FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Sotorasib 120 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP):

LUMAKRAS está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico o localmente avanzado con mutación del gen KRAS G12C que hayan recibido, al menos, una terapia sistémica previa.

Cáncer colorrectal metastásico (CCRm):

LUMAKRAS en combinación con panitumumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con mutación KRAS G12C que hayan recibido quimioterapia previa basada en fluoropirimidina, oxaliplatino o irinotecán (consulte estudios clínicos).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Sotorasib es un inhibidor de la familia RAS GTPasa. La fórmula molecular es C30H30F2N6O3 y el peso molecular es de 560.6 g/mol.

Farmacocinética: La farmacocinética de sotorasib se ha caracterizado en sujetos sanos y en pacientes con tumores sólidos con mutación del gen KRAS G12C, incluido el CPCNP, y en sujetos sanos.

Sotorasib presentó una farmacocinética no lineal y dependiente del tiempo en el rango de 180 mg a 960 mg (0.19 a 1 veces la posología recomendada aprobada) una vez al día con una exposición sistémica similar (es decir, ABC0-24 h y Cmáx) entre las dosis en el estado estacionario. La exposición sistémica de sotorasib fue comparable entre las tabletas recubiertas y las tabletas recubiertas previamente dispersadas en agua, administrados en condiciones de ayuno. Las concentraciones plasmáticas de sotorasib alcanzaron el estado estacionario en un plazo de 22 días. No se observó acumulación después de la administración de dosis repetidas de LUMAKRAS, con una proporción de acumulación media de 0.56 (coeficiente de variación [CV]: 59%).

Absorción:

Después de la administración oral de una única dosis, sotorasib se absorbió con una mediana de tiempo de 1 hora para lograr la concentración máxima.

Efecto de los alimentos:

Después de la administración de sotorasib con una comida alta en grasas y alta en calorías, no hubo ningún efecto en la Cmáx y el ABC aumentó en un 38%, en comparación con la administración en condiciones de ayuno. Sotorasib se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución:

El volumen de distribución (Vd) medio de sotorasib en estado estacionario es de 211 L (CV: 135%). In vitro, la unión a proteínas plasmáticas de sotorasib es de un 89%.

Metabolismo:

Las vías metabólicas principales de sotorasib fueron la conjugación y el metabolismo oxidativo.

Eliminación:

Con una dosis de 960 mg una vez al día, la depuración aparente en estado estacionario es de 26.2 L/h. La semivida media es de 5 horas. El estado estacionario se logró dentro del plazo de 22 días y permaneció estable. No se observó acumulación después de la administración de múltiples dosis. Sotorasib se elimina principalmente en las heces; aproximadamente el 74% de la dosis se recuperó en las heces y el 6% (1% sin cambio) se recuperó en la orina.

Excreción:

Luego de la administración de una dosis única de sotorasib radiomarcado, un 74% de la dosis se recuperó en las heces (un 53% sin cambios) y un 6% (un 1% sin cambios) en la orina.

Poblaciones específicas:

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de sotorasib, con base en la edad, el sexo, la raza, el peso corporal, la línea de terapia, la ECOG PS o la insuficiencia renal leve (depuración de la creatinina: ≥ 60 mL/min), o la insuficiencia hepática leve (AST o ALT < 2.5 x LSN o bilirrubina total < 1.5 x LSN). No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal de moderada a grave sobre la farmacocinética de sotorasib.

Insuficiencia hepática:

En comparación con los sujetos con función hepática normal, el ABCinf. de sotorasib disminuyó en un 25.4% en los sujetos con insuficiencia moderada y aumentó en un 3.6% en los sujetos con insuficiencia grave. El ABCinf. en forma libre de sotorasib aumentó 1.8 veces en los sujetos con insuficiencia hepática moderada y 6.3 veces en los sujetos con insuficiencia hepática grave.

Farmacodinamia:

La combinación de sotorasib con el anticuerpo antireceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) panitumumab, en un modelo murino de xenoinjerto de tumor colorrectal derivado del paciente, demostró una mejora significativa de la eficacia antitumoral en comparación con sotorasib o panitumumab solos. El tratamiento con inhibidores de KRASG12C conduce a la acumulación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) activado, que puede señalar independientemente de KRASG12C para impulsar la resistencia a sotorasib.

Se desconocen las relaciones entre exposición y respuesta, y el curso temporal de la respuesta farmacodinámica de sotorasib.

Electrofisiología cardiaca: En la dosis recomendada aprobada, LUMAKRAS no causa aumentos medios grandes en el intervalo QTc (> 20 ms).

Mecanismo de acción: Sotorasib es un inhibidor del gen KRAS G12C, una forma mutante oncogénica, restringida a tumores de la RAS GTPasa, KRAS. Sotorasib forma una unión irreversible y covalente con una cisteína particular en gen KRAS G12C, lo que bloquea la proteína en un estado inactivo que impide la señalización descendente sin afectar el KRAS silvestre. Sotorasib bloquea la señalización de KRAS, inhibe el crecimiento celular y estimula la apoptosis solamente en las líneas celulares tumorales del gen KRAS G12C. Sotorasib inhibió el gen KRAS G12C in vitro e in vivo con una actividad mínima detectable fuera del objetivo. En modelos de xenoinjerto tumoral de ratón, el tratamiento con sotorasib generó regresión tumoral y prolongó la supervivencia; además, se asoció a inmunidad antitumoral en modelos con el gen KRAS G12C.

Estudios clínicos:

Cáncer de pulmón no microcítico:

La eficacia de LUMAKRAS se demostró en un subconjunto de pacientes inscritos en un ensayo de un solo grupo, abierto y multicéntrico (CodeBreaK 100 [NCT03600883]). Los pacientes elegibles debían tener CPCNP con mutación del gen KRAS G12C metastásico o localmente avanzado y con progresión de la enfermedad después de haber recibido un inhibidor de punto de control inmunitario y/o quimioterapia basada en platino, un estado funcional de 0 o 1 en la Escala de valoración del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS, por sus siglas en inglés) y, al menos, una lesión medible según la definición de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST, por sus siglas en inglés, v1.1).

Todos los pacientes debían tener CPCNP con mutación del gen KRAS G12C identificado de manera prospectiva en muestras de tejido tumoral mediante la prueba de diagnóstico QIAGEN therascreen® KRAS RGQ PCR Kit, realizada en un laboratorio central. De los 126 sujetos inscritos en total, 2 (2%) no eran evaluables para un análisis de eficacia debido a la ausencia de lesiones medibles a nivel radiográfico desde el inicio. De los 124 pacientes con mutaciones del gen KRAS G12C confirmadas en el tejido tumoral, las muestras plasmáticas de 112 pacientes se analizaron de manera retrospectiva mediante la prueba Guardant360® CDx. 78/112 pacientes (70%) tenían una mutación del gen KRAS G12C identificada en la muestra plasmática, 31/112 pacientes (28%) no tenían una mutación del gen KRAS G12C identificada en la muestra plasmática, y 3/112 (2%) no eran evaluables debido a una falla de la prueba Guardant360® CDx.

Un total de 124 pacientes tenían, al menos, una lesión medible en el nivel basal, evaluada mediante una Revisión Central Independiente en Estado Ciego (BICR, por sus siglas en inglés), de acuerdo con los criterios RECIST v1.1, y se trataron con LUMAKRAS 960 mg una vez al día hasta constatar la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Las mediciones de resultados de eficacia más importantes fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DDR), según la evaluación del BICR, de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.

Las características basales demográficas y de la enfermedad de la población del estudio fueron: mediana de edad de 64 años (rango: de 37 a 80) con un 48% ≥ 65 años y un 8% ≥ 75 años; un 50% de sexo femenino; un 82% de raza blanca, un 15% de raza asiática, un 2% de raza negra; un 70% con una ECOG PS de 1; un 96% con la enfermedad en etapa IV; un 99% con histología no escamosa; un 81% había sido fumador, un 12% era fumador actual y un 5% nunca había fumado. Todos los pacientes recibieron, al menos, 1 línea previa de terapia sistémica para el CPCNP metastásico; un 43% recibió solamente 1 línea de tratamiento previa, un 35% recibió 2 líneas de tratamiento previas, un 23% recibió 3 líneas de tratamiento previas; un 91% recibió inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1 previa, un 90% recibió quimioterapia basada en platino previa, y un 81% recibió quimioterapia basada en platino e inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1. Los lugares de metástasis extratorácicas conocidos incluyeron un 48% a huesos, un 21% a cerebro y un 21% a hígado.

Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de eficacia para los pacientes con CPCNP con mutación del gen KRAS G12C que recibieron LUMAKRAS en el estudio CodeBreaK 100

IC = Intervalo de confianza.

ª Evaluada mediante una Revisión Central Independiente en Estado Ciego (BICR).

b Estimada mediante el método de Kaplan-Meier.

c Proporción observada de pacientes con una duración de la respuesta más allá del tiempo de referencia.

Cáncer colorrectal metastásico (CCRm):

CodeBreaK 300:

La eficacia de LUMAKRAS en combinación con panitumumab se evaluó en CodeBreaK 300 (estudio 20190172), un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, sin enmascaramiento y controlado con producto activo realizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con mutación G12C de KRAS tratados previamente. Los criterios clave de elegibilidad incluían a pacientes mayores de 18 años, que hubieran recibido al menos una línea previa de tratamiento para el cáncer colorrectal metastásico, y que hubieran recibido fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán para la enfermedad metastásica a menos que exista una contraindicación médica.

Todos los pacientes debían tener un CCRm con mutación G12C de KRAS identificado prospectivamente en muestras de tejido tumoral mediante una prueba validada analíticamente realizada en un laboratorio central. Otros criterios de elegibilidad incluían un estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de ≤ 2 y al menos una lesión medible según la definición de los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST v1.1).

Se reclutó a un total de 160 pacientes, previamente tratados, con CCRm con la mutación G12C de KRAS y se les asignó aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir LUMAKRAS de 960 mg por vía oral una vez al día y 6 mg/kg de panitumumab por IV cada 2 semanas (N = 53), o LUMAKRAS de 240 mg por vía oral una vez al día y 6 mg/kg de panitumumab por IV cada 2 semanas (N = 53), o la elección del investigador del estándar de atención médica (SOC) trifluridina/tipiracilo o regorafenib (N = 54). La aleatorización se estratificó según el tratamiento antiangiogénico previo (sí o no), el tiempo transcurrido desde el diagnóstico inicial de enfermedad metastásica hasta la aleatorización (≥ 18 meses; < 18 meses) y el estado según la ECOG (0 o 1 frente a 2). Los pacientes recibieron tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, la falta de beneficio clínico o la intolerancia al tratamiento. En CodeBreaK 300, se permitió a los pacientes continuar con LUMAKRAS solo tras la interrupción de panitumumab si el investigador consideraba que el paciente obtenía un beneficio clínico [véase la sección de Dosis]. Si se interrumpía el tratamiento con LUMAKRAS por cualquier motivo, también se interrumpía el tratamiento con panitumumab.

A continuación, sólo se describen los resultados de LUMAKRAS de 960 mg en combinación con panitumumab.

De los 107 pacientes asignados aleatoriamente a LUMAKRAS de 960 mg una vez al día en combinación con panitumumab o al grupo de control, la mediana de edad era de 64 años (intervalo: 34-81 años); el 46% tenía 65 años o más; el 50% eran mujeres; el 74% eran de raza blanca; el 17% eran asiáticos; y el 97% de los pacientes tenían una ECOG PS 0 o 1. La localización primaria de la enfermedad era el colon (69%) o el recto (31%). La media del número de líneas de tratamiento previas para la enfermedad metastásica fue de 2. De estos pacientes, el 100% recibió fluoropirimidina previa, el 99% recibió oxaliplatino previo, el 93% recibió irinotecán previo y el 18% de los pacientes había recibido trifluridina/tipiracilo o regorafenib previos.

El criterio principal de valoración de la eficacia fue la supervivencia libre de progresión (PFS), evaluada mediante una revisión central independiente ciega (BICR) de acuerdo con (RECIST) 1.1. Los criterios secundarios de valoración de la eficacia incluyeron la supervivencia global (SG) y la tasa de respuesta objetiva (ORR). Otros criterios secundarios de valoración de la eficacia fueron la duración de la respuesta (DOR) y el tiempo hasta la respuesta (TTR).

El estudio demostró una mejora estadísticamente significativa de la mediana de SLP en los pacientes aleatorizados que recibieron LUMAKRAS de 960 mg una vez al día (QD) en combinación con panitumumab en comparación con trifluridina/tipiracilo o regorafenib. El estudio mostró una tendencia a la mejora de la SG en los pacientes aleatorizados a LUMAKRAS de 960 mg en combinación con panitumumab. Este estudio no tenía potencia suficiente para detectar una diferencia estadísticamente significativa en la SG.

Los resultados de eficacia de CodeBreaK 300 se resumen en la tabla 2 y la figura 1.

Tabla 2. Resultados de eficacia en pacientes con CCRm con mutación G12C de KRAS en CodeBreaK 300

N = número de sujetos aleatorizados, NR = Sin alcanzar.

BICR = revisión central independiente ciega.

a SLP, ORR, DOR, TTR y DCR los resultados se basan en el análisis primario tras 90 eventos de SLP (a aproximadamente el 60% de madurez) total entre los 3 grupos. Los resultados de SG se basan en el análisis final de SG después de un total de 50% de eventos de muerte en los 3 grupos.

b Las medianas se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier. Los IC del 95% se estimaron mediante el método de Klein y Moeschberger con transformación log-log.

c Los coeficientes de riesgo y los IC del 95% se estimaron mediante un modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox. Un cociente de riesgos de < 1.0 indica una tasa media de evento inferior y una SLP/SG más prolongada para la combinaciön de sotorasib + panitumumab en relación con [trifluridina y tipiracilo o regorafenib].

d El valor p se calculó mediante una prueba log-rank estratificada.

e Los IC del 95% se estimaron mediante el método de Clopper-Pearson.

f Para DOR + indica sujetos censurados

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión en CodeBreaK 300

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global en CodeBreaK 300

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, no se use en menores de 18 anos. No use durante el embarazo ni durante la lactancia materna.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

No existen estudios clínicos sobre el uso de LUMAKRAS en mujeres embarazadas.

En estudios de desarrollo embriofetal realizados en conejos y ratas, sotorasib oral fue no teratógeno.

En las ratas, no hubo efectos sobre el desarrollo embriofetal hasta la dosis más alta probada (3.9 veces más alta que la exposición en la dosis humana máxima recomendada (DMRHI de 960 mg con base en el área bajo la curva [ABC]).

En los conejos se observaron pesos corporales fetales más bajos y una reducción en la cantidad de los metacarpos osificados en fetos únicamente en el nivel de dosis más alto analizado (2.2 veces más alto que la exposición a la DMRH de 960 mg con base en el ABC), lo que se asoció con efectos maternos, incluidos una disminución del aumento de peso corporal y del consumo de alimentos durante la fase de administración de la dosis. La reducción de la osificación, como evidencia del retraso del crecimiento asociado con la reducción del peso corporal fetal, se interpretó como un efecto no específico en la presencia de toxicidad materna significativa.

Informe a la paciente sobre los posibles peligros para el feto si se usa LUMAKRAS durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras toma LUMAKRAS.

Lactancia:

No existen estudios clínicos sobre la presencia de LUMAKRAS o sus metabolitos en la leche humana, los efectos sobre el lactante, ni sobre la producción de leche. Debido al posible riesgo de LUMAKRAS de provocar efectos adversos en el lactante, debe tomarse la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir LUMAKRAS mientras se está amamantando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se analizan en mayor detalle en otras secciones del etiquetado:

• Hepatotoxicidad (ver Precauciones generales)

• Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (ver Precauciones generales).

Experiencia en estudios clínicos: Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

La población combinada del análisis de seguridad descrita en la sección Precauciones generales refleja la exposición a LUMAKRAS como agente único con la dosis de 960 mg por vía oral una vez al día en 357 pacientes con CPCNP y otros tumores sólidos mutación del gen KRAS G12C inscritos en CodeBreaK 100; un 28% se expuso durante 6 meses o más y un 3% se expuso durante más de un año.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: La seguridad de LUMAKRAS se evaluó en un subconjunto de pacientes con CPCNP metastásico o localmente avanzado con mutación del gen KRAS G12C en CodeBreak 100 (ver Estudios clínicos [14]). Los pacientes recibieron LUMAKRAS 960 mg por vía oral una vez al día hasta constatar la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable (n = 204). Entre los pacientes que recibieron LUMAKRAS, un 39% se expuso durante 6 meses o más y un 3% se expuso durante más de un año.

La mediana de edad de los pacientes que recibieron LUMAKRAS fue de 66 años (rango: de 37 a 86); un 55% era de sexo femenino; un 80% era de raza blanca, un 15% era de raza asiática y un 3% era de raza negra.

Se produjeron reacciones adversas graves en un 50% de los pacientes tratados con LUMAKRAS. Las reacciones adversas graves en ≥ 2% de los pacientes fueron neumonía (8%), hepatotoxicidad (3.4%) y diarrea (2%). Se produjeron reacciones adversas fatales en un 3.4% de los pacientes que recibieron LUMAKRAS debido a insuficiencia respiratoria (0.8%), neumonitis (0.4%), paro cardiorrespiratorio (0.4%), insuficiencia cardiaca (0.4%), úlcera gástrica (0.4%) y neumonía (0.4%).

Se produjo la interrupción permanente del uso de LUMAKRAS debido a una reacción adversa en un 9% de los pacientes. Las reacciones adversas que dieron como resultado la interrupción permanente del uso de LUMAKRAS en ≥ 2% de los pacientes incluyeron hepatotoxicidad (4.9%).

Se produjeron interrupciones en la administración de LUMAKRAS debido a una reacción adversa en un 34% de los pacientes. Las reacciones adversas que requirieron la interrupción de la administración de la dosis en ≥ 2% de los pacientes fueron hepatotoxicidad (11 %), diarrea (8%), dolor musculoesquelético (3.9%), náuseas (2 .9%) y neumonía (2.5%).

Se produjeron reducciones de la dosis de LUMAKRAS debido a una reacción adversa en un 5% de los pacientes. Las reacciones adversas que requirieron reducciones de la dosis en ≥ 2% de los pacientes incluyeron aumento de la ALT (2.9%) y aumento de la AST (2.5%).

Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) fueron diarrea, dolor musculoesquelético, náuseas, fatiga, hepatotoxicidad y tos. Las anormalidades más comunes en los resultados de laboratorio (≥ 25%) fueron disminución de linfocitos, disminución de hemoglobina, elevación de aspartato aminotransferasa, elevación de alanina aminotransferasa, disminución de calcio, aumento de fosfatasa alcalina, elevación de proteínas en la orina y disminución de sodio.

En la Tabla 3 se resumen las reacciones adversas más comunes observadas en CodeBreaK 100.

Tabla 3. Reacciones adversas (≥ 10%) de los pacientes con CPCNP con mutación del gen KRAS G12C que recibieron LUMAKRAS en CodeBreaK 100*

* Clasificación definida según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE, por sus siglas en inglés), versión 5.0.

a Dolor abdominal incluye dolor abdominal, dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior.

b Hepatotoxicidad incluye alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, bilirrubina en sangre elevada, lesión hepática inducida por fármacos, hepatitis, hepatotoxicidad, prueba de función hepática aumentada y transaminasa elevada.

c Tos incluye tos, tos productiva y síndrome de tos de las vías respiratorias superiores.

d Disnea incluye disnea y disnea de esfuerzo.

e Dolor musculoesquelético incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico musculoesquelético, molestia musculoesquelética, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor torácico no cardiaco y dolor en una extremidad.

f Fatiga incluye fatiga y astenia.

g Edema incluye edema generalizado, edema localizado, edema, edema periférico, edema periorbitario y edema testicular.

h Neumonía incluye neumonía, neumonía por aspiración, neumonía bacteriana y neumonía estafilocócica.

i Erupción incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, erupción, erupción maculopapular y erupción pustular.

En la Tabla 4 se resumen las reacciones adversas en los resultados de laboratorio seleccionados observadas en CodeBreaK 100.

Tabla 4. Anormalidades en los resultados de laboratorio seleccionados (≥ 20%) que empeoraron respecto del valor basal en los pacientes con CPCNP con mutación del gen KRAS G12C que recibieron LUMAKRAS en CodeBreaK 100

* N = Cantidad de pacientes que tenían al menos una evaluación en estudio para el parámetro de interés.

Terapia combinada:

Cáncer colorrectal metastásico:

CodeBreaK 300 a 960 mg con panitumumab como terapia combinada.

La seguridad de LUMAKRAS en combinación con panitumumab se evaluó en CodeBreaK 300 (estudio 20190172) [véase la sección de Estudios clínicos]. Los pacientes con CCR metastásico con mutación G12C de KRAS recibieron LUMAKRAS de 960 mg por vía oral una vez al día en combinación con 6 mg/kg de panitumumab intravenoso cada 2 semanas (N = 53), LUMAKRAS de 240 mg por vía oral una vez al día en combinación con 6 mg/kg de panitumumab intravenoso cada 2 semanas (N = 53) o el estándar de atención médica (SOC) elegido por el investigador, consistente en trifluridina/tipiracilo o regorafenib (N = 51). La duración promedio del tratamiento fue de 5.8 meses (intervalo: 1.0, 13.2) para LUMAKRAS de 960 mg por vía oral una vez al día en combinación con 6 mg/kg de panitumumab IV cada 2 semanas, y de 2.2 meses (intervalo: 0.8, 10.3) para trifluridina/tipiracilo o regorafenib.

Tabla 5. Reacciones adversas notificadas en CodeBreaK 300 para LUMAKRAS de 960 m en combinación con panitumumab

a La erupción cutánea, incluida la dermatitis acneiforme, incluye erupción cutánea, erupción cutánea maculopapular, erupción cutánea eritematosa, erupción cutánea papular, erupción cutánea pruriginosa, erupción cutánea pustulosa, dermatitis acneiforme, foliculitis y toxicidad cutánea.

b La piel seca incluye la sequedad cutánea y la xerosis.

c El trastorno ungueal incluye el trastorno ungueal, la paroniquia, la fisura de la cutícula ungueal, la avulsión ungueal y la toxicidad ungueal.

d La hipomagnesemia incluye la hipomagnesemia y la disminución de magnesio en sangre.

e La hipopotasemia incluye la hipopotasemia y la disminución del potasio en sangre.

f El dolor abdominal incluye dolor abdominal, dolor abdominal superior, dolor abdominal inferior y malestar abdominal.

g La estomatitis incluye la estomatitis, la inflamación de la mucosa y la ulceración de la boca.

h El cansancio incluye fatiga, astenia y malestar general.

i La queratitis incluye la queratitis y la queratitis ulcerosa.

Datos de seguridad agrupados de CCRm LUMAKRAS de 960 mg una vez al día en combinación con panitumumab:

La seguridad de LUMAKRAS 960 mg en combinación con panitumumab se evaluó a partir de los datos de seguridad agrupados en CCRm de CodeBreaK 300 (estudio 20190172) y CodeBreaK 101 (subprotocolo H del estudio 20190135). Un total de 132 pacientes con CCR metastásico con mutación G12C de KRAS recibieron LUMAKRAS de 960 mg por vía oral una vez al día en combinación con 6 mg/kg de panitumumab una vez cada 2 semanas. La media de la duración de la exposición fue de 5.5 meses (intervalo: 0 a 23) para LUMAKRAS y de 5.3 meses (intervalo: 0 a 22) para panitumumab.

Las reacciones adversas notificadas en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación G12C de KRAS tratados con LUMAKRAS de 960 mg en combinación con panitumumab se muestran en la tabla 7 a continuación. La frecuencia se proporciona por categoría CIOMS: muy frecuentes (≥ 10%), frecuentes (≥ 1% y < 10%), poco frecuentes (≥ 0.1% y < 1%), raras (≥ 0.01% y < 0.1%), muy raras (< 0.01%). (< 0.01%).

Tabla 6. Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos de CCR para LUMAKRAS de 960 mg y panitumumab

a La erupción cutánea, incluida la dermatitis acneiforme, incluye erupción cutánea, erupción cutánea maculopapular, erupción cutánea eritematosa, erupción cutánea papular, erupción cutánea pruriginosa, erupción cutánea pustulosa, dermatitis acneiforme, foliculitis y toxicidad cutánea.

b La piel seca incluye la sequedad cutánea y la xerosis.

c El prurito incluye el purito y el prurito auricular.

d Los trastomos ungueales incluyen la avulsión ungueal, la fisura de la cutícula ungueal, el trastorno ungueal, la toxicidad ungueal y la paroniquia.

e El dolor abdominal incluye dolor abdominal, dolor abdominal superior, dolor abdominal inferior y malestar abdominal.

f La estomatitis incluye la estomatitis, la inflamación de la mucosa y la ulceración de la boca.

g La fatiga incluye fatiga, astenia y malestar general.

h La hipomagnesemia incluye la hipomagnesemia y la disminución de magnesio en sangre.

i La hipopotasemia incluye la hipopotasemia y la disminución del potasio en sangre.

j La queratitis incluye la queratitis y la queratitis ulcerosa.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos en animales: En un estudio de desarrollo embriofetal realizado en ratas, la administración oral una vez al día de sotorasib a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis dio como resultado toxicidad materna en el nivel de dosis de 540 mg/kg (aproximadamente 4.6 veces la exposición en seres humanos con base en el área bajo la curva [ABC] en la dosis clínica de 960 mg). Sotorasib no provocó efectos adversos en el desarrollo y no afectó la supervivencia embriofetal en dosis de hasta 540 mg/kg.

En un estudio de desarrollo embriofetal realizado en conejos, la administración oral una vez al día de sotorasib a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis dio como resultado pesos corporales fetales más bajos y una reducción de los metacarpos osificados en fetos en el nivel de dosis de 100 mg/kg (aproximadamente 2.6 veces la exposición en seres humanos con base en el ABC en la dosis clínica de 960 mg), lo que se asoció con toxicidad materna, incluidos una disminución del aumento de peso corporal y del consumo de alimentos durante la fase de administración de la dosis. Sotorasib no provocó efectos adversos en el desarrollo y no afectó la supervivencia embriofetal en dosis de hasta 100 mg/kg.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro y fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogénesis con sotorasib.

Sotorasib no fue mutagénico en un ensayo de mutación inversa bacteriano in vitro (Ames) y no fue genotóxico en los ensayos in vivo de micronúcleo y cometa realizados en ratas.

No se realizaron estudios de desarrollo embrionario temprano/fertilidad con sotorasib. En los estudios de toxicología general realizados en perros y en ratas, no se presentaron efectos adversos sobre los órganos reproductores femeninos ni masculinos.

Toxicología y/o farmacología en animales: En ratas, la toxicidad renal, incluidos degeneración tubular/necrosis histológica de mínima marcada y aumentos del peso del riñón, del nitrógeno en la orina, de la creatinina y de los marcadores biológicos urinarios de lesión tubular renal, estuvieron presentes en dosis que dieron como resultado exposiciones aproximadamente ≥ 0.5 veces el ABC en seres humanos en la dosis clínica de 960 mg. Los aumentos en el metabolismo de la vía de β-liasa conjugada de cisteína S en el riñón de la rata, comparada con los seres humanos, puede hacer que las ratas sean más susceptibles que los seres humanos a la toxicidad renal debido a la formación local de un presunto metabolito que contiene sulfuro.

En el estudio de toxicología de 3 meses realizado en perros, sotorasib indujo hallazgos en el hígado (hipertrofia hepatocelular centrilobular), la glándula pituitaria (hipertrofia de basófilos) y la glándula tiroidea (atrofia celular folicular marcada, agotamiento coloidal moderado a marcado e hipertrofia celular folicular) en exposiciones aproximadamente 0.4 veces la exposición en seres humanos con base en el ABC en la dosis clínica de 960 mg. Estos hallazgos se pueden deber a una respuesta adaptativa a la inducción de enzimas hepatocelulares y a una reducción posterior en los niveles de la hormona tiroidea (es decir, hipotiroidismo secundario). A pesar de que no se midieron los niveles tiroideos en perros, la inducción de la uridinadifosfato glucuroniltransferasa, conocida por estar involucrada en el metabolismo de la hormona tiroidea se confirmó en el ensayo in vitro de hepatocitos realizado en perros.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Evite la administración de forma simultánea de inhibidores de la bomba de protones (IBP) y antagonistas del receptor H2 con LUMAKRAS. Si no es posible evitar el tratamiento con un agente reductor de ácidos, tome LUMAKRAS 4 horas antes o 10 horas después de la administración de un antiácido local (ver Efectos de otros fármacos sobre LUMAKRAS y Farmacocinética).

Estudios de interacción medicamentosa:

Estudios clínicos:

Agentes reductores de ácidos: La administración de forma simultánea de dosis repetidas de omeprazol (IBP) con una dosis única de LUMAKRAS disminuyó la Cmáx de sotorasib en un 65% y su ABC en un 57% en condiciones posprandiales; además, disminuyó la Cmáx de sotorasib en un 57% y su ABC en un 42% en condiciones de ayuno. La administración de forma simultánea de una dosis única de famotidina (antagonista del receptor H2) administrada 10 horas antes y 2 horas después de una dosis única de LUMAKRAS en condiciones posprandiales disminuyó la Cmáx de sotorasib en un 35% y su ABC en un 38%.

Inductores fuertes del CYP3A4: La administración de forma simultánea de dosis repetidas de rifampicina (un inductor fuerte del CYP3A4) con una dosis única de LUMAKRAS disminuyó la Cmáx de sotorasib en un 35% y su ABC en un 51%.

Otros fármacos: No se observaron efectos clínicamente significativos sobre la exposición de sotorasib luego de la administración simultánea de LUMAKRAS con itraconazol (un inhibidor fuerte del CYP3A4 y de la P-gp combinado) y una dosis única de rifampicina (un inhibidor del OATP1B1/1B3), o metformina (un sustrato de MATE1/MATE2-K).

Sustratos del CYP3A4: La administración de forma simultánea de LUMAKRAS con midazolam (un sustrato sensible del CYP3A4) disminuyó la Cmáx de midazolam en un 48% y su ABC en un 53%.

Sustratos de la BCRP: La administración concomitante de LUMAKRAS con rosuvastatina (un sustrato de la BCRP) aumentó la Cmáx y el ABC de la rosuvastatina en un 70% y un 34%, respectivamente (ver la sección Efectos de LUMAKRAS sobre otros fármacos).

Sustratos de la P-gp: La administración de forma simultánea de LUMAKRAS con digoxina (un sustrato de la P-gp) aumentó la Cmáx de digoxina en un 91% y su ABC en un 21%.

Sustratos de MATE1/MATE2-K: No se observaron efectos clínicamente significativos sobre la exposición de metformina (un sustrato de MATE1/MATE2-K) luego de la administración de forma simultánea de LUMAKRAS.

Estudios in vitro:

Enzimas del citocromo P450 (CYP): Sotorasib puede inducir el CYP2C8, el CYP2C9 y el CYP2B6. Sotorasib no inhibe el CYP1A2 el CYP2B6, el CYP2C8, el CYP2C9, el CYP2C19 ni el CYP2D6.

Sistemas de transportador: Sotorasib puede inhibir la proteína de resistencia del cáncer de mama (PRCM):

Efectos de otros fármacos sobre LUMAKRAS:

Agentes reductores de ácidos:

La administración concomitante de LUMAKRAS con un IBP (omeprazol) o un antagonista de los receptores H2 (famotidina) provocó una disminución de las concentraciones de sotorasib. Si es necesaria la administración concomitante de un agente reductor del ácido (como un IBP o un antagonista de los receptores H2) tome LUMAKRAS con una bebida ácida (como un refresco de cola). De manera alternativa, tome LUMAKRAS 4 horas antes o 10 horas después de la administración de un antiácido local (Ver la sección Farmacocinética y farmacodinámica).

Inductores fuertes del CYP3A4:

La administración de forma simultánea de LUMAKRAS con un inductor fuerte del CYP3A4 (rifampicina) disminuyó las concentraciones de sotorasib. No se recomienda la administración de forma simultánea de inductores fuertes del CYP3A4 con LUMAKRAS debido a que se desconoce el efecto sobre la eficacia (ver Farmacocinética).

Efectos de LUMAKRAS sobre otros fármacos:

Sustratos del CYP3A4:

LUMAKRAS es un inductor moderado del CYP3A4. La coadministración de LUMAKRA con sustratos del CYP3A4 generó una disminución en las concentraciones plasmáticas, lo que puede reducir la eficacia de estos sustratos (ver Farmacocinética). Evitar la coadministración de LUMAKRAS con sustratos del CYP3A4 con índices terapéuticos muy estrechos. Si no se puede evitar la administración de forma simultánea, ajuste la posología del sustrato del CYP3A4 de acuerdo con las indicaciones del producto aprobadas.

Sustratos de la glucoproteína-P (P-gp): La administración de forma simultánea de LUMAKRAS con un sustrato de la P-gp (digoxina) aumentó las concentraciones plasmáticas de digoxina (ver Farmacología clínica), lo que puede aumentar las reacciones adversas de digoxina. Evite la administración de forma simultánea de LUMAKRAS con sustratos de la P-gp, para los que los cambios mínimos en la concentración pueden generar toxicidades graves. Si no se puede evitar la administración de forma simultánea, disminuya la posología del sustrato de la P-gp de acuerdo con su Información para prescribir.

Sustratos de la BCRP: La administración simultánea de LUMAKRAS con un sustrato de la BCRP generó un aumento las concentraciones plasmáticas del sustrato de la BCRP, lo que puede aumentar los efectos de estos sustratos (ver Farmacocinética). Cuando se administre de forma simultánea con LUMAKRAS, supervise la aparición de reacciones adversas del sustrato de la BCRP y reduzca la dosis del sustrato de la BCRP según las indicaciones del producto.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En la siguiente tabla se resumen las reacciones adversas en los resultados de laboratorio seleccionados observadas en CodeBreaK 100. Consulte la Tabla 3 como referencia: anormalidades en los resultados de laboratorio seleccionados (≥ 20%) que empeoraron respecto del valor basal en los pacientes con CPCNP con mutación del gen KRAS G12C que recibieron LUMAKRAS en CodeBreaK 100.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hepatotoxicidad: LUMAKRAS puede causar hepatotoxicidad, que puede provocar lesión hepática inducida por fármacos y hepatitis. Entre los 357 pacientes que recibieron LUMAKRAS en CodeBreaK 100 (ver Reacciones adversas: experiencia en estudios clínicos), la hepatotoxicidad se produjo en un 1.7% (todos los grados) y en un 1.4% (Grado 3). Un total de un 18% de los pacientes que recibieron LUMAKRAS presentaron aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)/aumento de la aspartato aminotransferasa (AST); un 6% fue de Grado 3 y un 0.6% fue de Grado 4. La mediana de tiempo a la primera aparición del aumento de la ALT/AST fue de 9 semanas (rango: de 0.3 a 42). El aumento de la ALT/AST que generó la interrupción o reducción de la dosis se produjo en un 7% de los pacientes. Se interrumpió el uso de LUMAKRAS debido a un aumento de la ALT/AST en un 2.0% de los pacientes. Además de la interrupción o reducción de la dosis, un 5% de los pacientes recibió corticosteroides para el tratamiento de la hepatotoxicidad.

Monitoree las pruebas de función hepáticas (ALT, AST y bilirrubina total) antes de comenzar con el uso de LUMAKRAS, cada 3 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y, luego, una vez al mes o según la indicación clínica, con análisis más frecuentes en pacientes que desarrollen aumentos de transaminasas y/o bilirrubina. Suspenda el uso, reduzca la dosis o interrumpa permanentemente el uso de LUMAKRAS con base en la gravedad de la reacción adversa (ver Modificaciones de la posología y Experiencia en estudios clínicos).

Enfermedad pulmonar intersticial (EPl)/neumonitis: LUMAKRAS puede provocar EPI/neumonitis, que puede ser fatal. Entre los 357 pacientes que recibieron LUMAKRAS en CodeBreaK 100 (ver Reacciones adversas: experiencia en estudios clínicos), se produjo EPI/neumonitis en un 0.8% de los pacientes, todos los casos fueron de Grado 3 o 4 en el momento de la aparición, y 1 caso fue fatal. La mediana de tiempo hasta la primera aparición de la EPI/neumonitis fue de 2 semanas (rango de 2 a 18 semanas). Se interrumpió el uso de LUMAKRAS debido a EPI/neumonitis en un 0.6% de los pacientes. Monitoree a los pacientes para detectar nuevos síntomas pulmonares que indiquen una EPI/neumonitis (p. ej., disnea, tos, fiebre), o su empeoramiento si ya estaban presentes. Suspenda inmediatamente el uso de LUMAKRAS en los pacientes con sospecha de EPI/neumonitis e interrumpa permanentemente el uso de LUMAKRAS si no se identifican otras causas posibles de EPI/neumonitis (ver Modificaciones de la posología y Experiencia en estudios clínicos).

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de LUMAKRAS en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: En estudios clínicos, no se observaron diferencias generales en la seguridad ni en la eficacia entre los pacientes geriátricos (≥ 65 años) y los pacientes más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis para los pacientes geriátricos.

Insuficiencia hepática:

No se recomienda un ajuste de la dosis para Ios pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C). No existen datos sobre la seguridad y la eficacia clínicas de múltiples dosis de LUMAKRAS cuando se administra a pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). LUMAKRAS debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave. Deben considerarse los ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Para conocer las modificaciones de la posología recomendada para reacciones adversas, ver la sección de Posología y administración.

Insuficiencia renal:

Con base en el análisis de farmacocinética poblacional, no se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina: ≥ 60 mL/min). No se ha estudiado LUMAKRAS en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (depuración de creatinina: < 60 mL/min).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

La influencia de LUMAKRAS sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Información de asesoría para el paciente:

Recomiende a los pacientes que lean el prospecto para el paciente (Información para el paciente).

Hepatotoxicidad: Recomiende a los pacientes que se comuniquen de inmediato con su médico si presentan signos y síntomas de disfunción hepática.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPl)/neumonitis: Recomiende a los pacientes que se comuniquen de inmediato con su médico para notificar nuevos síntomas respiratorios, o su empeoramiento si ya estaban presentes.

Lactancia: Recomiende a las mujeres que suspendan la lactancia materna durante el tratamiento con LUMAKRAS y durante 1 semana después de la última dosis; ver Uso durante el embarazo y la lactancia.

Interacciones medicamentosas: Recomiende a los pacientes que informen a su médico sobre todos los medicamentos concomitantes, incluidos los medicamentos con receta, los medicamentos de venta libre, las vitaminas, los productos alimenticios y los productos a base de hierbas. Informe a los pacientes que eviten los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas del receptor H2 mientras toman LUMAKRAS (ver Efectos de otros fármacos sobre LUMAKRAS y Efectos de LUMAKRAS sobre otros fármacos).

Si no se puede evitar la administración de forma simultánea de LUMAKRAS con agentes reductores de ácidos, informe a los pacientes que tomen LUMAKRAS 4 horas antes o 10 horas después de un antiácido de acción local (ver Administración de forma simultánea de LUMAKRAS con agentes reductores de ácidos).

Dosis omitida: Si se omite una dosis de LUMAKRAS durante más de 6 horas, reanude el tratamiento al día siguiente según lo recetado (ver Posología recomendada y administración).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Selección de los pacientes: Seleccione a los pacientes para el tratamiento del CPCNP metastásico o localmente avanzado con LUMAKRAS con base en la presencia de la mutación del gen KRAS G12C en muestras tumorales o plasmáticas (ver Estudios clínicos). Si no se detecta mutación en una muestra plasmática, realizar un estudio del tejido tumoral.

Posología recomendada y administración:

LUMAKRAS como agente único para el CPCNP:

La posología recomendada de LUMAKRAS es 960 mg (ocho tabletas de 120 mg) por vía oral una vez al día hasta constatar la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

LUMAKRAS en combinación con panitumumab para el CCRm:

La dosis recomendada de LUMAKRAS es de 960 mg (ocho comprimidos de 120 mg) por vía oral una vez al día en combinación con panitumumab hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Administrar la primera dosis de LUMAKRAS antes de la primera infusión de panitumumab.

Consultar la información de prescripción de panitumumab para obtener información sobre la dosis recomendada de panitumumab.

Tome LUMAKRAS a la misma hora cada día, con o sin alimentos (ver Farmacocinética). Trague las tabletas enteras. No las mastique, triture ni divida. Si se omite una dosis de LUMAKRAS durante más de 6 horas, tome la próxima dosis al día siguiente según lo recetado. No tome 2 dosis al mismo tiempo para compensar una dosis omitida.

Si se presentan vómitos después de tomar LUMAKRAS, no tome una dosis adicional. Tome la siguiente dosis al día siguiente según lo recetado.

Administración a pacientes que tienen dificultad para tragar sólidos: Disperse las tabletas en 120 mL (4 onzas) de agua sin gas a temperatura ambiente, sin triturarlos.

No se deben utilizar líquidos de otro tipo. Revuelva hasta que las tabletas se dispersen en trozos pequeños (las tabletas no se disolverán por completo) y beba inmediatamente o en el plazo de 2 horas. El aspecto de la mezcla puede variar entre amarillo pálido y amarillo brillante. Trague la dispersión de las tabletas. No mastique los trozos de las tabletas. Enjuague el envase con 120 mL de agua adicionales y beba. Si la mezcla no se consume de inmediato, revuelva la mezcla nuevamente para asegurarse de que los comprimidos se dispersen.

Modificaciones de la posología para reacciones adversas: En la Tabla 4 se resumen los niveles de reducción de la dosis de LUMAKRAS. Las modificaciones de la posología para reacciones adversas se proporcionan en la Tabla 5.

Si se presentan reacciones adversas, se permite un máximo de dos reducciones de la dosis. Interrumpa el uso de LUMAKRAS si los pacientes son incapaces de tolerar la dosis mínima de 240 mg una vez al día.

Cuando LUMAKRAS se administra en combinación con panitumumab, si LUMAKRAS se suspende temporalmente o se interrumpe permanentemente; suspender temporalmente o interrumpir permanentemente el panitumumab, respectivamente (véase la sección de Estudios clínicos).

Consultar la información de prescripción de panitumumab para conocer las modificaciones de la dosis en caso de reacciones adversas asociadas a panitumumab.

Consultar en la tabla 8 las pautas de modificación de la dosis y la gestión de las reacciones adversas asociadas al uso de LUMAKRAS o cuando se utiliza en combinación con panitumumab.

Tabla 7. Niveles de reducción de la dosis de LUMAKRAS recomendadas para reacciones adversas

Tabla 8. Modificaciones de la posología de LUMAKRAS recomendadas para reacciones adversas

ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; LSN = límite superior de la normalidad.

a Clasificación definida según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE), versión 5.0

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe experiencia clínica en relación con la sobredosis con LUMAKRAS. En caso de sobredosis, trate al paciente de manera sintomática y establezca medidas de apoyo, según se requiera.

PRESENTACIONES:

Caja con dos frascos con 120 tabletas con cierre a prueba de niños e instructivo para el paciente.

LUMAKRAS (sotorasib) 120 mg, las tabletas son de color amarillo, con forma oblonga, recubiertos con película y grabados en bajorrelieve con las letras "AMG" en un lado y el número "120" en el otro lado.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Mantenga fuera del alcance de los niños. No use durante el embarazo, durante la lactancia materna ni en niños menores de 18 años. Su venta requiere receta médica. Este producto debe ser recetado por un especialista en oncología o hematología.

Notifique las reacciones adversas al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o

farmacovigilanciamx@amgen.com.

Representante Legal:

AMGEN MÉXICO, S.A. de C.V.

Av. Vasco de Quiroga No. 3000, piso 4,

Col. Santa Fe, C.P. 01210, Álvaro Obregón,

Ciudad de México, México.

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