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PLM-Logos
Bandera México
LYSTEDA Tabletas
Marca

LYSTEDA

Sustancias

TRANEXÁMICO, ÁCIDO

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s), 18 Tabletas,

1 Caja, 1 Frasco(s), 30 Tabletas,

1 Caja, 1 Frasco(s), 6 Tabletas,

1 Caja, 1 Frasco(s), 90 Tabletas,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Ácido Tranexámico 650 mg
Excipiente cbp 1 Tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: LYSTEDA (ácido tranexámico) tabletas está indicado para el tratamiento del sangrado menstrual cíclico abundante.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: El ácido tranexámico es un aminoácido sintético de la lisina, que disminuye la degradación de la fibrina por acción de la plasmina. En presencia de ácido tranexámico, los sitios de unión del receptor de lisina del plasminógeno activado plasmina están ocupados y, de esta manera, se evita la unión de la misma a los monómeros de fibrina, por lo que se preserva y estabiliza la estructura de la matriz de fibrina. Los efectos antifibrinolíticos del ácido tranexámico son mediados por interacciones reversibles en múltiples sitios de unión con el plasminógeno. El plasminógeno humano nativo contiene de 4 a 5 sitios de unión para lisina con baja afinidad para el ácido tranexámico (Kd = 750 μmol/L) y 1 con alta afinidad (Kd =1.1 μmol/L). La alta afinidad del sitio de lisina del plasminógeno está involucrada con su unión a la fibrina. La saturación del sitio de unión de alta afinidad con ácido tranexámico desplaza al plasminógeno activado de la superficie de la fibrina. Aunque la plasmina puede formarse por cambios conformacionales del plasminógeno, su unión y disolución de la matriz de la fibrina es inhibida.

Farmacodinamia: In vitro, el ácido tranexámico, en concentraciones de 25-100 M, reduce en un 20-60% la tasa máxima de la lisis de la fibrina mediada por la plasmina, reacción que es catalizada por el activador del plasminógeno tisular (tPA).

En mujeres con sangrado menstrual abundante, se observan concentraciones elevadas de tPA en tejido endometrial, uterino y en sangre menstrual en comparación con mujeres con sangrado menstrual normal. El efecto del ácido tranexámico para disminuir la actividad del tPA endometrial y la fibrinólisis del líquido menstrual se observa en mujeres con sangrado menstrual abundante al administrar el ácido tranexámico a dosis de 2-3 g/día vía oral durante 5 días.

En personas sanas, el ácido tranexámico en concentración plasmática menor a 10 mg/mL no tiene efecto sobre el recuento plaquetario, el tiempo de coagulación o sobre diferentes factores de coagulación en sangre total o en sangre citrada. Sin embargo, el ácido tranexámico a concentración sanguínea entre 1 y 10 mg/mL prolonga el tiempo de trombina.

Electrofisiología cardiaca: El efecto de LYSTEDA sobre el intervalo QT fue evaluado en un estudio aleatorizado, de dosis única, cruzado de 4 vías en 48 mujeres sanas de entre 18 a 49 años de edad. Los sujetos estudiados recibieron (1) LYSTEDA 1,300 mg (dos tabletas de 650 mg), (2) LYSTEDA 3,900 mg (seis tabletas 650 mg, tres veces la dosis única recomendada), (3) moxifloxacina 400 mg, y (4) placebo. No se presentó un incremento significativo en el intervalo QT corregido en cualquier momento y hasta 24 horas después de la administración de cualquiera de las dosis de LYSTEDA. El control activo, la moxifloxacina, se asoció con un máximo de aumento de 14.11 msec promedio en el intervalo QT corregido (moxifloxacin-placebo), 3 horas después de la administración.

Farmacocinética:

Absorción:
Después de una administración oral única de dos tabletas de 650 mg de LYSTEDA, la concentración plasmática pico (Cmax) ocurre aproximadamente en 3 horas (Tmax). La biodisponibilidad absoluta de LYSTEDA en mujeres de 18 a 49 años de edad, es aproximadamente 45%. Después de la administración de múltiples dosis (dos tabletas de 650 mg tres veces al día), de LYSTEDA durante 5 días, la Cmax promedio incrementa aproximadamente un 19% y la media del área bajo la curva de concentración plasmática vs. Tiempo (AUC) se mantiene sin cambios, comparado con la administración de una dosis oral única (dos tabletas de 650 mg). La concentración en plasma alcanza su estado de equilibrio en la 5ª dosis de LYSTEDA, es decir, al segundo día de su administración.

El promedio de los parámetros farmacocinéticos del ácido tranexámico obtenidos en 19 mujeres sanas después de una dosis oral única (dos tabletas de 650 mg) y dosis orales múltiples (dos tabletas de 650 mg tres veces al día por 5 días) de LYSTEDA se muestra en la tabla 1.

Tabla 1. Promedio (CV%) de los parámetros farmacocinéticos después de una dosis oral única (dos tabletas de 650 mg) y dosis orales múltiples (dos 650 mg tres veces al día por 5 días) de LYSTEDA en 19 mujeres sanas bajo condiciones de ayuno.

Parámetro

Promedio aritmético (CV%)

Dosis única

Dosis múltiple

Cmax (mcg/mL)

13.83 (32.14)

16.41 (26.19)

AUCtldc (mcg• h/mL)

77.96 (31.14)

77.67ª (29.39)

AUCinf (mcg• h/mL)

80.19 (30.43)

Tmax (h)b

2.5 (1-5)

2.5 (2-3.5)

t½ (h)

11.08 (16.94)

Cmax = Concentración máxima.

AUCtldc = Área bajo la curva de la concentración del fármaco desde el tiempo 0 hasta la última concentración determinable.

AUCinf = Área bajo la curva de la concentración del fármaco desde el tiempo 0 hasta el infinito.

Tmax = Tiempo a la concentración máxima.

t½ = vida media de eliminación.

ªAUC0-tau (mcg• h/mL) = área bajo la curva de la concentración del fármaco desde el tiempo 0 hasta 8 horas.

bInformación presentada como el promedio (rango).

Efecto de los alimentos: LYSTEDA puede ser administrado sin considerar su asociación con los alimentos. La administración de una dosis única (2 tabletas de 650 mg) de LYSTEDA junto con los alimentos incrementa tanto la Cmax como la AUC un 7% y un 16% respectivamente.

Distribución: El 3% del ácido tranexámico se une a las proteínas plasmáticas sin unión aparente a la albúmina. El ácido tranexámico se distribuye en un volumen de distribución inicial de 0.18 L/kg y 0.39 L/kg de volumen de distribución aparente en estado de equilibrio.

El ácido tranexámico cruza la barrera placentaria. La concentración en el cordón umbilical después de una inyección intravenosa de 10 mg/kg a mujeres embarazadas es de 30 mg/L misma concentración que en la sangre materna.

La concentración del ácido tranexámico en el líquido cefalorraquídeo es de aproximadamente de un décimo de la concentración del plasma.

El fármaco pasa hacia el humor acuoso del ojo alcanzando una concentración de aproximadamente una décima parte de la concentración plasmática.

Metabolismo: Una pequeña fracción del ácido tranexámico es metabolizada.

Excreción: El ácido tranexámico es eliminado por excreción urinaria principalmente vía filtración glomerular con más del 95% de la dosis excretada sin cambios. La excreción del ácido tranexámico es de aproximadamente del 90% a las 24 horas después de la administración intravenosa de 10 mg/kg. La mayoría de la dosis administrada por vía intravenosa se elimina durante las primeras 10 horas, con una aparente vida media de eliminación de 2 horas. La vida media terminal promedio de LYSTEDA es de aproximadamente 11 horas. El aclaramiento plasmático del ácido tranexámico es de 110-116 mL/min.

Poblaciones específicas:

Uso Pediátrico: LYSTEDA está indicado para mujeres en edad reproductiva y no está destinado para el uso en niñas antes de la menarquia. Se evaluó la farmacocinética del ácido tranexámico en un estudio aleatorizado, cruzado de dos vías, dosis única y dos concentraciones (650 mg y 1,300 mg [dos tabletas de 650 mg]) en 20 adolescentes femeninas con sangrado menstrual abundante (rango de 12 a 16 años de edad). La Cmáx y los valores de AUC en las adolescentes femeninas después de una administración única de 650 mg fueron de 32–36% menos que los valores después de una administración de 1,300 mg. La Cmáx y los valores de AUC en las adolescentes femeninas después de una administración única de 1,300 mg fueron 20-25% menores que los valores en adultos femeninos a quienes se les administró la misma dosis en un estudio diferente (ver Precauciones generales).

Uso Geriátrico: LYSTEDA está indicado para mujeres en edad reproductiva y no para mujeres post menopáusicas.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de LYSTEDA en la insuficiencia renal no ha sido evaluada.

Tras la administración intravenosa de ácido tranexámico la excreción urinaria desciende a medida que la función renal disminuye. Después de una administración intravenosa única de 10 mg/kg de ácido tranexámico a 28 pacientes, las fracciones urinarias a las 24 horas, de ácido tranexámico, con concentraciones de creatinina sérica de 1.4-2.8, 2.8-5.7, y superiores a 5.7 mg/dl fueron 51%, 39% y 19% respectivamente. Las concentraciones de ácido tranexámico en plasma a las 24 horas demostraron una relación directa al grado de insuficiencia renal, por tal motivo se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de LYSTEDA en la insuficiencia hepática no ha sido evaluada. El 1% y 0.5% de una dosis oral son excretados como ácido dicarboxílico y el metabolito acetilado, respectivamente. Debido a que sólo una pequeña fracción del fármaco es metabolizada, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Estudios clínicos: La eficacia y seguridad de LYSTEDA en el tratamiento del sangrado menstrual abundante, se demostró en un estudio con un tratamiento de 3-ciclos y un tratamiento de 6-ciclos, de diseño aleatorizado, doble ciego y controlados contra placebo. (Ver Reacciones adversas). En estos estudios, el sangrado menstrual abundante se definió como el promedio de la pérdida de sangre menstrual ≥ 80 mL evaluado mediante análisis de hematina alcalina de los productos sanitarios recolectados entre dos ciclos menstruales. Las pacientes estudiadas tenían un rango de edad de entre 18 a 49 años con promedio de 40 años, con ciclos menstruales cada 21-35 días, y un IMC de aproximadamente 32 kg/m². En promedio, las mujeres tenían antecedentes de sangrado menstrual abundante de aproximadamente 10 años y 40% presentaba fibromas uterinos que fueron identificados mediante ultrasonido transvaginal. Un 70% de las mujeres eran caucásicas, 25% de raza negra y un 5% asiáticas, nativas americanas, de las islas del Pacífico y de otros lugares. Siete por ciento de todas las pacientes eran de origen hispano.

En estos estudios, el parámetro primario de eficacia fue la pérdida de sangre menstrual, usando el método de hematina alcalina. El criterio de eficacia fue el cambio desde el valor basal, del sangrado menstrual abundante calculado mediante la sustracción del promedio del sangrado menstrual observado al final del tratamiento, del promedio registrado al inicio del tratamiento.

Los criterios secundarios de efectividad se basaron en preguntas específicas con respecto a las limitaciones en las actividades sociales o de ocio (LSLA) y limitaciones en actividades físicas (LPA). También fueron incluidas dentro de estas medidas, la presencia de grandes manchas (manchado que atravesaba la ropa interior).

Estudio tratamiento de 3 ciclos: Este estudio comparó los efectos de dos dosis de LYSTEDA (1,950 mg y 3,900 mg administrados diariamente hasta por 5 días durante cada periodo menstrual), en comparación con el placebo en mujeres con sangrado menstrual abundante en un tratamiento de 3 ciclos de duración. De las 294 mujeres con resultados evaluables, 115 fueron tratadas con LYSTEDA 1,950 mg/día, 112 fueron tratadas con LYSTEDA 3,900 mg/día y 67 fueron tratadas con placebo, quienes tomaron al menos una dosis del fármaco en estudio y con ello se obtuvo información disponible posterior al tratamiento.

Los resultados se muestran en la tabla 2. El sangrado menstrual abundante se redujo en forma estadísticamente significativa en pacientes tratados con LYSTEDA a dosis de 3,900 mg/día comparado con placebo. El éxito del estudio requirió también alcanzar una reducción en el sangrado menstrual que fuera determinado como clínicamente significativo para las pacientes. LYSTEDA a dosis de 1,950 mg/día no cumplió con los criterios de éxito.

Tabla 2. Reducción promedio desde la basal del Sangrado Menstrual Abundante (SMA).

Tratamiento

N

Promedio basal

SMA (mL)

Reducción promedio de mínimos cuadrados en SMA (mL)

Porcentaje de reducción en SMA

LYSTEDA 3900 mg/día

112

169

65*

39%

LYSTEDA 1950 mg/día

115

178

44

25%

Placebo

67

154

7

5%

* p < 0.001 contra placebo.

LYSTEDA también redujo de manera estadísticamente significativa las limitaciones en actividades sociales, de ocio y físicas en el grupo de pacientes tratadas con dosis de 3,900 mg/día en comparación con lo observado con placebo (ver tabla 3). No se observó diferencia estadísticamente significativa con el tratamiento en la respuesta relacionada sobre el número de manchas grandes.

Tabla 3. Criterios de eficacia secundarios del estudio de 3 ciclos

Medida de desenlace

N

Promedio Basala

Reducción promedio de mínimos cuadradosb

Actividades sociales y de ocio

LYSTEDA 3,900 mg/día

112

3.00

0.98c

Placebo

66

2.85

0.39

Actividades físicas

LYSTEDA 3,900 mg/día

112

3.07

0.94c

Placebo

66

2.96

0.34

N

Respondedoresd

Reducción de manchas grandes

LYSTEDA 3,900 mg/día

111

64%e

Placebo

67

52%

a Categorías de respuesta: 1 = Sin limitación, 2 = ligeramente limitado, 3 = moderadamente limitado, 4 = bastante limitado, 5 = extremadamente limitado.

b Promedio positivo refleja una mejora desde la basal.

c Valor de p <0.05 contra placebo.

d Respondedores se definen como mujeres que presentaron una reducción de la frecuencia de manchas grandes, en comparación con un valor basal.

e No hay diferencia significativa contra placebo.

Estudio del tratamiento de 6 ciclos: Este estudio comparó los efectos de LYSTEDA 3,900 mg/día administrados diariamente hasta por 5 días durante cada periodo menstrual contra el placebo en mujeres con sangrado menstrual abundante, durante 6 ciclos de tratamiento. De las 187 mujeres con resultados evaluables, 115 tratadas con LYSTEDA y 72 con placebo, recibieron por lo menos una dosis del fármaco en estudio y, por lo tanto, se obtuvo información disponible en el post tratamiento.

Los resultados se muestran en la tabla 4. La reducción del sangrado menstrual abundante fue estadísticamente significativa en las pacientes tratadas con LYSTEDA 3,900 mg/día en comparación con lo observado con el placebo. El éxito del tratamiento también requirió alcanzar una reducción en el sangrado menstrual, que fuera determinada como clínicamente significativo para las pacientes.

Tabla 4. Promedio de reducción del SMA con respecto a la basal

Tratamiento

N

Promedio de SMA (mL) desde la basal

Reducción promedio de mínimos cuadrados

Porcentaje de reducción en SMA

LYSTEDA 3,900 mg/día

115

172

66*

38%

Placebo

72

153

18

12%

* p < 0.001 contra placebo.

También se observó una reducción estadísticamente significativa en la limitación de las actividades sociales, de ocio y físicas en el grupo LYSTEDA comparado con placebo (ver tabla 5). No se observó ninguna diferencia estadística entre los tratamientos relacionadas con la tasa de respuesta o sobre el número de manchas grandes.

Tabla 5. Criterios de Eficacia secundarios en el estudio de 6 ciclos de tratamiento

Medida de desenlace

N

Promedio basala

Reducción promedio de mínimos

cuadradosb

Actividades sociales y de ocio

LYSTEDA 3,900 mg/día

115

2.92

0.85c

Placebo

72

2.74

0.44

Actividades físicas

LYSTEDA 3,900 mg/día

115

3.05

0.87c

Placebo

72

2.90

0.40

N

Respondedoresd

Reducción de manchas grandes

LYSTEDA 3,900 mg/día

115

57%e

Placebo

72

51%

a Categorías de respuesta: 1 = Sin limitación, 2 = ligeramente limitado, 3 = moderadamente limitado, 4 = bastante limitado, 5 = extremadamente limitado.

b Promedio positivo refleja una mejora desde la basal.

c Valor de p <0.05 contra placebo.

d Respondedores se definen como sujetos que presentaron una reducción desde la basal en la frecuencia de manchas grandes.

e No hay diferencia significativa contra placebo.

Sangrado Menstrual abundante. Resultados en el tiempo: La eficacia de LYSTEDA 3,900 mg/día en 3 ciclos menstruales y a través de 6 ciclos menstruales, se demostró en un estudio de eficacia doble ciego, controlado contra placebo (ver figura 1). El cambio del sangrado menstrual abundante, desde el valor basal, fue similar durante todos los ciclos de tratamiento posteriores.

Figura 1. SMA Niveles sobre duración de la terapia

CONTRAINDICACIONES:

Riesgo Tromboembólico:

No prescribir LYSTEDA a mujeres que presentan las siguientes condiciones:

• Se encuentran usando anticonceptivos hormonales.

• Se conoce que presentan alguna de las siguientes condiciones:

o Enfermedad tromboembólica activa (ej. Trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o trombosis cerebral).

o Antecedentes de trombosis o tromboembolia, incluyendo trombosis de la vena de la retina u oclusión arterial.

o Un riesgo intrínseco de trombosis o tromboembolismo (ej. Enfermedad trombogénica valvular, trastornos del ritmo cardiaco que sean trombogénicos, o por hipercoagulopatía).

Se ha reportado trombosis venosa o arterial o tromboembolismo, así como de oclusiones de la arteria y vena retiniana con el ácido tranexámico.

Hipersensibilidad al ácido Tranexámico: No prescribir LYSTEDA a mujeres que presenten hipersensibilidad al ácido tranexámico. (Ver Precauciones generales y Reacciones adversas).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo (categoría B): LYSTEDA no está indicado para usarse en mujeres embarazadas. Se conoce que el ácido tranexámico atraviesa la barrera placentaria y aparece en la sangre del cordón umbilical en concentraciones casi iguales a las de la madre. No existen estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas (Ver Precauciones generales).

Madres lactantes: El ácido tranexámico se encuentra presente en la leche materna en una concentración aproximadamente uno por ciento de la concentración sérica. LYSTEDA debe ser usado durante la lactancia sólo si es estrictamente necesario.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencias en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, la tasa de reacciones adversas en los ensayos clínicos de un medicamento no puede ser directamente comparada con la tasa de los ensayos clínicos de otro y pueden no reflejar la tasa observada en la práctica clínica.

Estudios a corto plazo: La seguridad de LYSTEDA en el tratamiento del sangrado menstrual abundante, fue evaluada en dos estudios clínicos de diseño aleatorio, doble ciego y controlados contra placebo. (Ver Estudios Clínicos). Un estudio comparó dos dosis de LYSTEDA (1,950 mg y 3,900 mg administradas diariamente hasta por 5 días durante cada periodo menstrual), en comparación con placebo, durante un periodo de tratamiento de 3 ciclos. Un total de 304 mujeres fueron aleatorizadas en este estudio, 115 recibieron por lo menos una dosis de 3,900 mg/día de LYSTEDA. Un segundo estudio comparó los efectos de una dosis de LYSTEDA (3,900 mg/día), en comparación con placebo durante un periodo de tratamiento de 6 ciclos. Un total de 196 mujeres fueron aleatorizadas en este estudio, 117 recibieron por lo menos una dosis de LYSTEDA. En ambos estudios, las mujeres fueron generalmente sanas con sangrados menstruales de ≥ 80 mL.

En estos estudios, las mujeres tenían de 18 a 49 años de edad con un promedio de edad de 40 años, con periodos menstruales de 21 a 35 días, Índice de Masa Corporal de 32 kg/m². En promedio las mujeres tenían una historia de sangrado menstrual abundante de aproximadamente 10 años y el 40% tenían fibromas determinados por medio de un ultrasonido transvaginal. Aproximadamente 70% eran caucásicas, 25% de color y 5% asiáticas, nativas americanas, de las islas del Pacifico, entre otros. Siete por ciento (7%) de todas las pacientes eran de origen hispano. Se excluyeron de los ensayos a las mujeres que estaban usando anticonceptivos.

La tasa de abandono del tratamiento en ambos estudios clínicos fue comparable entre LYSTEDA y el placebo. En el estudio de 3 ciclos, la tasa en el grupo de tratamiento con LYSTEDA 3900 mg fue del 0.8% comparado con el 1.4% del grupo placebo. En el estudio de 6 ciclos, la tasa en el grupo de tratamiento con LYSTEDA fue de 2.4% comparado con el 4.1% del grupo placebo. En ambos estudios, la combinación de exposición a LYSTEDA 3,900 mg/día fue de 947 ciclos con un promedio de duración del tratamiento de 3.4 días por ciclo.

La tabla 6 muestra una lista de eventos adversos ocurridos en ≥ 5% de las pacientes y los más frecuentes en aquellas tratadas con LYSTEDA 3,900 mg/día en comparación con el placebo.

Tabla 6. Eventos adversos reportados por 5% de los sujetos tratados con LYSTEDA y más frecuentes en sujetos tratados con LYSTEDA.

LYSTEDA 3900 mg/día n (%)

(N = 232)

Placebo n (%) (N = 139)

No total de eventos adversos

1500

923

No de sujetos con por lo menos un evento adverso

208 (89.7%)

122 (87.8%)

Cefaleaª

117 (50.4%)

65 (46.8%)

Síntomas nasales y de sinusitisb

59 (25.4%)

24 (17.3%)

Dolor lumbar

48 (20.7%)

21 (15.1%)

Dolor abdominalc

46 (19.8%)

25 (18.0%)

Dolor músculo esqueléticod

26 (11.2%)

4 (2.9%)

Artralgiae

16 (6.9%)

7 (5.0%)

Calambres musculares y espasmos

15 (6.5%)

8 (5.8%)

Migraña

14 (6.0%)

8 (5.8%)

Anemia

13 (5.6%)

5 (3.6%)

Fatiga

12 (5.2%)

6 (4.3%)

a) Incluye a cefaleas y cefaleas tensionales.

b) Síntomas nasales y de sinusitis incluye tracto nasal y respiratorio y congestión de los senos, sinusitis crónica, sinusitis aguda, cefalea sinusal, sinusitis alérgica y dolor de senos paranasales, y alergias múltiples como alergias estacionales.

c) Dolor abdominal incluye sensibilidad abdominal y molestias.

d) Dolor músculo esquelético incluye molestias músculo esqueléticas y mialgia.

e) Artralgia incluye rigidez en articulaciones y edema.

Estudios a largo plazo: La seguridad a largo plazo de LYSTEDA fue estudiada en dos estudios abiertos. En un estudio, las mujeres con diagnóstico de sangrado menstrual abundante (sin usar la metodología de hematina alcalina) fueron tratados con 3,900 mg/día por hasta 5 días durante cada periodo menstrual por hasta 27 ciclos menstruales. Un total de 781 mujeres fueron inscritas y 239 completaron el estudio a través de 27 ciclos menstruales. Un total de 12.4% de las mujeres se retiraron debido a eventos adversos. Las mujeres que estaban usando anticonceptivos hormonales fueron excluidas de este estudio. La exposición total en este estudio de LYSTEDA 3,900 mg/día fue de 10,213 ciclos. La duración promedio de uso de LYSTEDA fue de 2.9 días por ciclo.

Se realizó una extensión de etiqueta abierta del estudio a largo plazo con los resultados obtenidos de las mujeres estudiadas en los dos estudios de eficacia a corto plazo, que fueron tratadas con 3,900 mg/día por hasta 5 días durante cada periodo menstrual hasta por 9 ciclos menstruales. Un total de 288 mujeres fueron inscritas, de las que 196 mujeres completaron el estudio de 9 ciclos menstruales. Un total de 2.1% de las mujeres estudiadas, se retiraron debido a eventos adversos. El total de exposición de LYSTEDA 3900 mg/día en este estudio fue de 1,956 ciclos. La duración promedio del uso de LYSTEDA fue de 3.5 días por ciclo.

Los tipos y severidad de los eventos adversos en estos dos ensayos clínicos de largo plazo fueron similares a los observados en los estudios doble ciego, controlado con placebo, aunque el porcentaje de mujeres que los reportaban fue mayor en el estudio realizado durante 27 meses, al parecer debidos a la larga duración del estudio.

Un caso severo de reacción alérgica a LYSTEDA se reportó en la extensión del estudio clínico, en una mujer durante su cuarto ciclo del tratamiento y que presentó disnea, constricción faríngea y rubicundez facial que requirió tratamiento médico de emergencia.

Experiencia post comercialización: Las siguientes reacciones adversas fueron identificadas en la experiencia post comercialización con ácido tranexámico. Debido a que estas reacciones fueron reportadas voluntariamente por parte de la población de tamaño indefinido, no siempre es posible estimar su frecuencia o establecer una relación casual a la exposición del medicamento.

Basado en los reportes mundiales de post comercialización, los siguientes han sido reportados en pacientes que estaban recibiendo ácido tranexámico para varias indicaciones:

• Náusea, vómito y diarrea.

• Reacciones alérgicas en la piel.

• Shock anafiláctico y reacciones anafilactoides.

• Eventos tromboembólicos (ej. Trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis cerebral, necrosis cortical renal aguda y obstrucción de la vena y arteria central de la retina).

• Alteración en la visión de los colores y otras alteraciones visuales.

• Mareos.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Los estudios de carcinogenicidad realizados con ácido tranexámico en ratones machos a dosis tales como 6 veces la dosis humana recomendada de 3900 mg/día, demostraron una incremento en la incidencia de leucemia que puede estar relacionada con el tratamiento. No se incluyeron ratones hembra en el experimento.

Las dosis múltiples referidas anteriormente se basan en el área de superficie corporal (mg/m²). La dosis diaria real en ratones fue de hasta 5,000 mg/kg/día en alimentos.

Se reportaron casos de hiperplasia de la vía biliar, colangiomas y adenocarcinomas del árbol biliar intrahepático en una cepa de ratas tras la administración de ácido tranexámico en la dieta a dosis que exceden el máximo tolerable durante 22 meses. Se han reportado lesiones hiperplásicas, pero no neoplásicas, a dosis menores. Los estudios a largo plazo con administración en la dieta, realizados posteriormente en una cepa diferente de ratas, cada uno con un nivel de exposición igual al máximo nivel empleado en el experimento anterior, no han mostrado tales cambios hiperplásicos o neoplásicos en el hígado.

Mutagénesis: El ácido tranexámico demostró no ser ni mutagénico ni clastogénico en el ensayo in vitro de mutación bacteriana reversa (prueba de AMES), en las pruebas in vitro de aberración cromosómica en células de hámster chino y en las pruebas in vivo de aberraciones cromosómicas en ratas y ratones.

Estudios de reproducción han sido realizados en ratones, ratas y conejos y no se observaron problemas de infertilidad o daño al feto por el ácido tranexámico. Sin embargo, se conoce que este medicamento atraviesa la barrera placentaria y aparece en la sangre del cordón umbilical en concentraciones casi iguales a las de la madre. No existen estudios bien controlados en mujeres embarazadas. (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Trastornos de la fertilidad: Los estudios de reproducción realizados en ratones, ratas y conejos no revelaron evidencia de trastornos en la fertilidad o eventos adversos sobre el feto debido al ácido tranexámico.

En un estudio de toxicidad embrio-fetal realizado en ratas, el ácido tranexámico no produjo eventos adversos sobre el desarrollo embrio-fetal cuando se administró durante el periodo de la organogénesis (desde el día 6 hasta el 17 de gestación), a dosis de 1, 2 y 4 veces mayor a la dosis humana recomendada de 3900 mg/día. En otro estudio perinatal realizado en ratas, el ácido tranexámico no produjo eventos adversos sobre la viabilidad de las crías o sobre su crecimiento o desarrollo, cuando se administró desde el día 6 y hasta el 20 de la gestación a dosis de 1, 2 y 4 veces la recomendada para el humano de 3900 mg.

Las dosis múltiples referidas anteriormente se basan en la superficie corporal (mg/m²). La dosis actual en ratas fue 300, 750 o 1500 mg/kg/día.

Efectos oculares: En un estudio toxicológico de 9 meses en perros, se administró ácido tranexámico a dosis de 0, 200, 600 ó 1200 mg/kg/día en alimentos, con base en los datos obtenidos del AUC, corresponden aproximadamente a 2, 5 y 6 veces respectivamente, la dosis oral humana recomendada de 3900 mg/kg. A la dosis 6 veces superior a la dosis humana, algunos perros desarrollaron enrojecimiento y secreción gelatinosa reversible en los ojos. La examinación oftalmológica mostró cambios reversibles en la membrana nictitante/conjuntiva. En algunos perros hembra se observó la presencia de exudado inflamatorio sobre la mucosa de la conjuntiva bulbar. Los exámenes histopatológicos no revelaron alteraciones retinianas. No se observaron efectos adversos a 5 veces la dosis humana.

En otros estudios, se observaron áreas focales de degeneración retiniana en gatos, perros y ratas después de dosis orales o intravenosas de ácido tranexámico 6 a 40 veces la dosis usual humana recomendad basado en mg/m² (dosis diaria en animales es entre 250-1600 mg/kg/día).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se llevaron a cabo estudios de interacción medicamentosa con LYSTEDA.

Anticonceptivos hormonales: Debido a que LYSTEDA es un antifibrinolítico, el uso concomitante de anticonceptivos hormonales puede exacerbar el incremento del riesgo trombótico asociado con los anticonceptivos hormonales. Por esta razón, el uso concomitante de LYSTEDA con anticonceptivos hormonales combinados está contraindicado (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Activadores tisulares del plasminógeno: La terapia concomitante con activadores tisulares del plasminógeno puede disminuir la eficacia tanto de LYSTEDA, como del activador tisular del plasminógeno. Por lo tanto, se debe tener precaución si una mujer bajo terapia con LYSTEDA requiere activadores tisulares del plasminógeno (ver Precauciones generales y Farmacología clínica).

Concentrados del Factor IX o Inhibidores de la coagulación: LYSTEDA no se recomienda a mujeres que toman los concentrados del Factor IX o inhibidores de la coagulación debido al incremento del riesgo de un evento trombótico (ver Precauciones generales y Farmacología clínica).

Ácido transretinoico total (Tretinoína oral): LYSTEDA se debe prescribir con precaución a mujeres con leucemia promielocítica aguda que toman ácido transretinoico para inducir la remisión por la posible exacerbación del efecto procoagulante del ácido transretinoico. (Ver Precauciones generales y Farmacología Clínica).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado.

PRECAUCIONES GENERALES:

Riesgo Tromboembólico:

Uso concomitante de anticonceptivos hormonales:
Se sabe que los anticonceptivos hormonales combinados incrementan el riesgo de tromboembolismo venoso, así como de trombosis arterial e infarto al miocardio. Debido a que LYSTEDA es un antifibrinolítico, el riesgo de tromboembolismo venoso así como de trombosis arterial aumenta con el uso concomitante de anticonceptivos hormonales y LYSTEDA. Esto es particularmente preocupante en mujeres con obesidad o fumadoras, especialmente fumadoras mayores de 35 años de edad.

Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales fueron excluidas de los estudios clínicos respaldando la seguridad y eficacia de LYSTEDA y, por lo tanto, no existe información clínica que evalúe el riesgo de eventos trombóticos con el uso concomitante con anticonceptivos hormonales. Existen informes post-comercialización en Estados Unidos de trombosis venosa y eventos trombóticos arteriales en mujeres que han usado LYSTEDA con el uso concomitante de anticonceptivos hormonales. Por esta razón, el uso concomitante de LYSTEDA con anticonceptivos hormonales combinantes está contraindicado (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas).

Concentrados de Factor IX o Inhibidores de la coagulación: LYSTEDA no se recomienda a mujeres que estén bajo tratamiento de concentrados del Factor IX o inhibidores de la coagulación, debido a que puede incrementarse el riesgo de un evento trombótico (ver Precauciones generales y Farmacología clínica).

Ácido transretinoico total (tretinoin oral): LYSTEDA se debe prescribir con precaución a mujeres con leucemia promielocítica aguda bajo tratamiento de ácido transretinoico para inducir la remisión por la posible exacerbación del efecto procoagulante del ácido transretinoico.

Efectos oculares: Se ha reportado oclusión venosa y arterial retiniana en pacientes que han usado ácido tranexámico.

Las pacientes deben recibir instrucciones para reportar síntomas visuales y oculares inmediatamente. En caso de dichos síntomas, las pacientes deben tener la instrucción para descontinuar LYSTEDA inmediatamente y deben canalizarse a un oftalmólogo para una completa evaluación oftálmica, incluyendo el examen de dilatación retiniana, para excluir la posibilidad de oclusión venosa o arterial de la retina.

Reacciones alérgicas severas: Un caso de reacción alérgica severa de LYSTEDA fue reportado en los ensayos clínicos, en una paciente que presentó disnea, constricción faríngea y rubicundez facial que requirió tratamiento médico de emergencia. Un caso de shock anafiláctico ha sido reportado también en la literatura sobre una paciente que recibió un bolo intravenoso de ácido tranexámico.

Hemorragia subaracnoidea: El uso de LYSTEDA en mujeres con hemorragia subaracnoidea puede causar edema e infarto cerebral.

Conjuntivitis leñosa: La conjuntivitis leñosa ha sido reportada en pacientes que han tomado ácido tranexámico. La conjuntivitis se resolvió con la suspensión del tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Debe ser prescrita por un médico especialista.

No administrar de forma concomitante con Anticonceptivos hormonales.

Antes de prescribir LYSTEDA, excluir patología endometrial que puede ser asociada a sangrado menstrual abundante.

Dosis recomendada: La dosis recomendada de LYSTEDA para mujeres con función renal normal es de dos tabletas de 650 mg tres veces al día (3,900 mg/día) por un máximo de 5 días durante la menstruación. LYSTEDA puede ser administrada indistintamente con o sin alimentos. Las tabletas deben tragarse y no masticarlas ni partirlas.

Insuficiencia renal:
En pacientes con insuficiencia renal, la concentración de plasma del ácido tranexámico incrementa conforme incrementa la concentración de creatinina sérica. (Ver Farmacología clínica). El ajuste de dosis se necesita en pacientes con concentraciones de creatinina sérica mayores a 1.4 mg/dL (tabla 7).

Tabla 7. Dosis de LYSTEDA en pacientes con insuficiencia renal

LYSTEDA

Creatinina sérica (mg/dL)

Dosis ajustada

Dosis total diaria

Creatinina superior a 1.4 y ≤ 2.8

1300 mg (dos tabletas de 650 mg) dos veces al día por un máximo de 5 días durante la menstruación

2600 mg

Creatinina superior a 2.8 y ≤ 5.7

1300 mg (dos tabletas de 650 mg) una vez al día por un máximo de 5 días durante la menstruación

1300 mg

Creatinina superior a 5.7

650 mg (una tableta de 650 mg) una vez al día por un máximo de 5 días durante la menstruación

650 mg

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se conocen casos de sobredosificación intencional con LYSTEDA y ningún sujeto en el programa clínico tomó más de dos veces la cantidad prescrita de LYSTEDA en 24 horas (> 7800 mg/día). Sin embargo, casos de sobredosis con el ácido tranexámico han sido reportados. Basados en estos reportes, los síntomas de la sobredosificación pueden incluir molestias gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea); hipotensivos (ejem. síntomas ortostáticos), tromboembólicos (arterial, venoso, embolia); trastornos visuales, cambios en el estado mental, mioclonías, o sarpullido. No hay información específica disponible del tratamiento de sobredosis con LYSTEDA. En caso de una sobredosis, emplear las medidas de apoyo habituales (ej. Monitoreo clínico y terapia de apoyo) de acuerdo con el estado clínico del paciente.

PRESENTACIONES: Caja con un frasco con 6, 18, 30 ó 90 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento sólo podrá ser administrado por médicos especialistas. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia. No se administre si el cierre ha sido violado. No se administre en menores de 18 años. Prohibida la venta fraccionada del producto.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

safety.mailbox.mexico@ferring.com

Fabricado en EUA por:

Mikart Inc.,

Atlanta, GA 30318, EUA.

Para:

Ferring Pharmaceutical Inc.

Parsippany, NJ 07054, EUA

Acondicionado y Distribuido en México por:

FERRING, S.A. de C.V.

Av. Nemesio Diez Riega, Mz 2, Lote 15, No. 15,

Parque Industrial Cerrillo II, C.P. 52000,

Lerma, México, México.

Reg. Núm. 014M2013, SSA IV

173300415D0013