FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Fluconazol 100 ó 150 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: NEOFOMIRAL* es un efectivo agente antifúngico oral. Su larga vida media permite una sola dosis diaria y a diferencia de otros derivados triazólicos con NEOFOMIRAL* se logran altos niveles en el fluido cerebrospinal.

NEOFOMIRAL* está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones micóticas:

Dermatomicosis: Incluyendo: Tinea pedis, capitis, corporis, cruris, versicolor, onicomicosis.

Candidiasis: Que se desarrolle en personas con compromiso de la función inmune, pacientes bajo terapia citotóxica, inmunosupresora o por radioterapia, así como pacientes con otros factores predisponentes para infecciones por Candida.

Como profiláctico o terapéutico en las candidiasis focales o sistémicas incluyendo candidemia, candidiasis diseminada, peritoneal, endocárdica, pulmonar, urinaria, orofaríngea, esofágica, broncopulmonar no invasiva, candiduria, mucocutánea, vaginal aguda o recurrente, balanitis, oral crónica atrófica (asociada con el uso de prótesis (placas) dentales.

Criptococosis: De localización meníngea, pulmonar, cutánea y otros sitios de la economía; en pacientes trasplantados o en pacientes que estén inmunosuprimidos por otras causas. Como terapia de mantenimiento para prevenir recaídas por criptococos en pacientes con Sida o inmunosuprimidos.

Como profilaxis en pacientes trasplantados o bajo tratamiento citotóxico o por radioterapia.

Otras infecciones micóticas: En pacientes trasplantados o sensibles a infectarse, así como para prevenir y tratar aquéllas infecciones que se presenten en pacientes bajo terapia citotóxica o radioterapia, aspergillosis, histoplasmosis, infecciones oculares fúngicas, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, esporotricosis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: NEOFOMIRAL* es un compuesto antimicótico derivado de los triazoles con alta efectividad y especificidad para inhibir la síntesis de los esteroles, específicamente la síntesis del ergosterol dependiente del citocromo P-450, lo que da por resultado la inhibición de la conversión de lanosterol en ergosterol y subsecuentemente la inhibición de la formación de la membrana celular del hongo.

El fluconazol, ha demostrado actividad en infecciones por: Candida albicans, Criptococcus neoformans, Epidermophyton, Coccidioides immitis, Aspergillus, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Blastomyces dermatitidis y dermatófitos, Microsporum y Trichophyton. Es activo contra todas las especies de Candida con excepción de Candida krusei. La resistencia a los agentes triazoles antifúngicos es rara.

NEOFOMIRAL*, después de la administración oral se absorbe bien. Los niveles máximos plasmáticos se alcanzan entre 0.5 a 1.5 horas postadministración de 100 mg por vía bucal.

Después de una dosis de 400 mg, la Cmáx fue de 6.72 mcg/ml, siendo las concentraciones plasmáticas proporcionales a la dosis administrada por vía bucal.

Los alimentos no afectan significativamente la absorción por vía bucal y tampoco es afectada por los fármacos que elevan el pH intragástrico. Alcanza una biodisponibilidad de 90%.

Con la administración repetida V.O. una vez al día, las concentraciones séricas en estado de equilibrio se alcanzan en 7 días.

El 90% de los niveles se alcanzan en 4 ó 5 días, cuando se administra una vez al día por varios días.

La administración de una dosis de impregnación (el doble de la dosis diaria habitual) permite alcanzar al día siguiente, niveles plasmáticos que se aproximan al 90% de los niveles del estado de equilibrio.

La fijación a proteínas de NEOFOMIRAL* es baja, aproximadamente 11 a 12%, esta baja fijación podría contribuir a su mayor potencia in vivo. A diferencia de otros agentes azólicos que no penetran fácilmente en el sistema nervioso central, el fluconazol produce altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo, hasta 88% de las concentraciones séricas. Se alcanzan concentraciones elevadas (superiores a las séricas) en el estrato córneo dermis, epidermis y glándulas sudoríparas.

En uñas las concentraciones son aproximadamente equivalentes a las séricas y se encuentran aún 2 semanas después de iniciar el tratamiento semanal en onicomisosis.

Las concentraciones en el esputo y saliva después de dosis orales de 150 mg fueron semejantes a las concentraciones plasmáticas, y muy parecida en tejido vaginal.

El volumen de distribución cuando se administra por vía oral es de 0.7 l/kg.

Se metaboliza escasamente en hígado (11% de la dosis excretada), produciendo 2 metabolitos. El fluconazol se excreta por vía renal en forma inalterada aproximadamente en 61 a 80% de una dosis oral y solo 11% metabolizado.

La prolongada vida media de eliminación plasmática (30 horas) de NEOFOMIRAL* da las bases para el tratamiento con dosis única en todas las indicaciones, incluyendo la candidiasis vaginal. La vida media en el líquido cefalorraquídeo es más prolongada que en el plasma.

Es hemodializable con t½ de eliminación en estas condiciones de 9 horas. En 3 horas se disminuyen aproximadamente 50% de los niveles plasmáticos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad previa al fluconazol o medicamentos del grupo de los azoles. Lactancia. Embarazo, excepto en infecciones severas potencialmente mortales en quienes el beneficio obtenido con el empleo de fluconazol sobrepase el posible riesgo al feto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se recomienda su uso en el embarazo, excepto en pacientes con infecciones severas o potencialmente mortales en quienes el beneficio obtenido con el empleo de fluconazol sobrepase el posible riesgo al feto. En mujeres que estén bajo terapia con fluconazol y se embaracen se debe suspender el uso de fluconazol, si esto es posible, deberá advertirse del posible riesgo al feto. No se recomienda su administración en la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Gastrointestinales: El fluconazol es generalmente bien tolerado, los efectos adversos más comunes son de naturaleza gastrointestinal y consisten en náusea, vómito, meteorismo, diarrea y malestar abdominal.

Hepáticos: Se ha observado elevación de las concentraciones de transaminasas séricas de más de 8 veces el límite superior de lo normal, en aproximadamente 1% de los pacientes tratados.

La frecuencia de este evento es mayor en pacientes que estén tomando en forma concomitante: rifampicina, fenitoína, isoniazida, ácido valproico o sulfonilureas.

Dermatología: Se ha reportado esporádicamente: Alopecia universalis (1 caso) después de 6 meses de terapia. Se recuperó totalmente 3 semanas después de abandonar el fluconazol.

Metabólicos/endocrinológicos: Dosis de 50 mg al día por 28 días no afecta las concentraciones plasmáticas de testosterona en varones o las concentraciones plasmáticas de esteroides en las mujeres en edad reproductiva. Dosis de 200 a 400 mg diarios no tienen efecto clínicamente significativo sobre los esteroides endógenos o sobre la respuesta al estímulo con ACTH en hombres voluntarios sanos. Hipocaliemia (3 casos).

Cardiológicos: Rara vez ha reportado prolongación del intervalo QT.

Neurológicos: Convulsiones (2 casos con insuficiencia renal que produjeron incremento de las concentraciones séricas).

Otros: Al igual que con otros derivados azoles, la presencia de anafilaxia es sumamente rara (1 caso). Los pacientes con SIDA o cancerosos son propensos a desarrollar reacciones cutáneas severas como reacciones dermatológicas exfoliativas o síndrome de Stevens-Johnson, de presentarse, descontinuar el fármaco. Angioedema (1 caso).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios preclínicos con dosis 2 a 7 veces más altas a las empleadas en humanos y administradas durante 24 meses no mostraron evidencia carcinogénica. Las pruebas con fluconazol, con o sin activación metabólica, no mostraron efectos mutagénicos en cuatro cepas S. tiphymurium.

Los estudios citogénicos in vivo (células de médula ósea de roedor, e in vitro (linfocitos humanos) no mostraron mutaciones cromosómicas.

Dosis 20 a 60 veces más altas a las empleadas en humanos, produjeron en los animales de estudio efectos adversos dismórficos, craneofaciales y de las extremidades.

El fluconazol no efectó la fertilidad en los animales de estudio con dosis 2 a 8 veces más altas a las empleadas en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El fluconazol inhibe (en menor grado que otros azoles) sistemas enzimáticos como citocromo P-450, CYP2C9 o CYP3A4, lo que puede causar aumento en las concentraciones séricas de fármacos metabolizados por este sistema, acentuando por ello sus efectos, entre esos medicamentos se encuentran: anticoagulantes cumarínicos o warfarínicos, astemizol, terfenadina, benzodiazepinas (diazepam, midazolam, alprazolam, etcétera), alfentanil, carbamazepina, celecoxib, ergonovina, losartán, calcioantagonistas (amlodipino, nifedipino, etcétera) y ciclosporina.

Su administración con algunos fármacos prolonga el intervalo QT: amiodarona, amitriptilina, amoxapina, astemizol, cisaprida, claritromicina, eritromicina, fluoxetina, glimepirida.

Fluconazol prolonga la vida media de las sulfonilureas y puede provocar hipoglucemia. Asimismo, disminuye el metabolismo de la fenitoína incrementando sus efectos.

La coadministración de fluconazol con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina, cerivastatina, etcétera) puede incrementar el riesgo de miopatía. Monitorear la creatincinasa (CK). Si sufre elevaciones marcadas o se sospecha miopatía o rabdomiólisis descontinuar el tratamiento.

La coadministración con hidroclorotiacida, reduce la depuración renal de fluconazol y eleva sus concentraciones plasmáticas. Este efecto no requiere cambios en la dosificación de fluconazol.

La administración conjunta de fluconazol y fenitoína puede aumentar los niveles de esta última, se recomienda disminuir o ajustar la dosis de la misma para mantener niveles terapéuticos.

Fluconazol y anticonceptivos orales, no se disminuye la eficacia de estos últimos.

La administración concurrente con rifampicina, disminuye el área bajo la curva en 25% y alrededor de 20% la vida media de fluconazol, por lo cual se debe considerar un posible aumento a la dosis de fluconazol.

El fluconazol reduce la depuración plasmática de la teofilina y conlleva el riesgo de elevar la toxicidad de ésta, por esta razón se recomienda modificar la dosis de teofilina para evitar una intoxicación. Asimismo, puede disminuir la absorción GI de cimetidina, disminuyendo su efecto.

En algunos pacientes, particularmente aquellos con enfermedades subyacentes graves como Sida y cáncer, se han observado cambios en las pruebas hepáticas, renales y hematológicas durante el tratamiento con fluconazol y agentes comparables, aun cuando la significación clínica y la relación con el tratamiento son inciertas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En algunos pacientes, en especial aquellos con enfermedades graves como Sida o cáncer se han observado cambios en las pruebas funcionales renales y hematológicas, así como anormalidades hepáticas, durante el tratamiento con fluconazol y otros azoles.

Sin embargo, la significación clínica y la relación con el tratamiento son inciertas.

PRECAUCIONES GENERALES: En pacientes que por necesidades terapéuticas se tiene que asociar fluconazol con medicamentos hepatotóxicos, se deben vigilar y efectuar determinaciones de transaminasas frecuentemente; de continuar altas, valorarse el riesgo contra el beneficio de proseguir con el empleo de fluconazol.

En pacientes con funcionamiento hepático normal, se ha reportado esporádicamente, elevación de las transaminasas, en tales casos se recomienda vigilancia estrecha y el fluconazol debe ser descontinuado si se presentan signos y síntomas compatibles de hepatopatías.

Se recomienda reducir la dosis en los pacientes con insuficiencia renal, moderada a severa.

Pacientes con leucemia mieloide que por necesidades terapéuticas requieran fluconazol y se observe hipocaliemia, se recomienda vigilar de cerca a los pacientes y de continuar, suspender el fluconazol.

Pacientes inmunocomprometidos que presenten exantemas mientras reciben tratamiento con fluconazol, deben ser vigilados estrechamente y si las lesiones progresan, descontinuar el fluconazol.

Pacientes con infecciones micóticas invasivas que desarrollen rash cutáneo, se deben vigilar estrechamente y descontinuar el fluconazol si se desarrollan lesiones bulosas o eritema multiforme.

La seguridad de fluconazol no ha sido suficientemente estudiada en niños de 3 a 13 años, por lo tanto, reservar su uso a casos imperativos en el tratamiento antimicótico.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: NEOFOMIRAL* se administra por vía oral.

Las dosis sugeridas pueden modificarse de acuerdo con la experiencia del médico tratante y se basará en el microorganismo infectante; en la severidad de la infección y en la respuesta del paciente al tratamiento.

Se recomienda el siguiente esquema de dosificación de NEOFOMIRAL* en adultos:

1 Tratamiento simultáneo a la pareja.

2 En inmunodeprimidos se puede prolongar la terapia.

3 Asociado a medidas higiénicas de la prótesis (placa) dental.

4 Continuar con 2 semanas más, después de la desaparición del cuadro clínico.

El tratamiento debe continuarse, cuando menos, hasta que los parámetros clínicos y de laboratorio indiquen que la infección micótica activa ha remitido.

La duración inadecuada del tratamiento puede dar lugar a una recidiva.

El paciente con Sida y meningitis por criptococo, así como en pacientes con candidiasis orofaríngea recurrente se requiere una terapéutica de mantenimiento para prevenir recaídas.

NEOFOMIRAL* en niños: Como se expresó en Precauciones generales, el uso de NEOFOMIRAL* no se recomienda a menos que el tratamiento antimicótico sea imperativo y no exista otra alternativa, en tales casos se recomienda para niños de 5 a 13 años con cuadros infecciosos severos (o que pongan en peligro la vida), los cuales pueden requerir dosis mayores (debido a que la eliminación de fluconazol es más rápida que en el adulto). Micosis sistémicas 3-6 mg/kg/día.

Dosis máxima de 400 mg al día.

NEOFOMIRAL* en ancianos: Con funcionamiento renal normal; se empleará la dosis habitual, según el tipo de infección micótica.

De existir insuficiencia renal (depuración de creatinina menor a 40 ml/min) se deberá ajustar la dosis.

NEOFOMIRAL* en niños, adultos y ancianos con insuficiencia renal: La primera dosis, que puede ser según la infección de 50 a 400 mg, se administrará el primer día de tratamiento, para posteriormente, la dosis diaria a administrar (según la infección) se ajustará de acuerdo con la siguiente tabla:

La hemodiálisis con duración de 3 horas reduce las concentraciones plasmáticas de NEOFOMIRAL* en 50%.

Cuando sólo se cuente con valores de creatinina en suero para determinar función renal, aplicar la siguiente fórmula (basada en sexo, peso corporal y edad del paciente) que podrá ser usada para estimar la depuración de creatinina.

NEOFOMIRAL* en insuficiencia hepática: Debe suspenderse o evitarse el tratamiento con fluconazol.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Aplicar medidas terapéuticas sintomáticas: Lavado gástrico, forzar diuresis y en caso necesario hemodiálisis durante 3 horas la cual disminuye concentraciones plasmáticas en un 50%. No hay antídoto específico.

PRESENTACIONES: Caja con 10 cápsulas de 100 mg.

Caja con 1 cápsula de 150 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo o la lactancia. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

LABORATORIOS SILANES, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 278M95, SSA IV

HEAR-06330022740002/RM2006