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MYOZYME Solución inyectable
Marca

MYOZYME

Sustancias

ALGLUCOSIDASA ALFA

Forma Famacéutica y Formulación

Solución inyectable

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

Alglucosidasa a 50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 frasco.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

MYOZYME® está indicado para uso como terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con enfermedad de Pompe (deficiencia de GAA).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: La enfermedad de Pompe (enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II, GSD II, glucogenosis tipo II, deficiencia de la maltasa ácida) es una enfermedad hereditaria en la que el metabolismo de glucógeno se ve afectado por la ausencia o deficiencia de la enzima lisosomal GAA.

MYOZYME® proporciona una fuente exógena de GAA. Se ha demostrado que la unión a los receptores de manosa-6-fosfato que se encuentran en la superficie celular ocurre a través de los grupos de carbohidratos de la molécula de GAA. Una vez que se lleva a cabo la unión, GAA es introducida y transportada al interior de los lisosomas, donde se degrada por proteólisis, lo que provoca una mayor actividad enzimática. Entonces ejerce su actividad enzimática para degradar el glucógeno.

Farmacocinética: En un estudio piloto, que incluía a 18 pacientes, la farmacocinética de alglucosidasa a se evaluó en 15 pacientes con enfermedad de Pompe infantil (todos tenían menos de 6 meses de edad al inicio del tratamiento) que recibieron dosis de 20 ó 40 mg/kg de alglucosidasa a en infusión de unas 4 a 6.5 horas, respectivamente. La farmacocinética era proporcional a la dosis y no cambió en función del tiempo. Después de la primera y de la sexta infusión de MYOZYME®, la media de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) osciló entre 178.2 y 263.7 mg/ml para los grupos que recibieron dosis de 20 y 40 mg/kg respectivamente. La media del área bajo la curva de la concentración plasmática vs. tiempo (ABC¥) osciló entre 977.5 y 1872.5 mg•hora/ml para los grupos que recibieron dosis de 20 y 40 mg/kg. La media del aclaramiento plasmático (Clp) fue de 21.4 ml/hora/kg, y el volumen medio de distribución en estado estacionario (Vss) fue de 66.2 ml/kg para los dos grupos que recibieron dosis con baja variabilidad interindividual de 15 y 11%, respectivamente. El promedio de semivida de eliminación plasmática (t½) fue de 2.75 horas para los dos grupos que recibieron dosis.

La farmacocinética de alglucosidasa a también se evaluó en un estudio distinto en 21 pacientes con enfermedad de Pompe infantil (todos tenían entre 6 meses y 3.5 años al inicio del tratamiento) que recibieron dosis de 20 mg/kg de alglucosidasa a. En 12 pacientes, con datos disponibles, el ABC¥ y las Cmáx. eran aproximadamente equivalentes a los que se observaron para el grupo que recibió la dosis de 20 mg/kg en el estudio piloto. El t½ de aproximadamente 2-3 horas, también fue similar en este grupo de pacientes.

La farmacocinética de alglucosidasa a se evaluó en un estudio en 5 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, con edades comprendidas entre los 6 y los 15 años, que recibieron 20 mg/kg de alglucosidasa a una vez cada dos semanas. No hubo ninguna diferencia en el perfil farmacocinético de alglucosidasa a en estos pacientes jóvenes de inicio tardío en comparación con los pacientes de inicio en la infancia.

Se estudió la farmacocinética de la alglucosidasa a en un análisis poblacional de 32 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con edades comprendidas entre 21 y 70 años que recibieron 20 mg/kg de MYOZYME® una vez cada dos semanas. El AUC y la Cmáx. eran similares en las visitas de las semanas 0, 12 y 52, indicando que la farmacocinética de la alglucosidasa a no dependía del tiempo (Tabla 1).

Tabla 1: Farmacocinética de la alglucosidasa a después de una única dosis y después de 12 y 52 semanas de tratamiento

Parámetro

Semana 0

Semana 12

Semana 52

Cmáx. (µg/ml)

385 ± 106

349 ± 79

370 ± 88

AUC¥

(µg•h/ml)

2,672 ± 1,140

2,387 ± 555

2,700 ± 1,000

CL (ml/h/kg)

8.1 ± 1.8

8.9 ± 2.3

8.2 ± 2.4

Vss (ml/kg)

904 ± 1.158

919 ± 1,154

896 ± 1,154

Vida media efectiva (h)

2.4 ± 0.4

2.4 ± 0.3

2.5 ± 0.4

Propiedades farmacodinámicas:

Enfermedad de Pompe de inicio en la infancia; estudio clínico en pacientes de 6 meses de edad o menos: En un ensayo clínico piloto, abierto y aleatorio se evaluó la seguridad y la eficacia de MYOZYME® en 18 pacientes con la forma infantil de la enfermedad no ventilados, menores de 6 meses de edad en el momento del comienzo del tratamiento. La cohorte histórica no tratada se ajustó a la población del estudio piloto, la cual procedía de un estudio retrospectivo de la evolución natural de la enfermedad (n = 42) en pacientes con enfermedad de Pompe infantil. Los pacientes fueron elegidos al azar para recibir 20 ó 40 mg/kg una vez cada dos semanas, durante un periodo de 52 semanas. Después de un mínimo de 52 semanas, 16 de estos 18 pacientes se incluyeron en un estudio de extensión para recibir tratamiento continuado a la misma dosis durante un total de hasta tres años (150 semanas).

El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que seguían vivos y sin ventilación asistida invasiva. Sin embargo, al no haber registro de la supervivencia sin ventilación asistida en la cohorte histórica sin tratar, no es posible la valoración comparativa. Después de 52 semanas de tratamiento, los 18 pacientes tratados con MYOZYME® seguían vivos y 15 de estos 18 pacientes seguían vivos sin ventilación asistida invasiva mientras que 1 de los 42 pacientes de la cohorte histórica sin tratar seguía vivo a los 18 meses. Dos pacientes murieron, por lo que no entraron en el estudio de extensión. Después de 104 semanas de tratamiento, los 16 pacientes que se incluyeron en el estudio de extensión seguían vivos y 10 de ellos no necesitaban ventilación asistida invasiva. Al final del estudio (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 60 y 150 semanas; periodo medio de seguimiento de 119 semanas) 14 de 16 pacientes seguían vivos y 9 de 16 seguían vivos y sin ventilación asistida invasiva. Un paciente más murió después de concluir el estudio y otro después de retirarse del estudio.

La comparación de las curvas de supervivencia desde el momento del diagnóstico versus la cohorte histórica sin tratar se realizó mediante un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los pacientes tratados con MYOZYME® presentaron una supervivencia más prolongada en comparación con la supervivencia en una cohorte histórica no tratada (véase Tabla 2).

Tabla 2: Resultados del criterio de valoración de supervivencia utilizando el modelo de regresión de Cox

Pacientes

tratados

Comparador de

referencia histórica

Criterio de

valoración

Índice de riesgo de los

efectos del tratamiento

Intervalo de

confianza de 95%

Valor p

N = 18

N = 42

Supervivencia

0.05

0.015, 0.147

< 0.0001

Nota: Los resultados provienen de un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox que incluye el tratamiento como una covariable dependiente del tiempo, y también incluye la edad del diagnóstico y la edad al inicio de los síntomas.

Los pacientes tenían 6 meses o menos al inicio del tratamiento.

Las personas de la cohorte histórica sin tratar nacieron en 1,993 o más tarde.

Los índices ecocardiográficos de la miocardiopatía mejoraron debido a una disminución de la masa ventricular izquierda (MVI). Tras 52 semanas de tratamiento, la MVI disminuía respecto al valor inicial en los 14 pacientes de los que se disponía de datos, estando dicha disminución dentro de los límites normales en 3 de los 14 pacientes. Después del primer año (64 hasta 130 semanas) de tratamiento, la MVI disminuía adicionalmente en 8 pacientes. A las 104 semanas de tratamiento, se disponía de las evaluaciones de la MVI de 8 pacientes, de los cuales 5 disminuían dentro de los límites normales.

Como quedó reflejado en los valores equivalentes para la edad de la función motora de la Escala Motora Infantil de Alberta (AIMS), siete de los 18 paciente consiguieron una mejora en el desarrollo motor durante el estudio y caminaban sin ayuda en la última evaluación del estudio (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 52 y 130 semanas; periodo medio de seguimiento de 94 semanas). Cuatro pacientes más consiguieron una mejora en el desarrollo motor durante el estudio y se sentaban sin ayuda en la última evaluación del estudio (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 78 y 130 semanas; periodo medio de seguimiento de 110 semanas), aunque no hacían un uso funcional de las piernas. Los 7 pacientes restantes no consiguieron mejoras motoras clínicamente significativas ni eran capaces de mantener las mejoras motoras conseguidas, mostrando movimientos motores muy limitados en la última evaluación del estudio (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 52 y 142 semanas; periodo medio de seguimiento de 103 semanas).

Después de 52 semanas de tratamiento, 14 de 18 pacientes (77.8%) habían mantenido o mejorado los percentiles de peso por edad (por encima del percentil 3), 14 de 15 pacientes (93.3%) estaban por encima del percentil 3 para la longitud y 12 de 15 pacientes (80.0%) estaban por encima del percentil 3 para el perímetro craneal. En el segundo año de tratamiento, 15 de 17 pacientes habían mejorado adicionalmente los percentiles de peso por edad (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 78 y 142 semanas; periodo medio de seguimiento de 111 semanas), 10 de 16 pacientes habían mejorado adicionalmente los percentiles de longitud por edad (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 90 y 130 semanas; periodo medio de seguimiento de 113 semanas) y 11 de 15 pacientes habían mejorado adicionalmente los percentiles del perímetro craneal por edad (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 90 y 130 semanas; periodo medio de seguimiento de 110 semanas). A las 104 semanas de tratamiento, los 13 pacientes de los cuales se disponía de datos habían mantenido o mejorado los percentiles de peso por edad (por encima del percentil 3), los 12 pacientes de los que se disponía de datos estaban por encima del percentil 3 para la estatura y los 12 pacientes de los que se disponía de datos estaban por encima del percentil 3 para el perímetro craneal.

Los análisis de la eficacia no pusieron de manifiesto diferencias significativas entre los dos grupos que recibieron las dos dosis en relación con la supervivencia, supervivencia sin ventilación invasiva, supervivencia sin cualquier tipo de ventilación, disminución del MVI, mejorías en los parámetros de crecimiento y presencia de funciones motoras reseñables. Sobre la base de estos resultados, se recomienda la dosis de 20 mg/kg cada dos semanas.

Enfermedad de Pompe de inicio en la infancia: ensayo clínico en pacientes de 6 meses a 3.5 años: Un segundo ensayo clínico abierto, también evaluó la seguridad y la eficacia de MYOZYME® en 21 pacientes, predominantemente con una forma atípica de la enfermedad de Pompe infantil, cuya edad oscilaba entre los 6 meses y los 3.5 años al inicio del tratamiento. Los pacientes recibieron 20 mg/kg de MYOZYME® una vez cada dos semanas, durante 52 semanas, excepto 8 pacientes, que recibieron 40 mg/kg después de al menos 26 semanas de tratamiento. Después de 52 semanas todos los pacientes continuaron el tratamiento durante un total de hasta más de 3 años (168 semanas, con una media de 121 semanas).

El criterio principal de valoración del estudio piloto era la proporción de pacientes que seguían vivos. Después de 52 semanas de tratamiento, 16 de 21 pacientes (76.2%) tratados con MYOZYME® seguían vivos. Después de 104 semanas de tratamiento, 14 de 21 pacientes (66.7%) seguían vivos y 1 paciente seguía vivo, pero fue retirado del estudio. Estas proporciones se mantenían hasta el final del estudio (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 1 y 168 semanas; periodo medio de seguimiento de 109 semanas). En la cohorte histórica sin tratar, 5 de 47 pacientes (10.6%) de los que se disponía de datos, seguían vivos a la edad de 30 meses (2.5 años).

La supervivencia de los pacientes tratados se comparó con la supervivencia en una cohorte histórica similar de sujetos no tratados mediante un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox (véase Tabla 3).

Tabla 3: Resultados de la supervivencia como criterio de evaluación utilizando el modelo de regresión de Cox

Pacientes

tratados

Comparador de

referencia histórica

Criterio de

valoración

Índice de riesgo de los

efectos del tratamiento

Intervalo de

confianza de 95%

Valor p

N = 21

N = 48

Supervivencia

0.301

0.112, 0.804

0.0166

Nota: Los resultados provienen de un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox que incluye el tratamiento como una covariable dependiente del tiempo, y también incluye la edad del diagnóstico y la edad al inicio de los síntomas.

La edad de los sujetos oscilaba de 6 meses a 3.5 años al inicio del tratamiento.

Las personas de la cohorte histórica sin tratar nacieron en 1995 o más tarde.

Los datos adicionales relativos a la eficacia mostraron que de los 16 pacientes sin ayuda de ventilación invasiva al inicio de la terapia, 7 permanecieron así tras las 104 semanas de tratamiento. Los 9 pacientes restantes murieron (5 pacientes) o dependían de ventilación invasiva (4 pacientes). Los 5 pacientes que recibían ventilación invasiva al inicio de la terapia siguieron necesitando ventilación durante todo el estudio (4 pacientes sobrevivieron más allá de la semana 104 y un paciente falleció).

Tras 52 semanas de tratamiento, la MVI disminuía respecto al valor inicial en los 12 pacientes de los que se disponía de datos, estando dicha disminución dentro de los límites normales en 6 de los 12 pacientes. Después del primer año (58 hasta 168 semanas) de tratamiento, la MVI disminuía adicionalmente en 9 de los 12 pacientes de los que se disponía de datos. A las 104 semanas de tratamiento, se disponía de las evaluaciones de la MVI de 10 pacientes, de los cuales 9 disminuían dentro de los límites normales.

Después de 52 semanas de tratamiento, 3 de los 8 pacientes de los que se disponía de datos consiguieron mejoras en la función motriz con respecto al inicio del tratamiento, como quedó reflejado por los valores sin procesar y los valores equivalentes para la edad con respecto al valor inicial en la AIMS. Seis de los 11 pacientes de los que se disponía de datos continuaron consiguiendo mejoras en el desarrollo motor después de la semana 52 (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 58 y 168 semanas; periodo medio de seguimiento de 121 semanas), incluyendo 3 pacientes ambulatorios y 3 pacientes que, en la última visita del estudio, tenían sólo habilidades funcionales para sentarse. Los 5 pacientes restantes no mostraron cambios significativos en el desarrollo motor después de la semana 52 (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 104 y 168 semanas; periodo medio de seguimiento de 140 semanas), incluidos 4 pacientes sin habilidad motora significativa en ninguna de las posiciones evaluadas y 1 paciente sólo con habilidad funcional para sentarse en la última visita del estudio.

La gran mayoría de pacientes con enfermedad de Pompe infantil, tratados con MYOZYME®, mostraron una mejoría de la función cardiaca así como una estabilización o mejorías de los parámetros de crecimiento. Sin embargo, las respuestas motoras y respiratorias al tratamiento han sido más variables.

Los pacientes con enfermedad de Pompe infantil que mostraron mejorías motoras, preservaron mejor la función motora y un contenido menor de glucógeno en el músculo cuadriceps antes de iniciar el tratamiento. Cabe destacar que una gran proporción de pacientes, que mostraron mejores resultados motores, manifiestan una estabilidad o mejoría en los parámetros de crecimiento (peso), mientras que la mayoría de los pacientes, sin tener en cuenta sus resultados motores o sus características iniciales, revierten la miocardiopatía, según se observó en los cambios de la puntuación Z del MVI.

La totalidad de los datos sugiere que un diagnóstico y un tratamiento precoz en los primeros estadíos de la enfermedad pueden ser fundamentales para conseguir los mejores resultados en estos pacientes con enfermedad de Pompe de inicio en la infancia.

Enfermedad de Pompe de inicio tardío: La seguridad y eficacia de MYOZYME® se analizaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 90 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío con edades comprendidas entre 10 y 70 años al inicio del tratamiento y todos ellos sin experiencia previa en el tratamiento de sustitución enzimática. Los pacientes se asignaron aleatoriamente en una relación 2:1 y recibieron 20 mg/kg de MYOZYME® (n = 60) o placebo (n = 30) una vez cada dos semanas durante 78 semanas (18 meses).

Las variables de evaluación de eficacia co-primarias fueron la distancia recorrida (en metros) en 6 minutos (prueba de marcha de 6 minutos, PM6M) y % del valor previsto de CVF (capacidad vital forzada) en posición sedente.

Después de 78 semanas, los pacientes tratados con MYOZYME® mostraban una mejora en la distancia recorrida según la PM6M y estabilización de la función pulmonar según % del valor previsto de CVF en comparación con los pacientes tratados con placebo. La distancia recorrida en 6 minutos aumentaba una media de 15 metros en los pacientes tratados con MYOZYME® y disminuía una media de 7.5 metros en los pacientes tratados con placebo, lo que indicaba un efecto del tratamiento de MYOZYME® estadísticamente significativo en comparación con el placebo (p=0.0283). El % del valor previsto de CVF cambió una media de 0.0 en los pacientes tratados con MYOZYME® y disminuyó una media de 3% en los pacientes tratados con placebo, indicando un efecto del tratamiento estadísticamente significativo (p = 0.0026). Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Cambio respecto al valor inicial: criterios de valoración de la eficacia en el estudio controlado con placebo

MYOZYME®

(N = 60)

Placebo

(N = 30)

Distancia (metros) en la prueba de marcha de 6 minutos

Inicial antes del tratamiento

Media ± DE

Mediana

332.20 ± 126.69

360.0

317.93 ± 132.29

339.0

Semana 78/última observación

Media ± DE

Mediana

357.85 ± 141.32

367.5

313.07 ± 144.69

307.0

Variación desde el inicio a la semana 78/última observación*

Media ± DE

Mediana

26.08 ± 64.41

15.0

-4.87 ± 45.24

-7.5

Prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney

Valor de p

0.0283

Capacidad vital forzada (porcentaje del valor normal previsto)

Inicial antes del tratamiento

Media ± DE

Mediana

55.43 ± 14.44

53.5

53.00 ± 15.66

49.0

Semana 78/última observación

Media ± DE

Mediana

56.67 ± 16.17

55.5

50.70 ± 14.88

49.0

Variación desde el inicio a la semana 78/última observación*

Media ± DE

Mediana

1.25 ± 5.55

0.0

-2.3 ± 4.33

-3.0

Prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney

Valor de p

0.0026

* Se excluyó del análisis a un paciente del que no se disponía de datos posteriores al inicio.

Un estudio abierto evaluó la seguridad y la eficacia de MYOZYME® en 5 pacientes con enfermedad de Pompe de aparición tardía, cuya edad oscilaba entre los 5 y los 15 años al iniciar el tratamiento. Los pacientes recibieron 20 mg/kg de MYOZYME® una vez cada dos semanas durante 26 semanas. Todos los pacientes podían deambular libremente sin ayuda y ningún paciente, salvo uno, necesitó soporte de ventilación asistida (1 paciente necesitó ventilación no invasiva nocturna). De los 3 pacientes con afectación pulmonar significativa en el momento del examen del cribado basal, antes de iniciar el tratamiento (el porcentaje predicho de la capacidad vital máxima en posición sentada osciló entre 58-67%), dos presentaron mejorías clínicamente significativas en la CVF (+11.5% y + 16.0%), en posición sentada hacia la semana 26. La evaluación de la función motora arrojó resultados dispares.

Diez pacientes con enfermedad de Pompe en una etapa avanzada (por ejemplo, en una silla de ruedas 10/10 y con ventilación asistida 9/10), con edades comprendidas entre los 9 y 54 años, fueron tratados en programas de acceso expandido con alglucosidasa a 20-40 mg/kg una vez cada dos semanas, durante varios períodos de 6 meses a 2.5 años. Los beneficios pulmonares observados en los pacientes incluían una mejoría clínicamente significativa de la CVF de 35% en un paciente, así como reducciones significativas del número de horas necesarias de ayuda de un respirador en 2 pacientes. En algunos pacientes se observaron los beneficios del tratamiento sobre la función motora, incluyendo la recuperación de las habilidades motoras perdidas. Solamente un paciente pudo dejar de utilizar la silla de ruedas.

En este grupo de pacientes también se ha observado una respuesta variable en relación con la función motora.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad (reacción anafiláctica) potencialmente mortal al principio activo o a alguno de los excipientes cuando la reexposición no sea eficaz.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay datos sobre el uso de la alglucosidasa a en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción. Se desconoce el riesgo potencial en humanos. MYOZYME® no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia: Es posible que la alglucosidasa a se excrete en la leche materna. Como no se dispone de datos sobre los efectos producidos en los recién nacidos expuestos al fármaco a través de la leche materna, se recomienda interrumpir la lactancia cuando se utilice MYOZYME®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Enfermedad de Pompe de inicio en la infancia: En ensayos clínicos, se trató con MYOZYME® a 39 pacientes con enfermedad de Pompe infantil durante más de tres años (168 semanas, con una media de 121 semanas; véase Propiedades farmacodinámicas). Durante dos ensayos clínicos, la mayoría de los acontecimientos adversos descritos en estos 39 pacientes, se debieron a manifestaciones de la enfermedad de Pompe, y no estaban relacionados con la administración de MYOZYME®. Las reacciones adversas (RA) notificadas en al menos 2 pacientes se indican en la tabla 1, clasificadas por sistemas orgánicos. Las RA fueron principalmente leves o moderadas, en cuanto a su intensidad, y casi todas se produjeron durante la infusión o durante las 2 horas siguientes a la misma (reacciones asociadas a la infusión).

Las reacciones graves asociadas a la infusión que se han notificado son urticaria, estertores, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, broncoespasmo, taquipnea, edema periorbital e hipertensión.

Enfermedad de Pompe de inicio tardío: En un estudio controlado con placebo de 78 semanas de duración, 90 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, con edades comprendidas entre 10 y 70 años, recibieron tratamiento con MYOZYME® o placebo asignado aleatoriamente en una relación 2:1 (véase 5.1). En general, el número de pacientes que sufrieron reacciones adversas y reacciones adversas graves fue comparable entre los dos grupos. Las reacciones adversas observadas con más frecuencia fueron las reacciones asociadas a la infusión, apareciendo en un número ligeramente superior de pacientes del grupo de MYOZYME® que del grupo placebo (28% frente a 23%). La mayoría de estas reacciones no fueron graves pero sí de intensidad leve a moderada y se resolvieron espontáneamente. Las reacciones adversas al medicamento (RAM) notificadas en al menos 2 pacientes se recogen en la tabla 5. Las reacciones adversas graves notificadas en 4 pacientes tratados con MYOZYME® fueron: angioedema, molestias en el pecho, opresión en la garganta, dolor de pecho no cardiaco y taquicardia supraventricular. Las reacciones en 2 de estos pacientes fueron reacciones de hipersensibilidad mediada por IgE.

Tabla 5: Reacciones adversas al medicamento (notificadas en al menos 2 pacientes) según la clasificación de órganos y sistemas y presentadas según las categorías de frecuencia: muy frecuente (³ 1/10), frecuente (³ 1/100 a < 1/10). Debido a la pequeña población de pacientes, una RA notificada en 2 pacientes se clasifica como frecuente.

Clasificación de órganos y sistemas

Frecuencia

Reacción adversa al medicamento

(nivel de término preferente)

Enfermedad de Pompe

de inicio en la infancia1

Enfermedad de Pompe

de inicio tardío2

Exploraciones complementarias

muy frecuente

Disminución de la saturación de oxígeno

frecuente

Aumento de la frecuencia cardiaca

Aumento de la presión arterial

Aumento de la temperatura corporal

Aumento de la presión arterial

Trastornos cardiacos

muy frecuente

Taquicardia

frecuente

Cianosis

Trastornos del sistema nervioso

frecuente

Temblores

Mareos

Parestesia

Cefalea3

Trastornos respiratorios, torácicos y

mediastínicos

muy frecuente

Taquipnea

Tos

frecuente

Opresión en la garganta

Trastornos gastrointestinales

muy frecuente

Vómitos

frecuente

Arcadas

Náuseas

Diarrea

Vómitos

Náuseas3

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

muy frecuente

Urticaria

Erupción cutánea

frecuente

Eritema

Eritema maculopapular

Eritema macular

Eritema papular

Prurito

Urticaria

Eritema papular

Prurito

Hiperhidrosis

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

frecuente

Espasmos musculares

Contracciones musculares

Mialgia

Trastornos vasculares

muy frecuente

Rubefacción

frecuente

Hipertensión

Palidez

Rubefacción

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

muy frecuente

Pirexia

frecuente

Irritabilidad

Escalofríos

Pirexia

Molestias en el pecho

Edema periférico

Edema local

Fatiga3

Sensación de calor

Trastornos del sistema inmunológico

frecuente

Hipersensibilidad

Trastornos psiquiátricos

frecuente

Agitación

1 Acontecimientos notificados en 39 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio en la infancia de 2 ensayos clínicos.

2 Acontecimientos notificados en 60 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío en un ensayo clínico controlado frente a placebo.

3 Acontecimientos notificados más frecuentemente en el grupo placebo que en el grupo de MYOZYME® en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío.

Entre las RAM adicionales notificadas, en 2 de los 9 pacientes en la etapa avanzada de la enfermedad tratados con MYOZYME® durante un periodo de hasta 1 año, en 3 ensayos clínicos no controlados diferentes, se incluían el aumento de la frecuencia cardiaca, hipertensión, enfriamiento periférico, dolor en el lugar de la infusión y reacción en el lugar de la infusión. Los 2 pacientes de inicio tardío no experimentaron las mismas RA. Las RA fueron de intensidad leve y fueron valoradas como reacciones asociadas a la infusión.

Las reacciones adversas adicionales, asociadas con la infusión, notificadas en los pacientes con enfermedad de Pompe de inicio en la infancia e inicio tardío tratados con MYOZYME® en ensayos clínicos no controlados y programas de acceso ampliados y registradas en más de 1 paciente, incluyeron: exantema, tos, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, taquipnea, agitación, cianosis, hipertensión, irritabilidad, palidez, arcadas, escalofríos, temblores, hipotensión, aumento de la frecuencia cardiaca, broncoespasmo, eritema, edema facial, sensación de calor, dolor de cabeza, hiperhidrosis, aumento del lagrimeo, livedo reticularis, edema periorbital, inquietud y sibilancia. Las reacciones adversas asociadas con la infusión y descritas como graves en más de 1 paciente, incluyeron: pirexia, disminución de la saturación de oxígeno, taquicardia, cianosis e hipotensión. Un pequeño número de pacientes (< 1%) en ensayos clínicos y en el ámbito comercial desarrollaron choque anafiláctico y/o paro cardiaco durante la infusión de MYOZYME® que requirieron medidas de reanimación. Las reacciones generalmente se produjeron inmediatamente después del inicio de la infusión. Los pacientes presentaban un conjunto de signos y síntomas principalmente respiratorios, cardiovasculares, edematosos y/o cutáneos en cuanto a naturaleza.

Los pacientes con reacciones adversas asociadas a la infusión consideradas de moderadas a graves o recidivantes fueron analizados para determinar la existencia de anticuerpos IgE frente a MYOZYME®; de los cuales algunos dieron un resultado positivo, incluyendo algunos pacientes que presentaron una reacción anafiláctica.

Datos obtenidos tras la comercialización: Frecuencia desconocida (no se puede estimar con los datos disponibles).

Entre las reacciones adversas adicionales se incluyen: Bradicardia, molestia en el pecho, dolor torácico, disnea, distrés respiratorio, edema faríngeo, opresión de garganta, conjuntivitis, dolor abdominal, artralgia, apnea y paro respiratorio.

Se han notificado reacciones cutáneas graves, posiblemente inmunitarias, con el tratamiento con alglucosidasa a, incluidas lesiones cutáneas necrosantes y ulcerosas. Se observó síndrome nefrótico en algunos pacientes Pompe tratados con alglucosidasa a quienes tuvieron altos títulos de anticuerpos (³ 102,400).

En estos pacientes la biopsia renal fue consistente con deposición inmune compleja. Los pacientes mejoraron después de la interrupción del tratamiento. Por lo tanto se recomienda hacer análisis de orina periódicos entre los pacientes con altos títulos IgG.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No hay estudios para evaluar el potencial carcinogénico o mutagénico de MYOZYME®.

Se condujo un estudio para evaluar el impacto de la alglucosidasa a sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano a la implantación en ratones a dosis de 10, 20 ó 40 mg/kg cada dos días administradas por un mínimo de 9 semanas a los machos y 2 semanas a las hembras antes de la cohabitación. Dosis de alglucosidasa a tan altas como 40 mg/kg no tuvieron efecto sobre el apareamiento ni la fertilidad cuando se administraron a ratones machos y hembras cada dos días.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han llevado a cabo estudios de interacciones medicamentosas. Como es una proteína recombinante humana, la alglucosidasa a no es candidato a interacciones medicamentosas mediadas por el citrocromo P-450.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna especificada.

PRECAUCIONES GENERALES: Se han notificado reacciones anafilácticas graves y potencialmente mortales, incluyendo el shock anafiláctico, en pacientes con enfermedad infantil o de aparición tardía durante las infusiones de MYOZYME® (véase Efectos indeseables). Dada la posibilidad de aparición de reacciones graves asociadas con la infusión, se debe disponer de medidas de apoyo médicas adecuadas, como un equipo de reanimación cardiopulmonar, al administrar MYOZYME®. Si se presentan reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad graves, debe considerarse la inmediata interrupción de la infusión de MYOZYME® y se iniciará el tratamiento médico adecuado. Deberán seguirse los protocolos clínicos actuales para el tratamiento de urgencia de las reacciones anafilácticas.

Aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con MYOZYME® en ensayos clínicos de la enfermedad de Pompe infantil y 28% de los pacientes tratados con MYOZYME® en un ensayo clínico de enfermedad de Pompe de inicio tardío desarrollaron reacciones asociadas con la infusión. Las reacciones asociadas con la infusión se definen como cualquier acontecimiento adverso que se produzca durante la infusión o durante las horas siguientes a la misma. Algunas reacciones fueron graves. En los pacientes con enfermedad infantil tratados con una dosis mayor (40 mg/kg), se observó una tendencia a experimentar más síntomas al desarrollar reacciones asociadas a la infusión. Los pacientes con enfermedad infantil que desarrollan títulos altos de anticuerpos parecen tener mayor riesgo de desarrollar, más frecuentemente, reacciones asociadas a la infusión.

Los pacientes con una enfermedad grave (por ejemplo, neumonía, septicemia) en el momento de la infusión de MYOZYME® parecen presentar un mayor riesgo de desarrollar reacciones asociadas a la infusión. Se debe considerar detenidamente el estado clínico del paciente antes de la administración de MYOZYME®. Los pacientes deben ser cuidadosamente controlados y deben notificarse a Genzyme todos los casos de reacciones asociadas a la infusión, reacciones de tipo diferido y posibles reacciones inmunes.

Los pacientes que han sufrido reacciones asociadas a la infusión (y, en particular, reacciones anafilácticas) deben tratarse con precaución al volver a administrar MYOZYME®. Los efectos leves y transitorios pueden no requerir tratamiento médico o interrupción de la infusión. La mayoría de las reacciones asociadas con la infusión se han logrado controlar mediante la reducción de la velocidad de infusión, la interrupción temporal de la misma o el pretratamiento, generalmente con antihistamínicos orales, antipiréticos y/o corticosteroides. Las reacciones asociadas a la infusión pueden producirse en cualquier momento durante la administración de MYOZYME®, en general hasta 2 horas después, y con mayor probabilidad, con velocidades de infusión altas.

Los pacientes con un estado avanzado de la enfermedad de Pompe pueden tener la función respiratoria y cardiaca comprometida, lo que puede predisponerles a un mayor riesgo de sufrir complicaciones graves de reacciones asociadas con la infusión. Por tanto, se debe vigilar estrechamente a estos pacientes durante la administración de MYOZYME®.

En los ensayos clínicos, la mayoría de pacientes desarrollaron anticuerpos de IgG a la a-glucosidasa ácida recombinante humana, principalmente en los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento. Por lo tanto, se espera que la seroconversión se produzca en la mayoría de los pacientes tratados con MYOZYME®. En los pacientes con enfermedad de inicio en la infancia tratados con una dosis mayor (40 mg/kg), se observó una tendencia a desarrollar títulos mayores de anticuerpos. No parece que haya una correlación entre la aparición de las reacciones asociadas a la infusión y el periodo de formación de anticuerpos IgG. Un número limitado de pacientes evaluados con presencia de IgG dio resultado positivo en relación con los efectos inhibidores en las pruebas in vitro. Debido a la baja prevalencia de la enfermedad y a la poca experiencia con que se cuenta hasta la fecha, aún no se ha determinado enteramente el efecto de la formación de anticuerpos sobre la seguridad y la eficacia. La probabilidad de una mala respuesta y de desarrollar títulos altos y mantenidos de anticuerpos IgG parece mayor entre los pacientes negativos para CRIM (material inmunológico con reactividad cruzada; pacientes en los que no se detectó proteína GAA endógena mediante análisis por la técnica de “Western blot”) que entre los pacientes positivos para CRIM (pacientes en los que se detectó la proteína GAA endógena mediante análisis por la técnica de “Western blot”).

No obstante, también se pueden observar títulos altos y mantenidos de anticuerpo en algunos pacientes positivos para CRIM. Se cree que la causa de la mala respuesta clínica y el desarrollo de títulos altos y mantenidos de anticuerpo es multifactorial. El título de anticuerpos IgG deberá ser controlado regularmente.

En los pacientes que experimenten reacciones de hipersensibilidad también se pueden analizar los niveles de anticuerpos IgE frente a alglucosidasa a y de otros mediadores de la anafilaxia. Los pacientes que desarrollan anticuerpos IgE frente a MYOZYME® parecen tener mayor riesgo de aparición de reacciones asociadas a la infusión cuando se vuelve a administrar MYOZYME® (véase Efectos indeseables). En consecuencia, estos pacientes deben ser controlados más estrechamente durante la administración de MYOZYME®. Algunos pacientes IgE positivos se han reexpuesto con éxito a MYOZYME® empleando una velocidad de infusión más lenta a dosis iniciales más bajas y han continuado recibiendo MYOZYME® bajo estrecha supervisión médica.

En un paciente con enfermedad de Pompe infantil, que recibió dosificaciones muy frecuentes de a glucosidasa ácida recombinante humana (10 mg/kg 5 veces por semana) durante un período prolongado, se observó un síndrome nefrótico transitorio, que se resolvió tras la interrupción temporal de la terapia de sustitución enzimática.

Se han notificado reacciones cutáneas graves, posiblemente inmunitarias, con el tratamiento con alglucosidasa a, incluidas lesiones cutáneas necrosantes y ulcerosas. Es necesario procurar una supervisión de los pacientes durante el tratamiento con alglucosidasa a para detectar indicios y síntomas de reacciones sistémicas mediadas por inmunocomplejos que afecten a la piel y otros órganos. En caso de que se produzcan reacciones inmunes, debe plantearse la interrupción de la administración de alglucosidasa a e iniciar un tratamiento médico adecuado. Deben evaluarse los riesgos y beneficios asociados a una nueva administración de alglucosidasa a tras una reacción inmunológica. En algunos pacientes se ha logrado reiniciar con éxito el tratamiento con alglucosidasa a bajo una estricta supervisión médica.

Se observó síndrome nefrótico en algunos pacientes Pompe tratados con alglucosidasa a quienes tuvieron altos títulos de anticuerpos (³ 102,400). En estos pacientes la biopsia renal fue consistente con deposición inmune compleja. Los pacientes mejoraron después de la interrupción del tratamiento. Por lo tanto se recomienda hacer análisis de orina periódicos entre los pacientes con altos títulos IgG.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con MYOZYME® deberá ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe u otras enfermedades metabólicas o neuromusculares hereditarias.

Dosis: La pauta posológica recomendada de alglucosidasa a es de 20 mg/kg de peso corporal, administrado una vez cada 2 semanas.

Vía de administración: MYOZYME® debe administrarse como infusión I.V.

La administración de las perfusiones se debe incrementar progresivamente. Se recomienda que la velocidad inicial de infusión sea de 1 mg/kg/hora, y que se aumente de forma gradual en 2 mg/kg/hora cada 30 minutos si no aparecen signos de reacciones asociadas con la infusión hasta que se alcance una velocidad máxima de 7 mg/kg/hora.

Las reacciones asociadas con la infusión se describen en Efectos Indeseables.

La respuesta del paciente al tratamiento debe evaluarse de forma rutinaria conforme a una evaluación completa de todas las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Población pediátrica y personas mayores: No hay datos que indiquen que se deban tener consideraciones especiales cuando MYOZYME® se administre a niños, adolescentes o personas mayores.

Insuficiencia renal o hepática: No se ha determinado la seguridad y la eficacia de MYOZYME® en pacientes con insuficiencia hepática o renal, por lo que no se puede recomendar una pauta posológica específica para estos grupos de pacientes.

Precauciones especiales de eliminación (y otras manipulaciones): MYOZYME® debe reconstituirse con agua para inyección, diluirse en una solución de cloruro sódico a 0.9% (9 mg/ml) y administrarse mediante infusión I.V. La reconstitución y la dilución se deben realizar de acuerdo con las normas de buenas prácticas, especialmente respecto a las normas de asepsia.

Debido a la naturaleza proteínica del producto, se puede producir la formación de partículas en la solución reconstituida y en las bolsas de infusión final. Por lo tanto, para la administración, se debe usar un filtro en línea de 0.22 micras con baja unión de proteínas plasmáticas. Se demostró que el uso de un filtro en línea de 0.2 micras elimina las partículas visibles y no tiene como resultado una pérdida aparente de proteínas o de actividad.

Calcular el número de frascos necesarios para la reconstitución en función de la pauta posológica de cada paciente (mg/kg) y saque los frascos necesarios de la nevera para que se estabilicen a temperatura ambiente (aproximadamente 30 minutos). Como MYOZYME® no contiene conservadores, cada frasco de este producto es para un solo uso.

Utilizar una técnica aséptica:

Reconstitución: Reconstituir cada frasco de MYOZYME® de 50 mg con 10.3 ml de agua para inyección. Añadir el agua para inyección lentamente mediante goteo por el lado del frasco y no directamente en el polvo liofilizado. Incline cada frasco con cuidado y hágalo girar suavemente. No invierta, gire violentamente ni agite el frasco. El volumen, una vez reconstituido, es de 10.5 ml con un contenido de 5 mg/ml, y la solución tiene una apariencia transparente, de incolora a amarillo pálido que pudiera contener partículas en forma de hebras finas y blancas o fibras traslúcidas. Haga una inspección inmediata de los frascos reconstituidos para comprobar si la solución contiene partículas y si ha habido cambio de color. No utilice el frasco si, al hacer la inspección inmediata, observa partículas extrañas distintas a las descritas anteriormente, o si la solución cambia de color. El pH de la solución reconstituida es aproximadamente de 6.2.

Después de la reconstitución, se recomienda diluir inmediatamente los frascos (véase más adelante).

Dilución: Al hacer la reconstitución como se indica anteriormente, la solución reconstituida en el frasco contiene 5 mg de alglucosidasa a por ml. El volumen reconstituido permite una extracción precisa de 10.0 ml (igual a 50 mg) de cada frasco. La dilución posterior de la solución debe realizarse de la siguiente manera: extraiga la solución reconstituida lentamente de cada frasco hasta que se obtenga el volumen para la dosis del paciente.

La concentración final recomendada de alglucosidasa en las bolsas de infusión oscila entre 0.5 y 4 mg/ml. Retire el aire contenido en la bolsa de infusión. Retire también un volumen equivalente de cloruro sódico a 0.9%, que se reemplazará con MYOZYME® reconstituido. Inyecte poco a poco MYOZYME® reconstituido directamente en la solución de cloruro sódico a 0.9%. Remueva cuidadosamente la bolsa de infusión para mezclar la solución diluida. No sacuda ni agite la bolsa de infusión.

La solución para infusión final se debe administrar inmediatamente después de la preparación.

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay reportes de sobredosis de MYOZYME®.

En los ensayos clínicos, los pacientes reciben dosis hasta de 40 mg/kg de peso corporal.

DESCRIPCIÓN: MYOZYME® (alglucosidasa a) está compuesta por la enzima humana a-glucosidasa ácida (GAA) codificada por los haplotipos más predominantes de los nueve que se han observado de este gen. MYOZYME® se produce mediante la tecnología del ADN recombinante en una línea celular de ovario de hámster chino. La alglucosidasa a degrada el glucógeno al catalizar la hidrólisis de las uniones glucosídicas a-1,4 y a-1,6 del glucógeno lisosomal.

La alglucosidasa a es una glucoproteína con una masa de 99,377 daltons para la cadena de polipéptido y una masa total aproximada de 110 kilodaltons, incluyendo los carbohidratos. La alglucosidasa a tiene una actividad específica de 3 a 5 U/mg (una unidad se define como la cantidad de actividad que resulta de la hidrólisis de 1 µmol de sustrato sintético por cada minuto bajo las condiciones especificadas del ensayo). MYOZYME® está diseñado para infusión I.V. MYOZYME® es un polvo liofilizado, concentrado, blanco o blanquecino, aséptico y no pirogénico, que debe prepararse en una solución de 10.3 ml con agua estéril para inyección.

Cada frasco de 50 mg contiene 52.5 mg de alglucosidasa a, 210 mg de manitol, 0.5 mg de polisorbato 80, 9.9 mg de fosfato sódico dibásico heptahidratado, 31.2 mg de fosfato sódico monobásico monohidratado.

Después de preparar la solución como se indica, cada frasco debe contener 10.5 ml de solución diluida y un volumen total extraíble de 10 ml con 5.0 mg/ml de alglucosidasa a. MYOZYME® no contiene conservadores; cada frasco es para una sola aplicación.

PRESENTACIÓN:

MYOZYME® se presenta como un polvo liofilizado, de color blanco a casi blanco, no pirogénico y estéril.

Los frascos son para usarse una sola vez y contienen 50 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: MYOZYME® se debe conservar en refrigeración a una temperatura de 2 a 8°C. No congelar.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. La solución reconstituida puede presentar algunas partículas de alglucosidasa a
(por lo general menos de 10 en un frasco ámpula) que parecen hilos o fibras translúcidas. No se administre si la solución contiene partículas opacas diferentes a las descritas antes o presenta decoloración. El tratamiento con MYOZYME® deberá ser administrado por un médico con experiencia en enfermedades metabólicas o neuromusculares hereditarias.

MYOZYME® es un producto huérfano que no requiere Registro Sanitario.

MYOZYME® es una marca registrada de Genzyme Corporation.

Fabricado por:

Genzyme Ireland Ltd.

o

Hospira, Inc. E.U.A.

Para:

Genzyme Europe B.V.

Importado y distribuido en México por:

GENZYME MÉXICO, S. de R. L. de C. V.