FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Succinato de metoprolol 95 mg
Excipiente cbp 1 Tableta
Cada 95 mg de succinato de metoprolol equivalen a 100 mg de tartrato de metoprolol

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

LOPRESOR R®, está indicado para el tratamiento de:

• Hipertensión: como monoterapia o para el uso en combinación con otros antihipertensivos, por ejemplo, un diurético, vasodilatador periférico o inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE).

• Angina de pecho: Para la profilaxis a largo plazo. Se debe utilizar nitroglicerina, si es necesario, para aliviar los ataques agudos.

• Taquiarritmia cardiaca, incluyendo arritmias supraventriculares y ventriculares.

• Infarto agudo de miocardio confirmado o sospechado, terapia de mantenimiento después de infarto del miocardio.

• Trastornos funcionales del corazón con palpitaciones.

• Profilaxis de la migraña.

• Como adyuvante en la terapia de insuficiencia cardiaca sintomática crónica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Absorción: Después de la administración oral de tabletas convencionales, el metoprolol se absorbe rápida y casi completamente en el tracto gastrointestinal. El fármaco se absorbe uniformemente en todo el tracto gastrointestinal.
La absorción de tabletas de metoprolol de liberación prolongada es más lenta, pero la disponibilidad de metoprolol es similar en comparación con las tabletas convencionales.

Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan después de aproximadamente 1.5 a 2 horas con tabletas de metoprolol convencionales, y después de aproximadamente 4 a 5 horas con tabletas de liberación prolongada. Las concentraciones plasmáticas de metoprolol aumentan aproximadamente en proporción con la dosis en el rango de dosis de 50 mg a 200 mg. Debido al extenso metabolismo hepático de primer paso, aproximadamente el 50% de una dosis oral única de metoprolol alcanza la circulación sistémica. El grado de eliminación pre-sistémica difiere entre individuos debido a las diferencias genéticas en el metabolismo oxidativo. A pesar de que los perfiles de plasma exhiben una amplia variabilidad entre sujetos, son reproducibles dentro de un individuo. Después de la administración repetida, el porcentaje de la dosis disponible sistémicamente es aproximadamente un 40% mayor que después de una dosis única (es decir, aproximadamente el 70%). Esto puede deberse a una saturación parcial del metabolismo de primer paso o a un aclaramiento reducido como resultado de un flujo sanguíneo hepático reducido. La ingestión con alimentos puede aumentar la disponibilidad sistémica de una sola dosis oral en aproximadamente 20% a 40%.
Distribución: El metoprolol se distribuye de manera amplia y rápida, con un volumen de distribución reportado de 3.2 a 5.6 l/kg. El volumen aparente de distribución en estado estable (VD) en metabolizadores extensos (4.84 l/kg) es relativamente más alto que los metabolizadores lentos (2.83 l/kg). La vida media de eliminación no depende de la dosis y no cambia con dosis repetidas. Aproximadamente el 10% del metoprolol en plasma está unido a proteínas. El metoprolol atraviesa la placenta y se encuentra en la leche materna. En pacientes con hipertensión, las concentraciones de metoprolol en el líquido cefalorraquídeo son similares a las del plasma. El metoprolol no es un sustrato de glicoproteína P significativo, lo que indica que la variabilidad interindividual en la farmacocinética del metoprolol puede deberse principalmente al metabolismo del CYP2D6.
Biotransformación/metabolismo: El metoprolol es ampliamente metabolizado por las enzimas del sistema del citocromo P450 en el hígado. Las principales vías metabólicas del metoprolol son la alfa-hidroxilación, O-desmetilación y desaminación oxidativa. La alfa-hidroxilación del metoprolol es estéreo-selectiva. El metabolismo oxidativo del metoprolol está bajo control genético con una importante contribución de la isoforma 2D6 (CYP2D6) del citocromo P450 polimórfico.

Sin embargo, el metabolismo del metoprolol dependiente del citocromo P450 2D6 parece tener poco o ningún efecto sobre la seguridad o la tolerabilidad del fármaco. Ninguno de los metabolitos del metoprolol contribuye significativamente a su efecto bloqueador beta.

Eliminación: La vida media de eliminación promedio de metoprolol es de 3 a 4 horas; en metabolizadores lentos la vida media puede ser de 7 a 9 horas. Después de la administración oral única de 100 mg de metoprolol, la depuración media fue de 31, 168 y 367 l/h en metabolizadores lentos, metabolizadores extensos y metabolizadores ultrarrápidos respectivamente. El aclaramiento renal de los estereoisómeros no muestra estereoselectividad en la excreción renal. Aproximadamente el 95% de la dosis se puede recuperar en la orina. En la mayoría de los sujetos (metabolizadores extensos), menos del 5% de una dosis oral y menos del 10% de una dosis intravenosa se excreta como fármaco sin cambios.
En los metabolizadores lentos, hasta el 30% o 40% de las dosis orales o intravenosas, respectivamente, pueden excretarse inalteradamente. El aclaramiento plasmático total de metoprolol después de la administración intravenosa es de aproximadamente 1 l/min.
Proporcionalidad de dosis: El metoprolol muestra un metabolismo presistémico saturable que conduce a un aumento no proporcional de la exposición con el aumento de la dosis. Sin embargo, se espera una farmacocinética proporcional a la dosis con formulaciones de liberación extendida.

Efecto de alimentos: Los alimentos parecían aumentar la velocidad de absorción del metoprolol, lo que lleva a una concentración plasmática máxima ligeramente más alta en un momento anterior. Sin embargo, no tiene un impacto significativo en el aclaramiento o el momento en el que se observa la máxima concentración máxima (Tmáx).

Con el fin de minimizar las variaciones de efecto dentro del individuo, se recomienda que el metoprolol siempre se tome en una relación estandarizada con los alimentos: si el médico le pide al paciente que tome metoprolol antes o durante el desayuno, entonces el paciente debe continuar tomando metoprolol con el mismo régimen de dosificación durante el curso de la terapia.

Las formulaciones prolongadas de metoprolol se pueden tomar con o sin comidas, de preferencia por la mañana.

Poblaciones especiales:

Pacientes geriátricos (> 65 años de edad o más): La población geriátrica puede mostrar concentraciones plasmáticas ligeramente más altas de metoprolol como resultado combinado de una disminución del metabolismo del fármaco en la población de edad avanzada y una disminución del flujo sanguíneo hepático. Sin embargo, este aumento no es clínicamente significativo ni terapéuticamente relevante. El metoprolol no se acumula con la administración repetida y no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal no se observan cambios en la biodisponibilidad sistémica ni en la eliminación de metoprolol; sin embargo, se reduce la excreción de metabolitos. En pacientes con tasas de filtración glomerular (TFG) menores a 5 ml/min se observó un cúmulo significativo de metabolitos, aunque el bloqueo β no fue mayor.
Insuficiencia hepática: Debido a que el fármaco es eliminado principalmente por el metabolismo hepático, la insuficiencia hepática puede afectar la farmacocinética del metoprolol. La vida media de eliminación del metoprolol se prolonga considerablemente, según la gravedad (hasta 7.2 h), en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes con anastomosis porto-cava: En pacientes con derivación porto-cava, la depuración total es de aproximadamente 0.3 l/min y los valores de área bajo la curva (ABC) son aproximadamente seis veces más altos que en sujetos sanos.

Pacientes con enfermedad inflamatoria: La enfermedad inflamatoria no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del metoprolol.

Pacientes con hipertiroidismo: El hipertiroidismo puede aumentar el aclaramiento pre-sistémico del metoprolol.

Sensibilidad étnica: El metabolismo oxidativo del metoprolol está bajo control genético con una importante contribución de la isoforma 2D6 (CYP2D6) del citocromo P450 polimórfico. Existen marcadas diferencias étnicas en la prevalencia del fenotipo del metabolizador lento. Aproximadamente el 7% de los caucásicos y menos del 1% de los orientales son metabolizadores lentos. Los metabolizadores lentos de CYP2D6 exhiben concentraciones de metoprolol en plasma varias veces más altas que los metabolizadores extensos con una actividad normal de CYP2D6.
Efecto del género: No hay evidencia significativa que sugiera una posible diferencia en la eliminación entre la población masculina y femenina, por lo que no son necesarias las recomendaciones específicas de género para la dosificación de metoprolol.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Betabloqueador cardioselectivo.

Código ATC: C07AB02

Mecanismo de acción: LOPRESOR R® es un bloqueador beta selectivo de los receptores β1, es decir, bloquea los receptores β1 en el corazón a dosis menores que las requeridas con bloqueadores de receptores β2, que se encuentran principalmente en los bronquios y los vasos periféricos. No tiene efecto estabilizador de la membrana y no muestra actividad agonista.
Farmacodinamia: LOPRESOR R® reduce o inhibe el efecto agonista de las catecolaminas en el corazón (las que se liberan particularmente durante estrés físico o mental). LOPRESOR R® reduce la taquicardia, el incremento en el gasto cardiaco y la contractilidad cardiaca causada por el aumento repentino de las catecolaminas, y disminuye la presión arterial.
El metoprolol reduce la presión arterial elevada en posición de pie y acostado. Asimismo, reduce el aumento de la presión arterial que se produce en respuesta al ejercicio. El tratamiento origina un aumento inicial de la resistencia vascular periférica que se normaliza o, en algunos casos, se reduce durante la administración a largo plazo.
Al igual que con todos los bloqueadores beta, el mecanismo preciso del efecto antihipertensivo del metoprolol no se conoce del todo. Sin embargo, la reducción a largo plazo de la presión arterial con metoprolol parece ser paralela a esta disminución gradual en la resistencia periférica total.
En pacientes con angina de pecho, el metoprolol reduce la frecuencia y la gravedad de los episodios isquémicos y aumenta la capacidad de trabajo físico. Estos efectos beneficiosos pueden deberse a la disminución de la demanda de oxígeno del miocardio como resultado de la reducción de la frecuencia cardiaca y la contractilidad miocárdica.

En pacientes con taquicardia supraventricular, fibrilación auricular o extrasístoles ventriculares u otras arritmias ventriculares, el metoprolol tiene un efecto regulador en la frecuencia cardiaca. Su acción antiarrítmica se debe principalmente a la inhibición de la automaticidad de las células marcapasos y a la prolongación de la conducción auriculoventricular.

En pacientes con un infarto de miocardio sospechado o confirmado, el metoprolol reduce la mortalidad. Este efecto posiblemente puede atribuirse a una disminución en la incidencia de arritmias ventriculares graves, así como a la limitación del tamaño del infarto. También se ha demostrado que el metoprolol reduce la incidencia de reinfarto de miocardio no fatal.

A través de su efecto betabloqueador, el metoprolol es adecuado para el tratamiento de trastornos cardiacos funcionales con palpitaciones, para la prevención de la migraña.

El tratamiento a largo plazo con metoprolol puede reducir la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, el metoprolol interfiere menos con la liberación de insulina y el metabolismo de los carbohidratos que los bloqueadores beta no selectivos.

En estudios a corto plazo, se ha demostrado que el metoprolol puede alterar el perfil de lípidos en la sangre. Puede causar un aumento de los triglicéridos y una disminución de los ácidos grasos libres; en algunos casos, se ha observado una pequeña disminución en la fracción de lipoproteínas de alta densidad (HDL), aunque en menor medida que con los bloqueadores beta no selectivos. En un estudio a largo plazo que duró varios años, se encontró que los niveles de colesterol estaban reducidos. Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos indican que el 30% de la actividad antagonista de los receptores adrenérgicos beta-1 máximo es esencial para el efecto farmacodinámico mínimo que se observa con aproximadamente 45 nmol/l de metoprolol en plasma.

CONTRAINDICACIONES:

LOPRESOR R® no debe administrarse en pacientes con:

1. Hipersensibilidad conocida al metoprolol y sus derivados, o a cualquiera de sus excipientes; hipersensibilidad a otros beta-bloqueadores (sensibilidad cruzada entre beta-bloqueadores puede ocurrir).

2. Bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado.

3. Insuficiencia cardiaca descompensada.

4. Bradicardia sinusal clínicamente relevante (frecuencia cardiaca menor que 45 a 50 latidos/min).

5. Disfunción del seno sinusal.

6. Trastornos circulatorios arteriales periféricos graves.

7. Choque cardiogénico.

8. Feocromocitoma no tratado (ver sección Precauciones Generales).

9. Hipotensión.

10. Asma bronquial grave o antecedentes de broncoespasmo grave.

11. Pacientes con infarto de miocardio que tienen una frecuencia cardiaca de menos de 45 a 50 latidos/min, un intervalo P-R de más de 0.24 segundos, una presión arterial sistólica de menos de 100 mmHg y/o insuficiencia cardiaca grave.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:
Resumen de riesgos:

Hay una cantidad limitada de información sobre el uso de metoprolol en mujeres embarazadas. La experiencia con metoprolol en el primer trimestre del embarazo es limitada, pero no han sido reportadas malformaciones fetales atribuibles al metoprolol. Sin embargo, los beta-bloqueadores pueden reducir la perfusión placentaria.

Se observaron embriotoxicidad y/o fetotoxicidad en ratas y conejos comenzando con dosis de 50 mg/kg en ratas y 25 mg/kg en conejos, como lo demuestra el aumento en la pérdida preimplantación.

El metoprolol debe ser dado a la mujer embarazada sólo si es claramente necesario.

El médico debe ser informado de inmediato, si se confirma el embarazo.

Consideraciones clínicas:

Riesgo materno-fetal asociado a la enfermedad:

La hipertensión en el embarazo aumenta el riesgo materno de preeclampsia, diabetes gestacional, parto prematuro y complicaciones del parto (por ejemplo, necesidad de cesárea y hemorragia posparto). La hipertensión aumenta el riesgo fetal de restricción de crecimiento intrauterino y muerte intrauterina.

Ajustes del régimen de dosificación durante el embarazo y el periodo posparto:

La farmacocinética del fármaco se altera durante el embarazo y el aclaramiento del fármaco aumenta de 2 a 3 veces, pero no se requiere un ajuste de la dosis.

En el caso del tratamiento con metoprolol durante el embarazo, la dosis más baja posible debe ser usada, y la descontinuación del tratamiento debe ser considerada 2 a 3 días antes del parto para evitar el incremento de la contractilidad uterina y efectos de beta-bloqueadores en el recién nacido (por ejemplo, bradicardia, hipoglicemia).

Reacciones adversas fetales/neonatales:

Los recién nacidos de mujeres con hipertensión que reciben tratamiento con bloqueadores beta durante la última etapa del embarazo pueden tener un mayor riesgo de bradicardia e hipoglucemia.
Datos de animales:

Los estudios de toxicidad reproductiva en ratones, ratas y conejos no mostraron ningún potencial teratogénico para el tartrato de metoprolol. Se observaron embriotoxicidad y/o fetotoxicidad en ratas y conejos a partir de dosis de 50 mg/kg en ratas y 25 mg/kg en conejos, como lo demuestra el aumento en la pérdida pre implantación, disminución en el número de fetos viables por dosis y/o disminuye la supervivencia neonatal. Las dosis altas se asociaron con cierta toxicidad materna y un retraso del crecimiento de las crías en el útero, que se reflejó en pesos mínimamente inferiores al nacer.
Lactancia:
Resumen de riesgos:

Pequeñas cantidades de metoprolol son secretadas en la leche materna: con dosis terapéuticas, un infante consumiendo 1 L de leche materna diariamente podría recibir una dosis menor que 1 mg de metoprolol.

La dosis relativa del lactante a través de la leche materna es inferior al 1.0% de la dosis materna ajustada al peso. Sin embargo, los lactantes deben ser estrechamente observados en busca de signos de beta-bloqueadores.

Hembras y machos de potencial reproductivo.

Infertilidad:

Los efectos del metoprolol sobre la fertilidad humana no han sido estudiados.

El tartrato de metoprolol se ha asociado con efectos adversos reversibles en la espermatogénesis a partir de niveles de dosis orales de 3.5 mg/kg en ratas (0.1 veces la dosis máxima en humanos según el área de superficie corporal). Sin embargo, no se observó ningún efecto en el rendimiento reproductivo en ratas macho que recibieron tartrato de metoprolol a dosis ≥ 50 mg/kg (aproximadamente a la dosis máxima en humanos).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen tabulado de reacciones adversas al medicamento de estudios clínicos: Las reacciones adversas al medicamento de los estudios clínicos están listadas por el diccionario médico (MedDRA) de clasificación de órganos y sistemas. Dentro de cada clasificación de órganos y sistemas, las reacciones adversas al medicamento son clasificados por frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas a medicamentos son presentadas en orden decreciente de seriedad. Adicionalmente, la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa al medicamento está basada en la siguiente convención (CIOMS III):

Muy común ≥ 1/10.
Común ≥ 1/100 y < 1/10.

No común ≥ 1/1000 y < 1/100.
Raro ≥ 1/10,000 y < 1/1000.
Muy raro < 1/10,000.

Desórdenes del sistema linfático y sanguíneo:
Muy raro: Trombocitopenia.

Desórdenes psiquiátricos:

Raro: Depresión, pesadillas.

Muy raro: Desorden de personalidad, alucinaciones.

Desórdenes del sistema nervioso:

Común: Mareo, cefalea.

Raro: Niveles depresivos de conciencia, somnolencia, insomnio, parestesia.

Desórdenes oculares:

Muy raro: Dificultad visual (Ej.: visión borrosa), ojos secos, irritación ocular.

Desórdenes del oído y del laberinto:

Muy raro: Tinnitus, trastornos de la audición en dosis superiores a las recomendadas en desórdenes auditivos (Ej.: hipoacusia o sordera).

Desórdenes cardiacos:
Común: Bradicardia.

Raro: Falla cardiaca, arritmias, palpitación.

Muy raro: Desórdenes en la conducción, dolor de pecho.

Desórdenes vasculares:

Común: Hipotensión ortostática (ocasionalmente con síncope).
Raro: Edema, Fenómeno de Raynaud.

Muy raro: Gangrena en pacientes con desórdenes de la circulación periférica severa preexistente.

Desórdenes respiratorios, torácicos y del mediastino:
Común: Disnea exercional.

Raro: Broncoespasmo (el cual, puede ocurrir en pacientes sin un historial de enfermedad del pulmón obstructiva).

Muy raro: Rinitis.

Desórdenes gastrointestinales:

Común: Náusea y vómito, dolor abdominal.
Raro: Diarrea o constipación.

Muy raro: Boca seca, fibrosis retroperitoneal.

Desórdenes hepatobiliares:

Muy raro: Hepatitis.

Desórdenes del tejido subcutáneo y la piel:

Raro: Rash (en forma de urticaria, psoriasifórmica y lesiones de piel distróficas).

Muy raro: Reacción de fotosensibilidad, hiperhidrosis, alopecia, empeoramiento de psoriasis.

Desórdenes del tejido conectivo y musculoesqueléticos:
Raro: Espasmos musculares.

Muy raro: Artritis.

Desórdenes del sistema reproductivo:

Muy raro: Disfunción eréctil, desorden de la libido, Enfermedad de Peyronie.

Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración:

Común: Fatiga.

Investigaciones:

Muy rara: Incremento de peso, pruebas de función hepática anormales.

Reacciones adversas al medicamento de reportes espontáneos y casos de literatura (frecuencia no conocida):

Las siguientes reacciones adversas han sido derivadas de la experiencia posterior a la comercialización con metoprolol vía los reportes de caso espontáneos y casos de literatura. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de un tamaño incierto y están sujetas a factores de confusión, no es posible estimar fiablemente su frecuencia la cual es, por lo tanto, categorizada como desconocida. Las reacciones adversas a medicamentos son listadas de acuerdo con la clasificación de órganos y sistemas en el diccionario MedDRA. Dentro de cada clasificación de órganos y sistemas, las reacciones adversas a medicamentos son presentadas en orden decreciente de seriedad.

Desórdenes del sistema nervioso:

Estado de confusión.

Investigaciones:

Incremento de los triglicéridos sanguíneos, decremento de la lipoproteína de alta densidad (HDL).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad reproductiva: Ver sección Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia.

Mutagenicidad: El tartrato de metoprolol carecía de potencial mutagénico/genotóxico en la prueba del sistema de células bacterianas (Ames) y en ensayos in vivo que involucraban células somáticas de mamíferos o células germinales de ratones machos.

Carcinogenicidad: El tartrato de metoprolol no fue carcinogénico en ratones y ratas después de la administración oral de dosis de hasta 800 mg/kg durante 21 a 24 meses.

Infertilidad: Los efectos del metoprolol sobre la fertilidad humana no han sido estudiados.

El tartrato de metoprolol se ha asociado con efectos adversos reversibles en la espermatogénesis a partir de niveles de dosis orales de 3.5 mg/kg en ratas (0.1 veces la dosis máxima en humanos según el área de superficie corporal). Sin embargo, no se observó ningún efecto en el rendimiento reproductivo en ratas macho que recibieron tartrato de metoprolol a dosis ≥ 50 mg/kg (aproximadamente a la dosis máxima en humanos).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones observadas resultantes en el uso concomitante no son recomendadas:

Bloqueadores de los canales de calcio (Uso IV): Los bloqueadores de canales de calcio como el verapamilo y diltiazem pueden potencializar los efectos depresivos de los beta-bloqueadores en la presión sanguínea, frecuencia cardiaca, contractilidad cardiaca y conducción aurículo ventricular. Un bloqueador del canal de calcio del tipo verapamilo (fenilalquilamina) no deben ser dados intravenosamente a pacientes que reciben metoprolol debido a que hay un riesgo de paro cardiaco en esta situación.

Interacciones a ser consideradas:

Otros medicamentos antihipertensivos: Los efectos del metoprolol y otros antihipertensivos sobre la presión arterial son usualmente aditivos. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con fármacos depletores de catecolamina, otros beta-bloqueadores (incluyendo aquéllos en forma de gotas para los ojos, como el timolol) o inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO), deben ser cuidadosamente monitoreadas. Adicionalmente, posiblemente una hipertensión significativa puede teóricamente ocurrir hasta 14 días después de la descontinuación de la administración concomitante con un inhibidor irreversible de la MAO.

Bloqueadores de los canales de calcio (uso oral): La administración concomitante de un antagonista beta-adrenérgico con un bloqueador de canales de calcio puede producir una reducción aditiva en la contractibilidad del miocardio debido a un efecto cronotrópico e inotrópico negativo. Los pacientes tomando un bloqueador de canales de calcio, por vía oral del tipo verapamilo en combinación con metoprolol, debe ser estrechamente monitoreado.

Medicamentos antiarrítmicos: Los beta-bloqueadores pueden potenciar el efecto inotrópico negativo del agente antiarrítmico y sus efectos en el tiempo de conducción atrial. Particularmente, en pacientes con disfunción pre-existente del nodo sinusal, la administración concomitante de amiodarona puede resultar en efectos electrofisiológicos aditivos, incluyendo bradicardia, para sinusal y bloqueo atrioventricular. Los agentes antiarrítmicos como la quinidina, tocainida, procainamida, ajmalina, amiodarona, flecainida y disopiramida pueden potenciar los efectos del metoprolol sobre la frecuencia cardiaca y la conducción atrioventricular.

Nitroglicerina: La nitroglicerina puede aumentar el efecto hipotensivo del metoprolol.

Otros fármacos que causan disminución de la frecuencia cardiaca:

La administración concomitante de betabloqueantes con otros fármacos que disminuyen la frecuencia cardiaca, como los moduladores de los receptores de esfingosina-1-fosfato (p. Ej., fingolimod) puede tener efectos aditivos en la disminución de la frecuencia cardiaca.

Otros fármacos que causan disminución de la presión arterial:

La administración concomitante de betabloqueantes con otros fármacos que se sabe que disminuyen la presión arterial, como la aldesleukina, puede producir un efecto hipotensor mejorado.

Anestésicos generales: Algunos anestésicos inhalados pueden aumentar el efecto cardiodepresivo de los beta-bloqueadores.

Inhibidores del CYP2D6: Inhibidores potentes de esta enzima pueden incrementar la concentración plasmática de metoprolol.

Una fuerte inhibición del CYP2D6 puede resultar en el cambio del fenotipo en un metabolizador pobre. Se debe tener precaución cuando se administren conjuntamente inhibidores potentes del CYP2D6 con metoprolol. Inhibidores potentes del CYP2D6 clínicamente significativo conocidos son los antidepresivos como fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, bupropión, clomipramina, desipramina, antisicóticos, como cloropromazina, flufenazina, haloperidol, tioridazina, antiarrítmicos como quinidina o propafenona, antiretrovirales como ritonavir, antihistamínicos como difenidramina, antimaláricos como hidroxicloroquina o quinidina, antifúngicos como terbinafina.

Hidralazina: La administración concomitante de hidralazina puede inhibir el metabolismo presistémico de metoprolol conduciendo al incremento de las concentraciones de metoprolol.

Glucósidos digitálicos: El uso concurrente de glucósidos digitálicos puede resultar en una excesiva bradicardia y/o en el incremento en el tiempo de conducción aurículo ventricular. El monitoreo de la frecuencia cardiaca y del intervalo PR es recomendada.

Simpatomiméticos: Administración concomitante de medicamentos simpatomiméticos como lo es adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina, fenilefedrina, fenilpropanolamina y derivados de las xantinas (incluyendo antitusivos o gotas para la nariz o los ojos) con un beta-bloqueador puede aumentar la respuesta presiva resultando en hipertensión debida a inhibición mutua de los efectos terapéuticos. Sin embargo, éste es menos probable con dosis terapéuticas de medicamentos selectivos beta 1 que con bloqueadores beta no selectivos.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos: La administración concomitante de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos incluyendo los inhibidores de la COX-2 con un beta-bloqueador puede disminuir el efecto antihipertensivo del metoprolol, posiblemente como un resultado de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales y retención de agua y sodio causado por los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.

Inductores de enzimas hepáticas: Medicamentos inductores de enzimas pueden afectar las concentraciones plasmáticas del metoprolol. Por ejemplo, la concentración plasmática del metoprolol es disminuida por la rifampicina.

Agentes antiadrenérgicos: El efecto antihipertensivo de los bloqueadores alfa-adrenérgicos como la guanatidina, betanidina, reserpina, alfa-metildopa o clonidina pueden potenciarse por los beta-bloqueadores. Los bloqueadores beta adrenérgicos pueden también potencializar el efecto hipotensivo postural de la primera dosis de prazosin, probablemente por taquicardia refleja preventiva. Por el lado contrario, los bloqueadores beta adrenérgicos pueden también potenciar la respuesta hipertensiva del retiro de clonidina en pacientes que reciben concomitante clonidina y bloqueadores beta adrenérgicos. Si un paciente es tratado con clonidina y metoprolol éste debe ser suspendido varios días antes de que la clonidina sea retirada.

Medicamentos antidiabéticos e insulina: Los beta-bloqueadores pueden interferir con la respuesta hemodinámica usual para hipoglicemia y produce un aumento en la presión sanguínea asociada con bradicardia severa.

En pacientes diabéticos quienes usan insulina, el tratamiento con beta-bloqueadores puede ser asociado con un incremento o prolongación de la hipoglucemia. Los beta-bloqueadores pueden también antagonizar los efectos hipoglicémicos de las sulfonilureas. El riesgo de los efectos es menor con un medicamento beta 1 selectivo como lo es metoprolol que con un beta-bloqueador no selectivo. Sin embargo, los pacientes diabéticos que reciben metoprolol deben ser monitoreados para asegurar que el control diabético se mantiene.

Lidocaína (xilocaína): El metoprolol puede reducir la eliminación de lidocaína, conduciendo a un incremento de los efectos de la lidocaína.

Prazosin: La hipotensión postural aguda que puede seguir a la primera dosis de prazosin puede ser incrementada en pacientes que estén tomando un beta-bloqueador, incluyendo metoprolol.

Alcaloides ergotamínicos: La administración concomitante con beta-bloqueadores puede aumentar la vasoconstricción de los alcaloides ergotamínicos.

Dipiridamol: En general, la administración de un beta-bloqueador debe ser retenido antes de la evaluación de dipiridamol, con un monitoreo cuidadoso de la frecuencia cardiaca seguido de la inyección de dipiridamol.

Alcohol: El metoprolol puede modificar los parámetros farmacocinéticos del alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En casos aislados: Trombocitopenia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias y precauciones especiales de uso:

Enfermedades broncoespásticas: En general, los pacientes con enfermedades broncoespásticas no se les debe dar beta-bloqueadores, incluyendo metoprolol. Sin embargo, debido de esta cardioselectividad relativa, el metoprolol oral puede ser administrado con precaución a los pacientes con enfermedades broncoespásticas leves o moderadas, quienes no responden a, o no pueden tolerar, otros tratamientos adecuados. Ya que, la selectividad beta 1 no es absoluta, un agonista beta 2 debe ser administrado concomitantemente, y la menor dosis posible de metoprolol debe ser utilizada.

Pacientes diabéticos: El metoprolol debe ser utilizado con precaución en pacientes con diabetes mellitus, especialmente en aquellos que están recibiendo insulina o agentes hipoglicémicos orales. Los pacientes diabéticos deben ser advertidos que los beta-bloqueadores, incluyendo el metoprolol, pueden enmascarar la taquicardia que ocurre con la hipoglucemia; sin embargo, otras manifestaciones de la hipoglucemia como lo son los mareos o la sudoración no pueden ser suprimidos significativamente, y la sudoración puede ser incrementada.

Sistema cardiovascular: Los beta bloqueadores, incluyendo el metoprolol, no deben ser utilizados en pacientes con falla cardiaca congestiva no tratada. Esta condición debe ser estabilizada primero.

Debido a sus efectos negativos en la conducción atrioventricular, los beta-bloqueadores, incluyendo el metoprolol, deben ser dados sólo con precaución a los pacientes con un bloqueo atrioventricular de primer grado.

Si el paciente desarrolla incremento de la bradicardia (frecuencia cardiaca menor que 50 a 55 latidos/minuto) la dosis debe ser gradualmente reducida, o el tratamiento gradualmente retirado.

Infarto al miocardio: En pacientes con infarto al miocardio, si ocurre hipotensión significativa, el metoprolol debe ser descontinuado, y el estado hemodinámico del paciente y la extensión de isquemia miocardial deben ser evaluados cuidadosamente. Un monitoreo hemodinámico intensivo puede ser requerido, y apropiadas modalidades de tratamiento deben ser instituidas. Si la hipotensión está asociada con bradicardia significativa o bloqueo aurículo ventricular, el tratamiento debe ser dirigido a revertir éstos.

Trastornos circulatorios periféricos: El metoprolol debe ser utilizado con precaución en pacientes con trastornos de la circulación atrial periférica (por ejemplo, Enfermedad de Raynaud o fenómeno, claudicación intermitente), debido a que el tratamiento con beta-bloqueadores puede agravar estas condiciones.

Feocromocitoma: En pacientes que tienen, o se sospecha que tienen, un feocromocitoma, el metoprolol debe ser siempre dado en combinación con un alfa-bloqueador y sólo después de que el alfa-bloqueador ha sido iniciado.

Anestesia y cirugía: La terapia de beta-bloqueadores administrada crónicamente no debe ser rutinariamente retirada antes de una cirugía mayor. El daño en la habilidad del corazón para responder al reflejo del estímulo adrenérgico puede aumentar los riesgos de la anestesia general y procedimientos quirúrgicos. Si un paciente tratado con metoprolol necesita anestesia general, el anestesiólogo debe ser informado que el paciente está recibiendo un beta-bloqueador. Un agente anestésico con un efecto cardiodepresivo debe utilizarse tan poco como sea posible. Si se considera necesario retirar el beta-bloqueador antes de la cirugía, incluyendo el metoprolol, ésta debe ser realizada gradualmente y completarse en alrededor de 48 horas antes de la anestesia general.

Retiro repentino: El tratamiento de metoprolol no debe ser detenido repentinamente, especialmente en pacientes con enfermedad cardiaca isquémica. Para prevenir la exacerbación de la angina de pecho, la dosis debe ser gradualmente reducida en 1 a 3 semanas y, si es necesario, la terapia de reemplazo debe ser iniciada al mismo tiempo.

Reacciones anafilácticas: Las reacciones anafilácticas precipitadas por otros agentes pueden ser particularmente severas en pacientes que toman beta-bloqueadores, y pueden ser resistentes a las dosis normales de adrenalina. Siempre que sea posible, los beta-bloqueadores, incluyendo el metoprolol, deben ser evitados por los pacientes quienes están en riesgo incrementado de anafilaxis.

Angina de Prinzmetal: Los beta-bloqueadores pueden incrementar el número y duración de los ataques de angina en pacientes con angina de Prinzmetal (una variante de la angina de pecho). Relativamente, los bloqueadores selectivos del receptor beta1, como el metoprolol, pueden ser utilizado en estos pacientes, pero sólo con el máximo cuidado.

Tirotoxicosis: Los beta-bloqueadores enmascaran algunos de los signos clínicos de la tirotoxicosis. Por lo tanto, cuando el metoprolol es administrado a pacientes que tienen, o se sospecha de desarrollo, tirotoxicosis, ambas funciones tiroidea y cardiaca deben ser monitoreadas estrechamente.

Síndrome oculomucocutáneo: El síndrome oculomucocutáneo completo no ha sido reportado con metoprolol. Sin embargo, parte de este síndrome (ojos secos, ya sea, solo u ocasionalmente con comezón de la piel) ha ocurrido. En la mayoría de los casos, los síntomas desaparecieron cuando el tratamiento con metoprolol fue retirado. Los pacientes deben ser observados cuidadosamente por potenciales efectos oculares. Si alguno de los efectos ocurre, se debe considerar la interrupción gradual del tratamiento con metoprolol.

Interacciones: El bloqueador del canal de calcio, verapamilo (fenilalquilamina), no debe ser dado intravenosamente a pacientes que están recibiendo metoprolol debido al riesgo de paro cardiaco en esta situación.

Poblaciones especiales:

Daño hepático: El metoprolol sufre metabolismo sustancial hepático de primer paso, y es principalmente eliminado por medio de metabolismo hepático. Por lo tanto, el daño hepático puede incrementar la biodisponibilidad sistémica de metoprolol y reduce su eliminación total, conduciendo a un incremento en las concentraciones plasmáticas.

Pacientes geriátricos: Los pacientes de edad avanzada deben ser tratados cautelosamente. Un decremento excesivo en la presión sanguínea o en la frecuencia del pulso puede reducir el suministro de sangre para órganos vitales hasta niveles inadecuados.

Efectos sobre la habilidad para manejar y usar máquinas: Mareo, fatiga o dificultad visual puede ocurrir durante el tratamiento con metoprolol, y pueden afectar adversamente a la habilidad de los pacientes para manejar o usar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosificación:
Método de administración: Las tabletas de liberación prolongada de LOPRESOR R®, deben tomarse 1 vez al día, de preferencia con el desayuno. Las tabletas deben ingerirse completas o partidas, pero sin masticar o triturarlas.

La dosis debe adaptarse a los requerimientos del paciente individual. Las siguientes recomendaciones de dosificación pueden considerarse como una guía:
Hipertensión: La dosis oral diaria es de 95 mg a 190 mg de succinato de metoprolol administrada como una dosis única por la mañana. Si es necesario, también se pueden añadir otros agentes antihipertensivos al tratamiento (ver sección Indicaciones generales). Los 190 mg de preparaciones de liberación sostenida deben tomarse una vez al día por la mañana.
Angina de pecho: Las preparaciones de liberación sostenida de 95 mg a 190 mg deben tomarse una vez al día por la mañana.

Taquiarritmia cardiaca: La dosis diaria es de 95 a 145 mg, administrada en 2 o 3 dosis divididas; si es necesario, la dosis diaria se puede aumentar a 285 mg.

Tratamiento de mantenimiento después de un infarto de miocardio: La dosis de mantenimiento oral es de 190 mg diarios, administrada en 2 dosis divididas. El tratamiento debe continuarse durante al menos 3 meses. Los 190 mg de preparaciones de liberación sostenida deben tomarse una vez al día por la mañana.

Alteraciones funcionales cardiacas con palpitaciones (Síndrome del corazón hipercinético): La dosis oral diaria es de 95 mg, administrada como una dosis única por la mañana. Si es necesario, la dosis puede aumentarse a 190 mg, administrada en 2 dosis divididas (mañana y noche).

Las preparaciones de liberación sostenida de 95 mg deben tomarse una vez al día por la mañana. La dosis se puede aumentar a 190 mg, si es necesario.

Profilaxis de la migraña: La dosis oral diaria es de 95 mg, administrada como una dosis única por la mañana. Si es necesario, la dosis diaria se puede aumentar a 190 mg, administrada en 2 dosis divididas (mañana y noche).

Las preparaciones de liberación sostenida de 95 mg deben tomarse una vez al día por la mañana. La dosis se puede aumentar a 190 mg al día, si es necesario.

Insuficiencia cardiaca crónica: La dosis de metoprolol deberá ajustarse individualmente en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica que ha sido estabilizada con otro tratamiento. La dosis inicial recomendada durante las primeras dos semanas de tratamiento es de 25 mg una vez al día.

Se recomienda que los pacientes con clases funcionales NYHA III-IV inicien con 12.5 mg una vez al día durante la primera semana. Es recomendable que la dosis se duplique cada 15 días de acuerdo con la respuesta clínica del paciente hasta alcanzar una dosis máxima de 200 mg de metoprolol una vez al día, en caso necesario. Durante un tratamiento a largo plazo, el objetivo debe alcanzarse con 200 mg de metoprolol una vez al día (o la dosis más alta tolerada).

En cada nivel de dosis, el paciente debe ser cuidadosamente evaluado respecto a tolerabilidad. En caso de hipotensión, puede ser necesario disminuir la medicación concomitante. La hipotensión inicial no necesariamente significa que la dosis no pueda ser tolerada en un tratamiento crónico, sino que el paciente debe mantenerse con la dosis más baja hasta estabilizarse.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de dosis a pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: Es probable que los niveles sanguíneos de metoprolol aumenten sustancialmente en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, metoprolol debe iniciarse en dosis bajas con un ajuste gradual cuidadoso de la dosis según la respuesta clínica.

Pacientes geriátricos (> 65 años): No se requiere un ajuste de la dosis de metoprolol en pacientes geriátricos, pero se debe administrar con precaución debido a la mayor probabilidad de eventos adversos.

Pacientes pediátricos: No se han realizado estudios pediátricos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de metoprolol en pacientes pediátricos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: Una sobredosis de metoprolol puede conducir a una hipotensión severa, bradicardia sinusal, bloqueo atrioventricular, infarto al miocardio, falla cardiaca, shock cardiogénico, paro cardiaco, broncoespasmo, deterioro de la conciencia (o incluso coma), convulsiones, náusea, vómito, cianosis y muerte.

La ingestión concomitante de alcohol, antihipertensivos, quinidina o barbitúricos agravan los signos y síntomas.

Las primeras manifestaciones de sobredosis aparecen de 20 minutos a 2 horas después de la ingestión de metoprolol.

Los efectos de una sobredosis masiva pueden persistir por varios días, aunque declinan las concentraciones plasmáticas.

Manejo: Los pacientes deben ser hospitalizados, generalmente, deben ser manejados en una Unidad de Cuidado Intensivo, con monitoreo continuo de la función cardiaca, gases en sangre, y bioquímica sanguínea. Las medidas de soporte de emergencias como la ventilación artificial o ritmo cardiaco deben ser instituidos si es apropiado. Aunque aparentemente los pacientes estén bien, quienes tomaron una sobredosis pequeña deben ser estrechamente observados por signos de envenenamiento por al menos 4 horas.

En el evento de una sobredosis oral que potencialmente amenace la vida, use la inducción del vómito o lavado gástrico (si dentro de 4 horas después de la ingestión de metoprolol) y/o carbono activado para remover el fármaco del tracto gastrointestinal. La hemodiálisis es poco probable que sea útil para contribuir a la eliminación del metoprolol.

Otras manifestaciones clínicas de sobredosis deben ser manejadas sintomáticamente en Unidades de Cuidados Intensivos. El fenómeno de retiro de los beta-bloqueadores puede ocurrir después de una sobredosis.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 15, 20 o 30 tabletas en envase burbuja.

Caja de cartón con frasco con 20 o 30 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

No se use durante el embarazo y la lactancia.

No se administre en menores de 18 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Prohibida la venta fraccionada del producto.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx.

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Reg. Núm. 016M2005, SSA IV

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