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Bandera México
LEUKERAN Tabletas
Marca

LEUKERAN

Sustancias

CLORAMBUCILO

Forma Farmacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s), 25 Tabletas,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Clorambucilo 2 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

LEUKERAN® está indicado en el tratamiento:

Enfermedad de Hodgkin,

Algunos linfomas no Hodgkin,

Leucemia linfocítica crónica y

Macroglobulinemia de Waldenström.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: En un estudio de 12 pacientes a quienes se administró clorambucilo oral a razón de 0.2 mg/Kg de peso, la concentración plasmática máxima (492 ± 160 ng/mL) se alcanzó entre 0.25 y 2 hrs. después de la administración. El promedio de la vida media de eliminación fue de 1.3 ± 0.5 hrs.

Después de la administración oral de clorambucilo C14, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 40 a 70 minutos después.

El clorambucilo desaparece del plasma con una vida media terminal de 1.5 hrs y la excreción urinaria es baja. Un alto nivel de radioactividad urinaria por el clorambucilo C14, después de su administración oral o intravenosa, indica que el fármaco es bien absorbido después de la administración oral.

Metabolismo: El metabolismo del clorambucilo en el hombre parece ser similar al observado en animales de laboratorio incluyendo la S-oxidación de la cadena lateral del ácido butírico. El principal metabolito del clorambucilo es el ácido bis-2-cloretil-2(4-aminofenil) acético (mostaza del ácido fenilacético PAAM en inglés). En un estudio de 12 pacientes a quienes se administró clorambucilo, a la dosis promedio de 0.2 mg/Kg, la concentración plasmática máxima se presentó de 1-3 hrs después de la administración de LEUKERAN®. La vida media de eliminación fue de 1.8 ± 0.4 hrs. La importante contribución del PAAM a la actividad alquilante de la droga fue evidente, ya que el área bajo la curva (ABC) del PAAM fue aproximadamente 1.33 veces mayor que el ABC del clorambucilo.

Farmacodinamia: El clorambucilo es un derivado aromático de la mostaza nitrogenada que actúa como agente alquilante bifuncional. La alquilación se realiza mediante la formación de un radical etilenamonio altamente reactivo. Un posible mecanismo de acción es mediante la unión cruzada del derivado etilenamonio entre las dos fracciones helicoidales del DNA con el subsecuente bloqueo de la replicación.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: El uso de clorambucilo debe evitarse, en lo posible, durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En caso de requerirse su uso, deberá valorarse el beneficio esperado para la madre sobre el riesgo potencial para el producto.

Lactancia: No se recomienda que las pacientes que estén recibiendo LEUKERAN® proporcionen alimentación al seno materno.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: No existe documentación clínica actual para este producto que pueda utilizarse para determinar la frecuencia de ocurrencia de los efectos adversos. Los efectos adversos pueden variar en cuanto a incidencia, dependiendo de la dosis recibida y también cuando son administrados en combinación con otros agentes terapéuticos.

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia de ocurrencia: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 y < 1/10), no común (≥ 1/1000 y < 1/100), raro (≥ 1/10,000 y < 1/1000) y muy raro (< 1/10,000) y desconocido (no puede ser estimado de los datos disponibles).

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos):

Comunes: Neoplasias hematológicas secundarias agudas (especialmente leucemia y síndrome mielodisplásico), particularmente después de un tratamiento a largo plazo.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Muy comunes: Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia o supresión de la médula ósea1.

Común: Anemia.

Muy raro: Insuficiencia medular irreversible.

Trastornos del sistema inmune:

Raros: Hipersensibilidad como urticaria y edema angioneurótico, posteriores a la dosificación inicial o subsiguiente.

Trastornos del sistema nervioso:

Común: Crisis epilépticas en población pediátrica con síndrome nefrótico.

Raros: Crisis epilépticas2, parciales y/o generalizadas, en población pediátrica y adultos que reciben dosis diarias terapéuticas o regímenes de dosificación elevados e intermitentes de LEUKERAN®.

Muy raros: Trastornos de movimiento, con inclusión de temblores, espasmos musculares y mioclono en ausencia de convulsiones. Neuropatía periférica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Muy raros: Fibrosis pulmonar intersticial3, neumonía intersticial.

Trastornos gastrointestinales:

Comunes: Trastornos gastrointestinales como náuseas y vómito, diarrea y úlceras bucales.

Trastornos hepatobiliares:

Raros: Hepatotoxicidad, ictericia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

No común: Exantema.

Raro: Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica4 (véase Trastornos del sistema inmunitario).

Trastornos renales y urinarios:

Muy raro: Cistitis estéril.

Trastornos del sistema reproductivo y mamarios: Desconocido: Amenorrea, azoospermia.

Trastornos generales y en el sitio de administración:

Raro: Pirexia.

1 Aunque la supresión de la médula ósea ocurre con frecuencia, generalmente reversible si el clorambucilo se retira con la suficiente anticipación.

2 Los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos pueden ser particularmente susceptibles.

3 Ocasionalmente se ha reportado fibrosis pulmonar intersticial severa en pacientes con leucemia linfocítica crónica en terapia de largo plazo con clorambucilo. La fibrosis pulmonar puede ser reversible al retirar el clorambucilo.

4 Se ha reportado que la erupción cutánea progresa a condiciones serias, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagénesis y carcinogénesis: Se han producido comunicaciones de neoplasias hematológicas secundarias agudas (especialmente leucemia y síndrome mielodisplásico), particularmente después de un tratamiento a largo plazo (ver Reacciones secundarias y adversas).

Una comparación de pacientes con cáncer ovárico que recibieron agentes alquilantes con quienes no los recibieron incluyendo clorambucil mostró incidencia significativa de leucemia aguda.

Existen reportes de leucemia mielógena aguda en una pequeña proporción de pacientes que recibieron clorambucilo como terapia coadyuvante prolongada para el cáncer de mama. Al considerar el uso de clorambucilo, debe valorarse el riesgo leucemógeno contra el beneficio terapéutico potencial.

Teratogenicidad: Al igual que otros agentes citotóxicos, LEUKERAN® es potencialmente teratogénico. El clorambucilo ha demostrado provocar anormalidades del desarrollo, microencefalia, exencefalia, anormalidades digitales, anormalidades en los huesos largos tales como reducción de la longitud, ausencia de uno o más sitios de osificación en embriones de ratones y ratas posterior a la administración de 4-20 mg/kg. Clorambucilo también ha demostrado provocar anormalidades renales en vástagos de ratas posterior a una sola aplicación por inyección intraperitoneal de 3-6 mg/Kg.

Efectos en la Fertilidad: Se ha demostrado que clorambucilo causa daños cromosómicos en el hombre.

El clorambucilo puede causar la inhibición de la función ovárica y se han comunicado casos de amenorrea secundarias al tratamiento.

Existen reportes de azoospermia como resultado del tratamiento con clorambucilo, aunque se calcula que se requieren dosis totales de por lo menos 400 mg. Diversos grados de recuperación de la espermatogénesis han sido comunicados en pacientes con linfoma, después de dosis totales de clorambucilo de 410 a 2 600 mg.

Se deben tomar medidas anticonceptivas por la pareja cuando se reciba tratamiento con clorambucilo o cualquier otro agente citotóxico quimioterápico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los análogos de nucleósidos de purina (como la fludarabina, pentostatina y cladribina) aumentaron la citotoxicidad del clorambucilo ex vivo; sin embargo, se desconoce la significación clínica de este hallazgo.

Estudios en animales indican que los pacientes bajo tratamiento con fenilbutazona pueden requerir reducción de las dosis recomendadas de clorambucilo por el riesgo de incrementar la toxicidad de este último.

No se recomiendan las vacunaciones con microorganismos vivos en individuos inmunodeficientes (ver Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se presentan datos de mielosupresión; puede haber alteración en pruebas de funcionamiento hepático.

PRECAUCIONES GENERALES: Los pacientes quienes tendrán posiblemente un trasplante autólogo de células madre no deberían ser tratados con clorambucilo por tiempo prolongado.

Las inmunizaciones con microorganismos vivos tienen el potencial de causar infección en pacientes inmunocomprometidos, por lo tanto, no se recomienda este tipo de inmunizaciones en los pacientes tratados con LEUKERAN®.

Vigilancia: Debido a que LEUKERAN® es capaz de producir supresión irreversible de la médula ósea, se deben efectuar biometrías hemáticas frecuentes durante el tratamiento.

A las dosis terapéuticas, LEUKERAN® deprime los linfocitos y tiene un efecto menor sobre las cuentas de neutrófilos y plaquetas así como en los niveles de hemoglobina.

No es necesario interrumpir el tratamiento cuando se presentan los primeros signos de descenso de los neutrófilos, sin embargo, es importante tener presente que esta disminución continuará hasta por 10 días o más después de la última dosis.

No se debe administrar LEUKERAN® a pacientes que han recibido recientemente radioterapia u otros agentes citotóxicos.

Cuando la infiltración linfocítica de la médula ósea está presente o la médula ósea es hipoplásica, la dosis diaria no debe ser superior a 0.1 mg/Kg.

La población pediátrica con síndrome nefrótico, los pacientes con ciclos de dosis elevadas y los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas deben ser monitoreados por el mayor riesgo de desarrollar crisis convulsivas.

Insuficiencia renal: Es preciso vigilar cuidadosamente a pacientes con esta patología, ya que son propensos a la mielosupresión adicional asociada con azotemia.

Insuficiencia hepática: El metabolismo de LEUKERAN® todavía está en investigación y debe contemplarse la reducción de la dosis en pacientes con disfunción hepática severa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

El clorambucilo es un agente citotóxico activo para uso exclusivo de médicos con experiencia en el manejo de esos agentes.

Se debe consultar la literatura médica para mayores detalles de los esquemas de tratamiento utilizados.

Vía de administración: Oral.

Las tabletas no deberán fraccionarse. Siempre que la cubierta externa de la tableta esté intacta, no hay ningún riesgo en el manejo de LEUKERAN® tabletas.

Enfermedad de Hodgkin:

Adultos:
Al utilizarse como agente único, una posología adecuada es de 0.2 mg/kg/día durante 4-8 semanas.

Por lo general, el clorambucilo se utiliza en tratamientos combinados y se han empleado diversos regímenes. LEUKERAN® también puede usarse como una alternativa de la mostaza nitrogenada, con una menor toxicidad, pero con resultados terapéuticos semejantes.

Población pediátrica: LEUKERAN® puede usarse en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin en niños. Las dosis son semejantes a las empleadas en adultos.

Linfoma no Hodgkin:

Adultos:

Como monofármaco, la posología habitual inicial es de 0.1-0.2 mg/kg/día durante 4-8 semanas, seguida de una terapia de mantenimiento, que consiste ya sea en una dosis diaria reducida o en ciclos de tratamiento intermitentes.

LEUKERAN® es útil en el tratamiento de los pacientes con linfoma linfocítico difuso avanzado y en pacientes con recaída después de la radioterapia.

No existe una diferencia significativa entre la respuesta global obtenida con el clorambucilo como agente único y con la quimioterapia combinada en los pacientes con linfoma linfocítico avanzado del tipo no Hodgkin.

Población pediátrica: LEUKERAN® puede usarse en el tratamiento de linfomas no Hodgkin en niños. Las dosis son semejantes a las empleadas en adultos.

Leucemia linfocítica crónica:

Adultos:
El tratamiento con LEUKERAN® se inicia una vez que el paciente ha desarrollado la sintomatología o la evidencia de daño de la función de la médula ósea (sin llegar a la insuficiencia de la médula ósea), mediante el conteo celular en sangre periférica.

Inicialmente, se administra en dosis de 0.15 mg/kg/día hasta que el recuento total de leucocitos haya disminuido hasta 10,000 por μL. Posteriormente, puede re-iniciarse un segundo ciclo, cuatro semanas después de terminada el primero y continuarse con una posología de 0.1 mg/kg/día.

En algunos pacientes, generalmente después de 2 años de tratamiento, el recuento leucocitario en sangre baja a niveles normales. El bazo y los nódulos linfáticos se reducen a un tamaño prácticamente impalpable y la proporción de linfocitos en la médula ósea disminuye a menos del 20%.

Los pacientes con insuficiencia evidente de la médula ósea deben ser tratados en primer término con prednisolona y es necesario contar con la evidencia de regeneración medular antes de iniciar el tratamiento con LEUKERAN®.

Los regímenes intermitentes de tratamiento con dosis elevadas de LEUKERAN® han sido comparados con la administración diaria del medicamento sin que se hayan presentado diferencias en la respuesta terapéutica o en la frecuencia de los efectos indeseables en ambos grupos de tratamiento.

Macroglobulinemia de Waldenström:

Adultos:
El clorambucilo es uno de los tratamientos de elección en estos casos.

Se recomiendan dosis iniciales diarias de 6-12 mg hasta que se produzca leucopenia, seguidas por dosis diarias de 2-8 mg en forma indefinida.

Adultos mayores: No se han llevado a cabo estudios específicos en los pacientes de edad avanzada mayores. Sin embargo, se recomienda el monitoreo de la función renal o hepática. En el caso de deterioro, deben tomarse precauciones.

A pesar de que la experiencia clínica no ha demostrado diferencias en la respuesta relacionadas con la edad, la dosis del fármaco debe ser ajustada cuidadosamente en pacientes geriátricos mayores, usualmente iniciando la terapia en el extremo final del rango de la dosis.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: El principal efecto de la sobredosis de clorambucilo ha sido pancitopenia reversible; también se ha reportado toxicidad neurológica, que varía desde agitación y ataxia hasta ataques múltiples de gran mal.

Tratamiento: Como no existe antídoto conocido, debe vigilarse estrechamente el recuento sanguíneo e instaurarse medidas generales de apoyo junto con transfusiones sanguíneas, si fuese necesario.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco con 25 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C.

Consérvese el frasco bien cerrado.

No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se use durante el embarazo o lactancia. Medicamento de alto riesgo. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@aspenlatam.com y

al teléfono 800 8496 530.

Hecho en Alemania por:

Excella GmbH & Co. KG

Nürnberger Str. 12

90537, Feucht, Alemania

Para:

Aspen México, S. de R.L. de C.V.

Poniente 134 No. 740,

Col. Industrial Vallejo,

C.P. 02300, Alcaldía Azcapotzalco,

Ciudad de México, México.

Distribuido por:

ASPEN MÉXICO, S. de R.L. de C.V.

Poniente 134 No. 740,

Col. Industrial Vallejo,

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Ciudad de México, México

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Av. Pirules s/n, Bodega 1-A,

Col. San Martín Obispo,

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México, México

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Distribuido por:

Aspen Labs, S.A. de C.V.

Carretera México-Querétaro Km. 30,

Park III, Nave 1, Col. San Martín Obispo,

C.P. 54769, Cuautitlán lzcalli, México, México.

Reg. Núm. 50481, SSA IV

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