENERALES: La citarabina debe ser administrada bajo la supervisión de personal especializado en el uso de quimioterapia antineoplásica e intrahospitalariamente, sobre todo durante la fase de inducción.

Las dosis deben ser siempre individualizadas para cada paciente de acuerdo a la respuesta clínica y/o a la presencia de toxicidad.

El desarrollo de nefropatía por ácido úrico en pacientes con leucemia o linfomas se puede prevenir por medio de una hidratación oral adecuada y en algunos casos se podrá utilizar alopurinol. Si las concentraciones de ácido úrico se mantienen elevadas se puede requerir alcalinización de la orina.

Cuando la citarabina se administra por inyección intravenosa rápida es menor la depresión hematológica y se toleran mejor las dosis altas en comparación con la infusión intravenosa lenta, aunque, las náuseas y vómitos pueden ser más severos y más persistentes.

Se recomienda que el programa de inducción se continúe hasta alcanzar una respuesta clínica o bien si se presentan datos de toxicidad. La recuperación de la médula ósea puede requerir de 7 a 64 días.

Se debe de suspender la citarabina si el recuento de leucocitos se encuentra por debajo de 1,000 por mm3 o de plaquetas por debajo de 50,000 por mm3 y se deberá reanudar hasta que los recuentos se encuentren dentro de parámetros normales.

En leucemias agudas el tratamiento puede ser administrado a pesar de la presencia de trombocitopenia y sangrado, en algunos pacientes puede ocurrir cese del sangrado e incremento del recuento plaquetario durante el tratamiento, pero en otros es necesario la transfusión de plaquetas.

Se deben de tener precauciones especiales en aquellas personas que desarrollan trombocitopenia como resultado de la administración de la citarabina y se deben de evitar procedimientos invasivos cuando esto sea posible. El uso de catéteres implantables como (Port-A-Cath) es recomendable para disminuir la frecuencia de las venopunciones. Se deben de examinar frecuentemente los sitios de venopunción, piel y mucosas, evaluación de heces y orina en la búsqueda de sangre oculta.

Se deberá evitar la ingesta del alcohol y medicamentos como antiinflamatorios no esteroideos, que pudieran favorecer la hemorragia del tubo digestivo.

Los pacientes que desarrollan leucopenia deben de ser vigilados estrechamente para descartar signos de infección. En los pacientes que presentan neutropenia y fiebre se recomienda el uso de antibióticos de amplio espectro empíricamente hasta que se obtengan los cultivos adecuados.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La citarabina puede administrarse por vía intravenosa en administración rápida o por infusión y por vía subcutánea e intratecal. Con esta última no se deben de utilizar diluyentes que contengan conservadores (alcohol bencílico).

Las siguientes precauciones son recomendables para la preparación de las soluciones:

• Utilizar una cabina de contención biológica durante la reconstitución y dilución de los medicamentos antineoplásicos y el uso de guantes y mascarillas desechables.

• El uso de una técnica apropiada, el área adecuada y del operador durante la transferencia de recipientes para evitar la contaminación del medicamento.

• La disposición apropiada y cautelosa de jeringas, agujas, frascos, ámpulas y del medicamento no utilizado.

La dosis recomendada es:

Leucemia mielocítica aguda:

Inducción: 100 a 200 mg por m2 de superficie corporal o 3 mg por kg de peso al día, por vía intravenosa rápida dividida en dos dosis, o por infusión intravenosa en 24 horas.

Mantenimiento: 1 mg por kg de peso una o dos veces por semana por vía subcutánea.

Leucemia meníngea: 5 a 75 mg por m2 de superficie corporal una vez al día cada 4 días o una vez al día por 4 días. La dosis mas comúnmente utilizada es de 30 mg por m2 de superficie corporal una vez cada 4 días hasta que el LCR regrese a la normalidad, por vía intratecal.

Otras leucemias y linfomas: En pacientes seleccionados con leucemias y linfomas refractarias se pueden utilizar dosis hasta de 2 a 3 g por m2 de superficie corporal por vía intravenosa en 1 o 2 horas, cada 12 horas durante 2 a 6 días.

Para infusión el producto puede diluirse en: dextrosa al 5%, dextrosa al 5% y cloruro de sodio al 0.9%, dextrosa al 5% en ringer lactato y cloruro de sodio al 0.9%.

Una vez diluido el producto puede ser almacenado durante 48 horas, sin embargo se tiene evidencia que la solución es estable hasta 11 días después, a temperatura no mayor a 30°C o en condiciones de refrigeración entre 3°C-8°C.

En caso que la solución presente algún tipo de turbidez, debe de desecharse.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los tratamientos con altas dosis se han asociado a toxicidad severa y potencialmente fatal. Se ha reportado neurotoxicidad grave que incluye confusión, temblor, pérdida de la memoria, marcha cerebelosa, dislalia y convulsiones, también se ha presentado toxicidad corneal reversible y conjuntivitis hemorrágica, ulceración gastrointestinal, peritonitis y hepatoxicidad.

No existe antídoto específico para la sobredosis con citarabina. El manejo incluye medidas generales de soporte, con vigilancia estrecha del estado de conciencia, de la función hepática, hematológica y renal.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco ámpula de 500 mg en 10 ml e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 ºC.

Una vez diluido el producto puede ser almacenado durante 48 horas, sin embargo se tiene evidencia que la solución es estable hasta 11 días después, a temperatura no mayor a 30°C o en condiciones de refrigeración entre 3°C-8°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos o si el cierre ha sido violado. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

MEDICAMENTO DE ALTO RIESGO.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en México por:

LABORATORIOS PISA, S.A. de C.V.

Av. Miguel Ángel de Quevedo No. 555

Col. Romero de Terreros, C.P. 04310

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Reg. Núm. 480M98, SSA IV