FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: NORFABEN® M está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 no insulinodependiente (DMNID), cuando la dieta y el ejercicio junto con la monoterapia con sulfonilureas no resulten suficientes para lograr un buen control de la glucosa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La metformina es un medicamento considerado como antihiperglucemiante, ya que no estimula la liberación de insulina a partir de las células beta del páncreas.

Aunque la metformina ha sido utilizada por más de 30 años, su mecanismo de acción aún no está plenamente esclarecido. Los estudios farmacológicos muestran que al parecer actúa favoreciendo la sensibilidad de receptores celulares periféricos y hepáticos a la insulina, además de retardar la absorción de glucosa a nivel gastrointestinal. La metformina reduce los niveles de glucosa en pacientes con DMNID; además, a diferencia de las sulfonilureas, no causa una reducción de los niveles de glucosa en sujetos normoglucémicos.

Su efecto antihiperglucemiante es principalmente debido a su mecanismo de acción en sitios extrapancreáticos, potencializando los efectos metabólicos de la insulina en los tejidos periféricos; esto resulta en un transporte incrementado de la glucosa al interior de la célula, un aumento de la oxidación de la glucosa y un incremento en la incorporación del glucógeno.

La evidente mejoría en la disposición de la glucosa inducida por metformina se atribuye principalmente al incremento del metabolismo no oxidativo de la glucosa.

Estudios con metformina a dosis de 1,000 a 2,550 mg/día por periodos hasta de 12 semanas en pacientes diabéticos y no diabéticos demostraron aumento en la disposición de la glucosa.

El metabolismo no oxidativo incluye la formación del glucógeno, la conversión de glucosa a lactato y la incorporación de la glucosa dentro de los triglicéridos.

Se ha demostrado que la administración de metformina a razón de 1,000 a 2,550 mg/día hasta por 3 meses reduce significativamente la producción hepática de glucosa basal de 9% hasta 30% comparado contra placebo.

El exceso en la producción hepática de glucosa basal es un factor importante en la etiología de la diabetes mellitus tipo 2.

La supresión de la producción hepática de glucosa basal por la metformina fue propuesta como una causa de reducción de la hiperglucemia en diabetes mellitus tipo 2 mediada particularmente por la reducción de los ácidos grasos libres y la oxidación de lípidos.

La absorción de metformina después de su ingestión oral es lenta e incompleta a nivel gastrointestinal, en especial en el intestino delgado, donde se calcula que se logra 6 horas después de su administración en ausencia de alimentos y en presencia de alimentos se retrasa un poco más (concentración máxima del 40%), ya que disminuye su área de absorción (área bajo la curva concentración/tiempo del 25%) y tiene una biodisponibilidad del 50 al 60%.

La metformina se distribuye rápidamente y tiene un volumen de distribución promedio de 654 ± 358 mg por litro seguido de una dosis oral de 850 mg. Los principales sitios de concentración y acumulación son la mucosa intestinal y las glándulas salivales. La metformina no se une a proteínas y no es metabolizada. Su vida media plasmática es de 6.2 horas en promedio con una vida media inicial de 1.7 a 3 horas y con una vida media de eliminación final de 9 a 17 horas. La concentración plasmática en estado activo es de aproximadamente 1 a 2 mcg/ml (6.04 a 12.08 mmol/L). Se elimina principalmente por vía renal; hasta el 90% de la dosis administrada se excreta sin cambios por la orina y su depuración a nivel renal es de 450 a 513 ml/min; por heces se elimina hasta el 30% de la dosis administrada. En pacientes con diálisis y hemodiálisis con una depuración renal de 170 ml/min se previene la acumulación de metformina.

La glibenclamida es un hipoglucemiante oral de la familia de las sulfonilureas de segunda generación. Las sulfonilureas ocasionan disminución de los niveles de glucosa al estimular la liberación de insulina a partir de las células beta del páncreas.

También pueden incrementar las cifras de insulina al reducir la depuración de la hormona en el hígado. Se cree que probablemente también disminuyan las concentraciones de glucosa plasmática.

La glibenclamida se absorbe rápidamente por vía oral a través del tracto gastrointestinal. Su unión a proteínas plasmáticas es alta, hasta el 90% aproximadamente, y a diferencia de otros hipoglucemiantes su unión es no iónica.

La vida media de la glibenclamida es de 10 horas. Alcanza concentraciones plasmáticas máximas a las 4 horas después de su administración y tiene una duración de acción de 24 horas.

La glibenclamida se metaboliza a nivel hepático, sus metabolitos son inactivos. Se elimina un 50% por vía renal y un 50% por vía biliar.

Existen numerosos estudios que apoyan el uso de la combinación de hipoglucemiantes orales que tengan diferente mecanismo de acción en el tratamiento de la diabetes tipo 2 cuando no se obtiene un buen control con dieta, ejercicio y monoterapia, esto debido a la naturaleza multifactorial de la enfermedad. La unión glibenclamida con metformina es de las combinaciones más utilizadas.

CONTRAINDICACIONES:

La combinación glibenclamida-metformina está contraindicada en pacientes con:

• Insuficiencia renal y/o trastornos de la función renal.

• Enfermedad hepática conocida.

• Pacientes con antecedentes de acidosis láctica (de cualquier causa).

• Daño cardiaco.

• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

• Acidosis metabólica, incluyendo cetoacidosis diabética.

• Estados de hipoglucemia.

• Pacientes con diabetes insulinodependiente.

• Coma diabético.

• Estados de ayuno prolongado.

• Hipersensibilidad conocida a los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios que apoyen la utilización de hipoglucemiantes orales durante el embarazo y la lactancia, por lo que se sugiere que el control de la glucemia en estos periodos se lleve a cabo con insulina.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones secundarias que se han reportado con el uso de metformina son del tipo gastrointestinal como diarrea, náuseas, vómito, sensación de plenitud, flatulencia, sabor metálico y anorexia.

Se presentan en un 30% aproximadamente, principalmente en aquellos pacientes que la utilizan como monoterapia y que inician su tratamiento.

Estos síntomas son generalmente transitorios y se resuelven espontáneamente durante el transcurso del tratamiento; no es necesario suspenderlo y en ocasiones sólo se necesita incrementar la dosis lentamente.

Acidosis láctica: Ocurre usualmente en pacientes con factores predisponentes, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. En raras ocasiones puede asociarse el uso de metformina con síndrome de malabsorción y anemia megaloblástica.

Hipersensibilidad: Vasculitis y neumonitis.

La glibenclamida sola o en combinación con metformina puede ocasionar hipoglucemia cuando se omite o se retrasa la administración de los alimentos, o cuando se realizan ejercicios extenuantes. Los pacientes ancianos o los que cursan con insuficiencia hepática o renal son especialmente susceptibles a presentar esta complicación.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios llevados a cabo con el uso de metformina en ratas y ratones no mostraron evidencias de carcinogénesis; tampoco se encontró evidencia de mutagénesis potencial con la prueba de Ames. La fertilidad en ratas hembras y machos no se afectó aun a dos veces más la dosis máxima recomendada para humanos. Se realizaron además estudios en ratas albinas buscando efectos de teratogénesis y no se encontraron anormalidades.

En cuanto a glibenclamida, estudios realizados en ratas durante 18 meses con dosis de hasta 300 mg/kg de peso por día no demostraron efectos de carcinogénesis. No existen estudios que demuestren efectos de mutagénesis. Los estudios realizados en ratas y conejos con dosis de 25 a 100 veces mayores a las dosis en humanos no demostraron efectos de teratogénesis o sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los corticosteroides, hormonas tiroideas, anticonceptivos, diuréticos y simpaticomiméticos pueden alterar la tolerancia a la glucosa y reducir el efecto normoglicemiante de Norfaben® M. Los betabloqueadores adrenérgicos también pueden modificar los niveles de glucosa en sangre.

Al administrarse conjuntamente con cimetidina puede incrementar su concentración plasmática y aumentar el riesgo de acidosis láctica. Se recomienda tener precaución en aquellos pacientes que ingieren medicamentos catiónicos (ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, ranitidina, trimetropima y vancomicina), ya que se eliminan por secreción tubular renal y pueden potenciar el efecto de metformina.

Medicamentos como el cloranfenicol, el clofibrato, las sulfonilureas, los salicilatos, la insulina, los inhibidores de la monoaminooxidasa, el ketoconazol y el miconazol pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de la glibenclamida. Cuando se utiliza en combinación con agentes mielosupresores aumenta el riesgo de leucopenia y trombocitopenia.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Metformina:

Resultados con prueba diagnóstica: Cetonas urinarias (pueden producir falsos positivos).

Valores en pruebas de laboratorio y fisiológicas: El uso de metformina puede ocasionar una disminución en las concentraciones de colesterol, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos; asimismo, puede producir supresión de la oxidación ácida de la grasa libre y la oxidación lipídica o reducción en los triglicéridos conteniendo fracciones de lipoproteínas de baja densidad y lipoproteínas de muy baja densidad.

Puede ocurrir malaabsorción de la vitamina B12 y en casos aislados llevar al desarrollo de anemia megaloblástica.

Lactato sérico en ayuno: Puede incrementar a un nivel arriba de lo normal 2 mEq/L [2 mmol/L] o no mostrar cambios a dosis terapéuticas, aunque el curso es desconocido y cualquier pequeño incremento se piensa es debido al metabolismo de la glucosa en el hígado y no en el músculo esquelético.

Glibenclamida: No se han reportado hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: La metformina se ha asociado a un riesgo de acidosis láctica que puede llegar a ser fatal en aquellos pacientes susceptibles que presenten o hayan presentado enfermedad hepática, daño cardiaco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o con antecedentes de acidosis láctica de cualquier índole.

La metformina, además, está contraindicada en pacientes con coma diabético o cetoacidosis; en aquellos pacientes con infección severa, traumatismos o en personas con antecedentes de alcoholismo crónico, síndrome de malabsorción y anemia megaloblástica por deficiencia de vitamina B12 y folatos.

Puede temporalmente retrasar la eliminación de material de contraste yodado parenteral, ya que el uso de estos productos puede causar una alteración aguda de la función renal (ejemplo, urofragma I.V., colangiografía I.V., etcétera).

Los pacientes con diabetes tipo 2 que cursen por situaciones de estrés tales como fiebre, cirugía, traumatismos o infecciones sistémicas, pueden requerir la suspensión de los hipoglucemiantes orales y hacer una transferencia temporal a tratamiento con insulina.

El uso de la combinación glibenclamida-metformina puede requerir ajuste de la dosis en pacientes geriátricos, estados de desnutrición o con alteraciones hepáticas o renales.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis de la combinación glibenclamida-metformina debe ser establecida por el médico tratante, dependiendo de las condiciones físicas y metabólicas de cada paciente. Se sugiere administrar 2 tabletas al día durante la comida principal para la presentación de 2.5 mg de NORFABEN® M y 1 tableta al día para la presentación de 5 mg de NORFABEN® M. Puede aumentarse la dosis paulatinamente de media tableta a media tableta. Se recomienda no administrar más de 2 g de metformina al día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existen escasos reportes relacionados con sobredosis de metformina. La manifestación más importante corresponde a la acidosis láctica.

Otras manifestaciones serían alteraciones gastrointestinales, convulsiones, depresión respiratoria y oliguria.

La hipoglucemia es una complicación rara; sin embargo, puede llegar a presentarse cuando se administra en asociación con hipoglucemiantes orales tales como las sulfonilureas. La hipoglucemia se manifiesta con la aparición de astenia, confusión, palpitaciones, diaforesis y vómitos; se recomienda tener precaución principalmente en pacientes con ingesta baja de calorías. El tratamiento consiste en lavado gástrico y medidas de apoyo de acuerdo a la sintomatología.

En los casos de hipoglicemia leve, bastará con reposo y administración por vía oral de soluciones con glucosa o azúcar.

En casos de hipoglicemia severa pueden aparecer alteraciones neurológicas manifestadas por crisis convulsivas, confusión y coma. El tratamiento incluye la administración intravenosa de solución glucosada al 50% seguida de una infusión intravenosa de solución glucosada al 10% a una velocidad que logre mantener los niveles de glucosa por arriba de 100 mg/dl. El paciente debe permanecer hospitalizado y monitorizado estrechamente cuando menos 24 a 48 horas.

PRESENTACIONES:

Caja con 30 tabletas (2.5 mg/500 mg).

Caja con 30 tabletas (5.0 mg/500 mg).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Léase el instructivo. No se use en el embarazo y la lactancia.

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