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PLM-Logos
Bandera México
MYRBETRIC Tableta de liberación retardada
Marca

MYRBETRIC

Sustancias

MIRABEGRON

Forma Farmacéutica y Formulación

Tableta de liberación retardada

Presentación

1 Caja, 10 Tabletas, 25 Miligramos

1 Caja, 10 Tabletas, 50 Miligramos

1 Caja, 20 Tabletas, 50 Miligramos

1 Caja, 20 Tabletas, 25 Miligramos

1 Caja, 30 Tabletas, 25 Miligramos

1 Caja, 30 Tabletas, 50 Miligramos

1 Caja, 50 Tabletas, 50 Miligramos

1 Caja, 50 Tabletas, 25 Miligramos

1 Caja, 60 Tabletas, 25 Miligramos

1 Caja, 60 Tabletas, 50 Miligramos

1 Caja, 90 Tabletas, 50 Miligramos

1 Caja, 90 Tabletas, 25 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA de liberación prolongada contiene:
Mirabegrón 25 mg
Excipientes c.b.p. 1 tableta

Cada TABLETA de liberación prolongada contiene:
Mirabegrón 50 mg
Excipientes c.b.p 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: MYRBETRIC® está indicado para el tratamiento sintomático de la urgencia, aumento de la frecuencia miccional y/o incontinencia de urgencia que se puede presentar en pacientes adultos con síndrome de vejiga hiperactiva (SVH).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo Farmacoterapéutico: Urología. Antiespasmódicos urinarios.

Código ATC: G04BD12.

Propiedades Farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: Mirabegrón es un agonista potente y selectivo del receptor beta-3 (β3) adrenérgico. Mirabegrón demostró producir relajación del músculo liso de la vejiga en el tejido aislado de rata y humano, aumento de las concentraciones del adenosin monofosfato cíclico (AMPc) en el tejido de vejiga de rata y mostró un efecto relajante de la vejiga en modelos funcionales de vejiga urinaria de rata. Mirabegrón aumentó el volumen medio miccional por micción y redujo la frecuencia de las contracciones no miccionales, sin afectar la presión de vaciado o la orina residual en modelos de ratas de hiperactividad vesical. En un modelo de mono, Mirabegrón mostró producir una disminución de la frecuencia de vaciado. Estos resultados indican que Mirabegrón mejora la función de llenado vesical mediante la estimulación de los receptores beta-3 adrenérgicos en la vejiga.

Durante la fase de llenado vesical, cuando la orina se acumula en la vejiga, predomina la estimulación del sistema nervioso simpático. La noradrenalina es liberada desde las terminales nerviosas, lo que conduce predominantemente a la activación del receptor beta adrenérgico en la musculatura vesical y, por consiguiente, la relajación del músculo liso vesical. Durante la fase de vaciado vesical, la vejiga está predominantemente bajo el control del sistema nervioso parasimpático. La acetilcolina, liberada a partir de las terminales nerviosas pélvicas, estimula a los receptores colinérgicos M2 y M3, induciendo la contracción de la vejiga. La activación de la vía M2 también inhibe el aumento de AMPc inducido por el receptor beta-3 adrenérgico. Por lo tanto, la estimulación del receptor beta-3 adrenérgico no debería interferir con el proceso de micción (vaciado). Esto se confirmó en ratas con obstrucción uretral parcial, donde el Mirabegrón redujo la frecuencia de las contracciones no miccionales sin afectar el volumen miccional, la presión de vaciado o el volumen de orina residual.

Efectos Farmacodinámicos:

Urodinamia: MYRBETRIC® a dosis de 50 mg y 100 mg una vez al día durante 12 semanas en varones con síntomas del tracto urinario inferior (STUI) y obstrucción del tracto de salida vesical (BOO, por sus siglas en inglés) no mostró efecto en los parámetros de cistometría, y fue seguro y bien tolerado. Los efectos de Mirabegrón sobre la tasa de flujo máxima y la presión del detrusor a la tasa de flujo máxima se evaluaron en un estudio urodinamico que constó de 200 pacientes del sexo masculino con STUI y BOO. La administración de Mirabegrón a dosis de 50 mg y 100 mg una vez al día durante 12 semanas no afectó de manera adversa la tasa de flujo máxima ni la presión del detrusor a la tasa de flujo máxima. En este estudio realizado en pacientes del sexo masculino con STUI/BOO, el cambio (SE) medio ajustado desde el valor basal hasta el final del tratamiento en el volumen residual postmiccional (mL) fue de 0.55 (10.702), 17.89 (10.190), 30.77 (10.598) para los grupos de tratamiento con placebo, Mirabegrón 50 mg y Mirabegrón 100 mg, respectivamente.

Efecto en el intervalo QT: MYRBETRIC® a dosis de 50 mg o 100 mg no tuvo efecto en el intervalo QT corregido individualmente en función de la frecuencia cardiaca (intervalo QTcI) cuando se evaluó ya sea por sexo o por el grupo completo.

Un minucioso estudio sobre QT (TQT) (n = 164 voluntarios sanos del sexo masculino y n = 153 voluntarios sanos del sexo femenino con una edad media de 33 años) evaluó el efecto de la administración repetida de Mirabegrón por vía oral a la dosis indicada (50 mg una vez al día) y a dos dosis supraterapéuticas (100 y 200 mg una vez al día) sobre el intervalo QTcl. Las dosis supraterapéuticas representan aproximadamente 2.6 y 6.5 veces la exposición de la dosis terapéutica, respectivamente. Se usó como control positivo una dosis única de 400 mg de moxifloxacino. Cada nivel de dosis de Mirabegrón y moxifloxacino se evaluó en grupos de tratamiento separados que incluían cada uno control con placebo (diseño cruzado paralelo). Tanto en los varones como en las mujeres que recibieron Mirabegrón en dosis de 50 mg y 100 mg, el límite superior del intervalo de confianza del 95% unilateral no excedió los 10 mseg en ninguno de los puntos temporales para la diferencia media de tiempo equivalente más larga con respecto al placebo en el intervalo QTcl. En las mujeres a las que se les administró Mirabegrón a dosis de 50 mg, la diferencia media con respecto al placebo sobre el intervalo QTcI a las 5 horas después de la dosis fue de 3.67 mseg (límite superior del IC del 95% unilateral 5.72 mseg). En los varones, la diferencia fue de 2.89 mseg (límite superior del IC del 95% unilateral 4.90 mseg). A una dosis de Mirabegrón de 200 mg, el intervalo QTcI no excedió los 10 mseg en ningún punto temporal en varones, mientras que en las mujeres el límite superior del IC del 95% unilateral excedió los 10 mseg entre 0.5 y 6 horas, con una diferencia máxima con respecto al placebo a las 5 horas donde el efecto medio fue de 10.42 mseg (límite superior del IC del 95% unilateral 13.44 mseg). Los resultados para el QTcF y el QTclf coincidieron con los del QTcI.

En este estudio de TQT, Mirabegrón aumentó la frecuencia cardiaca en el ECG de manera dependiente de la dosis a lo largo del rango de dosis de 50 mg a 200 mg estudiado. La diferencia media máxima con respecto al placebo en la frecuencia cardiaca osciló entre 6.7 lpm con Mirabegrón 50 mg hasta 17.3 lpm con Mirabegrón 200 mg en sujetos sanos.

Efectos sobre la frecuencia del pulso y la presión arterial en pacientes con SVH: En pacientes con SVH (edad media de 59 años) a lo largo de tres estudios doble ciego fase 3, controlados con placebo de 12 semanas de duración que recibieron MYRBETRIC® 50 mg una vez al día, se observó un aumento en la diferencia media con respecto al placebo de aproximadamente 1 lpm en la frecuencia del pulso y de aproximadamente 1 mmHg o menos en la presión arterial sistólica/presión arterial diastólica (PAS/PAD). Los cambios en la frecuencia del pulso y la presión arterial son reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Efecto en la presión intraocular (PIO): Mirabegrón 100 mg una vez al día no aumentó la PIO en sujetos sanos después de 56 días de tratamiento. En un estudio fase 1 en el que se evaluó el efecto de MYRBETRIC® en la PIO usando tonometría de aplanación de Goldmann en 310 sujetos sanos, una dosis de MYRBETRIC® 100 mg no fue inferior al placebo para la variable principal de evaluación de la diferencia entre tratamientos en el cambio medio desde el valor de referencia hasta el día 56 en la PIO media por sujeto; el límite superior del IC del 95% bilateral para la diferencia entre tratamientos entre Mirabegrón 100 mg y el placebo fue de 0.3 mmHg.

Eficacia clínica y seguridad: La eficacia de MYRBETRIC® fue evaluada en tres estudios fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de urgencia y frecuencia con o sin incontinencia. Se incluyeron pacientes mujeres (72%) y varones (28%) con una edad media de 59 años (rango de edad de 18 a 95 años). La población del estudio estaba compuesta por aproximadamente el 48% de pacientes que no habían recibido previamente tratamiento antimuscarínico, así como aproximadamente el 52% de pacientes que habían sido tratados previamente con medicamentos antimuscarínicos. En un estudio, 495 pacientes recibieron un control activo (tolterodina de liberación prolongada).

Los criterios de valoración de eficacia co-primarios fueron (1) el cambio desde el valor de referencia hasta el final del tratamiento en el número medio de episodios de incontinencia durante 24 horas y (2) el cambio desde el valor de referencia hasta el final del tratamiento en el número medio de micciones en 24 horas con base en un diario miccional de 3 días. Mirabegrón demostró mejoras estadísticamente significativas en comparación con el placebo tanto para los criterios de valoración co-primarios como para los criterios de valoración secundarios (véase las Tablas 1 y 2).

Tabla 1: Criterios de valoración de eficacia co-primarios y secundarios seleccionados al final del tratamiento para estudios agrupados

Parámetro

Estudios agrupados (046, 047, 074)

Placebo

Mirabegrón

50 mg

Número medio de episodios de incontinencia en 24 horas (FAS-I) (Co-primario)

n

878

862

Media basal

2.73

2.71

Cambio medio respecto al basal†

-1.10

-1.49

Diferencia media respecto al placebo† (IC 95%)

--

-0.40 (-0.58, -0.21)

Valor de p

--

<0.001#

Número medio de micciones en 24 horas (FAS) (Co-primario)

n

1328

1324

Media basal

11.58

11.70

Cambio medio respecto al basal†

-1.20

-1.75

Diferencia media respecto al placebo† (IC 95%)

--

-0.55 (-0.75, -0.36)

Valor de p

--

<0.001#

Volumen medio miccional (mL) por micción (FAS) (Secundario)

n

1328

1322

Media basal

159.2

159.0

Cambio medio respecto al basal†

9.4

21.4

Diferencia media respecto al placebo† (IC 95%)

--

11.9 (8.3, 15.5)

Valor de p

--

<0.001#

Nivel medio de urgencia (FAS) (Secundario)

n

1325

1323

Media basal

2.39

2.42

Cambio medio respecto al basal†

-0.15

-0.26

Diferencia media respecto al placebo† (IC 95%)

--

-0.11 (-0.16, -0.07)

Valor de p

--

<0.001#

Número medio de episodios de incontinencia de urgencia en 24 horas (FAS-I) (Secundario)

n

858

834

Media basal

2.42

2.42

Cambio medio respecto al basal†

-0.98

-1.38

Diferencia media respecto al placebo† (IC 95%)

--

-0.40 (-0.57, -0.23)

Valor de p

--

<0.001#

Número medio de episodios de urgencia grado 3 o 4 en 24 horas (FAS) (Secundario)

n

1324

1320

Media basal

5.61

5.80

Cambio medio respecto al basal†

-1.29

-1.93

Diferencia media respecto al placebo† (IC 95%)

--

-0.64 (-0.89, -0.39)

Valor de p

--

<0.001#

Satisfacción con el tratamiento - Escala Visual Analógica (FAS) (Secundario)

n

1195

1189

Media basal

4.87

4.82

Cambio medio respecto al basal†

1.25

2.01

Diferencia media respecto al placebo† (IC 95%)

--

0.76 (0.52, 1.01)

Valor de p

--

<0.001*

Los estudios agrupados constaron de los estudios 046 (Europa/ Australia), 047 (Norteamérica [NA]) y 074 (Europa / NA).

Media de mínimos cuadrados ajustada por valor basal, sexo y estudio.

* Superioridad estadísticamente significativa comparada con placebo al nivel de 0.05 sin ajuste de multiplicidad.

# Superioridad estadísticamente significativa comparada con placebo al nivel de 0.05 con ajuste de multiplicidad.

FAS: Conjunto de análisis completo, todos los pacientes asignados aleatoriamente que tomaron al menos 1 dosis del fármaco del estudio doble ciego y que tuvieron una medición de la micción en el diario miccional de referencia, y al menos 1 diario miccional post-basal con una medición de la micción.

FAS-I: Subconjunto de FAS que también tuvieron al menos 1 episodio de incontinencia en el diario miccional de referencia.

IC: Intervalo de confianza.

Tabla 2. Criterios de valoración de eficacia co-primarios y secundarios seleccionados al final del tratamiento para los estudios 046, 047 y 074

Parámetro

Estudio 046

Estudio 047

Estudio 074

Placebo

Mirabegrón 50 mg

Tolterodina ER 4 mg

Placebo

Mirabegrón 50 mg

Placebo

Mirabegrón 50 mg

Número medio de episodios de incontinencia en 24 horas (FAS-l) (Co-primario)

n

291

293

300

325

312

262

257

Media basal

2.67

2.83

2.63

3.03

2.77

2.43

2.51

Cambio medio respecto al basal†

-1.17

-1.57

-1.27

-1.13

-1.47

-0.96

-1.38

Diferencia media respecto al placebo†

--

-0.41

-0.10

--

-0.34

--

-0.42

Intervalo de confianza del 95%

--

(-0.72, -0.09)

(-0.42, 0.21)

--

(-0.66, -0.03)

--

(-0.76, -0.08)

Valor de p

--

0.003#

0.11

--

0.026#

--

0.001#

Número medio de micciones en 24 horas (FAS) (Co-primario)

n

480

473

475

433

425

415

426

Media basal

11.71

11.65

11.55

11.51

11.80

11.48

11.66

Cambio medio respecto al basal†

-1.34

-1.93

-1.59

-1.05

-1.66

-1.18

-1.60

Diferencia media respecto al placebo†

--

-0.60

-0.25

--

-0.61

--

-0.42

Intervalo de confianza del 95%

--

(-0.90, -0.29)

(-0.55, 0.06)

--

(-0.98, -0.24)

--

(-0.76, -0.08)

Valor de p

--

<0.001#

0.11

--

0.001#

--

0.015#

Volumen medio miccional (mL) por micción (FAS) (Secundario)

n

480

472

475

433

424

415

426

Media basal

156.7

161.1

158.6

157.5

156.3

164.0

159.3

Cambio medio respecto al basal†

12.3

24.2

25.0

7.0

18.2

8.3

20.7

Diferencia media respecto al placebo†

--

11.9

12.6

--

11.1

--

12.4

Intervalo de confianza del 95%

--

(6.3, 17.4)

(7.1, 18.2)

--

(4.4, 17.9)

--

(6.3, 18.6)

Valor de p

--

<0.001#

<0.001*

--

0.001#

--

<0.001#

Nivel medio de urgencia (FAS) (Secundario)

n

480

472

473

432

425

413

426

Media basal

2.37

2.40

2.41

2.45

2.45

2.36

2.41

Cambio medio respecto al basal†

-0.22

-0.31

-0.29

-0.08

-0.19

-0.15

-0.29

Diferencia media respecto al placebo†

--

-0.09

-0.07

--

-0.11

--

-0.14

Intervalo de confianza del 95%

--

(-0.17, -0.02)

(-0.15, 0.01)

--

(-0.18, -0.04)

--

(-0.22, -0.06)

Valor de p

--

0.018*

0.085

--

0.004*

--

<0.001‡

Número medio de episodios de incontinencia de urgencia en 24 horas (FAS-I) (Secundario)

n

283

286

289

319

297

256

251

Media basal

2.43

2.52

2.37

2.56

2.42

2.24

2.33

Cambio medio respecto al basal†

-1.11

-1.46

-1.18

-0.89

-1.32

-0.95

-1.33

Diferencia media respecto al placebo†

--

-0.35

-0.07

--

-0.43

--

-0.39

Intervalo de confianza del 95%

--

(-0.65, -0.05)

(-0.38, 0.23)

--

(-0.72, -0.15)

--

(-0.69, -0.08)

Valor de p

--

0.003*

0.26

--

0.005*

--

0.002‡

Número medio de episodios de urgencia grado 3 o 4 en 24 horas (FAS) (Secundario)

n

479

470

472

432

424

413

426

Media basal

5.78

5.72

5.79

5.61

5.90

5.42

5.80

Cambio medio respecto al basal†

-1.65

-2.25

-2.07

-0.82

-1.57

-1.35

-1.94

Diferencia media respecto al placebo†

--

-0.60

-0.42

--

-0.75

--

-0.59

Intervalo de confianza del 95%

--

(-1.02, -0.18)

(-0.84, -0.00)

--

(-1.20, -0.30)

--

(-1.01, -0.16)

Valor de p

--

0.005*

0.050*

--

0.001*

--

0.007‡

Satisfacción con el tratamiento - Escala Visual Analógica (FAS) (Secundario)

n

428

414

425

390

387

377

388

Media basal

4.11

3.95

3.87

5.5

5.4

5.13

5.13

Cambio medio respecto al basal†

1.89

2.55

2.44

0.7

1.5

1.05

1.88

Diferencia media respecto al placebo†

--

0.66

0.55

--

0.8

--

0.83

Intervalo de confianza del 95%

--

(0.25, 1.07)

(0.14, 0.95)

--

(0.4, 1.3)

--

(0.41, 1.25)

Valor de p

--

0.001*

0.008*

--

<0.001*

--

<0.001*

t Media de mínimos cuadrados ajustada por valor basal, sexo y región geográfica.

* Superioridad estadísticamente significativa comparada con placebo al nivel de 0.05 sin ajuste de multiplicidad.

# Superioridad estadísticamente significativa comparada con placebo al nivel de 0.05 con ajuste de multiplicidad.

No superioridad estadísticamente significativa comparada con placebo al nivel de 0.05 con ajuste de multiplicidad.

FAS: Conjunto de análisis completo, todos los pacientes asignados aleatoriamente que tomaron al menos 1 dosis del fármaco del estudio doble ciego y que tuvieron una medición de la micción en el diario miccional de referencia, y al menos 1 diario miccional post-basa) con una medición de la micción.

FAS-I: Subconjunto de FAS que también tuvieron al menos 1 episodio de incontinencia en el diario miccional de referencia.

MYRBETRIC® 50 mg una vez al día fue eficaz en la primera medida de la semana 4, y la eficacia se mantuvo a lo largo de todo el periodo de tratamiento de 12 semanas. En un estudio a largo plazo, aleatorizado, controlado con fármaco activo, demostró que la eficacia se mantuvo a lo largo de todo el periodo de tratamiento de 1 año.

Mejoría subjetiva en las mediciones de calidad de vida relacionada con la salud: En los tres estudios fase 3, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración, el tratamiento de los síntomas de SVH con Mirabegrón una vez al día resultó en una mejoría estadísticamente significativa con respecto al placebo en las siguientes mediciones de calidad de vida relacionadas con la salud: satisfacción con el tratamiento y molestias relacionadas con los síntomas.

Eficacia en pacientes con o sin tratamiento previo antimuscarínico para el SVH: Se demostró la eficacia en pacientes con o sin tratamiento previo antimuscarínico para el SVH. Además, Mirabegrón mostró eficacia en pacientes que previamente suspendieron el tratamiento antimuscarínico para el SVH debido a un efecto insuficiente (véase la Tabla 3).

Tabla 3. Criterios de valoración de eficacia co-primarios para pacientes con tratamiento antimuscarínico previo para SVH

Parámetro

Estudios agrupados

(046, 047, 074)

Estudio 046

Placebo

Mirabegrón 50 mg

Placebo

Mirabegrón 50 mg

Tolterodina ER 4 mg

Pacientes con tratamiento antimuscarínico previo para SVH

Número medio de episodios de incontinencia en 24 horas (FAS-I)

n

518

506

167

164

160

Media basal

2.93

2.98

2.97

3.31

2.86

Cambio medio respecto al basal†

-0.92

-1.49

-1.00

-1.48

-1.10

Diferencia media respecto al placebo†

--

-0.57

--

-0.48

-0.10

Intervalo de confianza del 95%

--

(-0.81, -0.33)

--

(-0.90, -0.06)

(-0.52, 0.32)

Número medio de micciones en 24 horas (FAS)

n

704

688

238

240

231

Media basal

11.53

11.78

11.90

11.85

11.76

Cambio medio respecto al basal†

-0.93

-1.67

-1.06

-1.74

-1.26

Diferencia media respecto al placebo†

--

-0.74

--

-0.68

-0.20

Intervalo de confianza del 95%

--

(-1.01, -0.47)

--

(-1.12, -0.25)

(-0.64, 0.23)

Pacientes con tratamiento antimuscarínico previo para SVH que suspendieron el tratamiento debido a un efecto insuficiente

Número medio de episodios de incontinencia en 24 horas (FAS-I)

n

336

335

112

105

102

Media basal

3.03

2.94

3.15

3.50

2.63

Cambio medio respecto al basal†

-0.86

-1.56

-0.87

-1.63

-0.93

Diferencia media respecto al placebo†

--

-0.70

--

-0.76

-0.06

Intervalo de confianza del 95%

--

(-1.01, -0.38)

--

(-1.32, -0.19)

(-0.63, 0.50)

Número medio de micciones en 24 horas (FAS)

n

466

464

159

160

155

Media basal

11.60

11.67

11.89

11.49

11.99

Cambio medio respecto al basal†

-0.86

-1.54

-1.03

-1.62

-1.11

Diferencia media respecto al placebo†

--

-0.67

--

-0.59

-0.08

Intervalo de confianza del 95%

--

(-0.99, -0.36)

--

(-1.15, -0.04)

(-0.64, 0.47)

Los estudios agrupados constaron de los estudios 046 (Europa / Australia), 047 (Norteamérica [NA]) y 074 (Europa / NA).

Media de mínimos cuadrados ajustada por valor basal, sexo, estudio, subgrupo y subgrupo por interacción del tratamiento para los Estudios Agrupados, y media de mínimos cuadrados ajustada por valor basal, sexo, región geográfica, subgrupo y subgrupo por interacción del tratamiento para el Estudio 046.

FAS: Conjunto de análisis completo, todos los pacientes asignados aleatoriamente que tomaron al menos 1 dosis del fármaco del estudio doble ciego y que tuvieron una medición de la micción en el diario miccional de referencia, y al menos 1 diario miccional post-basal con una medición de la micción.

FAS-I: Subconjunto de FAS que también tuvieron al menos 1 episodio de incontinencia en el diario miccional de referencia.

Propiedades Farmacocinéticas:

Absorción: Tras la administración oral de Mirabegrón en voluntarios sanos, el fármaco se absorbe hasta alcanzar concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) entre 3 y 4 horas. La biodisponibilidad absoluta aumentó de 29% con una dosis de 25 mg a 35% con una dosis de 50 mg. La Cmáx media y el ABC aumentaron proporcionalmente más que la dosis sobre el rango de dosis. En la población general de varones y mujeres, la duplicación de la dosis de 50 mg a 100 mg de Mirabegrón aumentó la Cmáx y la ABCtau aproximadamente 2.9 y 2.6 veces, respectivamente, mientras que la cuadruplicación de la dosis de 50 mg a 200 mg de Mirabegrón aumento la Cmáx y la ABCtau aproximadamente 8.4 y 6.5 veces. Las concentraciones en estado estacionario ("steady state") se alcanzaron en los 7 días siguientes a la administración de Mirabegrón una vez al día

Después de la administración una vez al día, la exposición plasmática de Mirabegrón en estado estacionario es aproximadamente el doble que la observada tras una dosis única.

Efecto de los alimentos en la absorción: La administración concomitante de una tableta de 50 mg con una comida alta en grasas redujo la Cmáx y el ABC de Mirabegrón en 45% y 17%, respectivamente. Una comida reducida en grasas redujo la Cmáx y el ABC de Mirabegrón en 75% y 51%, respectivamente. En los estudios fase 3, Mirabegrón se administró con o sin alimentos y demostró tanto seguridad como eficacia. Por lo tanto, Mirabegrón puede tomarse con o sin alimentos a la dosis recomendada.

Distribución: Mirabegrón se distribuye ampliamente. El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) es de aproximadamente 1,670 L. Mirabegrón se une (aproximadamente 71%) a proteínas plasmáticas humanas y muestra una afinidad moderada por la albúmina y la alfa-1 glicoproteína ácida. Mirabegrón se distribuye a los eritrocitos. In vitro, las concentraciones de 14C-Mirabegrón en los eritrocitos fueron alrededor de 2 veces más altas que en el plasma.

Biotransformación: Mirabegrón se metaboliza a través de múltiples vías que involucran desalquilación, oxidación, glucuronidación (directa) e hidrólisis de amidas. Mirabegrón es el principal componente circulante después de una dosis única de 14C-Mirabegrón. Se observaron dos metabolitos principales en el plasma humano; ambos son glucurónidos en fase 2 que representan el 16% y 11% de la exposición total. Estos metabolitos no son farmacológicamente activos.

Con base en los estudios in vitro, es poco probable que Mirabegrón inhiba el metabolismo de los medicamentos administrados de forma concomitante que son metabolizados por las siguientes enzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1, porque Mirabegrón no inhibió la actividad de estas enzimas a concentraciones clínicamente relevantes. Mirabegrón no indujo la actividad del CYP1A2 ni CYP3A. Se prevé que Mirabegrón no cause una inhibición clínicamente relevante del transporte mediado por el OCT (Transportador de Cationes Orgánicos).

Aunque los estudios in vitro sugieren un role del CYP2D6 y CYP3A4 en el metabolismo oxidativo de Mirabegrón, los resultados in vivo indican que estas isoenzimas juegan un papel limitado en la eliminación total. Los estudios in vitro y ex vivo han mostrado la implicación de la butirilcolinesterasa, la UGT y, posiblemente, la alcohol deshidrogenasa (ADH) en el metabolismo de Mirabegrón, además del CYP3A4 y CYP2D6.

Polimorfismo del CYP2D6: En sujetos sanos que genotípicamente son metabolizadores lentos de los sustratos del CYP2D6 (utilizado como un sustituto para la inhibición del CYP2D6), la Cmáx media y el ABCinf de una dosis única de 160 mg de la formulación de Mirabegrón IR fueron 14% y 19% más altos que en aquellos que metabolizan el fármaco rápidamente, lo que indica que el polimorfismo genético del CYP2D6 tiene una repercusión mínima sobre la exposición plasmática media a Mirabegrón. No se prevé la interacción de Mirabegrón con inhibidores conocidos del CYP2D6 y no ha sido estudiada. No se requiere un ajuste de la dosis de Mirabegrón cuando se administra con inhibidores del CYP2D6 o en pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2D6.

Eliminación: La depuración corporal total (CLtot) del plasma es aproximadamente de 57 L/h. La vida media de la eliminación terminal (t½) es aproximadamente de 50 horas. La depuración renal (CLR) es aproximadamente de 13 L/h, lo que corresponde a casi el 25% de la CLtot. La eliminación por vía renal de Mirabegrón se lleva a cabo principalmente a través de secreción tubular activa junto con la filtración glomerular. La excreción urinaria de Mirabegrón inalterado es dosis-dependiente y oscila entre aproximadamente el 6.0% después de una dosis diaria de 25 mg al 12.2% después de una dosis diaria de 100 mg. Después de la administración de 160 mg de 14C-Mirabegrón a voluntarios sanos, aproximadamente el 55% del marcaje radiactivo se recuperó en la orina y el 34% en las heces. El Mirabegrón inalterado representó el 45% de la radiactividad urinaria, lo que indica la presencia de metabolitos. El Mirabegrón inalterado representó la mayoría de la radiactividad fecal.

Edad: La Cmáx y el ABC de Mirabegrón y sus metabolitos después de dosis orales múltiples en voluntarios de edad avanzada (≥ 65 años) fueron similares a las de voluntarios más jóvenes (18 a 45 años).

Sexo: La Cmáx y el ABC son aproximadamente 40% a 50% más altos en mujeres que en varones. Las diferencias entre sexos en la Cmáx y el ABC se atribuyen a diferencias en el peso corporal y la biodisponibilidad.

Raza: La farmacocinética de Mirabegrón no está influenciada por la raza.

Insuficiencia renal: Después de la administración de una dosis única de 100 mg de MYRBETRIC® en voluntarios con insuficiencia renal leve (eGFR-MDRD 60 a 89 mL/min/1.73 m2), la Cmáx media y el ABC de Mirabegrón aumentaron 6% y 31% en relación con los voluntarios con una función renal normal. En voluntarios con insuficiencia renal moderada (eGFR-MDRD 30 a 59 mL/min/1.73 m2), la Cmáx y el ABC aumentaron 23% y 66%, respectivamente. En voluntarios con insuficiencia renal severa (eGFR-MDRD 15 a 29 mL/min/1.73 m2), los valores medios de la Cmáx y el ABC fueron 92% y 118% más altos. Mirabegrón no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (GFR < 15 mL/min/1.73 m2 ni en pacientes que requieren hemodiálisis).

Insuficiencia hepática: Después de la administración de una dosis única de 100 mg de MYRBETRIC® en voluntarios con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A), la media de la Cmáx y el ABC de Mirabegrón aumentaron 9% y 19% en relación con los voluntarios con función hepática normal. En voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), los valores medios de la Cmáx y del ABC fueron 175% y 65% más altos. Mirabegrón no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Existe una cantidad limitada de datos sobre el uso de MYRBETRIC® en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No se recomienda usar MYRBETRIC® durante el embarazo ni en las mujeres en edad reproductiva que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia: Mirabegrón se excreta en la leche de roedores y, por lo tanto, se espera que esté presente en la leche humana. No se han realizado estudios para evaluar la repercusión de Mirabegrón en la producción de leche en humanos, su presencia en la leche materna humana o sus efectos en el lactante. MYRBETRIC® no se debe administrar durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Se evaluó la seguridad de MYRBETRIC® en 8,433 pacientes con SVH, de los cuales 5,648 recibieron al menos una dosis de Mirabegrón en el programa de desarrollo clínico fase 2/3 y 622 pacientes recibieron MYRBETRIC® al menos durante 1 año (365 días). En los tres estudios fase 3, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración, el 88% de los pacientes completó el tratamiento con MYRBETRIC® y el 4% de los pacientes lo suspendió debido a eventos adversos. La mayoría de las reacciones adversas tuvieron una intensidad de leve a moderada.

Las reacciones adversas más comunes reportadas en pacientes tratados con MYRBETRIC® 50 mg durante los tres estudios fase 3, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración, son taquicardia e infecciones de las vías urinarias. La frecuencia de la taquicardia fue de 1.2% en los pacientes que recibieron MYRBETRIC® 50 mg. La taquicardia indujo la interrupción del medicamento en el 0.1% de los pacientes que recibieron MYRBETRIC® 50 mg. La frecuencia de las infecciones de vías urinarias fue de 2.9% en los pacientes que recibieron MYRBETRIC® 50 mg. En ninguno de los pacientes que recibieron MYRBETRIC® 50 mg las infecciones de las vías urinarias causaron la interrupción del medicamento. Entre las reacciones adversas graves se incluyó la fibrilación auricular (0.2%).

Las reacciones adversas observadas durante el estudio controlado con fármaco activo (antagonista muscarínico) de 1 año de duración (largo plazo) fueron similares en tipo e intensidad a las observadas en los tres estudios fase 3, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración.

Lista tabulada de reacciones adversas: La siguiente tabla refleja las reacciones adversas observadas con Mirabegrón en los tres estudios fase 3, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente forma: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1,000 a <1/100); raro (≥1/10,000 a <1/1,000); muy raro (<1/10,000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de seriedad.

Clasificación por Órganos y Sistemas (MedDRA)

Frecuente

Poco frecuente

Raro

Infecciones e infestaciones

Infección de las vías urinarias

Infección vaginal

Cistitis

Trastornos oculares

Edema palpebral

Trastornos cardiacos

Taquicardia

Palpitación

Fibrilación auricular

Trastornos gastrointestinales

Náusea*

Dispepsia

Gastritis

Estreñimiento*

Diarrea*

Edema labial

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Urticaria

Erupción

Erupción macular

Erupción papular

Prurito

Vasculitis leucocitoclástica

Púrpura

Angioedema*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Inflamación articular

Trastornos del sistema reproductor y de la mama

Prurito vulvovaginal

Investigaciones

Aumento de la presión arterial

Aumento de niveles de GGT

Aumento de niveles de AST

Aumento de niveles de ALT

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza*

Mareo*

* Observadas durante la experiencia post-comercialización.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Fertilidad: No se observaron efectos relacionados con el tratamiento de Mirabegrón sobre la fertilidad en animales. No se ha establecido el efecto de Mirabegrón sobre la fertilidad humana.

Carcinogénesis, mutagénesis y fototoxicidad: Los estudios sobre genotoxicidad y carcinogenicidad no han mostrado potencial genotóxico o carcinogénico in vivo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Datos in vitro: Mirabegrón se transporta y se metaboliza a través de múltiples vías. Mirabegrón es un sustrato para citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilcolinesterasa, uridina difosfato-glucuronosiltranferasas (UGT), transportador de flujo de salida de glicoproteína P (P-gp) y de los transportadores de flujo de entrada de los cationes orgánicos (OCT) OCT1, OCT2 y OCT3. Los estudios de Mirabegrón en microsomas hepáticos humanos y enzimas CYP humanas recombinantes mostraron que Mirabegrón es un inhibidor moderado y tiempo-dependiente del CYP2D6 y un inhibidor débil del CYP3A. Mirabegrón inhibió el transporte de fármacos mediado por P-gp a concentraciones elevadas.

Datos in vivo:

Polimorfismo del CYP2D6: El polimorfismo genético del CYP2D6 tiene una mínima repercusión sobre la exposición media del plasma a Mirabegrón. No se prevé la interacción de Mirabegrón con un inhibidor conocido del CYP2D6, y ésta no fue estudiada. No se requiere ajustar la dosis de Mirabegrón cuando se administra con inhibidores del CYP2D6 o en pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2D6.

Interacción con otros medicamentos: El efecto de los fármacos administrados conjuntamente sobre la farmacocinética de Mirabegrón y el efecto de Mirabegrón sobre la farmacocinética de otros medicamentos fue estudiado en estudios de dosis única y de dosis múltiples. La mayoría de las interacciones farmacológicas fueron estudiadas usando una dosis de 100 mg de Mirabegrón administrada como tableta con formulación de sistema oral de absorción controlada (OCAS). En los estudios de interacción de Mirabegrón con metoprolol y con metformina se usaron 160 mg de Mirabegrón de liberación inmediata (IR).

No se esperan interacciones farmacológicas clínicamente relevantes entre Mirabegrón y los medicamentos que inhiban, induzcan o sean sustrato para una de las isoenzimas CYP o transportadores, excepto en el caso del efecto inhibidor de Mirabegrón sobre el metabolismo de los sustratos del CYP2D6.

Efecto de los inhibidores enzimáticos: En voluntarios sanos, la exposición de Mirabegrón (AUC) se incrementó 1.8 veces en presencia del potente inhibidor del CYP3A/P-gp, ketoconazol. No se requiere ajuste de la dosis cuando MYRBETRIC® se combina con inhibidores del CYP3A y/o P-gp. Sin embargo, en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (GFR de 30 a 89 mL/min/1.73 m2) o con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) que reciban de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A, tales como itraconazol, ketoconazol, ritonavir y claritromicina, la dosis recomendada es de 25 mg una vez al día con o sin alimentos. No se recomienda usar MYRBETRIC® en pacientes con insuficiencia renal severa (GFR de 15 a 29 mL/min/1.73 m2) o en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) que reciban de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A.

Efecto de los inductores enzimáticos: Las sustancias que son inductores del CYP3A o P-gp disminuyen las concentraciones plasmáticas de Mirabegrón. No se requiere ajuste de la dosis de Mirabegrón cuando se administre con dosis terapéuticas de rifampicina u otros inductores del CYP3A o P-gp.

Efecto de Mirabegrón sobre los sustratos CYP2D6: En voluntarios sanos, la potencia inhibitoria de Mirabegrón sobre CYP2D6 es moderada y la actividad del CYP2D6 se recupera dentro de los 15 días siguientes a la interrupción del tratamiento cor Mirabegrón. La administración de dosis múltiples de Mirabegrón IR una vez al día resultó en un incremento del 90% en la Cmáx y en un incremento del 229% en el AUC de una dosis única de metoprolol. La administración de dosis múltiples de Mirabegrón una vez al día resultó en un incremento del 79% en la Cmáx y en un incremento del 241% en el AUC de una dosis única de desipramina.

Se recomienda precaución si Mirabegrón se administra de forma concomitante con medicamentos que tienen un estrecho margen terapéutico y que sean metabolizados de forma significativa por el CYP2D6, tales como, tioridazina, antiarrítmicos Tipo 1C (p.ej. flecainida, propafenona) y antidepresivos tricíclicos (p.ej. imipramina, desipramina). También se recomienda precaución si Mirabegrón se administra de forma concomitante con sustratos del CYP2D6 que son dosificados individualmente.

Efecto de Mirabegrón sobre los transportadores: Mirabegrón es un inhibidor débil de P-gp. Mirabegrón aumentó la Cmáx y el AUC 29% y 27%, respectivamente, de la digoxina, sustrato de P-gp en voluntarios sanos. En el caso de los pacientes que están iniciando una combinación de MYRBETRIC® y digoxina, debería prescribirse inicialmente la menor dosis de digoxina. Las concentraciones séricas de digoxina deben monitorizarse y utilizarse para valorar la dosis de digoxina con la que se obtiene el efecto clínico deseado. Se debería considerar el potencial de Mirabegrón para la inhibición de P-gp cuando se combina MYRBETRIC® con sustratos P-gp sensibles, como p.ej. dabigatrán.

Otras interacciones: No se han observado interacciones clínicamente relevantes cuando se administra Mirabegrón de forma concomitante con dosis terapéuticas de solifenacina, tamsulosina, warfarina, metformina o un anticonceptivo oral combinado que contenga etinilestradiol y levonorgestrel. No se recomienda ajuste de dosis.

El aumento de la exposición a Mirabegrón debido a las interacciones farmacológicas puede estar asociado con aumentos en la frecuencia del pulso.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Mirabegrón y sus metabolitos pueden interferir con la evaluación de proteínas con tira reactiva, dependiendo del reactivo usado y del sistema de lectura. Mirabegrón y sus metabolitos no interfieren con el análisis cuantitativo de proteínas en la orina. Con la dosis terapéutica propuesta de 50 mg, es poco probable que Mirabegrón afecte los resultados de la evaluación de proteínas con tira reactiva en la orina humana. En caso de obtener un resultado positivo en la prueba de proteínas con tira reactiva en la orina, se recomienda llevar a cabo el seguimiento usando el análisis cuantitativo de proteínas (p.ej. análisis inmunoturbidimétrico).

PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia renal: MYRBETRIC® no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (GFR < 15 mL/min/1.73 m2 ni en pacientes que requieren hemodiálisis), por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población de pacientes. Los datos son limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (GFR de 15 a 29 mL/min/1.73 m2); con base en un estudio farmacocinético, se recomienda una reducción de la dosis a 25 mg en esta población. No se recomienda usar MYRBETRIC® en pacientes con insuficiencia renal severa (GFR de 15 a 29 mL/min/1.73 m2) que reciben de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A.

Insuficiencia hepática: MYRBETRIC® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C), por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes. No se recomienda usar MYRBETRIC® en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) que reciben de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A.

Hipertensión: Mirabegrón puede incrementar la presión arterial. La presión arterial debe medirse al iniciar el tratamiento y periódicamente durante el tratamiento con MYRBETRIC®, especialmente en pacientes hipertensos. MYRBETRIC® no ha sido evaluado en pacientes con hipertensión severa no controlada (presión arterial sistólica ≥ 180 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 110 mmHg); por lo tanto, no se recomienda usarlo en esta población de pacientes. Los datos son limitados en pacientes con hipertensión en etapa 2 (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg).

Pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o adquirida: En estudios clínicos, las dosis terapéuticas de MYRBETRIC® no han demostrado producir una prolongación del intervalo QT clínicamente relevante. Sin embargo, dado que en estos estudios no se incluyó a pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT o a pacientes que estuvieran tomando medicamentos que se saben prolongan el intervalo QT, se desconocen los efectos de Mirabegrón en estos pacientes. Se debe tener precaución al administrar Mirabegrón a estos pacientes.

Pacientes con obstrucción del tracto de salida vesical y pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para SVH: En la experiencia post-comercialización se ha reportado retención urinaria en pacientes con obstrucción del tracto de salida vesical (BOO, por sus siglas en inglés) y en pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento del SVH, en pacientes que toman Mirabegrón. Un estudio clínico controlado de seguridad en pacientes con BOO no demostró un aumento de la retención urinaria en pacientes tratados con MYRBETRIC®; sin embargo, MYRBETRIC® se debe administrar con precaución a pacientes con BOO clínicamente significativa. MYRBETRIC® también se debe administrar con precaución a pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento del SVH.

Efectos sobre la capacidad para conducir u operar maquinaria: MYRBETRIC® no afecta o afecta de manera insignificante la capacidad para conducir y operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosis:

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada): La dosis recomendada es de 50 mg una vez al día con o sin alimentos.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal y hepática: MYRBETRIC® no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (GFR < 15 mL/min/1.73 m2 ni en pacientes que requieren hemodiálisis) o insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C) y, por lo tanto, no se recomienda su uso en estas poblaciones de pacientes.

En la siguiente tabla se incluyen las dosis diarias recomendadas en pacientes con insuficiencia renal o hepática en ausencia y en presencia de inhibidores potentes del CYP3A.

Inhibidores potentes del CYP3A(3)

Sin inhibidor

Con inhibidor

Insuficiencia renal(1)

Leve

50 mg

25 mg

Moderada

50 mg

25 mg

Severa

25 mg

No se recomienda

Insuficiencia hepática(2)

Leve

50 mg

25 mg

Moderada

25 mg

No se recomienda

1. Leve: GFR de 60 a 89 mL/min/1.73 m2; moderada: GFR de 30 a 59 mL/min/1.73 m2; severa: GFR de 15 a 29 mL/min/1.73 m2.

2. Leve: Child-Pugh Clase A; Moderada: Child-Pugh Clase B.

3. Potente: inhibidores del CYP3A.

Sexo: No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.

Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Mirabegrón en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración: La tableta debe tomarse una vez al día, con líquidos, debe tragarse entera sin masticar, partir o machacar.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Mirabegrón se ha administrado a voluntarios sanos a dosis únicas de hasta 400 mg. A esta dosis, entre los eventos, adversos notificados se incluyeron palpitaciones (1 de 6 sujetos) y aumentos de la frecuencia del pulso que excedían de 100 latidos por minuto (Ipm) (3 de 6 sujetos). Dosis múltiples de Mirabegrón de hasta 300 mg diarios durante 10 días mostraron aumentos en la frecuencia del pulso y en la presión arterial sistólica cuando se administraban a voluntarios sanos.

Tratamiento: El tratamiento de la sobredosis deberá ser sintomático y de soporte. En caso de sobredosis, se recomienda realizar un seguimiento de la frecuencia del pulso, la presión arterial y el ECG.

PRESENTACIONES: MYRBETRIC® tabletas de liberación prolongada de 25 mg y 50 mg.

Caja de cartón conteniendo blísters con 10, 20, 30, 50, 60 ó 90 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: MYRBETRIC® Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance ni a la vista de los niños. No se administre en menores de 18 años. El uso en el embarazo y la lactancia queda bajo responsabilidad del médico. Información exclusiva para médicos. No usar el medicamento después de la fecha de caducidad. Mantenga el medicamento en su envase original.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@asofarma.com.mx

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MYRBETRIC® es una marca registrada de Astellas Pharma Inc.