FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA MASTICABLE contiene: Magaldrato 800 mg
Domperidona 10 mg
Excipiente cbp 1 tableta masticable

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado para el manejo sintomático de trastornos gastrointestinales asociados con hiperacidez y alteraciones en la motilidad gástricas como reflujo gastroesofágico, esofagitis, gastritis y dispepsia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Magaldrato: El magaldrato es un complejo aluminato de hidroximagnesio, que contiene una cantidad equivalente a 29-40% de óxido de magnesio y 18-26% de óxido de aluminio. Reacciona químicamente para neutralizar el ácido gástrico en el estómago, pero no tiene efecto directo sobre su producción. Esto da lugar a un aumento del pH del contenido gástrico que alivia los síntomas de la hiperacidez.

Las moléculas de magaldrato no se absorben en el tracto gastrointestinal. Tras su administración oral, el magaldrato reacciona con el ácido clorhídrico del estómago en varias fases, inicialmente, el aluminato de magnesio hidratado se convierte rápidamente a ion magnesio e hidróxido de magnesio hidratado. El 15-30% del ion magnesio es absorbido, siendo eliminado rápidamente por los riñones en pacientes con función renal normal. El ion magnesio no absorbido (70-85%) neutraliza rápidamente el ácido clorhídrico del estómago, produciendo cloruro de magnesio, que posteriormente se convierte en carbonato de magnesio en el intestino, eliminándose por las heces. El hidróxido de aluminio hidratado neutraliza el ácido clorhídrico del estómago de manera lenta y sostenida, produciendo cloruro de aluminio. En el intestino se absorbe parte del cloruro de aluminio formado. El aluminio absorbido es excretado rápidamente por los riñones en pacientes con función renal normal. El cloruro de aluminio no absorbido se convierte en hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio insoluble en el intestino, siendo eliminado por las heces. En caso de insuficiencia renal grave, especialmente en pacientes dializados, puede producirse acumulación de magnesio y aluminio en el organismo, con riesgo de toxicidad. La duración de la acción en pacientes con vaciado gástrico rápido puede ser entre 20 y 60 minutos. Las comidas prolongan los efectos neutralizantes de los antiácidos alrededor de 2 horas.

Domperidona: Después de la administración oral, la domperidona se absorbe rápidamente en sujetos en ayuno, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas de 20 ng/mL con dosis de 10 mg después de 30 a 60 minutos. El tiempo en que se alcanza la concentración máxima se retrasa cuando el medicamento se administra después de los alimentos. La baja biodisponibilidad (13-17%) de la domperidona se debe al metabolismo hepático de primer paso y al metabolismo que sufre en la pared intestinal. La influencia del metabolismo en la pared del intestino se hace evidente al incrementarse la biodisponibilidad de 13% a 23% cuando la domperidona se administra 90 minutos después de los alimentos en comparación con el estómago vacío.

Tiene alta unión a proteínas plasmáticas (92-93%), fundamentalmente a la albúmina y a las lipoproteínas. La domperidona se distribuye ampliamente en todos los tejidos excepto el sistema nervioso central. El volumen aparente de distribución es de 440 L o 5.71 L/kg después de la administración intravenosa de 10 mg de domepridona. No se acumula ni induce su propio metabolismo. La principal vía metabólica de domperidona es la hidroxilación y N-dealquilación oxidativa produciéndose dos metabolitos inactivos. Los estudios in vitro mostraron que el CYP3A4 es el principal citocromo involucrado en la reacción de N-dealquilación y que el CYP3A4, CYP1A2 y CYP2E1 en la reacción de hidroxilación aromática. En voluntarios sanos, después de la administración oral de 40 mg de domperidona marcada, el 31% es recuperada en la orina y el 66% en las heces durante los primeros 4 días. Únicamente el 0.4% de la dosis se presentó sin cambios en la orina y el 6% de la dosis en las heces, siendo el conjugado glucorónido de M-1 el de mayor proporción (58% en orina y 52% en heces) y el resto como no conjugado (16% orina y 35% en heces). La depuración renal es de 2.4% de la dosis y la depuración plasmática total de 700 mL/min. La vida media de eliminación de tabletas de 20 mg de domperidona base libre, maleato de domperidona y solución fueron de 15.9, 12.6 y 16 horas, respectivamente. La vida media reportada después de la administración intravenosa de domperidona es de 7 a 9 horas.

Farmacodinamia:

Magaldrato: El magaldrato pertenece al grupo de los antiácidos, neutraliza el ácido clorhídrico de las secreciones gástricas. Reduce la carga ácida total y neutraliza el ácido gástrico al disminuir la cantidad de iones de hidrógeno disponibles para la difusión de vuelta a través de la mucosa gastrointestinal. El magaldrato reduce el pH gástrico rápida y constantemente entre valores de 3 y 5, lo que no produce un rebote ácido. Al aumentar el pH gástrico (pH > 4), disminuye la liberación de pepsina y gastrina. Al modificar la liberación de gastrina por mecanismos de retroalimentación se incrementa el tono del esfínter esofágico inferior. Reduce la concentración de ácido en el esófago produciendo un aumento del pH intraesofágico.

Disminuye la actividad de la pepsina, lo que contribuye al control del reflujo gastroesofágico.

También favorece la inactivación de pepsina y otras enzimas pancreáticas disminuyendo así la agresividad química enzimática sobre la mucosa digestiva generando el alivio sintomático y la curación de las lesiones. Además el magaldrato aumenta la liberación de la prostaglandina E2, la cual tiene efectos citoprotectores.

Domperidona: La domperidona pertenece al grupo de antieméticos y antagonistas dopaminérgicos, bloqueando los receptores dopaminérgicos D1 y D2. Tiene gran afinidad por el tejido gastrointestinal encontrándose concentraciones altas del medicamento en el esófago, estómago e intestino delgado. Facilita la actividad del músculo liso gastrointestinal al inhibir la actividad de los receptores D1 e impide la liberación neuronal de acetilcolina al bloquear los receptores D2. Además, disminuye el efecto inhibitorio de la secretina, cuyas acciones están mediadas por la liberación de dopamina. Finalmente, estimula la actividad en el área gastroduodenal mejorando la coordinación entre el estómago y el duodeno. La domperidona restablece la motilidad y el tono del tracto gastrointestinal superior, facilita el vaciamiento gástrico, coordina la peristalsis antroduodenal y regula las contracciones del píloro. También aumenta la peristalsis esofágica y la presión del esfínter esofágico inferior.

Es un potente agente gastrocinético, aunque con la ventaja de que no cruza la barrera hematoencefálica ejerciendo sus efectos a nivel periférico produciendo menos efectos centrales como sedación y reacciones extrapiramidales.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a alguno de los componentes de la fórmula. Embarazo y lactancia.

Está contraindicado en las siguientes condiciones: Pacientes con prolactinoma, en casos en los cuales la estimulación de la motilidad gástrica podría ser peligrosa, por ejemplo, en presencia de hemorragia gastrointestinal activa, obstrucción mecánica o perforación; en pacientes con alteraciones hidroelectrolíticas principalmente hipocaliemia, hipofosfatemia e hipermagnesemia. No debe coadministrarse con ketoconazol oral, eritromicina, u otros inhibidores potentes de la CYP3A4 que prolongan el intervalo QTc como fluconazol, voriconazol, claritromicina, amiodarona y telitromicina. Tratamiento concomitante con bromocriptina.

En pacientes con insuficiencia renal severa (depuración menor a 30 ml/min) pueden aumentar los niveles de aluminio y magnesio con los tratamientos prolongados. En pacientes con insuficiencia hepática severa. En pacientes con enfermedades cardiacas del ritmo, conducción e insuficiencia cardiaca congestiva.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se use en el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas de magaldrato son en general leves y transitorias; las más características son estreñimiento y diarrea. A dosis elevadas puede causar alcalosis metabólica. El uso prolongado puede favorecer litiasis renal. El hidróxido de magnesio y otras sales de magnesio pueden causar depresión del sistema nervioso central, en presencia de insuficiencia renal. Puede producir hipermagnesemia e hiperaluminemia en pacientes en estados críticos o con insuficiencia renal severa.

A continuación se enlistan las principales reacciones adversas reportadas para domperidona por aparatos y sistemas. La frecuencia de éstas se clasifican en: Muy comunes (> 1/10), comunes (> 1/100, < 1/10), poco comunes (> 1/1000, < 1/100), raras (> 1/10000, < 1/1000) y muy raras (< 1/10000 incluyendo casos aislados):

• Sistema inmune: Muy raras, reacciones alérgicas incluyendo anafilaxia, choque anafiláctico, urticaria y angioedema.

• Endocrinológicas: Rara, aumento en los niveles de prolactina. La hiperprolactinemia rara vez produce reacciones neuroendocrinológicas como galactorrea, ginecomastia y amenorrea. Estas reacciones más que graves son generalmente una molestia para el paciente.

• Sistema nervioso: Cefalea y ansiedad. Muy raras, reacciones extrapiramidales. Las cuales se revierten espontánea y completamente al suspender el medicamento.

• Gastrointestinales: Sequedad de boca. Raras, cólico intestinal transitorio. Muy raras: Diarrea.

• Piel: Muy rara, prurito y eritema.

Se reportaron arritmias cardiacas después del uso intravenoso de altas dosis de domperidona, por lo que se descontinuó esta vía de administración. Debido a que la domperidona posee propiedades electrofisiológicas similares a los agentes antiarrítmicos clase III puede producir prolongación del intervalo QT y predisponer a arritmias ventriculares. Este efecto al parecer es más pronunciado en presencia de hipocaliemia. Es por ello que está contraindicado su uso en hombres con un intervalo QT > 450 ms y en mujeres > 470 ms o en pacientes con hipocaliemia sostenida. Se deben considerar algunos factores de riesgo asociados a prolongación del intervalo QT como son el sexo femenino, edad avanzada, bradicardia, enfermedad cardiaca y alteraciones electrolíticas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Con una dosis alta, tóxica para la madre (más de 40 veces la dosis humana recomendada), se observaron efectos teratogénicos en la rata. No se observó teratogenicidad en ratones y conejos. Estudios electrofisiológicos in vitro e in vivo han demostrado que la domperidona, en concentraciones altas, puede prolongar el intervalo QTc. Hasta el momento, no hay ningún incremento en el riesgo de malformaciones en humanos. Categoría C.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los antiácidos modifican la absorción o la excreción de muchos medicamentos, por lo que se deberá separar la toma de cualquier antiácido de otros medicamentos un mínimo de 2 horas, de manera que las posibles interacciones puedan reducirse o evitarse. En especial, cuando sea necesaria la administración conjunta con tetraciclinas, digoxina, benzodiazepinas, anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina), indometacina, cimetidina, ácidos queno- y ursodesoxicólico y sales de hierro, estos fármacos deben ingerirse al menos 2-3 horas antes o después de la administración de la tableta de magaldrato/domperidona.

La principal vía metabólica de la domperidona es a través del citocromo P450 3A4. Los datos in vitro y en humanos muestran que el uso concomitante de fármacos que inhiben significativamente esta enzima, puede aumentar los niveles plasmáticos de domperidona lo que aumenta el riesgo de una leve prolongación del intervalo QT. Ejemplos de inhibidores potentes de la CYP3A4 incluyen:

• Antifúngicos azólicos, como fluconazol, itraconazol, ketoconazol y voriconazol.

• Antibióticos macrólidos, como claritromicina y eritromicina.

• Inhibidores de proteasas del VIH, como amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir.

• Antagonistas de calcio, como diltiazem y verapamil.

• Amiodarona.

• Aprepitant.

• Nefazodona.

• Telitromicina.

• Alimentos: Jugo de toronja.

Los estudios de interacción farmacocinética/farmacodinamia con ketoconazol oral o eritromicina oral, por separado, en sujetos sanos confirmaron una inhibición marcada del metabolismo de "primer paso" mediado por la CYP3A4 de domperidona mediante estos fármacos. Con la combinación de domperidona 10 mg cuatro veces al día con ketoconazol 200 mg dos veces al día, se vio una prolongación media de QTc de 9.8 ms durante el periodo de observación, con cambios en puntos de tiempo individuales que variaron de 1.2 a 17.5 ms. Con la combinación de domperidona 10 mg cuatro veces al día con eritromicina 500 mg tres veces al día, el QTc medio durante el periodo de observación se prolongó en 9.9 ms, con cambios en puntos de tiempo individuales que variaron de 1.6 a 14.3 ms.

En cada uno de estos estudios de interacción se incrementaron aproximadamente tres veces tanto la concentración máxima como el área bajo la curva de domperidona en estado estable.

Se desconoce la contribución de las concentraciones incrementadas de domperidona en plasma al efecto sobre el QTc observado.

En estos estudios, la monoterapia con domperidona a 10 mg cuatro veces al día produjo incrementos en el QTc medio de 1.6 ms (estudio de ketoconazol) y de 2.5 m/s (estudio de eritromicina), mientras que la monoterapia con ketoconazol (200 mg dos veces al día) y la monoterapia con eritromicina (500 mg tres veces al día) condujeron a incrementos en el QTc medio de 3.8 y 4.9 ms, respectivamente, durante el periodo de observación.

En otro estudio de dosis múltiples en sujetos sanos, no se notaron aumentos significativos en el QTc durante el tratamiento en estado estable con la monoterapia con 40 mg de domperidona cuatro veces al día (la dosis diaria total de 160 mg, que es el doble de la dosis máxima diaria) en concentraciones plasmáticas de domperidona que fueron, por lo menos, similares a las encontradas en los grupos de combinación de los estudios de interacción.

Teóricamente, puesto que domperidona tiene efectos gastrocinéticos, podría influir en la absorción de fármacos administrados concomitantemente por vía oral, en particular aquéllos con liberación prolongada o formulaciones con capa entérica. Sin embargo, en pacientes estabilizados con digoxina o paracetamol, la administración concomitante de domperidona no influye en los niveles sanguíneos de estos fármacos.

El uso simultáneo de múltiples drogas combinadas que prolongan el intervalo QT puede también aumentar el riesgo de sufrir torsades de pointes.

La administración concomitante de fármacos anticolinérgicos puede antagonizar el efecto antidispéptico de domperidona. No se recomienda el uso concomitante de antagonistas dopaminérgicos e inhibidores de la monoaminooxidasa. El antagonismo de los receptores D2 puede facilitar la liberación de norepinefrina. El uso concomitante con los inhibidores de la IMAO, por lo tanto, disminuye la capacidad de metabolizar este incremento de norepinefrina endógena.

La domperidona puede asociarse con:

• Neurolépticos, cuya acción no potencian.

• Agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, L-dopa) cuyos efectos periféricos indeseables como trastornos digestivos, náusea y vómitos se suprime sin contrarrestar sus propiedades centrales.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Al momento no existen datos conocidos acerca de la alteración de los resultados en pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Los antiácidos pueden enmascarar síntomas de sangrado interno secundario al uso de AINEs.

El uso de antiácidos disminuye la absorción de algunos medicamentos como tetraciclinas, quinolonas, propranolol, atenolol, captopril, ranitidina, famotidina y aspirina. Se recomienda administrarlos dos horas antes del antiácido.

Por el contenido de magnesio en la tableta de magaldrato/domperidona puede causar diarrea.

Debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. Debido al contenido de aluminio de este medicamento, puede producirse una disminución de la absorción del fosfato, especialmente en pacientes sometidos a hemodiálisis. Además la vida de eliminación de domperidona en estos pacientes se incrementa de 7.4 a 20.8 horas, aunque los niveles plasmáticos son menores que en los voluntarios sanos. Se recomienda disminuir la frecuencia de administración a una o dos veces al día dependiendo de la severidad del daño.

La administración prolongada de magaldrato, puede provocar la deficiencia de vitaminas y oligoelementos.

El uso prolongado y no controlado de la terapia con antiácidos, se asocia a un incremento de la incidencia de retención de líquidos, con lo que se aumenta el riesgo de presentar insuficiencia cardiaca congestiva o hipertensión arterial en algunos pacientes.

Puesto que la domperidona se metaboliza extensamente en el hígado, la tableta de magaldrato/domperidona, debe ser usada con cautela en pacientes con daño hepático.

Se recomienda realizar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento en pacientes con riesgo de prolongación del intervalo QT.

Se recomienda durante el tratamiento, realizar determinaciones periódicas de la concentración sérica de minerales y electrólitos.

Domperidona aumenta la prolactina plasmática, la cual, se mantiene elevada durante la duración del tratamiento, volviendo a la normalidad cuando el fármaco es descontinuado.

Debe usarse con precaución en pacientes mayores de 60 años.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Debe ser utilizado con la mínima dosis efectiva en el menor tiempo posible de tratamiento.

Oral.

Adultos y adolescentes (mayores de 12 años y que pesan 35 kg o más): Tomar 1 tableta masticable quince minutos a media hora antes de los alimentos.

Dosis máxima al día 3 tabletas masticables.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas de sobredosis pueden incluir somnolencia, desorientación y reacciones extrapiramidales, especialmente en niños, debido a una barrera hematoencefálica inmadura.

No existe un antídoto específico para domperidona, pero en el caso de sobredosis, puede ser útil el lavado gástrico, así como la administración de carbón vegetal activado. Se recomienda supervisión médica estrecha y terapia de apoyo. Los anticolinérgicos y antiparkinsonianos pueden ser de ayuda para controlar las reacciones extrapiramidales. Puede inducir a un incremento en los niveles plasmáticos de prolactina. En raros casos, esta hiperprolactinemia puede aumentar el riesgo de manifestaciones neuroendocrinológicas como galactorrea y ginecomastia. La ingesta de altas dosis o por tiempo prolongado puede provocar alteraciones del ritmo cardiaco.

PRESENTACIONES: Caja con frasco con 30 o 60 tabletas masticables.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura no mayor de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o la lactancia. No se administre en menores de 12 años. Debe usarse con precaución en pacientes mayores de 60 años.

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