FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El misoprostol está indicado para el tratamiento y la prevención de úlceras gastrointestinales inducidas por analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). También está indicado para el tratamiento de úlceras duodenales causadas por enfermedad úlcero-péptica (EUP).

Los pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones inducidas por AINEs y que pueden requerir protección, incluyen:

• Pacientes con antecedentes de úlcera o evento gastrointestinal significativo.

• Pacientes mayores de 60 años.

• Pacientes que toman otros medicamentos que producen o exacerban el daño al tracto gastrointestinal, como corticosteroides o anticoagulantes.

• Pacientes que toman dosis altas o múltiples AINEs, incluyendo aquellos que se adquieren sin prescripción.

• El riesgo de complicaciones inducidas por AINEs puede ser mayor.

• Durante los tres primeros meses de terapia con AINEs.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Por vía oral, el misoprostol es rápidamente absorbido y a los 30 minutos se encuentran niveles pico en plasma del misoprostol ácido que es el metabolito activo. La vida media de eliminación en plasma del misoprostol ácido es de 20-40 minutos. Después de dosis repetidas de 400 microgramos dos veces al día no se presenta ninguna acumulación del misoprostol ácido en el plasma. Después de la ingestión, el misoprostol se de-esterifica al ácido libre. El ácido libre interactúa con los receptores gastrointestinales de prostaglandina, se absorbe o bien es metabolizado por las células gastrointestinales, el hígado y otros tejidos. En todas las especies analizadas, el ácido de misoprostol fue metabolizado a metabolitos inactivos mediante oxidación beta de la cadena alfa, oxidación omega de la cadena beta y a análogos de la prostaglandina F. La mayoría de estos metabolitos se excretaron en la orina (30-63%) y por heces (21-48%). El perro es más similar al hombre en cuanto a la cantidad de compuesto radiomarcado excretado en la orina (58.4%) y a la proporción de excreción urinaria a fecal (2.8). En la orina de los humanos no se ha detectado ácido de misoprostol, aunque 1-4% de la dosis ha sido recuperada en la orina de perros y ratas. El misoprostol no alteró las concentraciones microsomales hepáticas del citocromo P-450, ni las actividades, medidas in vitro, de la oxidasa de función mixta. Los sistemas enzimáticos que metabolizan el ácido libre de misoprostol son principalmente los que metabolizan ácidos grasos (por ejemplo, beta oxidación) en lugar de las oxidasas de función mixta que metabolizan a la mayoría de los fármacos.

Farmacodinamia: El misoprostol corresponde a un análogo sintético de la prostaglandina E1. En animales y el hombre, el misoprostol administrado por vía oral ejerce efectos tanto antisecretores como protectores de la mucosa gástrica. Su actividad antisecretora es mediada por la unión del ácido de misoprostol a receptores específicos de prostaglandina en las células parietales gástricas. Aún no es del todo conocido el mecanismo del efecto protector de la mucosa gastrointestinal por el misoprostol; no obstante, hay datos para afirmar que involucra el reemplazo de prostaglandinas después de su disminución o inhibición de producción, aumento en la producción de moco, incremento en la secreción de bicarbonato en el duodeno, incremento en el flujo sanguíneo en la mucosa, disminución de la permeabilidad vascular, incremento en la proliferación, migración celular y el restablecimiento de la diferencia de potencial gástrico. Los estudios realizados en animales y las pruebas clínicas en humanos han demostrado que el misoprostol puede proteger a la mucosa gástrica contra varios irritantes, como el alcohol, ácido acetilsalicílico, naproxeno, tolmetina y taurocolato de sodio. A pesar de la baja disponibilidad sistémica del misoprostol (~7%), el ácido de misoprostol es muy potente e inclusive estas concentraciones sistémicas sub-nanomolares pueden producir efectos similares a los de las prostaglandinas en otros tejidos. Estos efectos se han asociado con diarrea, contracciones uterinas e irregularidades menstruales. El misoprostol tiene actividad tanto local como sistémica. Aunque la t½ del misoprostol es muy corta, típicamente sin niveles plasmáticos detectables después de 2 horas, la duración de sus actividades, por ejemplo, las propiedades antisecretoras en los tejidos gástricos, es mayor de 3 horas pero menor de 6 horas.

CONTRAINDICACIONES:

Sensibilidad conocida a las prostaglandinas, análogos de las prostaglandinas o a los componentes de la fórmula.

El misoprostol está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres que planean el embarazo, ya que incrementa el tono uterino y las contracciones en el embarazo, lo cual puede causar expulsión parcial o completa de los productos de la concepción.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: El misoprostol no debe ser usado bajo sospecha o certeza de embarazo.

Lactancia: Aún no se conoce si el metabolito activo de misoprostol es excretado en la leche materna; por lo tanto, misoprostol no debe administrarse durante la alimentación de pecho.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Sistema gastrointestinal: Se ha reportado diarrea ocasionalmente severa y prolongada y puede requerir el retiro del fármaco. Este efecto puede minimizarse utilizando dosis únicas que no excedan los 200 microgramos con alimento y evitando el uso de antiácidos que contengan predominantemente magnesio. Después de la terapia con misoprostol puede presentarse dolor abdominal con o sin dispepsia asociada o diarrea. Otros efectos adversos gastrointestinales reportados incluyen dispepsia, flatulencia, náuseas y vómito.

Sistema reproductor femenino: Se ha reportado menorragia, sangrado vaginal y sangrado intermenstrual en las mujeres pre y posmenopáusicas.

Otros eventos adversos: Han sido reportados rash cutáneo y, con menos frecuencia, mareo. Los eventos adversos asociados con misoprostol son similares cuando se administra concomitantemente un AINEs.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios de dosis única y repetida en perros, ratas y ratones con múltiplos de la dosis en humanos, los hallazgos toxicológicos fueron consistentes con los efectos farmacológicos conocidos de las prostaglandinas del tipo E. Los síntomas principales fueron diarrea, vómito, midriasis, tremores e hiperpirexia. Se observó hiperplasia de la mucosa gástrica en el ratón, la rata y el perro. En la rata y el perro, la hiperplasia fue reversible con la suspensión del misoprostol después de un año de administración. En contrapartida, el examen histológico de biopsias gástricas en humanos no ha mostrado ninguna respuesta adversa del tejido después de hasta un año de tratamiento.

En estudios de fertilidad, teratogenicidad y toxicidad peri y posnatal en ratas y conejos no hubo hallazgos importantes. Se observó reducción en las implantaciones y retardo en el crecimiento de las crías en dosis mayores de 100 veces la dosis humana. Se concluyó que el misoprostol no afecta significativamente la fertilidad, no es teratogénico ni embriotóxico y no afecta a las crías de ratas en el periodo peri/posnatal. El misoprostol fue negativo en una batería de 6 ensayos in vitro y uno in vivo para valorar el potencial mutagénico. En estudios de carcinogenicidad en la rata y el ratón se concluyó que no hubo riesgo de daño carcinogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Hasta la fecha no se han observado interacciones medicamentosas clínicamente significativas atribuibles al misoprostol.

La unión del ácido de misoprostol (el metabolito activo de misoprostol) a las proteínas séricas no fue afectada por: indometacina, ranitidina, digoxina, fenilbutazona, warfarina, diazepam, metildopa, propranolol, triamtereno, cimetidina, acetaminofén, ibuprofeno, clorpropamida e hidroclorotiazida.

El ácido salicílico (300 µg/ml) disminuyó la unión del misoprostol a proteínas, de 84 a 52%; esto no se considera clínicamente significativo ya que la unión del ácido de misoprostol no es extensa y su vida media de eliminación es muy corta.

En estudios de laboratorio, el misoprostol no ha demostrado un efecto significativo sobre el sistema de oxidasa hepática de función mixta ligada al citocromo P-450, por lo tanto, no debe afectar el metabolismo de teofilina, warfarina, benzodiacepinas u otros fármacos metabolizados normalmente por este sistema.

El misoprostol no interfiere con los efectos benéficos de los AINEs sobre los signos y síntomas de artritis reumatoide y osteoartritis.

Los antiácidos que contienen magnesio pueden incrementar la posibilidad de diarrea.

Algunas prostaglandinas y análogos de prostaglandinas tienen la capacidad de producir hipotensión a través de vasodilatación periférica. El misoprostol se debe usar con precaución en presencia de estados morbosos donde la hipotensión pueda precipitar complicaciones severas, por ejemplo, enfermedad cerebrovascular o enfermedad arterial coronaria.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado.

PRECAUCIONES GENERALES: El misoprostol no debe usarse en mujeres premenopáusicas a menos que las pacientes requieran de terapia con AINEs y que estén en alto riesgo de complicaciones por las ulceraciones inducidas por los AINEs. En estas pacientes el misoprostol deberá ser usado sólo si la paciente ha implementado las medidas contraceptivas efectivas. Todas las pacientes deben ser advertidas de los riesgos de tomar misoprostol en el caso de embarazo. El producto se debe discontinuar si se sospecha de embarazo.

Los estudios clínicos indican que misoprostol a dosis efectivas para promover la curación de úlceras gástricas y duodenales no produce hipotensión; no obstante, el misoprostol debe usarse con precaución en la presencia de estados de enfermedad en los que la hipotensión pueda precipitar complicaciones severas, por ejemplo enfermedad cerebrovascular, enfermedad de arterias coronarias o diversas enfermedades vasculares periféricas que incluyen hipotensión.

No hay evidencia de que misoprostol tenga efectos adversos sobre el metabolismo de la glucosa en voluntarios humanos o pacientes con diabetes mellitus.

Uso en ancianos o con daño renal, consideraciones para el ajuste de la dosis:

En sujetos mayores de 64 años o en aquellos con daño renal, la farmacocinética se puede afectar aunque no a un grado clínicamente significativo.

No se recomienda el ajuste de la dosis rutinaria para pacientes ancianos o pacientes con daño renal. Si la dosis usual no es tolerada, tal vez se deba reducir la dosificación.

En pacientes con insuficiencia renal se recomienda una dosis que inicie en el intervalo bajo (100 µg cuatro veces al día).

Se han reportado crisis epilépticas con prostaglandinas y sus análogos, administrados por vías distintas a la oral. Por lo tanto, y en previsión, las tabletas de misoprostol sólo se deben usar en epilépticos cuando su epilepsia esté adecuadamente controlada y sólo cuando los beneficios esperados excedan los riesgos potenciales.

Hay reportes de que en algunos pacientes tratados con AINEs y que han recibido misoprostol ha ocurrido sangrado gastrointestinal, ulceración y perforación. Los médicos y los pacientes deben estar alerta a los datos de ulceración, inclusive en ausencia de síntomas gastrointestinales.

Las respuestas sintomáticas al misoprostol no impiden la presencia de malignidad gástrica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Para el tratamiento y prevención de la úlcera gástrica y duodenal inducida por los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos: 800 mcg en dos o cuatro dosis al día tomadas con el desayuno y/o con cada alimento principal y a la hora de dormir. Por principio, el tratamiento debe darse durante por lo menos 4 semanas, aun cuando el alivio sintomático se haya alcanzado antes. Sin embargo, el tratamiento puede continuarse hasta por 8 semanas si se requiere. Si la úlcera reincide, pueden darse cursos adicionales de tratamiento.

Profilaxis de la úlcera péptica inducida por AINEs: 200 mcg dos, tres a cuatro veces al día. El tratamiento puede continuarse si se requiere. La dosis debe individualizarse de acuerdo a la condición clínica de cada paciente. Misoprostol no está recomendado para pacientes menores de 18 años de edad.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTÍDOTOS):

No se ha determinado la dosis tóxica de misoprostol en seres humanos. Se han tolerado dosis diarias totales acumuladas de 1,600 mcg, sólo se han reportado síntomas de malestar gastrointestinal. Los posibles signos clínicos que pueden indicar una sobredosis incluyen: sedación, temblor, fiebre, convulsiones, disnea, dolor y calambres abdominales, diarrea severa, palpitaciones, hipotensión, bradicardia. El tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Se desconoce si el misoprostol es dializable. Sin embargo, dado que el misoprostol tiene un gran volumen de distribución y se metaboliza como un ácido graso, es improbable que la diálisis sea el tratamiento apropiado para la sobredosificación.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco con 2 o 28 tabletas de 200 mcg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en Canadá por:

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