FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Sotorasib 120 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

LUMAKRAS® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico o localmente avanzado con mutación del gen KRAS G12C que hayan recibido, al menos, una terapia sistémica previa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Sotorasib es un inhibidor de la familia RAS GTPasa. La fórmula molecular es C30H30F2N6O3 y el peso molecular es de 560.6 g/mol.

Farmacocinética: La farmacocinética de sotorasib se ha caracterizado en sujetos sanos y en pacientes con tumores sólidos con mutación del gen KRAS G12C, incluido el CPCNP. Sotorasib presentó una farmacocinética no lineal y dependiente del tiempo en el rango de 180 mg a 960 mg (0.19 a 1 veces la posología recomendada aprobada) una vez al día con una exposición sistémica similar (es decir, ABC0-24 h y Cmáx.) entre las dosis en el estado estacionario. La exposición sistémica de sotorasib fue comparable entre las tabletas recubiertas y las tabletas recubiertas previamente dispersadas en agua, administrados en condiciones de ayuno. Las concentraciones plasmáticas de sotorasib alcanzaron el estado estacionario en un plazo de 22 días. No se observó acumulación después de la administración de dosis repetidas de LUMAKRAS®, con una proporción de acumulación media de 0.56 (coeficiente de variación [CV]: 59%).

Absorción: La mediana de tiempo hasta la concentración plasmática máxima de sotorasib es de 1 hora.

Efecto de los alimentos: Cuando se administró a los pacientes 960 mg de LUMAKRAS® con una comida alta en grasas y alta en calorías (que contenía aproximadamente entre 800 y 1000 calorías, con 150, 250 y de 500 a 600 calorías provenientes de proteínas, carbohidratos y grasas, respectivamente), el ABC0-24 h de sotorasib aumentó en un 25%, en comparación con la administración en condiciones de ayuno.

Distribución: El volumen de distribución (Vd) medio de sotorasib en estado estacionario es de 211 L (CV: 135%).

In vitro, la unión a proteínas plasmáticas de sotorasib es de un 89%.

Eliminación: La semivida de eliminación terminal media de sotorasib es de 5 horas (desviación estándar [DE]: 2). En una dosis de 960 mg de LUMAKRAS® una vez al día, la depuración aparente en estado de equilibrio de sotorasib es de 26.2 L/h (CV: 76%).

Metabolismo: Las vías metabólicas principales de sotorasib son la conjugación no enzimática y el metabolismo oxidativo con CYP3A.

Excreción: Luego de la administración de una dosis única de sotorasib radiomarcado, un 74% de la dosis se recuperó en las heces (un 53% sin cambios) y un 6% (un 1 % sin cambios) en la orina.

Poblaciones específicas: No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de sotorasib, con base en la edad (de 28 a 86 años), el sexo, la raza (blanca, negra y asiática), el peso corporal (de 36.8 a 157.9 kg), la linea de terapia, la ECOG PS (0, 1), el deterioro renal leve y moderado (eGFR: ≥ 30 mL/min/1. 73 m2), o el deterioro hepático leve (AST o AL T < 2.5 x LSN o bilirrubina total < 1.5 x LSN). No se ha estudiado el efecto del deterioro renal grave ni del deterioro hepático moderado a grave sobre la farmacocinética de sotorasib.

Farmacodinámica: Se desconocen las relaciones entre exposición y respuesta, y el curso temporal de la respuesta farmacodinámica de sotorasib.

Electrofisiología cardiaca: En la dosis recomendada aprobada, LUMAKRAS® no causa aumentos medios grandes en el intervalo QTc (> 20 ms).

Mecanismo de acción: Sotorasib es un inhibidor del gen KRAS G12C, una forma mutante oncogénica, restringida a tumores de la RAS GTPasa, KRAS. Sotorasib forma una unión irreversible y covalente con una cisteína particular en gen KRAS G12C, lo que bloquea la proteína en un estado inactivo que impide la senalización descendente sin afectar el KRAS silvestre. Sotorasib bloquea la señalización de KRAS, inhibe el crecimiento celular y estimula la apoptosis solamente en las líneas celulares tumorales del gen KRAS G12C. Sotorasib inhibió el gen KRAS G12C in vitro e in vivo con una actividad mínima detectable fuera del objetivo. En modelos de xenoinjerto tumoral de ratón, el tratamiento con sotorasib generó regresión tumoral y prolongó la supervivencia; además, se asoció a inmunidad antitumoral en modelos con el gen KRAS G12C.

Estudios clínicos: La eficacia de LUMAKRAS® se demostró en un subconjunto de pacientes inscritos en un ensayo de un solo grupo, abierto y multicéntrico (CodeBreaK 100 [NCT03600883]). Los pacientes elegibles debían tener CPCNP con mutación del gen KRAS G12C metastásico o localmente avanzado y con progresión de la enfermedad después de haber recibido un inhibidor de punto de control inmunitario y/o quimioterapia basada en platino, un estado funcional de 0 o 1 en la Escala de valoración del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS, por sus siglas en inglés) y, al menos, una lesión medible según la definición de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST, por sus siglas en inglés, v1.1).

Todos los pacientes debían tener CPCNP con mutación del gen KRAS G12C identificado de manera prospectiva en muestras de tejido tumoral mediante la prueba de diagnóstico QIAGEN therascreen® KRAS RGQ PCR Kit, realizada en un laboratorio central. De los 126 sujetos inscritos en total, 2 (2%) no eran evaluables para un análisis de eficacia debido a la ausencia de lesiones medibles a nivel radiográfico desde el inicio. De los 124 pacientes con mutaciones del gen KRAS G12C confirmadas en el tejido tumoral, las muestras plasmáticas de 112 pacientes se analizaron de manera retrospectiva mediante la prueba Guardant360® CDx. 78/112 pacientes (70%) tenían una mutación del gen KRAS G12C identificada en la muestra plasmática, 31/112 pacientes (28%) no tenían una mutación del gen KRAS G12C identificada en la muestra plasmática, y 3/112 (2%) no eran evaluables debido a una falla de la prueba Guardant360® CDx.

Un total de 124 pacientes tenían, al menos, una lesión medible en el nivel basal, evaluada mediante una Revisión Central Independiente en Estado Ciego (BICR, por sus siglas en inglés), de acuerdo con los criterios RECIST v1 .1, y se trataron con LUMAKRAS® 960 mg una vez al día hasta constatar la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Las mediciones de resultados de eficacia más importantes fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DDR), según la evaluación del BICR, de acuerdo con los criterios RECIST v1 .1.

Las características basales demográficas y de la enfermedad de la población del estudio fueron: mediana de edad de 64 años (rango: de 37 a 80) con un 48% ≥ 65 años y un 8% ≥ 75 años; un 50% de sexo femenino; un 82% de raza blanca, un 15% de raza asiática, un 2% de raza negra; un 70% con una ECOG PS de 1; un 96% con la enfermedad en etapa IV; un 99% con histología no escamosa; un 81% había sido fumador, un 12% era fumador actual y un 5% nunca había fumado. Todos los pacientes recibieron, al menos, 1 línea previa de terapia sistémica para el CPCNP metastásico; un 43% recibió solamente 1 línea de tratamiento previa, un 35% recibió 2 líneas de tratamiento previas, un 23% recibió 3 líneas de tratamiento previas; un 91% recibió inmunoterapia anti-PD-1/PD-L 1 previa, un 90% recibió quimioterapia basada en platino previa, y un 81% recibió quimioterapia basada en platino e inmunoterapia anti-PD-1/PD-L 1. Los lugares de metástasis extratorácicas conocidos incluyeron un 48% a huesos, un 21% a cerebro y un 21% a hígado.

Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de eficacia para los pacientes con CPCNP con mutación del gen KRAS G12C que recibieron LUMAKRAS® en el estudio CodeBreaK 100

IC = Intervalo de confianza.

ª Evaluada mediante una Revisión Central Independiente en Estado Ciego (BICR).

b Estimada mediante el método de Kaplan-Meier.

c Proporción observada de pacientes con una duración de la respuesta más allá del tiempo de referencia.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, no se use en menores de 18 anos. No use durante el embarazo ni durante la lactancia materna.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Resumen de los riesgos: No existen datos disponibles sobre el uso de LUMAKRAS® en mujeres embarazadas. En estudios de desarrollo embriofetal realizados en ratas y conejos, sotorasib oral no provocó efectos adversos en el desarrollo ni embriomortalidad en exposiciones de hasta 4.6 veces la exposición en seres humanos con la dosis clínica de 960 mg (ver Datos en animales).

Lactancia:

Resumen de los riesgos: No existen datos sobre la presencia de sotorasib o sus metabolitos en la leche humana, los efectos sobre el lactante, ni sobre la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en ninos lactantes, recomiende a las mujeres que suspendan la lactancia materna durante el tratamiento con LUMAKRAS® y durante 1 semana después de la última dosis.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se analizan en mayor detalle en otras secciones del etiquetado:

• Hepatotoxicidad (ver Precauciones generales)

• Enfermedad pulmonar intersticial (EPl)/neumonitis (ver Precauciones generales).

Experiencia en estudios clínicos: Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

La población combinada del análisis de seguridad descrita en la sección Precauciones generales refleja la exposición a LUMAKRAS® como agente único con la dosis de 960 mg por vía oral una vez al día en 357 pacientes con CPCNP y otros tumores sólidos mutación del gen KRAS G12C inscritos en CodeBreaK 100; un 28% se expuso durante 6 meses o más y un 3% se expuso durante más de un año. Cáncer de pulmón de células no pequeñas: La seguridad de LUMAKRAS® se evaluó en un subconjunto de pacientes con CPCNP metastásico o localmente avanzado con mutación del gen KRAS G12C en CodeBreak 100 (ver Estudios clínicos [14]). Los pacientes recibieron LUMAKRAS® 960 mg por vía oral una vez al día hasta constatar la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable (n = 204). Entre los pacientes que recibieron LUMAKRAS®, un 39% se expuso durante 6 meses o más y un 3% se expuso durante más de un año.

La mediana de edad de los pacientes que recibieron LUMAKRAS® fue de 66 años (rango: de 37 a 86); un 55% era de sexo femenino; un 80% era de raza blanca, un 15% era de raza asiática y un 3% era de raza negra.

Se produjeron reacciones adversas graves en un 50% de los pacientes tratados con LUMAKRAS®. Las reacciones adversas graves en ≥ 2% de los pacientes fueron neumonía (8%), hepatotoxicidad (3.4%) y diarrea (2%). Se produjeron reacciones adversas fatales en un 3.4% de los pacientes que recibieron LUMAKRAS® debido a insuficiencia respiratoria (0.8%), neumonitis (0.4%), paro cardiorrespiratorio (0.4%), insuficiencia cardiaca (0.4%), úlcera gástrica (0.4%) y neumonía (0.4%).

Se produjo la interrupción permanente del uso de LUMAKRAS® debido a una reacción adversa en un 9% de los pacientes. Las reacciones adversas que dieron como resultado la interrupción permanente del uso de LUMAKRAS® en ≥ 2% de los pacientes incluyeron hepatotoxicidad (4.9%).

Se produjeron interrupciones en la administración de LUMAKRAS® debido a una reacción adversa en un 34% de los pacientes. Las reacciones adversas que requirieron la interrupción de la administración de la dosis en ≥ 2% de los pacientes fueron hepatotoxicidad (11 %), diarrea (8%), dolor musculoesquelético (3.9%), náuseas (2 .9%) y neumonía (2.5%).

Se produjeron reducciones de la dosis de LUMAKRAS® debido a una reacción adversa en un 5% de los pacientes. Las reacciones adversas que requirieron reducciones de la dosis en ≥ 2% de los pacientes incluyeron aumento de la ALT (2.9%) y aumento de la AST (2.5%).

Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) fueron diarrea, dolor musculoesquelético, náuseas, fatiga, hepatotoxicidad y tos. Las anormalidades más comunes en los resultados de laboratorio (≥ 25%) fueron disminución de linfocitos, disminución de hemoglobina, elevación de aspartato aminotransferasa, elevación de alanina aminotransferasa, disminución de calcio, aumento de fosfatasa alcalina, elevación de proteínas en la orina y disminución de sodio.

En la Tabla 2 se resumen las reacciones adversas más comunes observadas en CodeBreaK 100.

Tabla 2. Reacciones adversas (≥ 10%) de los pacientes con CPCNP con mutación del gen KRAS G12C que recibieron LUMAKRAS® en CodeBreaK 100*

* Clasificación definida según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE, por sus siglas en inglés), versión 5.0.

a Dolor abdominal incluye dolor abdominal, dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior.

b Hepatotoxicidad incluye alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, bilirrubina en sangre elevada, lesión hepática inducida por fármacos, hepatitis, hepatotoxicidad, prueba de función hepática aumentada y transaminasa elevada.

c Tos incluye tos, tos productiva y síndrome de tos de las vías respiratorias superiores.

d Disnea incluye disnea y disnea de esfuerzo.

e Dolor musculoesquelético incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico musculoesquelético, molestia musculoesquelética, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor torácico no cardiaco y dolor en una extremidad.

f Fatiga incluye fatiga y astenia.

g Edema incluye edema generalizado, edema localizado, edema, edema periférico, edema periorbitario y edema testicular.

h Neumonía incluye neumonía, neumonía por aspiración, neumonía bacteriana y neumonía estafilocócica.

i Erupción incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, erupción, erupción maculopapular y erupción pustular.

En la Tabla 3 se resumen las reacciones adversas en los resultados de laboratorio seleccionados observadas en CodeBreaK 100.

Tabla 3. Anormalidades en los resultados de laboratorio seleccionados (≥ 20%) que empeoraron respecto del valor basal en los pacientes con CPCNP con mutación del gen KRAS G12C que recibieron LUMAKRAS® en CodeBreaK 100

* N = Cantidad de pacientes que tenían al menos una evaluación en estudio para el parámetro de interés.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos en animales: En un estudio de desarrollo embriofetal realizado en ratas, la administración oral una vez al día de sotorasib a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis dio como resultado toxicidad materna en el nivel de dosis de 540 mg/kg (aproximadamente 4.6 veces la exposición en seres humanos con base en el área bajo la curva [ABC] en la dosis clínica de 960 mg). Sotorasib no provocó efectos adversos en el desarrollo y no afectó la supervivencia embriofetal en dosis de hasta 540 mg/kg.

En un estudio de desarrollo embriofetal realizado en conejos, la administración oral una vez al día de sotorasib a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis dio como resultado pesos corporales fetales más bajos y una reducción de los metacarpos osificados en fetos en el nivel de dosis de 100 mg/kg (aproximadamente 2.6 veces la exposición en seres humanos con base en el ABC en la dosis clínica de 960 mg), lo que se asoció con toxicidad materna, incluidos una disminución del aumento de peso corporal y del consumo de alimentos durante la fase de administración de la dosis. Sotorasib no provocó efectos adversos en el desarrollo y no afectó la supervivencia embriofetal en dosis de hasta 100 mg/kg.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro y fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogénesis con sotorasib.

Sotorasib no fue mutagénico en un ensayo de mutación inversa bacteriano in vitro (Ames) y no fue genotóxico en los ensayos in vivo de micronúcleo y cometa realizados en ratas.

No se realizaron estudios de desarrollo embrionario temprano/fertilidad con sotorasib. En los estudios de toxicología general realizados en perros y en ratas, no se presentaron efectos adversos sobre los órganos reproductores femeninos ni masculinos.

Toxicología y/o farmacología en animales: En ratas, la toxicidad renal, incluidos degeneración tubular/necrosis histológica de mínima marcada y aumentos del peso del riñón, del nitrógeno en la orina, de la creatinina y de los marcadores biológicos urinarios de lesión tubular renal, estuvieron presentes en dosis que dieron como resultado exposiciones aproximadamente ≥ 0.5 veces el ABC en seres humanos en la dosis clínica de 960 mg. Los aumentos en el metabolismo de la vía de β-liasa conjugada de cisteína S en el riñón de la rata, comparada con los seres humanos, puede hacer que las ratas sean más susceptibles que los seres humanos a la toxicidad renal debido a la formación local de un presunto metabolito que contiene sulfuro.

En el estudio de toxicología de 3 meses realizado en perros, sotorasib indujo hallazgos en el hígado (hipertrofia hepatocelular centrilobular), la glándula pituitaria (hipertrofia de basófilos) y la glándula tiroidea (atrofia celular folicular marcada, agotamiento coloidal moderado a marcado e hipertrofia celular folicular) en exposiciones aproximadamente 0.4 veces la exposición en seres humanos con base en el ABC en la dosis clínica de 960 mg. Estos hallazgos se pueden deber a una respuesta adaptativa a la inducción de enzimas hepatocelulares y a una reducción posterior en los niveles de la hormona tiroidea (es decir, hipotiroidismo secundario). A pesar de que no se midieron los niveles tiroideos en perros, la inducción de la uridinadifosfato glucuroniltransferasa, conocida por estar involucrada en el metabolismo de la hormona tiroidea se confirmó en el ensayo in vitro de hepatocitos realizado en perros.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Evite la administración de forma simultánea de inhibidores de la bomba de protones (IBP) y antagonistas del receptor H2 con LUMAKRAS®. Si no es posible evitar el tratamiento con un agente reductor de ácidos, tome LUMAKRAS® 4 horas antes o 10 horas después de la administración de un antiácido local (ver Efectos de otros fármacos sobre LUMAKRAS® y Farmacocinética).

Estudios de interacción medicamentosa:

Estudios clínicos:

Agentes reductores de ácidos: La administración de forma simultánea de dosis repetidas de omeprazol (IBP) con una dosis única de LUMAKRAS® disminuyó la Cmáx. de sotorasib en un 65% y su ABC en un 57% en condiciones posprandiales; además, disminuyó la Cmáx. de sotorasib en un 57% y su ABC en un 42% en condiciones de ayuno. La administración de forma simultánea de una dosis única de famotidina (antagonista del receptor H2) administrada 10 horas antes y 2 horas después de una dosis única de LUMAKRAS® en condiciones posprandiales disminuyó la Cmáx. de sotorasib en un 35% y su ABC en un 38%.

Inductores fuertes del CYP3A4: La administración de forma simultánea de dosis repetidas de rifampicina (un inductor fuerte del CYP3A4) con una dosis única de LUMAKRAS® disminuyó la Cmáx. de sotorasib en un 35% y su ABC enun51%.

Otros fármacos: No se observaron efectos clínicamente significativos sobre la exposición de sotorasib luego de la administración simultánea de LUMAKRAS® con itraconazol (un inhibidor fuerte del CYP3A4 y de la P-gp combinado) y una dosis única de rifampicina (un inhibidor del OATP1B1/1B3), o metformina (un sustrato de MATE1/MATE2-K).

Sustratos del CYP3A4: La administración de forma simultánea de LUMAKRAS® con midazolam (un sustrato sensible del CYP3A4) disminuyó la Cmáx. de midazolam en un 48% y su ABC en un 53%.

Sustratos de la BCRP: La administración concomitante de LUMAKRAS® con rosuvastatina (un sustrato de la BCRP) aumentó la Cmáx y el ABC de la rosuvastatina en un 70% y un 34%, respectivamente (ver la sección Efectos de LUMAKRAS® sobre otros fármacos).

Sustratos de la P-gp: La administración de forma simultánea de LUMAKRAS® con digoxina (un sustrato de la P-gp) aumentó la Cmáx. de digoxina en un 91% y su ABC en un 21%.

Sustratos de MATE1/MATE2-K: No se observaron efectos clínicamente significativos sobre la exposición de metformina (un sustrato de MATE1/MATE2-K) luego de la administración de forma simultánea de LUMAKRAS®.

Estudios in vitro:

Enzimas del citocromo P450 (CYP): Sotorasib puede inducir el CYP2C8, el CYP2C9 y el CYP2B6. Sotorasib no inhibe el CYP1A2 el CYP2B6, el CYP2C8, el CYP2C9, el CYP2C19 ni el CYP2D6.

Sistemas de transportador: Sotorasib puede inhibir la proteína de resistencia del cáncer de mama (PRCM):

Efectos de otros fármacos sobre LUMAKRAS®:

Agentes reductores de ácidos: La administración de forma simultánea de LUMAKRAS® con agentes reductores de ácidos disminuyó las concentraciones de sotorasib (ver Farmacología clínica [12.3]), lo que puede reducir la eficacia de sotorasib. Evite la administración de forma simultánea de LUMAKRAS® con inhibidores de la bomba de protones (IBP), antagonistas del receptor H2 y antiácidos de acción local. Si no se puede evitar la administración de forma simultánea con un agente reductor de ácidos, administre LUMAKRAS® 4 horas antes o 10 horas después de la administración de un antiácido de acción local (ver Administración de forma simultánea de LUMAKRAS® con agentes reductores de ácidos).

Inductores fuertes del CYP3A4: La administración de forma simultánea de LUMAKRAS® con un inductor fuerte del CYP3A4 disminuyó las concentraciones de sotorasib (ver Farmacocinética), lo que puede reducir la eficacia de sotorasib. Evite la administración de forma simultánea de LUMAKRAS® con inductores fuertes del CYP3A4.

Efectos de LUMAKRAS® sobre otros fármacos:

Sustratos del CYP3A4: La administración de forma simultánea de LUMAKRAS® con un sustrato del CYP3A4 disminuyó sus concentraciones plasmáticas (ver Farmacología clínica [12.3]), lo que puede reducir la eficacia del sustrato. Evite la administración de forma simultánea de LUMAKRAS con sustratos sensibles del CYP3A4, para los que los cambios mínimos en la concentración pueden generar la falla terapéutica del sustrato. Si no se puede evitar la administración de forma simultánea, aumente la posología del sustrato del CYP3A4 sensible de acuerdo con su Información Para Prescribir.

Sustratos de la glucoproteína-P (P-gp): La administración de forma simultánea de LUMAKRAS® con un sustrato de la P-gp (digoxina) aumentó las concentraciones plasmáticas de digoxina. Evite la administración de forma simultánea de LUMAKRAS® con sustratos de la P-gp, para los que los cambios mínimos en la concentración pueden generar toxicidades graves. Si no se puede evitar la administración de forma simultánea, disminuya la posología del sustrato de la P-gp de acuerdo con su Información Para Prescribir.

Sustratos de la BCRP: LUMAKRAS® es un inhibidor débil de la BCRP. La administración simultánea de LUMAKRAS® con un sustrato de la BCRP generó un aumento las concentraciones plasmáticas del sustrato de la BCRP, lo que puede aumentar los efectos de estos sustratos (ver la sección Farmacocinética y farmacodinámica). Cuando se administre de forma simultánea con LUMAKRAS®, supervise la aparición de reacciones adversas del sustrato de la BCRP y reduzca la dosis del sustrato de la BCRP según las indicaciones del producto.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En la siguiente tabla se resumen las reacciones adversas en los resultados de laboratorio seleccionados observadas en CodeBreaK 100. Consulte la Tabla 3 como referencia "Anormalidades en los resultados de laboratorio seleccionados (≥ 20%) que empeoraron respecto del valor basal en los pacientes con CPCNP con mutación del gen KRAS G12C que recibieron LUMAKRAS® en CodeBreaK 100".

PRECAUCIONES GENERALES:

Hepatotoxicidad: LUMAKRAS® puede causar hepatotoxicidad, que puede provocar lesión hepática inducida por fármacos y hepatitis. Entre los 357 pacientes que recibieron LUMAKRAS® en CodeBreaK 100 (ver Reacciones adversas: Experiencia en estudios clínicos), la hepatotoxicidad se produjo en un 1.7% (todos los grados) y en un 1.4% (Grado 3). Un total de un 18% de los pacientes que recibieron LUMAKRAS® presentaron aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)/aumento de la aspartato aminotransferasa (AST); un 6% fue de Grado 3 y un 0.6% fue de Grado 4. La mediana de tiempo a la primera aparición del aumento de la ALT/AST fue de 9 semanas (rango: de 0.3 a 42). El aumento de la ALT/AST que generó la interrupción o reducción de la dosis se produjo en un 7% de los pacientes. Se interrumpió el uso de LUMAKRAS® debido a un aumento de la ALT/AST en un 2.0% de los pacientes. Además de la interrupción o reducción de la dosis, un 5% de los pacientes recibió corticosteroides para el tratamiento de la hepatotoxicidad.

Monitoree las pruebas de función hepáticas (ALT, AST y bilirrubina total) antes de comenzar con el uso de LUMAKRAS®, cada 3 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y, luego, una vez al mes o según la indicación clínica, con análisis más frecuentes en pacientes que desarrollen aumentos de transaminasas y/o bilirrubina. Suspenda el uso, reduzca la dosis o interrumpa permanentemente el uso de LUMAKRAS® con base en la gravedad de la reacción adversa (ver Modificaciones de la posología y Experiencia en estudios clínicos).

Enfermedad pulmonar intersticial (EPl)/neumonitis: LUMAKRAS® puede provocar EPI/neumonitis, que puede ser fatal. Entre los 357 pacientes que recibieron LUMAKRAS® en CodeBreaK 100 (ver Reacciones adversas: Experiencia en estudios clínicos), se produjo EPI/neumonitis en un 0.8% de los pacientes, todos los casos fueron de Grado 3 o 4 en el momento de la aparición, y 1 caso fue fatal. La mediana de tiempo hasta la primera aparición de la EPI/neumonitis fue de 2 semanas (rango de 2 a 18 semanas). Se interrumpió el uso de LUMAKRAS® debido a EPI/neumonitis en un 0.6% de los pacientes. Monitoree a los pacientes para detectar nuevos síntomas pulmonares que indiquen una EPI/neumonitis (p. ej., disnea, tos, fiebre), o su empeoramiento si ya estaban presentes. Suspenda inmediatamente el uso de LUMAKRAS® en los pacientes con sospecha de EPI/neumonitis e interrumpa permanentemente el uso de LUMAKRAS® si no se identifican otras pausas posibles de EPI/neumonitis (ver Modificaciones de la posología y Experiencia en estudios clínicos).

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de LUMAKRAS® en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: De los 357 pacientes con cualquier tipo de tumor que recibieron LUMAKRAS® 960 mg por vía oral una vez al día en CodeBreaK 100, un 46% tenía 65 años o más, y un 10% tenía 75 años o más. En general, no se observaron diferencias en la seguridad ni en la eficacia entre los pacientes mayores y los pacientes más jóvenes.

Información de asesoría para el paciente:

Recomiende a los pacientes que lean el prospecto para el paciente (Información para el paciente).

Hepatotoxicidad: Recomiende a los pacientes que se comuniquen de inmediato con su médico si presentan signos y síntomas de disfunción hepática.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPl)/neumonitis: Recomiende a los pacientes que se comuniquen de inmediato con su médico para notificar nuevos síntomas respiratorios, o su empeoramiento si ya estaban presentes.

Lactancia: Recomiende a las mujeres que suspendan la lactancia materna durante el tratamiento con LUMAKRAS® y durante 1 semana después de la última dosis; ver Uso durante el embarazo y la lactancia.

Interacciones medicamentosas: Recomiende a los pacientes que informen a su médico sobre todos los medicamentos concomitantes, incluidos los medicamentos con receta, los medicamentos de venta libre, las vitaminas, los productos alimenticios y los productos a base de hierbas. Informe a los pacientes que eviten los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas del receptor H2 mientras toman LUMAKRAS® (ver Efectos de otros fármacos sobre LUMAKRAS® y Efectos de LUMAKRAS® sobre otros fármacos).

Si no se puede evitar la administración de forma simultánea de LUMAKRAS® con agentes reductores de ácidos, informe a los pacientes que tomen LUMAKRAS® 4 horas antes o 10 horas después de un antiácido de acción local (ver Administración de forma simultánea de LUMAKRAS® con agentes reductores de ácidos).

Dosis omitida: Si se omite una dosis de LUMAKRAS® durante más de 6 horas, reanude el tratamiento al día siguiente según lo recetado (ver Posología recomendada y administración).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Selección de los pacientes: Seleccione a los pacientes para el tratamiento del CPCNP metastásico o localmente avanzado con LUMAKRAS® con base en la presencia de la mutación del gen KRAS G12C en muestras tumorales o plasmáticas (ver Estudios clínicos). Si no se detecta mutación en una muestra plasmática, realizar un estudio del tejido tumoral.

Posología recomendada y administración: La posología recomendada de LUMAKRAS® es 960 mg (ocho tabletas de 120 mg) por vía oral una vez al día hasta constatar la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Tome LUMAKRAS® a la misma hora cada día, con o sin alimentos (ver Farmacocinética). Trague las tabletas enteras. No las mastique, triture ni divida. Si se omite una dosis de LUMAKRAS® durante más de 6 horas, tome la próxima dosis al día siguiente según lo recetado. No tome 2 dosis al mismo tiempo para compensar una dosis omitida.

Si se presentan vómitos después de tomar LUMAKRAS®, no tome una dosis adicional. Tome la siguiente dosis al día siguiente según lo recetado.

Administración a pacientes que tienen dificultad para tragar sólidos: Disperse las tabletas en 120 mL (4 onzas) de agua sin gas a temperatura ambiente, sin triturarlos.

No se deben utilizar líquidos de otro tipo. Revuelva hasta que las tabletas se dispersen en trozos pequeños (las tabletas no se disolverán por completo) y beba inmediatamente o en el plazo de 2 horas. El aspecto de la mezcla puede variar entre amarillo pálido y amarillo brillante. Trague la dispersión de las tabletas. No mastique los trozos de las tabletas. Enjuague el envase con 120 mL de agua adicionales y beba. Si la mezcla no se consume de inmediato, revuelva la mezcla nuevamente para asegurarse de que los comprimidos se dispersen.

Modificaciones de la posología para reacciones adversas: Los niveles de reducción de la dosis de LUMAKRAS® se resumen en la Tabla 4. Las modificaciones de la posología para reacciones adversas se proporcionan en la Tabla 5.

Si se presentan reacciones adversas, se permite un máximo de dos reducciones de la dosis. Interrumpa el uso de LUMAKRAS® si los pacientes son incapaces de tolerar la dosis mínima de 240 mg una vez al día.

Tabla 4. Niveles de reducción de la dosis de LUMAKRAS® recomendadas para reacciones adversas

Tabla 5. Modificaciones de la posología de LUMAKRAS® recomendadas para reacciones adversas

ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; LSN = límite superior de la normalidad.

a Clasificación definida según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE), versión 5.0

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe experiencia clínica en relación con la sobredosis con LUMAKRAS®. En caso de sobredosis, trate al paciente de manera sintomática y establezca medidas de apoyo, según se requiera.

PRESENTACIONES:

Caja con dos frascos con 120 tabletas con cierre a prueba de niños e instructivo para el paciente.

LUMAKRAS® (sotorasib) 120 mg, las tabletas son de color amarillo, con forma oblonga, recubiertos con película y grabados en bajorrelieve con las letras "AMG" en un lado y el número "120" en el otro lado.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Mantenga fuera del alcance de los niños. No use durante el embarazo, durante la lactancia materna ni en niños menores de 18 años. Su venta requiere receta médica. Este producto debe ser recetado por un especialista en oncología o hematología.

Notifique las reacciones adversas al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o

farmacovigilanciamx@amgen.com.

Representante Legal:

AMGEN MÉXICO, S.A. de C.V.

Av. Vasco de Quiroga No. 3000, piso 4,

Col. Santa Fe, C.P. 01210, Álvaro Obregón,

Ciudad de México, México.

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