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Bandera México
MABCAMPATH Solución inyectable
Marca

MABCAMPATH

Sustancias

ALEMTUZUMAB

Forma Farmacéutica y Formulación

Solución inyectable

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:

Alemtuzumab 30.00 mg

Vehículo, c.b.p. 1.00 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: MabCampath® está indicado como agente único para el tratamiento de los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Anticuerpo monoclonal, código ATC: L01X C.

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, obtenido mediante ingeniería genética, específico para una glicoproteína de 21-28 kD de la superficie celular de los linfocitos (CD52), que se expresa fundamentalmente en la superficie de los linfocitos B y T normales y malignos de la sangre periférica. El alemtuzumab se generó mediante la inserción de seis regiones determinantes complementarias de un anticuerpo monoclonal IgG2a de rata en una molécula de inmunoglobulina humana IgG1.

El alemtuzumab causa la lisis de los linfocitos mediante la unión al CD52, un antígeno no modulador altamente expresado, presente esencialmente en la superficie de esencialmente todos los linfocitos B y T, así como en los monocitos, los timocitos y los macrófagos. El anticuerpo media la lisis de los linfocitos por medio de la fijación del complemento y de la citotoxicidad mediada por células, dependiente de anticuerpos. El antígeno se ha detectado en un pequeño porcentaje (< 5%) de los granulocitos, pero no se ha detectado en los eritrocitos o en las plaquetas. Alemtuzumab no parece dañar a las células madre hematopoyéticas o a las células progenitoras.

Pacientes con LLC-B tratados con MabCampath® en primera línea: La seguridad y eficacia de MabCampath® se evaluó en un estudio clínico de fase 3, abierto, aleatorio, comparativo con pacientes que padecían LLC-B en estadio I-IV de Rai en primera línea (no tratados previamente) que necesitaban tratamiento (Estudio 4). Se demostró que MabCampath® es superior al clorambucil medido por la variable principal de supervivencia libre de progresión (SLP) (véase figura 1).

Figura 1: Supervivencia libre de progresión en el estudio de primera línea (por grupo de tratamiento)

mabcampath.jpg

Las variables secundarias incluyeron las tasas de respuesta completa (RC) y la respuesta global (RC respuesta parcial) usando los criterios NCIWG de 1996, la duración de la respuesta, el tiempo transcurrido hasta el tratamiento alternativo y la seguridad de los dos grupos de tratamiento.

Resumen de la población de pacientes en primera línea y resultados:

Revisión independiente

de la tasa de respuesta y la duración

MabCampath®

n = 149

Clorambucil

n = 148

Valor p

Promedio de edad (años)

59

60

No aplicable

Enfermedad en estado III/IV de Rai

33.6%

33,1%

No aplicable

Tasa de respuesta global

83.2%

55.4%

< 0.0001*

Respuesta completa

24.2%

2.0%

< 0.0001*

MRD negativo****

7.4%

0.0%

0.0008*

Respuesta parcial

59.1%

53.4%

No aplicable

Duración de la respuesta**,

RC o RP (meses)

Mediana K-M (intervalo de confianza del 95%)

n = 124

16.2

(11.5, 23.0)

n = 82

12.7

(10.2, 14.3)

No aplicable

Tiempo transcurrido hasta el tratamiento alternativo (meses)Mediana K-M (intervalo de confianza del 95%)

23.3

(20.7, 31.0)

14.7

(12.6, 16.8)

0.0001***

* Prueba de la chi-cuadrada o prueba de Pearson.

** Duración de la mejor respuesta.

*** Prueba de rangos logarítmicos estratificada por grupo de Rai (estadios I-II frente a III-IV).

**** Por flujo de 4 colores.

Análisis citogenéticos en pacientes con LLC-B con tratamiento en primera línea: Se reconoce cada vez más que el perfil citogenético de la LLC-B proporciona información importante sobre el pronóstico y puede predecir la respuesta a determinados tratamientos. De los pacientes en primera línea (n = 282) de quienes se disponía de datos citogenéticos basales (FISH) en el Estudio 4, se detectaron aberraciones cromosómicas en 82%, y se detectó un cariotipo normal en 18%. Las aberraciones cromosómicas se clasificaron de acuerdo con el modelo jerárquico de Döhner. En los pacientes tratados con MabCampath® o con clorambucil en primera línea, hubo 21 pacientes con deleción de 17p, 54 pacientes con deleción de 11q, 34 pacientes con trisomía 12, 51 pacientes con cariotipo normal y 67 pacientes que únicamente presentaron deleción de 13q. La tasa de respuesta global (TRG) en los pacientes con cualquier deleción de 11q (87% frente al 29%; p < 0.0001) o bien, únicamente con deleción de 13q (91% frente al 62%; p = 0.,0087) fue superior en los pacientes tratados con MabCampath® en comparación con los tratados con clorambucil. Se observó una tendencia hacia una TRG mejorada en los pacientes con deleción de 17p tratados con MabCampath® (64% frente al 20%; p = 0.,0805). Las remisiones completas también fueron superiores en los pacientes que únicamente presentaron deleción de 13q tratados con MabCampath® (27% frente al 0%; p = 0.0009).

La mediana de la SLP fue superior en los pacientes con deleción de 13q solamente tratados con MabCampath® (24.4 frente a 13.0 meses; p = 0.0170 estratificados según el estadio de Rai). Se observó una tendencia mejorada en la SLP en los pacientes con deleción de 17p, trisomía 12 y cariotipo normal que no alcanzó significación debido a que el tamaño de la muestra era pequeño.

Valoración del citomegalovirus (CMV) según la RCP: En el estudio clínico aleatorio controlado realizado en pacientes tratados en primera línea (Estudio 4), los pacientes del grupo de MabCampath® fueron examinados semanalmente con respecto al citomegalovirus (CMV) usando el análisis de la RCP (reacción en cadena de la polimerasa) desde el inicio hasta la finalización del tratamiento, y cada 2 semanas durante los 2 primeros meses después del tratamiento. En este estudio, se notificó una RCP positiva asintomática sólo para el citomegalovirus (CMV) en 77/147 (52.4%) de los pacientes tratados con MabCampath®; se notificó una infección sintomática por citomegalovirus (CMV) con menor frecuencia en 23/147 pacientes tratados con MabCampath® (16%). En el grupo de MabCampath® 36/77 (46.8%) de los pacientes con una RCP asintomática positiva para citomegalovirus (CMV) recibieron una terapia antiviral y en 47/77 (61%) de esos pacientes se interrumpió la terapia con MabCampath®. La presencia de una RCP positiva asintomática para citomegalovirus (CMV) o de una infección por citomegalovirus (CMV) positiva en la RCP sintomática durante el tratamiento con MabCampath® no tuvo un impacto medible en la supervivencia libre de progresión (SLP).

Pacientes con LLC-B tratados anteriormente con otros medicamentos: La determinación de la eficacia de MabCampath® se basa en las tasas globales de respuesta y de supervivencia.

Los datos disponibles de tres estudios no controlados sobre leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) se resumen en la siguiente tabla:

Parámetros de eficacia

Estudio 1

Estudio 2

Estudio 3

Número de pacientes

93

32

24

Grupo diagnóstico

Pacientes con LLC-B que

habían recibido un agente alquilante y en los que

había fracasado

la fludarabina

Pacientes con LLC-B que

no habían respondido o habían recaído tras un

tratamiento con quimio-

terapia convencional

Pacientes con LLC- B (más un caso de leucemia prolinfocítica, LPL) que

no habían respondido o que habían recaído tras el tratamiento con fludarabina

Mediana de la edad (años)

66

57

62

Características de la enfermedad (%)

Estadio Rai III/IV

Síntomas B

76

42

72

31

71

21

Tratamientos previos (%):

Agentes alquilantes

Fludarabina

100

100

100

34

92

100

Número de regímenes previos (intervalo)

3 (2-7)

3 (1-10)

3 (1-8)

Parámetros de eficacia

Estudio 1

Estudio 2

Estudio 3

Régimen de dosificación inicial

Aumento gradual de la dosis desde 3 a 10 y a 30 mg

Aumento gradual de la dosis desde 10 a 30 mg

Aumento gradual de la dosis desde 10 a 30 mg

Régimen de dosificación final

30 mg I.V. 3 veces

por semana

30 mg I.V. 3 veces

por semana

30 mg I.V. 3 veces

por semana

Tasa global de respuesta (%)

(Intervalo de confianza del 95%)

Respuesta completa

Respuesta parcial

33

(23-43)

2

31

21

(8-33)

0

21

29

(11-47)

0

29

Mediana de la duración de la

respuesta (meses)

(Intervalo de confianza del 95%)

7

(5-8)

7

(5-23)

11

(6-19)

Mediana del tiempo hasta la

respuesta (meses)

(Intervalo de confianza del 95%)

2

(1-2)

4

(1-5)

4

(2-4)

Supervivencia libre de progresión

de la enfermedad (meses)

(Intervalo de confianza del 95%)

4

(3-5)

5

(3-7)

7

(3-9)

Supervivencia (meses):

(Intervalo de confianza del 95%)

Todos los pacientes

Respondedores

16 (12-22)

33 (26-NA)

26 (12-44)

44 (28-NA)

28 (7-33)

36 (19-NA)

NA= no alcanzado.

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética se determinó en pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) que no habían recibido MabCampath® y quienes no habían respondido a un tratamiento previo con análogos de las purinas. Se administró MabCampath® como infusión intravenosa en 2 horas, de acuerdo al esquema posológico recomendado: inicio con 3 mg y aumento hasta 30 mg, 3 veces a la semana durante hasta 12 semanas. La farmacocinética de MabCampath® se comportó de acuerdo a un modelo de 2 compartimentos y mostró una cinética de eliminación no lineal. Después de la última dosis de 30 mg, el volumen medio de distribución en condiciones de equilibrio fue de 0.15 l/kg (rango: 0.1 a 0.4 l/kg), lo cual indica que la distribución es ante todo hacia el líquido extracelular y a los compartimentos plasmáticos.

La depuración sistémica se redujo con la administración repetida, debido a la reducción de la depuración mediada por receptores (esto es, pérdida de receptores CD52 en la periferia). Con la administración repetida y la consecuente acumulación plasmática, la tasa de eliminación se acercó a una cinética de orden 0. Como tal, la vida media fue de 8 horas (rango: 2 a 32 horas) después de la primera dosis de 30 mg y de 6 días (rango: 1 a 14 días) después de la última dosis de 30 mg. Se alcanzaron las concentraciones en estado de equilibrio después de aproximadamente 6 semanas de la administración posológica. No se observaron diferencias aparentes en la farmacocinética entre hombres y mujeres ni debidas a factores de edad.

CONTRAINDICACIONES: MabCampath® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida tipo I o reacciones de tipo anafiláctico a las proteínas murinas o a cualquier componente de este producto; en pacientes que presentan infecciones sistémicas activas; en pacientes que están infectados por el VIH o que presentan neoplasias secundarias activas; embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al tratamiento con MabCampath® (véase Precauciones generales y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Embarazo: MabCampath® está contraindicado durante el embarazo.

Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria; MabCampath® puede atravesar también la barrera placentaria y de este modo puede, potencialmente, causar una depleción de linfocitos B y T en el feto.

No se han efectuado estudios sobre reproducción en animales con MabCampath®.

No se sabe si MabCampath® puede causar daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad reproductiva.

Lactancia: Se desconoce si MabCampath® se excreta con la leche humana.

La lactancia se debe interrumpir durante el tratamiento y durante 4 semanas tras el tratamiento con MabCampath®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados en primera línea: Los datos de seguridad obtenidos en pacientes con LLC-B tratados en primera línea se basan en las reacciones adversas que se produjeron en un estudio clínico aleatorio y controlado en el que se incluyeron 147 pacientes a los que se les administró MabCampath® como agente único a una dosis de 30 mg por vía intravenosa tres veces a la semana hasta un máximo de 12 semanas, incluido el periodo de escalado de dosis.

Las reacciones a dversas observadas durante el tratamiento con MabCampath® hasta 30 días después de finalizar el tratamiento se exponen por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia .

Sistema

de clasificación

por órganos

y sistemas

MabCampath®

Muy

frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Infecciones e infestaciones

Viremia por citomegalovirus

Neumonía

Sepsis

Infección por citomegalovirus

Bronquitis

Bacteriemia por estafilococos

Faringitis

Tuberculosis

Candidiasis bucal

Bronconeumonía

Herpes oftálmico

Infección por estreptococo beta hemolítico

Candidiasis

Candidiasis genital

Infección de las vías urinarias

Cistitis

Tiña corporal

Nasofaringitis

Rinitis

Trastornos de la sangre

y del sistema linfático

Neutropenia febril

Agranulocitosis

Neutropenia

Linfopenia

Leucopenia

Linfadenopatía

Trombocitopenia

Epistaxis

Anemia

Trastornos del sistema inmunológico

Reacción anafiláctica

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo

y de la nutrición

Pérdida de peso

Síndrome de lisis

tumoral

Hiperglucemia

Reducción del total

de proteínas

Anorexia

Trastornos psiquiátricos

Ansiedad

Trastornos del sistema nervioso

Síncope

Vértigo

Mareo

Temblor

Parestesia

Hipoestesia

Cefalea

Trastornos oculares

Conjuntivitis

Trastornos cardiacos

Cianosis

Paro cardiaco

Bradicardia

Infarto de miocardio

Sistema

de clasificación

por órganos

y sistemas

MabCampath®

Muy

frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Trastornos cardiacos

Taquicardia

Angina de pecho

Taquicardia sinusal

Fibrilación auricular

Arritmia supraven-

tricular

Bradicardia sinusal

Extrasístoles supraven

triculares

Trastornos vasculares

Hipotensión

Hipertensión

Hipotensión ortostática

Sofocos

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Broncospasmo

Hipoxia

Disnea

Derrame pleural

Disnea

Rinorrea

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Vómito

Íleo

Dolor abdominal

Molestias bucales

Molestias estomacales

Diarrea

Trastornos de la piel y del tejido conjuntivo

Urticaria

Dermatitis alérgica

Erupción prurítica

Erupción

Prurito

Erupción macular

Hiperhidrosis

Erupción eritematosa

Eritema

Dermatitis

Trastornos musculos-

queléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

Osalgia

Dolor musculos-quelético

Artralgia

Dolor de espalda

Dolor torácico musculos-quelético

Calambres musculares

Trastornos renales y urinarios

Reducción de la evacua-ción de orina

Disuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar

de administración

Fiebre

Fatiga

Escalofríos

Astenia

Inflamación de la mucosa

Eritema en el lugar de la perfusión

Edema localizado

Edema en el lugar de la perfusión

Malestar

Se anota el término MedDRA más apropiado (versión 8.0) para describir determinada reacción adversa. No se anotan sinónimos o condiciones relacionadas, pero deben tenerse también en cuenta. Se han reportado reacciones agudas a la perfusión como fiebre, escalofríos, náuseas, vómito, hipotensión, fatiga, erupción cutánea, urticaria, disnea, dolor de cabeza, prurito y diarrea. La mayoría de estas reacciones son de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones agudas por lo general ocurren durante la primera semana de terapia y disminuyen de forma sustancial. De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) y de acuerdo a los criterios de terminología común para los eventos adversos (CTCAE versión 3.0) Las reacciones a la perfusión son grado 3 ó 4 y son poco frecuentes después de la primera semana de tratamiento.

Reacciones adversas en los pacientes previamente tratados con otros medicamentos: Los datos de seguridad obtenidos en pacientes con LLC-B previamente tratados con otros medicamentos se basan en las reacciones adversas recogidas en 149 pacientes incluidos en estudios de un solo brazo con MabCampath® (Estudios 1, 2 y 3). Las reacciones que se describen en la columna “Frecuencia Desconocida” (no se puede estimar a partir de los datos disponibles) han sido notificadas durante el periodo posterior a la comercialización.

Las reacciones adversas se exponen por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Sistema

de clasificación

por órganos

y sistemas

MabCampath®

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco

frecuentes

Infecciones e infestaciones

Sepsis

Infección por citomegalovirus

Infección bacteriana

Neumonía

Herpes simple

Infección por Pneumocystis jiroveci

Infección vírica

Infección micótica

Dermatitis micótica

Neumonitis .

Laringitis

Candidiasis

Rinitis

Herpes zoster

Onicomicosis

Absceso

Infección de las vías urinarias

Sinusitis

Bronquitis

Infección de las vías respiratorias superiores

Faringitis

Infección

Neoplasias benignas, malignas

y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Trastorno similar

al linfoma

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Granulocitopenia

Neutropenia febril

Aplasia de la mé-dula ósea

Trombocitopenia

Pancitopenia

Coagulación intravascular diseminada

Anemia

Leucopenia

Anemia hemolítica, disminu-ción de la haptoglobina

Linfopenia

Depresión de la médula ósea

Púrpura

Epistaxis

Sangrado gingival

Prueba hematoló-

gica anormal

Trastornos del sistema

inmunológico

Reacción alérgica

Reacción anafilác-

tica grave y otros tipos de reacciones de hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo

y de la nutrición

Anorexia

Hiponatremia

Hipocalemia

Hipocalcemia

Agravamiento de la diabetes mellitus

Pérdida de peso

Deshidratación

Sed

Trastornos psiquiátricos

Confusión

Despersonalización

Ansiedad

Trastorno de la personalidad

Sistema

de clasificación

por órganos

y sistemas

MabCampath®

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco

frecuentes

Trastornos psiquiátricos

Depresión

Alteraciones del pensamiento

Somnolencia

Impotencia

Insomnio

Nerviosismo

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Vértigo

Síncope

Mareo

Marcha anormal

Temblor

Distonía

Parestesia

Hiperestesia

Hipoestesia

Neuropatía

Hipercinesia

Alteración del gusto

Pérdida del gusto

Trastornos oculares

Conjuntivitis

Endoftalmitis

Trastornos del oído y del laberinto

Sordera

Tinnitus

Trastornos cardiacos

Palpitaciones

Paro cardiaco

Taquicardia

Infarto al miocardio

Fibrilación auricular

Taquicardia supraventricular

Arritmia

Bradicardia

Anomalías del ECG

Trastornos vasculares

Hipotensión

Hipertensión

Isquemia periférica

Vasospasmo

Rubefacción facial

Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastínicos

Disnea

Hipoxia

Estridor

Hemoptisis

Opresión de garganta

Broncospasmo

Infiltrados pulmonares

Tos

Derrame pleural

Disminución de los ruidos respiratorios

Trastorno respiratorio

Trastornos gastrointestinales

Vómito

Hemorragia gastrointestinal

Gastroenteritis

Náuseas

Estomatitis ulcerosa

Ulceración lingual

Diarrea

Estomatitis

Gingivitis

Dolor abdominal

Hipo

Dispepsia

Eructos

Estreñimiento

Sequedad de la boca

Flatulencia

Trastornos hepatobiliares

Anomalía de la función hepática

Sistema

de clasificación

por órganos

y sistemas

MabCampath®

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco

frecuentes

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito

Erupción bullosa

Erupción máculo-papular

Urticaria

Erupción erite-

matosa

Trastorno cutáneo

Erupción

Hiperhidrosis

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia

Dolor en las piernas

Mialgia

Hipertonía

Dolor esquelético

Dolor de espalda

Trastornos renales y urinarios

Hematuria

Incontinencia urinaria

Disminución de la diuresis

Poliuria

Alteración de la función renal

Sistema

de clasificación

por órganos

y sistemas

MabCampath®

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco

frecuentes

Trastornos generales y altera-

ciones en el lugar de

administración

Escalofríos

Dolor de pecho

Edema pulmonar

Fiebre

Síntomas pseudo-

gripales

Edema periférico

Fatiga

Mucositis

Edema periorbitario

Edema bucal

Ulceración de la mucosa

Edema

Hematomas en el punto de inyección

Astenia

Dermatitis en el punto de inyección

Malestar general

Sensación de cambio de la tem-

peratura corporal

Reacción en el punto de inyección

Dolor

Se anota el término MedDRA más apropiado (versión 8.0) para describir determinada reacción adversa. No se anotan sinónimos o condiciones relacionadas, pero deben tenerse también en cuenta.

Información postmarketing: Las reacciones que se presentan en esta sección se identificaron principalmente a partir de la experiencia postmarketing. Las frecuencias se basan en las tasas de reporte: muy frecuente (³ 1/10), frecuente ³ 1/100 y < 1/10), poco frecuente ³ 1/1,000 y < 1/100), raro (³ 1/10,000 y < 1/1,000), muy raro (< 1/10,000).

Reacciones de la infusión: Se han observado reacciones severas que incluyen broncospasmo, hipoxia, síncope, infiltrados pulmonares, ARDS, paro respiratorio, infarto del miocardio, arritmias, insuficiencia cardiaca aguda y paro cardiaco, en casos raros con desenlace fatal. Después de la administración de MabCampath® se han reportado en raras ocasiones reacciones anafilácticas severas y otras reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el shock anafiláctico y el angioedema. Estos síntomas se pueden aliviar o evitar si se utiliza premedicación y un aumento gradual de la dosis (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Infecciones e infestaciones: Se han reportado muy frecuentemente infecciones, incluyendo infecciones por herpes simplex y neumonía. Con frecuencia aparecen infecciones oportunistas, incluyendo aquellas debidas a reactivación (por ejemplo, neumonía por Pneumocystis carinii (PCP), citomegalovirus (CMV), neumonía por Aspergillus y herpes zoster). Se han notificado casos de mucormicosis rinocerebral, pero son poco frecuentes. Durante el periodo de vigilancia postmarketing se han descrito otras infecciones serias y en ocasiones fatales, como infecciones virales (por ejemplo, adenovirus, parainfluenza, hepatitis B, leucoencefalopatía multifocal progresiva-LMP), bacterianas (incluyendo tuberculosis y micobacteriosis atípicas, nocardiosis), protozoarias (por ejemplo, Toxoplasma gondii) e infecciones micóticas incluyendo aquellas debidas a reactivación de infecciones latentes. La terapia antiinfecciosa profiláctica recomendada parece ser efectiva para reducir el riesgo de infecciones por PCP y por herpes zoster (véase Precauciones generales).

Trastornos del sistema hematológico y linfático: Frecuentemente se han reportado reacciones hemorrágicas severas.

Trastornos inmunitarios: Durante o después del tratamiento con MabCampath® se han informado de manera poco frecuente fenómenos de tipo autoinmune (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, anemia aplásica, síndrome de Guillain-Barré y su forma crónica, la polineuroradiculopatía inflamatoria desmielinizante crónica). En casos raros estas patologías pueden poner en peligro la vida o ser fatales.

Es frecuente el hallazgo de una prueba de Coombs positiva.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: En raras ocasiones se ha reportado el síndrome de lisis tumoral, con desenlace fatal.

Trastornos del sistema nervioso: En raras ocasiones se han presentado casos de hemorragia intracraneana con desenlace fatal, en pacientes con trombocitopenia.

Trastornos cardiacos: En pacientes tratados previamente con agentes potencialmente cardiotóxicos se han reportado infrecuentemente insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía y disminución de la fracción de inyección.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La evaluación preclínica de alemtuzumab en animales se ha limitado al mono Cynomolgus debido a la falta de expresión del antígeno CD52 en las especies no primates.

En esta especie, la linfopenia fue el efecto más común que se observó relacionado con el tratamiento. En los estudios sobre dosis repetidas se observó un ligero efecto acumulativo en el grado de depleción de linfocitos, cuando se compararon con los estudios sobre dosis únicas. La depleción de linfocitos fue rápidamente reversible tras la interrupción de la administración del fármaco. Se observó una neutropenia reversible tras la administración intravenosa o subcutánea diaria durante 30 días, pero no tras la administración de dosis aisladas o la administración diaria durante 14 días. Los resultados histopatológicos de las muestras de médula ósea no mostraron cambios importantes atribuibles al tratamiento. Las dosis intravenosas aisladas de 10 y 30 mg/kg provocaron una hipotensión moderada a severa, relacionada con la dosis, acompañada de una ligera taquicardia.

Se observó la fijación de MabCampath® al Fab en los tejidos linfoides y en el sistema fagocítico mononuclear. También se observó una fijación significativa al Fab en el tracto reproductor masculino (epidídimo, esperma, vesículas seminales) y en la piel.

En los estudios sobre toxicidad anteriormente descritos, ningún otro hallazgo proporciona información de importancia significativa para el uso clínico.

No se han llevado a cabo estudios a corto o a largo plazo con MabCampath® en animales para evaluar su potencial mutagénico o carcinogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han efectuado estudios formales sobre interacciones de fármacos con MabCampath®.

No existen interacciones clínicamente significativas entre MabCampath® y otros productos medicinales. No obstante, se recomienda no administrar MabCampath® durante un periodo de 3 semanas después de administrar otros agentes quimioterápicos.

Aunque este tema no ha sido estudiado, se recomienda que durante un periodo de al menos 12 meses tras el tratamiento con MabCampath®, los pacientes no deben recibir vacunas con virus vivos. La capacidad para generar una respuesta humoral primaria o anamnésica frente a cualquier vacuna no ha sido estudiada.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No existe evidencia.

PRECAUCIONES GENERALES: Las reacciones adversas agudas, que pueden ocurrir durante el incremento inicial de la dosis, incluyen hipotensión, rigidez, fiebre, disnea, escalofríos y erupciones cutáneas. Otras reacciones que se han presentado son: náusea, urticaria, vómito, fatiga, dolor de cabeza, prurito, diarrea y broncospasmos. La frecuencia de las reacciones a la infusión es más alta en la primera semana de terapia, y disminuye en la segunda o tercera semana de tratamiento, en ambos pacientes, tanto de novo como en pacientes tratados previamente.

Si estos eventos son moderados a severos, se debe mantener la dosificación al mismo nivel antes de aumentarla, administrando la premedicación adecuada, hasta que cada dosis sea bien tolerada. Si el tratamiento se interrumpe durante más de 7 días, la administración de MabCampath® se debe reiniciar con un aumento gradual de la dosis.

En pacientes tratados con MabCampath® se ha presentado hipotensión transitoria. Se debe tener precaución al tratar pacientes con cardiopatía isquémica, angina de pecho y/o en pacientes que están recibiendo medicación antihipertensiva.

En este grupo de pacientes se han observado casos de infarto del miocardio y paro cardiaco, relacionados con la infusión de MabCampath®.

En pacientes previamente tratados con agentes potencialmente cardiotóxicos se debe considerar la evaluación y vigilancia continua de la función cardiaca (por ejemplo, ecocardiografía, frecuencia cardiaca, peso corporal).

Se recomienda que los pacientes sean premedicados con esteroides orales o intravenosos 30-60 minutos antes de cada infusión de MabCampath® durante el incremento de dosis y cuando esté clínicamente indicado. Una vez que se ha logrado el escalamiento de la dosis se deben retirar los esteroides de forma adecuada.

La premedicación recomendada es de 100-200 mg de hidrocortisona o su equivalente, dosis que puede reducirse una vez se ha completado el incremento de dosis. Adicionalmente se puede administrar un antihistamínico oral, por ejemplo, 50 mg de difenhidramina, y un analgésico, por ejemplo, 1 g de acetaminofén. En el caso que persistan reacciones agudas a la infusión, se puede extender el tiempo de la infusión hasta 8 horas a partir del momento de la reconstitución de MabCampath® en solución para infusión.

Una profunda depleción de linfocitos, un efecto farma-cológico esperado de MabCampath®, se presenta inevi-tablemente y puede ser prolongada. Los recuentos de células CD4+ y CD8+ comienzan a aumentar a partir de las semanas 8 a 12 durante el tratamiento y continúan recuperándose durante varios meses después de la suspensión del tratamiento.

El tiempo medio para recuperar las cuentas de CD4+ a = 200 células/µl es de 6 meses posteriores al tratamiento, de cualquier forma, la mediana de tiempo requerida para alcanzar un nivel de 183 células/µl fue de 2 meses después de la última infusión de MabCampath®, pero pueden ser necesarios hasta 12 meses para alcanzar los niveles pretratamiento. Esto puede predisponer a los pacientes a infecciones oportunistas.

Es muy recomendable iniciar una profilaxis antiinfecciosa, por ejemplo, trimetoprim/sulfametoxazol 1 tableta dos veces al día, durante 3 días a la semana, u otra profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) y un agente efectivo contra el virus del herpes por vía oral, como famciclovir, 250 mg dos veces al día durante el tratamiento y por un periodo mínimo de 2 meses después de terminar el tratamiento con MabCampath®, o bien hasta que el recuento de células CD4+ se haya recuperado a niveles de 200 células/µl, lo que suceda después.

Debido a la posibilidad que se presente una reacción de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés), los pacientes que fueron tratados con MabCampath® deben recibir productos irradiados .

Un resultado de laboratorio positivo para citomegalovirus (CMV) asintomático no es considerado necesariamente como infección seria que requiera la interrupción de la terapia. Se debe tener una evaluación clínica en pacientes con infección sintomática de CMV durante el tratamiento con MabCampath® y, por lo menos, hasta 2 meses después del tratamiento.

Con mucha frecuencia aparece una neutropenia transitoria, de grado 3 ó 4, a las 5-8 semanas de iniciado el tratamiento. Durante las 2 primeras semanas de tratamiento aparece con mucha frecuencia una trombocitopenia transitoria, de grado 3 ó 4, que posteriormente mejora de forma progresiva en la mayoría de los pacientes. Por lo tanto, está indicado efectuar una monitorización hematológica de los pacientes.

Si se desarrolla un cuadro de toxicidad hematológica severa, se debe interrumpir el tratamiento con MabCampath® hasta que el evento se resuelva.

El tratamiento con MabCampath® se puede reiniciar una vez resuelta la toxicidad hematológica (véase Dosis y vía de administración).

Se debe suspender definitivamente el tratamiento con MabCampath® si se presentan una anemia o una trombocitopenia autoinmunes relacionadas con MabCampath®.

Durante el tratamiento con MabCampath® se deben practicar hemogramas completos y recuentos de plaquetas a intervalos regulares, y con mayor frecuencia en los pacientes que desarrollan cuadros de citopenias.

Se debe suspender el tratamiento si existe evidencia de progresión de la enfermedad (véase Dosis y vía de administración).

No se propone que se practique una monitorización regular y sistemática de la expresión de CD52 como práctica rutinaria en la clínica. Sin embargo, si se considera la posibilidad de un retratamiento, puede ser prudente confirmar la presencia de expresión de CD52.

Los pacientes pueden presentar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad a MabCampath® y a los anticuerpos monoclonales murinos o quiméricos.

Es necesario contar con los medicamentos apropiados para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad, así como estar preparado para instituir las medidas de emergencia si es necesario (véase Dosis y vía de administración).

Los hombres y mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al tratamiento con MabCampath® (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

No se han efectuado estudios dirigidos específicamente a estudiar el efecto de la edad sobre la eliminación y la toxicidad de MabCampath®. En general, los pacientes ancianos (con edad superior a 65 años) toleran menos el tratamiento citotóxico que los individuos más jóvenes. Dado que la LLC ocurre con frecuencia en este grupo de edad avanzada, estos pacientes deben ser sometidos a una monitorización cuidadosa (véase Dosis y vía de administración).

No se han efectuado estudios para investigar la seguridad y eficacia de MabCampath® en niños y en pacientes con trastornos de la función renal o hepática (véase Dosis y vía de administración).

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria: No se han efectuado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos o para utilizar maquinaria.

No obstante, se debe tener precaución, ya que se han reportado casos de confusión y somnolencia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Recomendaciones generales: MabCampath® debe ser administrado bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos.

MabCampath® se administra después de preparar la solución según las instrucciones que se presentan, véase Instrucciones de uso/manipulación. Todas las dosis deben administrarse por infusión intravenosa, durante un periodo aproximado de 2 horas.

Los pacientes deben ser premedicados con un antihistamínico y un analgésico orales o intravenosos, antes de la primera infusión y durante las subsiguientes infusiones escaladas, según las indicaciones clínicas (véase Precauciones generales).

Se debe administrar de forma rutinaria tratamiento antibiótico y antiviral a todos los pacientes durante todo el tratamiento y una vez concluido éste (véase Precauciones generales).

Posología:

Adultos: Durante la primera semana de tratamiento, MabCampath® debe ser administrado a dosis crecientes: 3 mg el día 1, 10 mg el día 2 y 30 mg el día 3, asumiendo que cada dosis sea bien tolerada.

Posteriormente, la dosis recomendada es de 30 mg al día, administrada 3 veces por semana en días alternos, hasta un máximo de 12 semanas. En la mayoría de los pacientes, el incremento de la dosis hasta 30 mg se puede lograr en 3-7 días. No obstante, si aparecen reacciones adversas moderadas a severas (hipotensión, escalofríos, fiebre, dificultad para respirar, erupciones y broncospasmo) con la dosis de 3 mg o de 10 mg, entonces se deben repetir estas dosis diariamente hasta que sean bien toleradas antes de intentar seguir aumentando la dosis (véase Precauciones generales).

La duración media del tratamiento fue de 11.7 semanas para pacientes sin tratamiento previo y 9.0 semanas para pacientes tratados previamente. Una vez que un paciente reúne todos los criterios clínicos y de laboratorio para una respuesta completa, se debe interrumpir la administración de MabCampath® y monitorear al paciente. Si un paciente mejora (es decir, muestra una respuesta parcial o una situación estable de la enfermedad) y a continuación se mantiene en una situación de meseta sin mejoría adicional durante 4 semanas o más, se debe interrumpir la administración de MabCampath® y monitorizar al paciente. El tratamiento debe ser interrumpido si existe evidencia de progresión de la enfermedad.

En caso de infección grave o de toxicidad hematológica severa, se debe interrumpir la administración de MabCampath® hasta que el evento se resuelva. Se recomienda interrumpir la administración de MabCampath® en los pacientes en los que la cuenta de plaquetas sea < 25,000/µl o en los que muestren una caída en el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) a < 250/µl. Si el tratamiento se suspende debido a una infección seria o a toxicidad inaceptable, se puede reiniciar el tratamiento con MabCampath® una vez resuelta la infección o el cuadro de toxicidad. Se debe suspender definitivamente el tratamiento con MabCampath® si se presentan una anemia o una trombocitopenia autoinmunes relacionadas con MabCampath®. La siguiente tabla muestra el procedimiento recomendado para la modificación de la dosis tras la aparición de toxicidad hematológica durante el tratamiento:

Toxicidad hematológica

(plaquetas < 25,000/µl

y/o RAN < 250 µl)

Reinicio

del tratamiento

con MabCampath®

Primer episodio

Tras la resolución, comien-ce de nuevo con 30 mg.*

Segundo episodio

Tras la resolución, comien-ce de nuevo con 10 mg.*

Tercer episodio

Interrumpir el tratamiento de forma permanente

En pacientes con disminución

de ANC y/o cuenta de plaquetas = 50% de los valores basales en pacientes de novo con una línea basal de ANC = 500/µl y/o cuenta de plaquetas = 25,000/µl.

Mantener la terapia con MabCampath®.

Cuando ANC y/o la cuenta de plaquetas regrese a los valores basales, reanudar la terapia con MabCampath®*.

* Si el tratamiento se ha interrumpido durante más de 7 días, el tratamiento con MabCampath® se debe iniciar nuevamente mediante incremento progresivo de la dosis.

Niños y adolescentes (menores de 17 años): No se han llevado a cabo estudios (véase Precauciones generales).

Ancianos (mayores de 65 años): Las recomendaciones son las mismas que para los adultos. Los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente (véase Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: No se han llevado a cabo estudios.

Este medicamento no debe ser reconstituido con solventes distintos a los mencionados véase Instrucciones de uso/manipulación. No existen incompatibilidades conocidas con otros medicamentos. Sin embargo, no se deben añadir otros medicamentos a la solución de MabCampath® para infusión o infundirse simultáneamente a través de la misma línea intravenosa.

No existen incompatibilidades conocidas entre MabCampath® y las bolsas de infusión de cloruro de polivinilo (PVC), equipos de administración de PVC o recubiertos de PVC o filtros de baja fijación de proteínas.

Instrucciones de uso/manipulación:

Inspección: El contenido del vial debe ser examinado antes de la administración para descartar la presencia de partículas o decoloración. Si existen partículas o el concentrado tiene color, el frasco ámpula o el vial no deben ser utilizados.

Preparación de la solución para infusión: Se recomienda que MabCampath® sea preparado para infusión intravenosa empleando técnicas asépticas y administrar la solución para infusión dentro de las 8 horas después de preparada.

Para los frascos ámpula se debe añadir la cantidad necesaria del contenido del vial a 100 ml de una solución de cloruro de sodio al 0.9% o de glucosa al 5%.

Se debe invertir suavemente la bolsa para lograr la mezcla de la solución. Se debe tener cuidado para garantizar la esterilidad de la solución preparada, ya que no contiene conservantes antimicrobianos.

Solución reconstituida: MabCampath® no contiene ningún conservador con poder antimicrobiano. MabCampath® debe ser utilizado dentro de las 8 horas siguientes a su dilución. La solución de MabCampath® puede guardarse a temperatura ambiente (15 a 30°C) o ser refrigerada. Esto sólo se puede aceptar si la preparación de la solución se lleva a cabo bajo condiciones asépticas estrictas y la solución se protege de la luz.

Manipulación y eliminación: Las mujeres que están embarazadas o que intentan quedar embarazadas no deben manipular MabCampath®.

Se deben observar los procedimientos adecuados para la correcta manipulación y eliminación de MabCampath®. Cualquier vertido o material de desecho puede ser eliminado mediante incineración.

Se debe tener precaución durante la manipulación y preparación de la solución de MabCampath®. Se recomienda utilizar guantes de látex y gafas de seguridad para evitar exposiciones en caso de rotura del frasco ámpula u otro vertido accidental.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Los pacientes han recibido dosis unitarias repetidas de hasta 240 mg de MabCampath®. La frecuencia de eventos adversos de grado 3 ó 4, como fiebre, hipotensión y anemia puede ser más elevada en estos pacientes.

Tratamiento: No se conoce un antídoto específico para la sobredosificación de MabCampath®. El tratamiento consiste en interrumpir la administración de MabCampath® y en la administración de un tratamiento de soporte.

PRESENTACIÓN: Caja con 3 frascos ámpula con 1 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Conservar a 2-8°C, no se congele, protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Hecho en Alemania por:

Boehringer Ingelheim Pharma GMBH & Co. KG

Para:

Genzyme Europe B.V.,

Una división de:

Genzyme Corp., EUA.

Acondicionado por:

Genzyme Ireland Ltd, Inglaterra

Importado y distribuido por:

GENZYME MÉXICO, S. de R. L. de C. V.

Reg. Núm. 182M2006, SSA IV