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PLM-Logos
Bandera México
NABIAN-K Tabletas
Marca

NABIAN-K

Sustancias

TOPIRAMATO

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s), 20 Tabletas, 25 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s), 20 Tabletas, 100 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s), 60 Tabletas, 25 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s), 60 Tabletas, 100 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Topiramato 25 y 100 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Epilepsia: Como monoterapia Topiramato está indicado como terapia inicial en pacientes de 2 años y mayores con crisis tónico-clónicas de inicio parcial o primariamente generalizadas así como también para la conversión a monoterapia en pacientes con epilepsia.

Como terapia adjunta Topiramato está indicado en pacientes de dos años y mayores con crisis de inicio parcial, crisis tónico-clónicas primariamente generalizada y crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Cefalea migrañosa: Como tratamiento profiláctico de la cefalea migrañosa en pacientes adultos.

Alcoholismo: Tratamiento coadyuvante, junto con otras terapias conductuales, de la adicción al alcohol.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: El perfil farmacocinético de topiramato en comparación con otros fármacos antiepilépticos muestra una vida media plasmática larga, farmacocinética lineal, depuración predominantemente renal, ausencia significativa de unión a proteínas y ausencia de metabolitos activos clínicamente relevantes.

El topiramato no es un inductor potente de enzimas metabolizadoras de fármacos y no existe efecto clínicamente significativo de la comida sobre la biodisponibilidad de topiramato, por lo que puede ser administrado sin considerar los alimentos y el monitoreo rutinario de concentraciones plasmáticas no es necesario. En estudios clínicos, no hubo una relación consistente entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o eventos adversos.

El topiramato se absorbe bien y de manera rápida. Después de la administración oral de 100 mg de topiramato a sujetos sanos, se alcanzó un pico de concentración plasmática promedio (Cmáx) de 1.5 μg/ml dentro de un periodo de tiempo de 2 a 3 horas (Tmáx). En base a la recuperación de la radiactividad en la orina, el porcentaje de absorción promedio de una dosis oral de 100 mg de 14C-topiramato fue al menos del 81%. Generalmente entre el 13%-17% de topiramato está unido a las proteínas plasmáticas. Se ha observado una baja capacidad en los sitios de unión de los eritrocitos para topiramato, los cuales se saturan por debajo de concentraciones plasmáticas de 4 μg/ml. El volumen de distribución varía inversamente con la dosis. El volumen aparente promedio de distribución fue 0.8 a 0.55 L/kg para dosis únicas de 100 a 1,200 mg. Se detectó un efecto del género sobre el volumen de distribución, siendo los valores para mujeres cerca del 50% de aquellos de los hombres. Esto se atribuye al mayor porcentaje de grasa corporal en mujeres y no es de consecuencia significativa.

Topiramato no se metaboliza de forma extensa (aproximadamente 20%) en voluntarios sanos. El Topiramato se metaboliza hasta en un 50% en pacientes que reciben terapia antiepiléptica paralela con inductores conocidos de enzimas metabolizantes de medicamentos. Se han aislado 6 metabolitos formados a partir de hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación, caracterizados e identificados a partir de plasma, orina y heces en seres humanos. Cada metabolito representa menos del 3% de la radiactividad total excretada después de la administración de 14C-topiramato. Se probaron 2 metabolitos de Topiramato que retuvieron la mayor parte de la estructura encontrándose poca o ninguna actividad anticonvulsionante.

En seres humanos la más importante vía de eliminación de Topiramato intacto y sus metabolitos es el riñón (por lo menos 81% de la dosis). Aproximadamente el 66% de una dosis de 14C-topiramato fue excretada sin cambios en la orina en un periodo de cuatro días. Después de una dosis de 50 y 100 mg de topiramato dos veces al día, la depuración renal media fue de aproximadamente 18 ml/min y 17 ml/min respectivamente.

Existe evidencia de reabsorción tubular renal de topiramato, lo cual se ha observado en estudios de ratas en donde el topiramato fue co-administrado con probenecid, y se encontró un aumento significativo en la depuración renal de topiramato. En general, la depuración plasmática es aproximadamente de 20 a 30 ml/min en humanos después de la administración oral.

El Topiramato presenta baja variabilidad entre sujetos en las concentraciones plasmáticas y por lo tanto su farmacocinética es predecible. La farmacocinética del Topiramato es lineal con la depuración plasmática permaneciendo constante y el área bajo la curva de concentración de plasma aumenta de manera proporcional a la dosis en un rango de 100 a 400 mg de dosis individuales en sujetos sanos. Los pacientes con función renal normal pueden tardar 4 a 8 días en alcanzar concentraciones de plasma en estado estable.

La Cmáx. media cuando se suministran dosis orales múltiples dos veces al día de 100 mg a sujetos sanos fue de 6.76 mcg/ml. Después de una administración de dosis múltiples de 50 a 100 mg de Topiramato dos veces al día, la vida media de la eliminación del plasma fue de aproximadamente 21 horas. La administración de dosis múltiples de topiramato, 100 a 400 mg dos veces al día, de manera concomitante con fenitoína o carbamazepina muestra incrementos en las concentraciones plasmáticas de topiramato proporcionales a la dosis.

La depuración renal y plasmática de Topiramato disminuye en pacientes con daño renal (depuración de creatinina <70 mL/min) y la depuración plasmática disminuye en pacientes con padecimiento renal en etapa terminal. Por lo tanto, en estos pacientes se esperan concentraciones plasmáticas de topiramato en estado estable más altas para una dosis dada. Además, los pacientes con deterioro renal requerirán un tiempo más prolongado para alcanzar el estado estable con cada dosis. En pacientes con deterioro renal moderado y severo, se recomienda la mitad de la dosis habitual inicial y de mantenimiento.

El topiramato es removido efectivamente del plasma por hemodiálisis. Un periodo prolongado de hemodiálisis puede causar que la concentración de topiramato disminuya por debajo de los niveles que se requieren para mantener un efecto anticonvulsivo.

La depuración plasmática de topiramato disminuye en una media del 26% en pacientes con daño hepático moderado a severo, por lo que debe administrarse con precaución en estos pacientes.

La depuración plasmática de topiramato no cambia en sujetos de edad madura sin padecimiento renal.

Farmacocinética en pediatría (más de 12 años de edad): La farmacocinética de Topiramato en niños al igual que en los adultos que reciben terapia adyuvante es lineal. La depuración es independiente de la dosis y de las concentraciones plasmáticas en estado estable aumentando en proporción a la dosis. Sin embargo, los niños tienen una depuración más alta y una vida media de eliminación más corta. Consecuentemente la concentración plasmática de Topiramato para la misma dosis mg/kg puede ser más baja en niños comparada con la de los adultos. Al igual que en los adultos, los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas hepáticas inducen la disminución de la concentración plasmática en estado estable de Topiramato.

Farmacodinamia: El topiramato es un monosacárido sustituido por el sulfamato relacionado con la glucosa. Se desconoce el mecanismo exacto a través del cual ejerce efecto anticonvulsivo y antimigrañoso el topiramato. Mediante estudios electrofisiológicos y bioquímicos en neuronas cultivadas se han identificado tres propiedades que potencialmente pudieran contribuir a la eficacia del topiramato para el tratamiento de la epilepsia.

Se observó que el topiramato bloqueó los potenciales de acción cuando éstos son generados de forma repetitiva a través de una despolarización sostenida, lo cual sugiere un bloqueo de los canales de sodio estado dependientes. El topiramato incrementa la frecuencia a la cual el ácido ?-aminobutírico (GABA) activa a los receptores GABAA, y mejora la habilidad del GABA para inducir el flujo de iones de cloro a la neurona, sugiriendo que el topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor.

Debido a que el perfil antiepiléptico del topiramato difiere de las benzodiacepinas, éste pudiera estar modulando un subtipo de receptor GABAA no sensible a benzodiacepinas. El topiramato antagonizó la habilidad del kainato para activar al receptor kainato/AMPA (ácido α-amino-3-hidroxy-5-metilisoxazol-4 propiónico), que es un subtipo de los receptores de glutamato, pero no se observó un efecto aparente sobre la actividad del NMDA (N-metil-D-aspartato) en el receptor de NMDA.

Además, el topiramato inhibe a algunas de las isoenzimas de la anhidrasa carbónica, aunque no se considera que este pudiera ser un mecanismo importante para el efecto antiepiléptico del topiramato.

En estudios de modelos animales, el topiramato tiene una actividad anticonvulsiva en las pruebas de crisis convulsiva por “electroshock” en ratones (MES, por sus siglas en inglés “mouse maximal electroshock seizure”) y es efectivo en los modelos de epilepsia en ratones, lo cual incluye a las crisis tónicas y de ausencia presentes en los ratones con crisis epilépticas espontáneas (SER, por sus siglas en inglés “spontaneous epileptic rat”) y en las crisis tónico clónicas inducidas en ratas a través de “kindling” en la amígdala o por isquemia global.

En los estudios en ratones en los cuales se administró topiramato y carbamacepina o fenobarbital de manera concomitante, se observó una actividad anticonvulsiva sinérgica, mientras que con la combinación con fenitoína se obtuvo una actividad anticonvulsiva aditiva. En los estudios controlados de terapia adjunta no se ha demostrado una correlación entre la concentración plasmática de topiramato y su eficacia clínica. No hay evidencia de tolerancia en los seres humanos.

Según un estudio realizado en humanos aleatorio doble-ciego Topiramato es superior a placebo en el tratamiento de la adicción al alcohol como coadyuvante junto con la terapia conductual. Disminuye el índice de consumo de alcohol al día, los días de ingesta etílica y el índice de g-glutamil transferasa plasmática (medida objetiva de adicción al alcohol) de forma estadísticamente significativa en comparación a placebo. La dosis se tituló en forma progresiva desde 25 mg hasta llegar al máximo de 300 mg y los pacientes se evaluaron durante 12 semanas. Topiramato es útil en el tratamiento de la adicción al alcohol de inicio temprano o de inicio tardío a diferencia de otros medicamentos. Además controla la ansiedad (“craving”). Los eventos adversos que se reportaron con más frecuencia fueron: mareos, parestesias y pérdida de peso. De igual forma la conclusión del estudio fue que 200 mg administrados de forma constante durante más semanas facilita el control del abuso del alcohol con menores eventos adversos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquier componente de la fórmula.

Embarazo, lactancia, administración concomitante de depresores del sistema nervioso central.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: En estudios preclínicos, topiramato ha mostrado tener efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). En ratas, el topiramato cruza la barrera placentaria.

A la fecha no existen estudios controlados que hayan utilizado Topiramato en mujeres embarazadas.

Topiramato puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Los datos de los registros de embarazo indican que los lactantes expuestos a topiramato in utero tienen un mayor riesgo de malformaciones congénitas (defectos craneofaciales como labio y paladar hendido; además de hipospadias y anormalidades que involucran varios sistemas corporales), adicionalmente podría haber un riesgo incrementado de efectos teratogénicos asociados con el uso de medicamentos antiepilépticos en la terapia combinada. La paciente deberá ser comunicada del riesgo potencial del feto.

En la experiencia post-comercialización se han reportado casos de hipospadias en infantes masculinos expuestos in utero al Topiramato con o sin otros anticonvulsivantes; sin embargo no se ha establecido una relación causal con el Topiramato.

Además, los datos de estos registros y otros estudios clínicos indican que, comparado con la monoterapia, existe un incremento en el riesgo de efectos teratogénicos asociados con el uso de medicamentos antiepilépticos en terapia de combinación.

Topiramato deberá ser utilizado durante el embarazo sólo si el potencial beneficio sobrepasa el riego potencial para el feto. Al tratar a mujeres que potencialmente puedan embarazarse, el médico debe de evaluar los beneficios de la terapia en contra de los riesgos y considerar opciones de terapéuticas alternativas. Si el medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento con este medicamento, se debe de advertir a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Topiramato se excreta en la leche de ratas. La excreción del Topiramato no ha sido evaluada en estudios controlados. Observaciones limitadas en pacientes sugieren excreción extensa en la leche materna. Se debe usar con precaución en mujeres que están amamantando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Datos de estudios clínicos: La mayoría de los eventos adversos en estudios clínicos con Topiramato fueron de una intensidad de leve a moderada.

La seguridad de Topiramato fue evaluada a partir de la base de datos de estudios clínicos que incluye a 4,111 pacientes (3,182 tratados con topiramato y 929 con placebo) quienes participaron en 20 estudios doble ciego y 2,847 pacientes que participaron en 34 estudios abiertos, respectivamente, para el tratamiento de crisis tónico clínicas generalizadas primarias, crisis de inicio parcial, crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia de diagnóstico reciente o migraña. La información que se presenta a continuación proviene de datos combinados de estos estudios.

Estudios de terapia adjunta para epilepsia, doble ciego, placebo controlados-pacientes adultos: Los eventos adversos con una incidencia > 5% en el rango de dosis recomendadas (200 a 400 mg/día) en estos estudios, por orden descendente de frecuencia fueron somnolencia, mareo, fatiga, irritabilidad, incremento de peso, bradifrenia, parestesias, diplopía, alteraciones de la coordinación, náuseas, nistagmo, letargo, anorexia, disartria, visión borrosa, disminución del apetito, alteraciones de la memoria y diarrea.

Los eventos adversos reportados en 1% de los pacientes adultos tratados con Topiramato en estudios de terapia adjunta para epilepsia en estudios doble ciego, placebo controlados son los siguientes:

Sistema/Órgano

Evento adverso

Topiramato 200-400 mg/día (n=354)%

Topiramato 600-1,000 mg/día (n=437)%

Placebo (n=382)%

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Anorexia

5.4

6.2

1.8

Disminución del apetito

5.1

8.7

3.7

Alteraciones psiquiátricas

Bradiscinecia

8.2

19.5

3.1

Alteraciones en la expresión del lenguaje

4.5

9.4

1.6

Estado confusional

3.1

5.0

0.8

Depresión

3.1

11.7

3.4

Insomnio

3.1

6.4

4.5

Agresión

2.8

3.2

1.8

Agitación

1.7

2.3

1.3

Irritabilidad

1.7

2.1

0.5

Ansiedad

1.7

6.6

2.9

Desorientación

1.7

3.2

1.0

Alteraciones del ánimo

1.7

4.6

1.0

Alteraciones del sistema nervioso

Somnolencia

17.8

17.4

8.4

Mareo

16.4

34.1

13.6

Parestesias

8.2

17.2

3.7

Alteraciones de la coordinación

7.1

11.4

4.2

Nistagmo

6.2

11.7

6.8

Letargo

5.6

8.0

2.1

Disartria

5.4

6.2

1.0

Alteraciones de la memoria

5.1

10.8

1.8

Alteraciones de la atención

4.5

11.9

1.8

Temblor

4.0

9.4

5.0

Amnesia

3.4

5.3

1.0

Alteraciones del equilibrio

3.4

3.9

2.4

Hipoestesia

3.1

5.9

1.9

Temblor intencional

3.1

4.8

2.9

Disgeusia

1.4

4.3

0.8

Alteración mental

1.4

5.0

1.3

Alteraciones del lenguaje

1.1

2.7

0.5

Alteraciones oculares

Diplopía

7.3

12.1

5.0

Visión borrosa

5.4

8.9

2.4

Alteraciones visuales

2.0

1.4

0.3

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas

6.8

15.1

8.4

Diarrea

5.1

14.0

5.2

Dolor epigástrico

3.7

3.9

2.1

Constipación

3.7

3.2

1.8

Molestias estomacales

3.1

3.2

1.3

Dispepsia

2.3

3.0

2.1

Boca seca

1.7

3.7

0.3

Dolor abdominal

1.1

2.7

0.8

Trastornos del tejido conectivo, musculoesquelético

Mialgia

2.0

2.5

1.3

Espasmo muscular

1.7

2.1

0.8

Dolor torácico musculoesquelético

1.1

1.8

0.3

Alteraciones generales

Fatiga

13.0

30.7

11.8

Irritabilidad

9.3

14.6

3.7

Astenia

3.4

3.0

1.8

Alteraciones de la marcha

1.4

2.5

1.3

Investigaciones

Pérdida de peso

9.0

11.9

4.2

Estudios de terapia adjunta en epilepsia, doble ciego, placebo controlados-pacientes pediátricos: Los eventos adversos con una incidencia > 5% con el rango de dosis recomendada en (5 a 9 mg/kg/día) con orden de frecuencia descendente son disminución del apetito, fatiga, somnolencia, letargo, irritabilidad, alteraciones de la atención, pérdida de peso, agresión, rash, alteraciones de la conducta, anorexia, alteraciones del equilibrio y constipación.

Los eventos adversos reportados en 2% de los pacientes pediátricos (niños de 2-16 años de edad) tratados con Topiramato en estudios de terapia adjunta de epilepsia, doble ciego, placebo controlados son los siguientes:

Sistema/Órgano

Evento adverso

Topiramato (n=104)%

Placebo (n=102)%

Alteraciones del metabolismo/nutrición

Disminución del apetito

19.2

12.7

Anorexia

5.8

1.0

Alteraciones psiquiátricas

Agresión

8.7

6.9

Conducta anormal

5.8

3.9

Estado confusional

2.9

2.0

Alteraciones del ánimo

2.9

2.0

Trastornos del sistema nervioso

Somnolencia

15.4

6.9

Letargo

13.5

8.8

Alteraciones de la atención

10.6

2.0

Alteraciones del equilibrio

5.8

2.0

Mareo

4.8

2.9

Alteraciones de la memoria

3.8

1.0

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Epistaxis

4.8

1.0

Trastornos gastrointestinales

Constipación

5.8

4.9

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo

Rash

6.7

5.9

Alteraciones generales

Fatiga

16.3

4.9

Irritabilidad

11.5

8.8

Alteraciones de la marcha

4.8

2.0

Investigación

Pérdida de peso

9.6

1.0

Estudios de monoterapia en epilepsia, doble ciego placebo controlado en adultos: Los eventos adversos con una incidencia > 5% a la dosis recomendada (400 mg/día) por orden descendente de frecuencia fueron parestesias, disminución de peso, fatiga, anorexia, depresión, alteraciones de la memoria, ansiedad, diarrea, astenia, disgeusia e hipoestesia.

Los eventos adversos reportados en 1% de los pacientes adultos tratados con Topiramato en estudios de monoterapia para epilepsia doble ciego placebo controlados son los siguientes:

Sistema/Órgano

Evento adverso

Topiramato 50 mg/día (n=257)%

Topiramato 400 mg/día (n=153)%

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo

Anemia

0.8

2.0

Alteraciones del metabolismo/nutrición

Anorexia

3.5

12.4

Disminución del apetito

2.3

2.6

Alteraciones psiquiátricas

Depresión

4.3

8.5

Ansiedad

3.9

6.5

Bradifrenia

2.3

4.6

Alteraciones del lenguaje

3.5

4.6

Ánimo deprimido

0.8

2.6

Alteraciones del ánimo

0.4

2.0

Cambios del estado de ánimo

1.6

2.0

Trastornos del sistema nervioso

Parestesias

18.7

40.5

Alteraciones de la memoria

1.2

7.2

Disgeusia

2.3

5.9

Hipoestesia

4.3

5.2

Alteraciones del equilibrio

1.6

3.3

Disartria

1.6

2.6

Alteraciones cognitivas

0.4

2.0

Letargo

1.2

2.0

Alteraciones de la memoria

0.8

2.0

Alteraciones de las habilidades psicomotoras

0

2.0

Sedación

0

1.3

Defectos del campo visual

0.4

1.3

Alteraciones oculares

Sequedad del ojo

0

1.3

Alteraciones del oído

Dolor de oído

0

1.3

Tinnitus

1.6

1.3

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales

Disnea

1.2

2.0

Rinorrea

0

1.3

Alteraciones gastrointestinales

Diarrea

5.4

6.5

Parestesia oral

1.2

3.3

Boca seca

0.4

2.6

Gastritis

0.8

2.6

Dolor abdominal

1.2

2.0

Reflujo gastroesofágico

0.4

2.0

Sangrado gingival

0

1.3

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo

Rash

0.4

3.9

Alopecia

1.6

3.3

Prurito

0.4

3.3

Hipoestesia facial

0.4

2.0

Prurito generalizado

0

1.3

Alteraciones del tejido conectivo y musculoesquelético

Espasmos musculares

2.7

3.3

Artralgia

1.9

2.0

Calambres musculares

0.4

1.3

Alteraciones renales y urinarias

Nefrolitiasis

0

2.6

Disuria

0.8

2.0

Poliaquiuria

0.8

2.0

Alteraciones del sistema reproductivo

Disfunción eréctil

0.8

1.3

Alteraciones generales

Fatiga

15.2

14.4

Astenia

3.5

5.9

Irritabilidad

3.1

3.3

Investigación

Disminución de peso

7.0

17.0

Estudios de monoterapia en epilepsia, doble ciego, placebo controlados-pacientes pediátricos: Los eventos adversos con una incidencia > 5% a la dosis recomendada (400 mg/día) por orden descendente de frecuencia son disminución de peso, parestesias, diarrea, alteraciones de la atención, pirexia y alopecia.

Los eventos adversos reportados en 2% de los pacientes pediátricos (10-16 años de edad) tratados con Topiramato en los estudios de monoterapia de epilepsia doble ciego, placebo controlados son los siguientes:

Sistema/Órgano

Evento adverso

Topiramato 50 mg/día (n=77)%

Topiramato 400 mg/día (n=63)%

Alteraciones del metabolismo/nutrición

Disminución del apetito

1.3

4.8

Alteraciones psiquiátricas

Bradifrenia

0

4.8

Alteraciones del ánimo

1.3

4.8

Depresión

0

3.2

Trastornos del sistema nervioso

Parestesias

3.9

15.9

Alteraciones de la atención

3.9

7.9

Alteraciones del oído y laberínticas

Vértigo

0

3.2

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales

Epistaxis

0

3.2

Alteraciones gastrointestinales

Diarrea

3.9

9.5

Vómito

3.9

4.8

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo

Alopecia

0

6.3

Alteraciones generales

Pirexia

0

6.3

Astenia

0

4.8

Investigación

Disminución de peso

7.8

20.6

Circunstancias sociales

Alteraciones del aprendizaje

0

3.2

Estudios para profilaxis de migraña doble ciego placebo controlados-pacientes adultos: Los eventos adversos con una incidencia > 5% a la dosis recomendada (100 mg/día) por orden de frecuencia descendente son parestesias, fatiga, náuseas, diarrea, disminución de peso, disgeusia, anorexia, disminución del apetito, insomnio, hipoestesias, alteraciones de la atención, ansiedad, somnolencia, alteraciones del lenguaje expresado.

Los eventos adversos reportados en 1% de los pacientes adultos tratados con Topiramato en estudios de migraña doble ciego placebo controlados son los siguientes:

Sistema/Órgano

Evento adverso

Topiramato

50 mg/día

(n=227)%

Topiramato

100 mg/día

(n=374)%

Topiramato

200 mg/día

(n=501)%

Placebo (n=436)

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Anorexia

3.5

7.5

7.2

3.0

Disminución del apetito

5.7

7.0

6.8

3.0

Alteraciones psiquiátricas

Insomnio

4.8

7.0

5.6

3.9

Ansiedad

4.0

5.3

5.0

1.8

Alteraciones del lenguaje expresado

6.6

5.1

5.2

1.4

Depresión

3.5

4.8

7.4

4.1

Ánimo depresivo

0.4

2.9

2.0

0.9

Estado confusional

0.4

1.6

2.0

1.1

Cambios del estado de ánimo

1.8

1.3

1.0

0.2

Labilidad emocional

0.4

1.1

0.2

0.2

Bradifrenia

1.8

1.1

3.4

1.4

Alteraciones del sistema nervioso

Parestesias

35.7

50.0

48.5

5.0

Disgeusia

15.4

8.0

12.6

0.9

Hipoestesia

5.3

6.7

7.4

1.4

Alteraciones de la atención

2.6

6.4

9.2

2.3

Somnolencia

6.2

5.1

6.8

3.0

Alteraciones de la memoria

4.0

4.5

6.2

1.6

Amnesia

3.5

2.9

5.2

0.5

Temblor

1.3

1.9

2.4

1.4

Alteraciones del equilibrio

0.4

1.3

0.4

0

Alteraciones mentales

0.4

1.1

1.8

0.9

Alteraciones oculares

Visión borrosa

4.0

2.4

4.4

2.5

Alteraciones del oído y laberínticas

Tinnitus

0.4

1.3

1.6

0.7

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales

Disnea

1.3

2.7

1.6

1.4

Epistaxis

0.4

1.1

0.6

0.5

Alteraciones gastrointestinales

Náuseas

9.3

13.6

14.6

8.3

Diarrea

9.3

11.2

10.0

4.4

Boca seca

1.8

3.2

5.0

2.5

Parestesias orales

1.3

2.9

1.6

0.5

Constipación

1.8

2.1

1.8

1.4

Distensión abdominal

0

1.3

0.2

0.2

Molestias estomacales

2.2

1.3

1.0

0.2

Reflujo gastroesofágico

0.4

1.1

1.2

0.5

Trastornos del tejido conectivo, musculoesquelético

Calambres musculares

1.8

1.3

1.8

0.7

Alteraciones generales

Fatiga

15.0

15.2

19.2

11.2

Astenia

0.9

2.1

2.6

0.5

Irritabilidad

3.1

1.9

2.4

0.9

Sed

1.3

1.6

1.0

0.5

Investigaciones

Pérdida de peso

5.3

9.1

10.8

1.4

La mayoría de los eventos adversos más comunes en estudios clínicos fueron de severidad leve a moderada y relacionada con la dosis. Esos eventos adversos relacionados con la dosis empezaron típicamente en la fase de la titulación y a menudo persistieron en la fase de mantenimiento, pero pocas veces, aparecieron en la fase de mantenimiento. Una velocidad rápida de titulación y dosis iniciales más altas se asociaron con incidencias más altas de eventos adversos que resultaron en la discontinuación.

Ya que Topiramato ha sido más frecuentemente coadministrado con otros agentes antiepilépticos, no es posible determinar qué agentes, si los hay, están asociados con eventos adversos.

En estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo, algunos de los cuales incluyeron un periodo rápido de titulación, los eventos adversos ocurrieron con una frecuencia mayor o igual al 5%, y con una mayor incidencia en los pacientes adultos tratados con Topiramato que en el grupo placebo e incluyeron: somnolencia, vértigo, nerviosismo, ansiedad, ataxia, fatiga, desórdenes del habla, lentitud psicomotora, visión anormal, dificultad con la memoria NOS*, confusión, parestesia, diplopía, anorexia, nistagmo, náuseas, diarrea, dispepsia, boca seca, alteraciones del gusto, hipoestesia, insomnio, disminución de peso, problemas de lenguaje, dificultad con concentración/atención, depresión, dolor abdominal, astenia y alteraciones en el estado de ánimo. En niños también se presentó marcha anormal y reacciones agresivas, alteraciones de personalidad e hiperquinesia.

Los eventos adversos menos frecuentes, pero considerados potencialmente médicamente relevantes incluyeron: alteraciones del gusto, agitación, problemas cognoscitivos NOS*, labilidad emocional, problemas de coordinación, marcha anormal, apatía, psicosis/síntomas psicóticos, comportamiento/reacciones agresivas, leucopenia y nefrolitiasis. También se han reportado casos aislados de eventos tromboembólicos; sin embargo, no se estableció relación causal con el medicamento.

En niños también se detectaron: Lentitud psicomotora, confusión, alucinaciones y depresión.

El tratamiento en niños de dos años de edad o menos debe iniciarse a dosis de 1 mg/kg por las noches durante la primera semana. La dosis debe incrementarse a intervalos de una o dos semanas a razón de 0.5-1 mg/kg/día, dividido en dos dosis al día. Si el niño no tolera este régimen de titulación, pueden hacerse menores incrementos o intervalos mayores entre cada incremento de la dosis. La dosis y dosis de titulación deben ser dirigidas por la respuesta clínica.

El rango recomendado de la dosis de titulación inicial para la monoterapia con topiramato en niños de dos años o más es de 100 a 400 mg/día o 3-6 mg/kg/día. Niños con diagnóstico reciente de crisis parciales han recibido dosis mayores a 500 mg/día.

Experiencia post-comercialización y de otro tipo: Las reacciones adversas del fármaco de reportes espontáneos a partir de la comercialización mundial con Topiramato se incluyen en la tabla siguiente.

Las reacciones adversas del fármaco se clasificaron por frecuencia de la siguiente manera:

Muy común: 1/10.

Común: 1/100 y <1/10.

Poco común: 1/1,000 y < 1/100.

Raro: 1/10,000 y < 1/1,000.

Muy raro: < 1/10,000.

Alteraciones de la sangre y el sistema linfático

Muy raro: leucopenia, neutropenia y trombocitopenia.

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Raro: anorexia.

Muy raro: acidosis metabólica (ver Precauciones generales); disminución del apetito, hiperamonemia (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Alteraciones psiquiátricas

Raro: depresión (ver Precauciones generales); agitación; somnolencia.

Muy raro: insomnio, estado de confusión, trastorno psicótico, agresión, alucinaciones, ideas suicidas, intentos y suicidio (ver Precauciones generales); desorden del lenguaje expresivo.

Alteraciones del sistema nervioso

Raro: parestesia, convulsión, cefalea.

Muy raro: desorden del habla, digeusia, amnesia, deterioro de la memoria.

Alteraciones del ojo

Raro: trastornos visuales.

Muy raro: miopía, glaucoma de ángulo cerrado (ver Precauciones generales); dolor de ojo.

Muy raro: maculopatía.

Alteraciones gastrointestinales

Raro: náuseas.

Muy raro: diarrea, dolor abdominal, vómito.

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo

Raro: alopecia.

Muy raro: erupción.

Alteraciones renales y urinarias

Raro: nefrolitiasis (ver Precauciones generales).

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración

Raro: fatiga.

Muy raro: pirexia, sentimiento anormal, astenia.

Investigaciones

Raro: disminución de peso.

Se han recibido reportes aislados sobre hepatitis e insuficiencia hepática en pacientes que tomaron múltiples medicamentos, incluyendo Topiramato. También se han recibido reportes aislados de ámpulas en la piel y reacciones de las mucosas (incluyendo eritema multiforme, pénfigos, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica); la mayoría de estos reportes han ocurrido en pacientes que tomaron otros medicamentos también asociados con estas lesiones de piel y mucosas. Se ha reportado raramente oligohidrosis con el uso de Topiramato, siendo la mayoría de estos reportes en niños.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La exposición aguda y prolongada a Topiramato en ratones, ratas, perros y conejos fue bien tolerada. Se observó hiperplasia de las células epiteliales gástricas sólo en roedores y en ratas fue reversible después de 9 semanas sin tratamiento.

Se observaron tumores de músculo liso de vejiga sólo en ratones (dosis orales de hasta 300 mg/kg durante 21 meses). Estos hallazgos no fueron considerados clínicamente relevantes debido a que no existe una contraparte humana. Y en el estudio de carcinogenicidad en ratas (dosis orales hasta 120 mg/kg/día durante 24 meses) no se encontraron estos resultados. Otros efectos toxicológicos y patológicos de topiramato observados en estos estudios pueden estar relacionados con distintos factores como la débil inducción de enzimas metabolizadoras de fármacos o a la débil inhibición de la anhidrasa carbónica.

No se observaron efectos sobre la fertilidad en ratas machos o hembras a dosis tóxicas bajas de 8 mg/kg/día ni con dosis de hasta 100 mg/kg/día.

En estudios preclínicos, el topiramato mostró tener efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). A dosis de 500 mg/kg/día, además de toxicidad materna, se observó reducción en el peso fetal y en la osificación.

En general el número de malformaciones fetales en ratones se incrementaron para todos los grupos tratados con el fármaco (20, 100 y 500 mg/kg/día), pero no se observaron diferencias significativas o relaciones dosis-respuesta para malformaciones generales o específicas, sugiriendo que pueden estar involucrados otros factores tales como la toxicidad materna.

En ratas, la toxicidad materna relacionada con la dosis y la toxicidad embrio/fetal (reducción en el peso fetal y/o en la osificación) fueron observadas con dosis de 20 mg/kg/día; y por otra parte, se encontraron efectos teratogénicos (defectos de extremidades y dígitos) con dosis iguales o superiores a 400 mg/kg/día. En conejos, la toxicidad materna relacionada con la dosis se advirtió por debajo de los 10 mg/kg/día. La toxicidad embrio/fetal (letalidad aumentada) se observó con dosis por debajo de los 35 mg/kg/día, y a dosis de 120 mg/kg/día se encontraron efectos teratogénicos (malformaciones de costillas y vértebras).

Los efectos teratogénicos encontrados en ratas y conejos fueron similares a aquéllos observados con los inhibidores de anhidrasa carbónica, los cuales no se han asociado con malformaciones en humanos. También se encontró bajo peso al nacer y durante la lactancia en las crías de ratas hembras tratadas con topiramato a dosis de 20 o 100 mg/kg/día durante la gestación y la lactancia. En ratas, el topiramato cruza la barrera placentaria.

En una batería de ensayos in vitro e in vivo, el topiramato no mostró potencial genotóxico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de otros fármacos antiepilépticos: La adición de Topiramato al uso de otros medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no tiene efecto en sus concentraciones plasmáticas de estado estable excepto en el paciente ocasional donde la adición de Topiramato a la fenitoína puede conducir a un aumento en las concentraciones en plasma de ésta. Esto es posiblemente debido a la inhibición de una isoforma polimórfica de enzima específica (CYP2CMEPh). En consecuencia en los pacientes bajo tratamiento con dicha droga que muestren signos de toxicidad, deben monitorearse los niveles de fenitoína.

Un estudio de interacción farmacocinética con lamotrigina en pacientes con epilepsia indicó que la adición de Topiramato no tiene efecto sobre el estado de equilibrio de las concentraciones plasmáticas de lamotrigina a dosis de Topiramato de 100 a 400 mg/día. Además no hubo cambio en las concentraciones plasmáticas de Topiramato durante o después del retiro del tratamiento con lamotrigina (dosis promedio de 327 mg/día de lamotrigina).

Fenitoína y la carbamazepina disminuyen las concentraciones plasmáticas de Topiramato. La adición o el retiro de fenitoína o carbamazepina a la terapia con Topiramato es decisión del médico tratante o puede requerir un ajuste en la dosis de Topiramato lo cual debe realizarse mediante seguimiento del efecto clínico.

La adición o el retiro de ácido valproico no producen cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de Topiramato y por lo tanto no requiere de un ajuste en la dosificación de Topiramato.

Digoxina: En un estudio con una sola dosis el área bajo la curva de concentración en plasma de digoxina (ABC) decreció en un 12% debido a la administración paralela con Topiramato. La relevancia clínica a esta observación aún no ha sido establecida. Cuando se adiciona o retira Topiramato en pacientes bajo terapia con digoxina debe prestarse particular atención al monitoreo de rutina de digoxina en suero.

Depresores del SNC: La administración simultánea de Topiramato y otros medicamentos depresores del SNC no ha sido evaluada en estudios clínicos. Se recomienda no emplear Topiramato paralelamente con otros fármacos depresores del SNC.

Anticonceptivos orales: En estudios de farmacocinética de interacción con anticonceptivos orales utilizando un producto combinado de noretindrona y etinilestradiol, Topiramato no afectó significativamente la depuración oral a la noretindrona ni al etinilestradiol, sin embargo la depuración plasmática del componente estrogénico aumentó significativamente. En consecuencia la eficacia de anticonceptivos orales de baja dosis (por ejemplo, 20 mcg) puede verse reducida en esta situación. Debe solicitarse a las pacientes que utilicen anticonceptivos orales que reporten cualquier alteración en sus patrones de sangrado.

Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción medicamentosa realizado en voluntarios sanos para evaluar la farmacocinética del estado de equilibrio de hidroclorotiazida (25 mg cada 24 horas) sola y en forma concomitante con Topiramato (96 mg cada 12 horas), los resultados indican que la Cmáx. de Topiramato aumentó 27% y el ABC aumentó 29% cuando se agregó hidroclorotiazida a Topiramato. La significancia clínica de este hallazgo aún se desconoce. La adición de hidroclorotiazida a la terapia con Topiramato requiere de un ajuste en la dosis de éste. La farmacocinética del estado de equilibrio de hidroclorotiazida no se ve influenciada en forma significativa por la administración concomitante de Topiramato. Los resultados de laboratorio clínico indicaron disminución en el potasio sérico después de la administración de Topiramato o de hidroclorotiazida que fue mayor cuando se administraron en combinación hidroclorotiazida y Topiramato.

Litio: Se ha observado en los estudios clínicos realizados en pacientes con trastornos bipolares que se da una disminución de aproximadamente 10% en los niveles sanguíneos de litio al utilizarlo conjuntamente con Topiramato. No se ha encontrado significancia clínica para esta disminución en los niveles de litio sin embargo este factor debe ser considerado por el médico.

Haloperidol: No se han observado alteraciones en los niveles séricos de haloperidol al utilizarlo conjuntamente con Topiramato.

Metformina: En un estudio de interacción medicamentosa realizado en voluntarios sanos evaluando la farmacocinética de metformina y Topiramato en plasma cuando se administra sola la metformina y cuando se administran simultáneamente la metformina con Topiramato, los resultados indican que la Cmáx. media y el ABC 0-12 h media de metformina se incrementan en 18% y 25% respectivamente mientras que la CI/F (depuración filtración) disminuye 20% cuando se coadministra metformina con topiramato. El Topiramato no afecta la Tmáx de metformina. No es claro el significado clínico de los efectos del topiramato sobre la farmacocinética de metformina. La depuración plasmática del topiramato por vía oral parece que disminuye cuando se administra con metformina. Se desconoce la extensión de los cambios en la depuración. No es claro el significado clínico de los efectos de la metformina sobre la farmacocinética de topiramato. Cuando se adiciona o se suspende Topiramato en pacientes bajo terapia con metformina se debe tener un cuidado especial para realizar los monitoreos de rutina para el adecuado control de la enfermedad diabética.

Gliburida: Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en pacientes con diabetes tipo 2 evaluó la farmacocinética de estado estable de gliburida (5 mg/día) solo y concomitantemente con topiramato (150 mg/día). Hubo una reducción del 25% en ABC24 de gliburida durante la administración con Topiramato. La exposición sistémica de los metabolitos activos, 4-trans-hidroxi-gliburida (M1) y 3-cis-hidroxigliburida (M2), también se redujeron en 13% y 15% respectivamente. La farmacocinética de estado estable de Topiramato no se vio afectada por la administración concomitante de gliburida. Cuando se añade topiramato a la terapia con gliburida o cuando la gliburida se añade a la terapia con Topiramato, se debe prestar atención cuidadosa al monitoreo de rutina de pacientes para el control adecuado de la diabetes.

Risperidona: Los estudios de interacción fármaco-fármaco de dosis única y múltiple en voluntarios sanos y en pacientes con trastorno bipolar dieron resultados similares. Cuando se administró risperidona de manera concomitante con Topiramato a dosis de escalamiento de 100, 250 y 400 mg/día hubo una reducción en la exposición sistémica (16% y 33% para ABC de estado estable en las dosis de 250 y 400 mg/día, respectivamente) de risperidona (administrada como dosis de 1 a 6 mg/día). Se observaron alteraciones mínimas en la farmacocinética de la molécula activa (risperidona más 9-hidroxirisperidona) y no hubo alteraciones para 9-hidroxirisperidona. No se encontraron cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica de la molécula activa de risperidona o de Topiramato, por lo tanto, no es probable que esta interacción tenga un significado clínico.

Pioglitazona: Se realizó un estudio de interacción medicamentosa medicamento-medicamento en voluntarios sanos para evaluar la farmacocinética del estado de equilibrio de topiramato y pioglitazona cuando se administra sola y en combinación, observando disminución de 15% en el ABCt ss de la pioglitazona sin alteración en la Cmáx ss. Este hallazgo no fue estadísticamente significativo. Además se observó una disminución de 13% y 16% en la Cmáx. Ss y ABCt ss respectivamente del hidroximetabolito activo. Asimismo se notó disminución del 60% en Cmáx ss y en ABCt ss del cetometabolito activo. La relevancia clínica de estos hallazgos aún no se conoce. Cuando Topiramato se adiciona a la terapia con pioglitazona hay que poner atención al monitoreo rutinario de los pacientes para el control de su estado diabético.

Otros: Cuando se emplea paralelamente con otros agentes que predisponen la nefrolitiasis Topiramato puede incrementar el riesgo de nefrolitiasis. Mientras se utilice Topiramato deben evitarse agentes de este tipo puesto que pueden crear un ambiente fisiológico que incremente el riesgo de formación de cálculos renales y debe recomendarse la ingestión abundante de líquidos.

Estudios adicionales de interacciones medicamentosas: Se han realizado estudios adicionales para evaluar interacciones medicamentosas potenciales con Topiramato y otros medicamentos. Los cambios en la Cmáx y en la ABC como resultado de la interacción se resumen a continuación. En la segunda columna (concentración del medicamento concomitante) se describe qué pasa con la concentración del medicamento concomitante que se enlista en la primera columna cuando se agrega Topiramato. La tercera columna (concentración de Topiramato) describe cómo la coadministración del medicamento enlistado en la primera columna modifica la concentración de Topiramato.

Resumen de los resultados de estudios de farmacocinética de estudios de interacción medicamentosa

Medicamento concomitante

Concentración del medicamento concomitante

Concentración de topiramato

Amitriptilina

20% de aumento en Cmáx ABC del metabolito de nortriptilina

NE

Dihidroergotamina (oral y subcutánea)

NE

Haloperidol

31% de aumento en ABC del metabolito reducido

Propranolol

17% aumento en Cmáx para 4-OH Propranolol (TPM 50 mg cada 12 horas)

16% Aumentando Cmáx 17% aumento ABC (80 mg Propranolol cada 12 horas)

Sumatriptan (oral y subcutánea)

NE

Pizotifeno

%: Valores que son cambios en el tratamiento promedio Cmáx o ABC con respecto a la monoterapia.

↔: Sin efectos sobre Cmáx. y ABC (< 16% de cambio) del compuesto padre o primario.

NE: No estudiado.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los datos de los estudios clínicos indican que topiramato se asocia con una disminución promedio de 4 mmol/l. en el bicarbonato sérico. A la fecha no se han reportado otras alteraciones de importancia en los exámenes de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Suspensión del tratamiento: Los fármacos antiepilépticos incluyendo Topiramato deben disminuirse gradualmente para minimizar el potencial de incremento de crisis. En estudios clínicos, las dosis diarias de Topiramato se redujeron en intervalos semanales de 50-100 mg en adultos con epilepsia y de 25-50 mg en adultos que recibieron dosis arriba de 100 mg/día para profilaxis de migraña. En estudios clínicos en niños, Topiramato se retiró gradualmente en un intervalo de 2-8 semanas. En situaciones en las que se requiere un rápido retiro de Topiramato por indicación médica, se recomienda un monitoreo apropiado. En algunos pacientes el abandono se aceleró sin complicaciones.

Daño renal: La principal vía de eliminación de Topiramato inalterado y sus metabolitos es el riñón. La eliminación renal es dependiente de la función renal y es independiente de la edad. Los pacientes con falla renal moderada o severa pueden requerir 10 a 15 días para alcanzar las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio comparado con 4 a 8 días en pacientes con función renal normal.

Al igual que todos los pacientes, los programas de titulación se deben guiar por la mejoría clínica (por ejemplo: control de crisis, evitar efectos adversos) con el conocimiento de que los pacientes con falla renal conocida pueden requerir un mayor tiempo para alcanzar el estado de equilibrio en cada dosis.

Nefrolitiasis: Algunos pacientes especialmente aquellos con predisposición a la nefrolitiasis pueden estar en riesgo de formación de cálculos renales y de signos y síntomas asociados como cólico renal, dolor renal o dolor en el flanco. Se recomienda tener una hidratación adecuada para reducir el riesgo.

Los factores de riesgo para nefrolitiasis incluyen principalmente formación de cálculos, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos riesgos puede realmente predecir la formación de cálculos durante el tratamiento con Topiramato. Además, en los pacientes que están tomando otros medicamentos asociados con nefrolitiasis se puede incrementar el riesgo.

Hidratación: Es muy importante la hidratación adecuada mientras se toma Topiramato. La hidratación puede reducir el riesgo de nefrolitiasis. La hidratación adecuada antes y durante las actividades como el ejercicio o la exposición a temperaturas altas puede reducir el riesgo de eventos adversos relacionados con el calor.

Disminución de la función hepática: En pacientes con falla hepática se debe administrar Topiramato con precaución debido a que la depuración de Topiramato pueda estar disminuida.

Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado: Se ha llegado a reportar en pacientes que reciben Topiramato un síndrome consistente de miopía aguda asociada con glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen un inicio agudo de disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular. Los hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía, estrechamiento de la cámara anterior, hiperemia ocular (ojo rojo) e incremento en la presión intraocular. Puede o no estar presente midriasis. Este síndrome puede ser asociado con derrame superciliar lo que resulta en un desplazamiento del cristalino o lente y el iris con glaucoma secundario ángulo cerrado. Los síntomas inician típicamente dentro del primer mes de haber iniciado la terapia con Topiramato. En contraste con el glaucoma de ángulo cerrado, el cual es raro antes de los 40 años de edad el glaucoma secundario a ángulo cerrado asociado con Topiramato ha sido reportado tanto en pacientes pediátricos como en pacientes adultos. El tratamiento incluye la suspensión de Topiramato tan rápido como sea posible a juicio del médico tratante y las medidas apropiadas para reducir la presión intraocular. Estas medidas generalmente resultan en una disminución de la presión intraocular.

Alteraciones del estado de ánimo/depresión: Se ha observado un aumento en la incidencia de alteraciones del estado de ánimo y depresión durante el tratamiento con Topiramato.

Intento suicida/ideación suicida: Los medicamentos antiepilépticos, incluyendo Topiramato, incrementan el riesgo de ideación o conductas suicidas en los pacientes que toman éstos por cualquier indicación. Un meta-análisis que incluyó estudios de medicamentos antiepilépticos, placebo controlados, mostró un incremento en el riesgo de ideación y conducta suicida (0.43% para los medicamentos antiepilépticos en comparación al 0.24% para placebo). El mecanismo por el cual se genera este riesgo se desconoce.

En las fases doble ciego de estudios clínicos, los eventos relacionados con suicidio (ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio) ocurrieron con una frecuencia de 0.5% en los pacientes tratados con Topiramato (46 de 8,652 pacientes) comparado con el 0.2% de los pacientes tratados con placebo (8 de 4,045 pacientes). Se reportó un caso de suicidio en un paciente que recibía Topiramato dentro de un estudio sobre trastorno bipolar.

Por esta razón los pacientes deben de ser monitorizados para identificar signos de ideación o conducta suicida y considerar el tratamiento apropiado. Debe recomendarse a los pacientes y cuidadores sobre la necesidad de evaluación médica en caso de observar signos de comportamiento o ideación suicida.

Acidosis metabólica: Se ha asociado con el tratamiento a base de Topiramato acidosis metabólica hiperclorémica de brecha no aniónica (por ejemplo, disminución de bicarbonato sérico por debajo del rango normal de referencia en ausencia de alcalosis respiratoria). Esta disminución del bicarbonato sérico se debe al efecto inhibitorio de Topiramato sobre la anhidrasa carbónica renal. Generalmente la disminución del bicarbonato ocurre tempranamente durante el tratamiento aunque puede presentarse en cualquier momento durante el mismo. Estas disminuciones son leves a moderadas (promedio de disminución 4 mmol/l, a dosis de 100 mg/día en adultos y de 6 mg/kg/día en pacientes pediátricos). Raramente los pacientes han experimentado disminuciones por debajo de 10 mmol/l. Las condiciones o terapias que predisponen a la acidosis (como la enfermedad renal, enfermedades respiratorias severas, status epilepticus, diarrea, cirugía, dieta cetogénica o ciertos medicamentos) pueden ser aditivos a los efectos de Topiramato para disminuir el bicarbonato.

La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos puede reducir los índices de crecimiento.

El efecto de Topiramato sobre el crecimiento y las secuelas sobre los huesos aún no se han investigado de forma sistemática en las poblaciones adultas o pediátricas.

Dependiendo de las condiciones subyacentes y si el médico tratante lo considera adecuado se recomienda una evaluación de los niveles séricos de bicarbonato durante la terapia con Topiramato. Si se desarrolla acidosis metabólica y ésta persiste se debe considerar reducir la dosis o descontinuar la terapia con Topiramato (disminuyendo paulatinamente la dosis).

Suplementos alimenticios: Se deben considerar suplementos dietéticos o incrementar la ingesta de alimentos si el paciente está perdiendo peso durante este tratamiento.

Efectos sobre la habilidad para usar o manejar maquinarias: Al igual que otros medicamentos antiepilépticos, el Topiramato actúa sobre el SNC y puede producir somnolencia, mareo u otros síntomas relacionados. Estos eventos adversos de intensidad leve o moderada pueden ser potencialmente peligrosos si el paciente maneja un vehículo u opera maquinarias, particularmente hasta que el paciente se habitúe o acostumbre a los efectos del medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Para un control óptimo de las crisis tanto en adultos como en niños se recomienda iniciar la terapia con dosis baja seguida de una titulación para lograr una dosis efectiva.

Topiramato se encuentra disponible en tabletas, se recomienda no partir las tabletas.

La vía de administración de Topiramato es oral. El Topiramato puede tomarse sin considerar la ingesta de alimentos.

Con el uso de Topiramato no es necesario monitorear las concentraciones plasmáticas de Topiramato para su seguimiento óptimo por su farmacocinética lineal.

En algunas ocasiones la adición de Topiramato a el uso de fenitoína puede requerir de un ajuste de la dosis de ésta para alcanzar el óptimo resultado clínico.

Puede requerirse ajustar la dosis de Topiramato a la adición o retiro de fenitoína y carbamazepina a terapia adjunta con Topiramato.

Terapia adjunta:

Adultos:
Se debe iniciar la terapia con Topiramato con 25-50 mg por la noche por una semana subsecuentemente a intervalos de una semana o dos semanas la dosis debe incrementarse en 25-50 mg/día y tomarse en 2 dosis divididas. La valoración de la dosis se debe guiar por la evaluación clínica.

Algunos pacientes pueden alcanzar alta eficacia con una sola dosis al día.

En estudios clínicos de terapia adjunta la dosis más baja efectiva estudiada fue 200 mg. Por lo tanto se considera ésta la dosis mínima efectiva. La dosis usual diaria es 200-400 mg en dos dosis divididas. Los pacientes han recibido dosis tan altas como 1 600 mg/día aunque con los años de comercialización se ha observado que no son necesarias dosis tan altas.

Estas recomendaciones de dosificación aplican a todos los adultos incluyendo ancianos sin antecedentes de enfermedad renal.

Niños de 2 años en adelante: La dosis total recomendada de Topiramato en niños como terapia adjunta es 5 a 9 mg/kg/día en 2 dosis divididas. Se recomienda iniciar la terapia con 25 mg (o menos basados en el rango de 1 a 3 mg/kg/día) cada noche durante la primera semana. Después la dosis se incrementará en intervalos de 1 a 2 semanas con 1 a 3 mg/kg/día (en 2 dosis divididas) para alcanzar la respuesta clínica óptima. El incremento de la dosificación debe guiarse por los efectos clínicos.

Se han estudiado dosis hasta 30 mg/kg/día y fueron generalmente bien toleradas.

Monoterapia:

General:
Cuando se retiran otros medicamentos antiepilépticos (MAES) concomitantes para alcanzar la monoterapia con Topiramato se debe tener en consideración para los efectos que esto puede tener en el control de la crisis. Se recomienda por razones de seguridad retirar gradualmente en una proporción aproximada de una tercera parte de la dosis del MAE concomitante cada 2 semanas.

Cuando se retiran fármacos que inducen enzimas los niveles de topiramato pueden aumentar. Se puede requerir disminuir la dosis de Topiramato si se indica clínicamente.

Adultos: Se recomienda iniciar con una dosis de 25 mg cada noche por una semana. Después la dosis puede ser incrementada en intervalos de 1-2 semanas con 25 ó 50 mg/día en 2 dosis divididas. Si el paciente está indispuesto para tolerar el régimen de valoración se pueden usar incrementos menores o intervalos más largos. El incremento de la dosis debe guiarse por los efectos clínicos.

El rango de dosis inicial recomendada para monoterapia con Topiramato es 100 mg/día y la dosis diaria máxima recomendada es 500 mg. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia han tolerado la monoterapia con Topiramato a dosis de 1,000 mg/día. Estas dosis recomendadas se aplican a todos los adultos incluyendo pacientes en edad avanzada sin antecedentes de enfermedad renal.

Niños de 2 años en adelante: El tratamiento para niños de 2 años en adelante se debe iniciar con 0.5 a 1 mg/kg. por las noches durante la primera semana. Después la dosis se puede incrementar en intervalos de 1 o 2 semanas con 0.5 a 1 mg/kg/día administrados en 2 dosis divididas. Si el niño no puede tolerar el régimen de titulación se pueden usar incrementos menores o intervalos más largos. Se debe guiar la dosis y la titulación de la dosis por evaluación clínica.

El rango de dosis recomendada para iniciar la monoterapia con topiramato en niños de 2 años o más es 3 a 6 mg/kg/día. Niños en los que recientemente se diagnosticó crisis de inicio parcial recibieron dosis hasta 500 mg/día.

Las tabletas no deben ser fragmentadas, Topiramato puede tomarse en forma independiente de los alimentos. Con Topiramato no es necesario monitorear concentraciones de plasma para optimizar la terapia.

Tratamiento profiláctico para la cefalea migrañosa: Se recomienda iniciar con 25 mg por la noche incrementando en 25 mg semanalmente hasta llegar al rango de dosis recomendada. El rango de dosis promedio es de 100 mg por día dividido en dos tomas. Esto hasta llegar a la dosis óptima. Después se recomienda llevar un régimen hasta por 6 meses suspender en forma gradual y observar.

Tratamiento coadyuvante de la adicción al alcohol: Se recomienda iniciar con 25 mg por la noche aumentar la dosis semanalmente hasta llegar a la dosis máxima tolerada y máxima a 300 mg dividido en dos tomas al día. Se recomienda seguir con terapia conductual. Es importante recalcar que el paciente debe estar consciente de querer dejar la adicción al alcohol.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: Se ha reportado en algunos pacientes la ingestión entre 6 a 40 g de Topiramato. Los signos y síntomas incluyeron: cefalea, agitación, somnolencia, letargo, acidosis metabólica, e hipocaliemia. No fueron severas las consecuencias clínicas. Todos los pacientes se recuperaron. Un paciente que ingirió una dosis calculada entre 96 y 110 g fue admitido para hospitalización con coma de duración de 20 a 24 horas seguida de una total recuperación después de 3 a 4 días.

Tratamiento: Se indican las medidas de soporte generales y sólo se debe intentar remover el medicamento no digerido del tracto gastrointestinal utilizando lavado gástrico o carbón activado. La hemodiálisis es un método efectivo para remover el Topiramato del cuerpo. Sin embargo en casos de sobre dosificación aguda incluyendo dosis de más de 20 g en un individuo no ha sido necesaria la hemodiálisis. Se debe mantener al paciente bien hidratado.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco con 20 ó 60 tabletas 25 mg.

Caja con frasco con 20 ó 60 tabletas 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. La administración de este medicamento durante el embarazo o la lactancia queda bajo responsabilidad del médico. No se administre a niños menores de 2 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@ifa.com.mx

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