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Bandera México
LENZETTO Solución
Marca

LENZETTO

Sustancias

ESTRADIOL

Forma Famacéutica y Formulación

Solución

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s), 8.1 ml, 56 Dosis

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada mL contiene:
Estradiol Hemihidratado 17.56 mg
equivalente a 17.00 mg
de Estradiol
Excipiente csp. 1 mL
Cada aspersión contiene 1.53mg/dosis.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas (en mujeres con al menos 6 meses desde la última menstruación o menopausia quirúrgica, con o sin útero).

La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Cuando se aplicó LENZETTO® a la piel, el tiempo medio de secado fue de 90 segundos (mediana = 67 seg). En un estudio de dosis múltiple, mujeres posmenopáusicas fueron tratadas durante 14 días con una, dos o tres dosis con 90μL de LENZETTO® en la parte interna del antebrazo. Las concentraciones séricas de estradiol parecen alcanzar un estado estacionario después de 7-8 aplicaciones diarias de LENZETTO®.

Después de la administración matutina, los niveles sanguíneos permanecieron relativamente estables y dentro del intervalo terapéutico a lo largo del periodo de 24 horas después de la administración con niveles máximos entre las 2 am y 6 am.

En un estudio clínico, las mujeres posmenopáusicas fueron tratadas durante 12 semanas con una, dos o tres dosis con 90 μL de LENZETTO® en la parte interna del antebrazo y los niveles sanguíneos de estradiol se midieron en las semanas 4, 8 y 12. La exposición al estradiol aumentó con el aumento de la dosis (Uno, dos, tres aplicaciones, respectivamente), pero el aumento fue ligeramente menor que proporcional a la dosis.

Los parámetros farmacocinéticos para estradiol y estrona con una, dos o tres dosis con 90 μL de LENZETTO® cada una, se examinaron adicionalmente en un estudio clínico y se describen en la Tabla 1.

Tabla 1. Parámetros Farmacocinéticos en el día 14 (no ajustado para la línea de base)

Parametro PK1

Número de aplicaciones diarias de LENZETTO®

1 Aplicación

(N=24)

2 Aplicaciones

(N=23)

3 Aplicaciones

(N=24)

Estradiol (pg/mL)

Cmax

31.2

46.1

48.4

Cmin

10.3

16.4

18.9

Cavg

17.8

28.2

29.5

Estrona (pg/mL)

Cmax

47.1

58.4

67.4

Cmin

29.0

39.0

44.1

Cavg

35.5

48.7

54.8

1 Todas los valores están expresados en medias geométricas.

Un segundo estudio farmacocinético evaluó las concentraciones séricas de estradiol en 20 mujeres posmenopáusicas tratadas durante 18 días con tres aplicaciones de 90 μL de LENZETTO® en la parte interna del antebrazo. En este estudio, la aplicación de protector solar una hora antes de la aplicación de LENZETTO® no causó diferencias significativas en la absorción de estradiol. Cuando se aplicó protector solar una hora después de la aplicación de LENZETTO®, hubo aproximadamente un 10% de disminución en la absorción de estradiol.

Los estudios sugieren que la absorción de estradiol cuando se aplica LENZETTO® a la piel del muslo, es comparable, pero después de su aplicación a la piel del abdomen disminuye.

Transferencia de estradiol durante la administración de LENZETTO®.

En un ensayo clínico se evaluaron 20 mujeres posmenopáusicas que fueron tratadas con tres aspersiones de 90 μL de estradiol transdérmico (1.53 mg/dosis) en la parte interna del antebrazo una vez al día, para determinar el riesgo de transferencia, sujetando su antebrazo a la parte interna del antebrazo de un hombre por 5 minutos una hora después del tratamiento. Durante el estudio clínico no se observó transferencia significativa de estradiol. No se dispone de información para la transferencia después de una hora.

Un estudio comparable de biodisponibilidad evaluó el efecto del aumento de la temperatura ambiente en 24 mujeres posmenopáusicas sanas con 2 aplicaciones en el antebrazo. En este estudio se aumentó la temperatura ambiente a 35ºC durante 4 horas, se causó una razón comparable y un grado de absorción con aproximadamente 10% de diferencias.

Para evaluar la influencia de la obesidad en la absorción, se realizó un estudio de biodisponibilidad comparativo de dosis única. El estudio se realizó para comparar la tasa y el grado de absorción de Estradiol 1.53 mg/dosis (90 μI) en mujeres obesas y de peso normal en condiciones normales de temperatura después de la aplicación de dos dosis en el antebrazo. Basándose en las estimaciones puntuales del estradiol no conjugado corregido en la línea base y de la estrona no conjugada, la extensión y la velocidad de absorción son aproximadamente 33-38% y 15-17% más bajas, mientras que el pico mediano de absorción se observa de 12 a 14 horas antes. Para la estrona total corregida en la línea base, la extensión y la tasa de absorción son aproximadamente un 7% más bajas y aproximadamente un 22% más altas, respectivamente, en las mujeres obesas posmenopáusicas. El Tmax de estrona se retrasa aproximadamente 6 horas en mujeres obesas posmenopáusicas.

Distribución: Los estrógenos circulan en sangre ligados en gran medida a la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) y a la albúmina.

Biotransformación: El estradiol se convierte reversiblemente en estrona, y ambos se pueden convertir en estriol, que es el principal metabolito urinario. Los estrógenos también experimentan una recirculación enterohepática por medio de conjugación con sulfato y glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguido por reabsorción. En las mujeres posmenopáusicas, existe una proporción significativa de los estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que sirve como depósito circulante para la formación de estrógenos más activos.

Eliminación: El Estradiol, la estrona y el estriol se excretan en la orina junto con los conjugados de glucurónido y sulfato. Las concentraciones séricas de estradiol, estrona y sulfato de estrona volvieron a los niveles basales más de una semana después de la interrupción del tratamiento una vez que se alcanzó el estado de equilibrio.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital; estrógenos naturales y semisintéticos, monofármacos; estrógenos, código ATC: G03CA03.

LENZETTO® proporciona una terapia de sustitución de estrógenos sistémicos mediante la liberación de estradiol, la principal hormona estrogénica secretada por los ovarios. El principio activo, 17ß-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntico al estradiol humano endógeno. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos en mujeres menopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia.

A medida que los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, los estrógenos sin oposición aumentan el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer. La adición de un progestágeno reduce en gran medida el riesgo de hiperplasia endometrial inducida por el estrógeno en mujeres no histerectomizadas.

CONTRAINDICACIONES:

– Cáncer de mama conocido, pasado o sospechado.

– Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechosos (por ejemplo, cáncer de endometrio.)

– Hemorragia genital no diagnosticada.

– Hiperplasia endometrial no tratada.

– Tromboembolismo venoso anterior o actual (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).

– Trastornos trombofílicos conocidos (por ejemplo, deficiencia de proteína C, proteína S o de antitrombina).

– Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo, angina, infarto de miocardio).

– Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática, siempre y cuando las pruebas de función hepática no hayan podido volver a la normalidad.

– Porfiria.

– Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: LENZETTO® no está indicado durante el embarazo. Si el embarazo ocurre durante la medicación con LENZETTO®, el tratamiento debe ser retirado inmediatamente.

Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos hasta la fecha relevantes para la exposición fetal inadvertida a los estrógenos no indican efectos teratogénicos ni fetotóxicos.

Lactancia: LENZETTO® no está indicado durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En un estudio de 12 semanas, controlado con placebo, de LENZETTO® en 454 mujeres, del 80 al 90% de las mujeres asignadas al azar recibieron al menos 70 días de terapia con el medicamento y del 75 al 85% al azar recibieron al menos 70 días de terapia con placebo.

Los eventos adversos más comunes fueron la sensibilidad y el dolor de los senos que fue reportado por 26 (5,7%) sujetos y cefalea que fue reportado por 11 (2,4%) sujetos que recibieron LENZETTO®. Metrorragia y náuseas, también conocidos efectos adversos asociados con la terapia de estrógeno, fueron reportados por 8 (1,8%) y 5 (1,1%) de los sujetos, respectivamente. La incidencia de estos eventos adversos no mostró una relación clara dosis-respuesta.

Los eventos adversos notificados a una frecuencia de menos del 10% a lo largo de este ensayo se presentan en la Tabla 2.

Los eventos adversos se enumeran por clase de órganos y frecuencia según el convenio de frecuencia de MedDRA: Común (≥1/100 a <1/1O), Poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), Raro (≥1/10000 a < 1/1000).

Tabla 2. Efectos adversos reportados.

Sistemas de órganos

(MedDRA 18.0)

Común

1/100 a 1/10

Poco frecuente

1/1000 a <1/100

Raro

1/10.000 a <1/1.000

Desórdenes del Sistema Inmune

Reacción de hipersensibilidad

Desórdenes Psiquiátricos

Estado de ánimo deprimido, Insomnio

Ansiedad, Libido disminuido o aumentado

Desórdenes del Sistema Nervioso

Dolor de cabeza

Mareo, Vertigo

Migraña

Desórdenes Oculares

Disturbios visuales

Intolerancia a lentes de contacto

Desórdenes Cardiacos

Palpitaciones

Desórdenes Vasculares

Hipertensión

Desórdenes Gastrointestinales

Dolor abdominal, Náusea

Diarrea, Dispepsia

Hinchazón, Vómito

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Salpullido, Prurito

Eritema nodoso, Urticaria, Irritación de la piel, Edema

Hirsutismo, Acné

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia

Calambres musculares

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama

Hemorragia uterina/ Vaginal incluyendo manchas, Metrorragia

Dolor en los senos, Sensibilidad en los senos, Decoloración de los senos, Secreción mamaria, Pólipo cervical, Endometrial hiperplasia, Quiste de ovario, vaginitis

Dismenorrea, Hemorragia vaginal, Síndrome premenstrual, Aumento del tamaño de los senos

Exploraciones complementarias

Incremento o disminución de peso

Incremento de la gama-glutamiltransferasa, Incremento de colesterol en sangre

Trastornos Generales y alteraciones en el sitio de administración

Dolor axilar, Edema

Fatiga

De la vigilancia posterior a la comercialización, adicionalmente se ha reportado el siguiente evento adverso:

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

– Alopecia

– Cloasma

– Decoloración de la piel

Riesgo de cáncer de mama:

– Cualquier aumento del riesgo en las usuarias de terapia con estrógeno solo, es sustancialmente menor que la observada en los usuarios de las combinaciones de estrógeno-progestágeno.

– El nivel de riesgo depende de la duración del uso.

– Se presentan los resultados del mayor ensayo controlado con placebo (WHl-estudio) y el estudio epidemiológico más grande (MWS).

Estudio del Millón de mujeres (Million Women Study). Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de uso

Rango de edad (años)

Casos adicionales por 1000 no usuarias de TRH durante un periodo

de 5 años*1

Razón de riesgo e IC del 95%

Casos adicionales por 1000 usuarias de TRH durante

5 años

(IC del 95%)

Estrógeno solo TRH

50-65

9-12

1.2

1-2 (0-3)

Combinación estrógeno-proestágeno

50-65

9-12

1.7

6 (5-7)

*1 Tomado de las tasas de incidencia basales en los países desarrollados.

# Razón de riesgo global. La relación de riesgo no es constante, pero aumentará con el aumento de la duración en el uso.

Nota: Dado que la incidencia de antecedentes de cáncer de mama difiere según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.

Estudio OMS. Riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de uso

Rango de edad (años)

Incidencia por cada 1000 mujeres en el brazo placebo durante 5 años

Razón de riesgo e

IC del 95%

Casos adicionales por 1000 usuarios de TRH durante

5 años

(IC del 95%)

CEE sólo con estrógeno

50-79

21

0.8 (0.7-1.0)

-4 (-6-0)*2

CEE+MPA estrógeno y progestágeno+

50-79

14

1.2 (1.0-1.5)

+4 (0-9)

*2 Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama.

+ Cuando el análisis se restringió a las mujeres que no habían utilizado TRH antes del estudio no hubo un aumento del riesgo aparente durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años el riesgo fue mayor que en los no usuarios.

Riesgo de cáncer endometrial: Dependiendo de la duración del uso y la dosis de estrógeno, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio en los estudios epidemiológicos varió entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados en cada 1000 mujeres entre las edades de 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno a la terapia de estrógeno sólo durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este aumento del riesgo. En el Estudio del Millón de Mujeres el uso de TRH combinada (secuencial o continua) durante cinco años, no aumentó el riesgo de cáncer endometrial.

Cáncer de ovarios: Un meta análisis de 52 estudios epidemiológicos informó sobre un mayor riesgo de cáncer de ovario en las mujeres que actualmente utilizan TRH en comparación con las mujeres que nunca han utilizado TRH (RR 1.43, IC del 95%: 1.31-1.56). Para las mujeres de 50 a 54 años que tienen 5 años de TRH, esto da como resultado aproximadamente 1 caso extra por cada 2000 usuarias. En las mujeres de 50 a 54 años que no están tomando TRH, aproximadamente 2 mujeres de cada 2000, serán diagnosticadas con cáncer de ovario en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso: La TRH se asocia con un aumento del riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV) de 1,3 a 3 veces mayor, es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La ocurrencia de un evento de este tipo es más probable en el primer año de uso de TRH. Se presentan los resultados de los estudios WHI:

Estudios de la OMS - Riesgo adicional de TEV durante 5 años

Rango de edad

(años)

Incidencia por cada 1000 mujeres en el brazo placebo durante 5 años

Razón de riesgo e

IC del 95%

Casos adicionales por 1000 usuarios deTRH

Sólo estrógeno oral3

50-79

7

1.2 (0.6-2.4)

1 (-3-10)

Estrógeno y progestágeno oral combinado

50-59

4

2.3 (1.2-4.3)

5 (1-13)

3 Estudio en mujeres sin útero.

Riesgo de enfermedad coronaria:

– El riesgo de enfermedad de las arterias coronarias es ligeramente mayor en las usuarias mayores de 60 años de TRH combinada de estrógenos con progestágenos.

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico:

– El uso de estrógeno sólo y de estrógeno + progestágeno está asociado con un aumento de hasta 1.5 veces el riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de TRH.

– Este riesgo relativo no depende de la edad o de la duración del uso, pero como el riesgo basal es fuertemente dependiente de la edad, el riesgo general de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan TRH aumentará con la edad.

WHI estudios combinados - Riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico4 durante 5 años de uso

Rango de edad (años)

Incidencia por cada 1000 mujeres en el brazo placebo durante 5 años

Razón de riesgo e

IC del 95%

Casos adicionales por 1000 usuarios de TRH a lo largo de 5 años

50-59

8

1.3 (1.1-1.6)

3 (1-5)

4 No se hizo ninguna diferenciación entre el accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.

También se han notificado reacciones adversas adicionales con terapia con estrógenos y/o progestágenos: angioedema, reacciones anafilactoides/anafilácticas, intolerancia a la glucosa, depresión mental, alteraciones del humor, irritabilidad, exacerbación de la corea, exacerbación de la epilepsia, demencia, exacerbación del asma, Ictericia colestática, aumento de la incidencia de enfermedad de la vesícula biliar, pancreatitis, aumento de hemangiomas hepáticos, cloasma o melasma, que pueden persistir cuando se suspende el fármaco; Eritema multiforme, erupción hemorrágica, pérdida de cabello, artralgias, galactorrea, cambios frbroquísticos en los senos, aumento del tamaño de los miomas uterinos, cambio en la cantidad de secreción cervical, cambios en el ectropión cervical, candidiasis vaginal, hipocalcemia (condición preexistente).

Notificación de sospecha de reacciones adversas: La notificación de las presuntas reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio/riesgo del medicamento. Reporte las reacciones adversas relacionadas con LENZETTO® a: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Hasta la fecha, los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos relevantes para la exposición fetal inadvertida a los estrógenos, no indican efectos teratogénicos ni fetotóxicos.

Se reporta un riesgo hasta 2 veces mayor de tener cáncer de mama diagnosticado en mujeres que toman terapia combinada de estrógeno-progestágeno durante más de 5 años.

El uso de estrógenos o estrógenos combinados con progestágeno se ha asociado con un riesgo ligeramente mayor de tener un cáncer de ovario diagnosticado.

El riesgo de cáncer de endometrio en mujeres posmenopáusicas con útero es de aproximadamente 5 en cada 1000 mujeres que no utiliza TRH. En mujeres con útero, no se recomienda el uso de TRH con estrógeno solo porque aumenta el riesgo de cáncer endometrial.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El metabolismo de los estrógenos puede ser incrementado por el uso concomitante de sustancias conocidas por inducir enzimas metabolizadoras de fármacos, específicamente enzimas del citocromo P450, como anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y antiinfecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir y nelfinavir, aunque son conocidos como inhibidores fuertes, por el contrario, exhiben propiedades inductoras cuando se usan concomitantemente con hormonas esteroideas. Las preparaciones de hierbas (tradicionales) que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos (y progestágenos).

En la administración transdérmica, se evita el efecto de primer paso en el hígado y, por lo tanto, los estrógenos (y progestágenos) transdérmicamente aplicados pueden ser menos afectados por inductores enzimáticos que las hormonas orales.

Clínicamente, un aumento del metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede conducir a la disminución del efecto y cambios en el perfil de hemorragias uterinas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han realizado estudios de interacción para LENZETTO®.

PRECAUCIONES GENERALES: Para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, la TRH sólo debe iniciarse para los síntomas que afectan adversamente la calidad de vida. En todos los casos, debe realizarse una evaluación cuidadosa de los riesgosy beneficios al menos una vez al año y la THR sólo debe continuar mientras el beneficio sobrepase el riesgo.

La evidencia sobre los riesgos asociados con la TRH en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Debido al bajo nivel de riesgo absoluto en las mujeres más jóvenes, sin embargo, el balance de beneficios y riesgos para estas mujeres puede ser más favorable que en las mujeres mayores.

Examen médico/seguimiento: Antes de iniciar o reinstituir la TRH, debe realizarse una historia clínica personal y familiar completa. El examen físico (incluyendo pélvico y de mama) debe guiarse por esto y por las contraindicaciones y advertencias de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan revisiones periódicas de frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer. Las mujeres deben ser informadas de qué cambios en sus senos deben ser reportados a su médico o enfermera. Las investigaciones, incluidas las herramientas de formación de imágenes apropiadas, por ejemplo mamografía, deben llevarse a cabo de acuerdo con las prácticas de detección actualmente aceptadas, modificadas según las necesidades clínicas del individuo.

Condiciones que requieren supervisión: Si algunas de las siguientes condiciones están presentes, han ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o tratamiento hormonal previo, el paciente debe ser supervisado de cerca. Debe tenerse en cuenta que estas condiciones pueden repetirse o agravarse durante el tratamiento con LENZETTO®, en particular:

– Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis.

– Factores de riesgo de trastornos tromboembólicos.

– Factores de riesgo para tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, herencia de primer grado para el cáncer de mama.

– Hipertensión.

– Trastornos hepáticos (por ejemplo, adenoma hepático).

– Diabetes mellitus con o sin compromiso vascular.

– Colelitiasis.

– Migraña o cefalea (severa).

– Lupus eritematoso sistémico.

– Historia de hiperplasia endometrial.

– Epilepsia.

– Asma.

– Otosclerosis.

Razones para retirar inmediatamente el tratamiento: Se debe interrumpir el tratamiento en caso de que se descubra una contraindicación y también en las siguientes situaciones.

– Ictericia o deterioro de la función hepática.

– Aumento significativo de la presión arterial.

– Nueva aparición de cefalea tipo migraña.

– Embarazo.

Hiperplasia endometrial y carcinoma: En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma aumenta cuando los estrógenos se administran durante periodos prolongados. El aumento en el riesgo de cáncer de endometrio entre las usuarias de estrógeno sólo varía de 2 a 12 veces mayor en comparación con las no usuarias, dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógeno. Despues de suspender el tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años.

La adición de un progestágeno cíclicamente durante al menos 12 días por mes/28 días de ciclo o la terapia continua combinada de estrógeno-progestágeno en mujeres no histerectomizadas evita el exceso de riesgo asociado con la TRH sólo con estrógenos.

Para LENZETTO®, no se ha estudiado la seguridad endometrial de los progestágenos añadidos.

Durante los primeros meses de tratamiento puede ocurrir sangrado y manchado. Si el sangrado intermitente o manchado aparece después de algún tiempo en la terapia, o continúa después de que el tratamiento ha sido descontinuado, se debe investigar la razón, se puede incluir la biopsia del endometrio para excluir malignidad endometrial.

La estimulación estrogénica sin oposición puede conducir a una transformación premaligna o maligna en los focos residuales de la endometriosis. Por lo tanto, la adición de progestagenos a la terapia de reemplazo de estrógenos debe considerarse en las mujeres que han sufrido una histerectomía debido a la endometriosis si se sabe que tienen endometriosis residual.

Cáncer de mama: La evidencia general sugiere un mayor riesgo de cáncer de mama en las mujeres que toman estrógeno-progestágeno combinado y, posiblemente, también la TRH con estrógeno solo, que depende de la duración de la TRH.

Terapia combinada de estrógeno-progestágeno: El estudio aleatorizado controlado con placebo (WHI) y estudios epidemiológicos son consistentes en la búsqueda de un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman estrógen o-progestágeno combinado para TRH que se hace evidente después de unos 3 años.

Terapia con estrógeno solo: El estudio WHI no encontró aumento en el riesgo de cáncer de mama en las mujeres histerectomizadas que usan TRH solo con estrógeno. Los estudios observacionales han reportado principalmente un pequeño incremento en el riesgo de tener un cáncer de mama diagnosticado que es sustancialmente menor que la encontrada en las usuarias de combinaciones de estrógenos y progestágenos.

El exceso de riesgo se hace evidente dentro de unos pocos años de uso, pero regresa a la línea de base en unos pocos años (como máximo cinco) después de parar el tratamiento.

La TRH, especialmente con tratamiento combinado estrógeno-progestágeno, aumenta la densidad de las imágenes mamográficas que pueden afectar negativamente a la detección radiológica del cáncer de mama.

Cáncer de ovarios: El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. La evidencia epidemiológica de un gran metanálisis sugiere un riesgo ligeramente aumentado en las mujeres que toman sólo estrógenos o la terapia combinada de estrógenos-progestágenos, que se hace evidente dentro de los 5 años de uso y disminuye con el tiempo después de suspender el tratamiento.

Algunos otros estudios, incluyendo el estudio WHI, sugieren que el uso de TRH combinadas pueden estar asociado con un riesgo similar o ligeramente menor.

Tromboembolismo venoso:

– La TRH se asocia con un riesgo 1.3-3 veces mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La ocurrencia de un evento de este tipo es más probable en el primer año de TRH que después.

– Los pacientes con TEV previa o estados trombofílicos conocidos tienen un mayor riesgo de TEV y la TRH puede aumentar este riesgo. Por lo tanto, la TRH está contraindicada en estos pacientes.

– Los factores de riesgo generalmente reconocidos para el TEV incluyen el uso de estrógenos, edad avanzada, cirugía mayor, inmovilización prolongada, obesidad (IMC> 30 kg/m2), embarazo/posparto, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

– Como en todos los pacientes postoperatorios, las medidas profilácticas deben ser consideradas para prevenir el TEV después de la cirugía. Si la inmovilización prolongada es para seguir una cirugía electiva, se recomienda suspender temporalmente la TRH de 4 a 6 semanas antes. El tratamiento no debe reanudarse hasta que la mujer esté completamente movilizada.

– En las mujeres sin antecedentes personales de TEV, pero con un familiar de primer grado con antecedentes de trombosis a una edad temprana, se puede realizar un tamizaje después de un asesoramiento cuidadoso con respecto a sus limitaciones (sólo una proporción de los defectos trombofílicos se identifican mediante cribado).

Si se identifica un defecto trombofílico relacionado con trombosis en miembros de la familia o si el defecto es “grave” (p.ej. deficiencias de antitrombina, proteína S o proteína C o una combinación de defectos) no se debe utilizar LENZETTO®.

– Las mujeres que ya están en tratamiento anticoagulante crónico requieren una cuidadosa consideración del riesgo potencial de uso de la TRH.

– Si se desarrolla TEV después de iniciar la terapia, el fármaco debe interrumpirse. Se debe decir a los pacientes que deben ponerse en contacto con su médico de inmediato cuando estén al tanto de un posible síntoma tromboembólico (por ejemplo, hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad coronaria (CAD): No hay evidencia de estudios controlados aleatorios de protección contra el infarto de miocardio en mujeres con o sin CAD existente que recibieron combinación de estrógenos-progestágenos o de estrógenos TRH.

Terapia combinada de estrógeno-progestágeno: El riesgo relativo de CAD durante el uso combinado de estrógeno + progestágeno TRH es ligeramente mayor. Dado que el riesgo absoluto de CAD es fuertemente dependiente de la edad, el número de casos adicionales de CAD debido al uso de estrógeno + progestágeno es muy bajo en mujeres sanas cerca de la menopausia, pero aumentará con la edad más avanzada.

Terapia sólo con estrógeno: Los datos controlados aleatorios no encontraron ningún riesgo aumentado de CAD en mujeres histerectomizadas que usaban solo terapia de estrógeno.

Accidente cerebrovascular isquémico: El tratamiento combinado de estrógeno-progestágeno y estrógeno solo está asociado con un aumento de hasta 1.5 veces en el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad o el tiempo desde la menopausia. Sin embargo, como el riesgo basal de accidente cerebrovascular es fuertemente dependiente de la edad, el riesgo general de accidente cerebrovascular en mujeres que usan TRH aumentará con la edad.

Anomalías visuales: Se ha reportado trombosis vascular retiniana en mujeres que recibieron estrógenos. Suspender la medicación pendiente de examen si hay pérdida súbita parcial o completa de la visión, o un inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares retinianas, los estrógenos deben interrumpirse permanentemente.

Otras condiciones: Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, y por lo tanto, las pacientes con disfunción cardiaca o renal deben ser cuidadosamente observadas.

Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben ser seguidas de cerca durante el reemplazo con estrógeno o la terapia de reemplazo hormonal, ya que se han reportado casos raros de grandes aumentos de triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis con terapia de estrógenos bajo estas condiciones.

Los estrógenos aumentan la globulina de unión a la tiroides (TBG), lo que conduce a un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medida por el iodo ligado a proteínas (PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles T3 (por radioinmunoensayo). La captación de T3 disminuye, reflejando la TBG elevada. Las concentraciones libres de T4 y de T3 no se alteran. Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, es decir, la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) que conduce a un aumento de corticosteroides circulantes y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormona activa libre o biológica no han cambiado. Otras proteínas plasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato angiotensinógeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

El uso de TRH no mejora la función cognitiva. Hay alguna evidencia de un aumento del riesgo de demencia probable en las mujeres que comienzan a usar la terapia hormonal continua combinada o sólo con estrógeno después de la edad de 65 años.

Los productos basados en alcohol son inflamables: Evite el fuego, llamas (cocinar) o fumar hasta que el sitio donde se aplicó LENZETTO®, se haya secado.

Aplicación de protector solar: Cuando la protección solar se aplica aproximadamente una hora después de LENZETTO®, la absorción de estradiol puede disminuir en un 10%. Cuando se aplica protector solar aproximadamente una hora antes de LENZETTO®, no se observó ningún efecto sobre la absorción.

Temperatura elevada de la piel: Se ha estudiado el efecto del aumento de la temperatura ambiente y se observó una diferencia de aproximadamente el 10% en la absorción de LENZETTO®. No se espera que este efecto tenga relevancia clínica para la administración diaria de LENZETTO®. Sin embargo, LENZETTO® debe ser utilizado con precaución en condiciones extremas de temperatura, por ejemplo al tomar el sol o en un sauna.

Otro: Se debe advertir al paciente que no use LENZETTO® durante más de 56 dosis, aunque el envase no esté completamente vacío, ya que puede no recibir la dosis correcta.

Población pediátrica: Se obtuvieron reportes poscomercialización de brote de mama y masas de seno en mujeres prepuberales, pubertad precoz y ginecomastia y masas mamarias en hombres prepuberales después de una exposición secundaria no intencional a LENZETTO®. En la mayoría de los casos, la afección se resolvió con la eliminación de la exposición a LENZETTO®.

La posibilidad de exposición secundaria no intencional a LENZETTO® requiere atención de un médico. El médico debe identificar la causa del desarrollo sexual anormal en el niño. Si se determina que el desarrollo o cambios inesperados de los senos son el resultado de una exposición no intencional a LENZETTO®, el médico debe aconsejar a la mujer sobre el uso y manejo apropiado de LENZETTO® cuando esté alrededor de los niños. Las mujeres deben cubrir el sitio de aplicación de LENZETTO® con ropa si otra persona (especialmente niños) puede entrar en contacto con el sitio. Se debe considerar la posibilidad de suspender la administración de LENZETTO® si no se pueden cumplir las condiciones para el uso seguro.

Aplique en piel limpia, seca e intacta de los hombros y la parte superior de los Brazos, El área de aplicación debe limitarse a la zona que se cubrirá con la ropa de la paciente.

Las pacientes deberían lavarse las manos con agua y jabón inmediatamente después de aplicar LENZETTO®

Se recomienda ducharse antes de un contacto íntimo.

Se recomienda cubrir los sitios de aplicación con ropa después de que el spray, se haya secado. Lave bien el sitio de aplicación con agua y jabón antes de cualquier situación en la que se anticipe un contacto de piel entre el sitio de aplicación y otra persona.

Preferiblemente, debería esperar al menos 6 horas entre la aplicación de la solución y tomar un baño o una ducha. Si ocasionalmente necesita bañarse o ducharse entre 1 y 6 horas después de aplicarse la solución, este hecho no cambiará significativamente los efectos de su tratamiento.

Evite la exposición accidental de hombres y mujeres.

En caso de que practique natación o deportes de contacto, se recomienda tomar una ducha antes de empezar su práctica.

Se recomienda lavar la ropa que pudo entrar en contacto con el medicamento aparte de la ropa de hombres y niños.

Se han informado casos de tromboembolismo venoso (TEV), incluidas trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), en pacientes que utilizaban productos con estrógenos.

Algunos estudios posteriores a la comercialización han demostrado un mayor riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular asociado con el uso de un tratamiento de restitución de estrógenos.

El edema con o sin insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) puede ser una complicación en los pacientes con cardiopatía, nefropatía o hepatopatías preexistentes.

Se pueden producir apneas del sueño en las personas con factores de riesgo.

Es posible que se observen cambios en la acción de los anticoagulantes debido al uso de estrógenos. Se recomienda un control más frecuente del índice internacional normalizado (INR) y el tiempo de protrombina.

El uso de estrógenos con la hormona adreocorticotrófica (ACTH) o corticosteroides puede causar aumento de retención de líquidos. Utilícela con precaución, particularmente en pacientes con hepatopatía, nefropatía o cardiopatía.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de Administración: Transdérmica.

Dosis: LENZETTO® se administra una vez al día como tratamiento continuo. Como dosis inicial se aplica una dosis una vez al día en la piel seca y sana de la parte interna del antebrazo. En base a la respuesta clínica la dosis puede aumentarse a dos aplicaciones diarias en la parte interna del antebrazo. El aumento de la dosis debe basarse en el grado de los síntomas de la menopausia de la mujer y debe hacerse sólo después de al menos 4 semanas de tratamiento continuado con LENZETTO®. La dosis máxima diaria es de 3 aplicaciones diarias (4,59 mg / día) en la parte interna del antebrazo.

El aumento de la dosis se debe discutir con el médico. Para el inicio y continuación del tratamiento de los síntomas posmenopausia, se debe utilizar la menor dosis efectiva durante el menor tiempo posible.

Cuando el grado de los síntomas de la menopausia no se reduce después de un aumento de la dosis, la paciente debe volver a la dosis anterior.

Las pacientes deben ser reevaluadas periódicamente según resulte apropiado clínicamente (por ejemplo, intervalos de 3 meses a 6 meses) para determinar si aún es necesario el tratamiento.

Cuando se prescriben estrógenos a una mujer posmenopáusica con útero, se debe iniciar también el tratamiento con un progestágeno aprobado para ser adicionado al tratamiento con estrógenos, para reducir el riesgo de cáncer endometrial.

En mujeres con útero: En mujeres con el útero intacto, se debe combinar el producto con un progestágeno aprobado para su adición al tratamiento con estrógenos en un esquema de dosificación secuencial continuado: el estrógeno se dosifica de forma continua. El progestágeno se añade durante al menos de 12 a 14 días de cada ciclo de 28 días, de forma secuencial.

Se debe dar consejo sobre como iniciar el tratamiento a las pacientes que no han recibido tratamiento previamente.

En el periodo en el cual se combina el estrógeno con el progestágeno, puede tener lugar un sangrado por privación. Se debe comenzar un nuevo ciclo de tratamiento de 28 días sin descanso.

En mujeres sin útero: A menos que haya un diagnóstico previo de endometriosis, no se recomienda añadir progestágeno a mujeres sin útero.

Si se olvida una dosis, la paciente debe omitir la dosis olvidada y aplicar la siguiente dosis a la hora habitual.

Olvidar una dosis puede aumentar la probabilidad de sangrado intermenstrual y manchado.

Mujeres con sobrepeso y obesas: Hay algunos datos limitados de que la velocidad y grado de absorción de LENZETTO® pueden reducirse en mujeres con sobrepeso y obesas. Durante el tratamiento, puede requerirse un ajuste de la dosis de LENZETTO®. La modificación de la dosis debe discutirse con el médico.

Forma de administración: Se debe mantener el envase en posición vertical para la aplicación. Antes de utilizar por primera vez un nuevo aplicador, se debe asperjar tres veces solución dentro de la tapa. La dosis diaria es una aspersión administrada a áreas de 20 cm2 adyacentes que no se traslapen (una al lado de la otra) de la cara interior del antebrazo entre el codo y la muñeca, que se ha de dejar secar durante aproximadamente 2 minutos. El lugar de aplicación no se debe lavar durante 60 minutos.

No permita que otra persona toque la zona donde se roció el medicamento durante 60 minutos desde la aplicación.

Las mujeres deben cubrirse la zona de aplicación con ropa si otra persona puede entrar en contacto con el área de la piel después de que se seque.

No permita que los niños, otras personas y mascotas entren en contacto con la zona del antebrazo donde se ha rociado LENZETTO®. Si un niño u otra persona entra en contacto con la parte del antebrazo donde se ha aplicado LENZETTO®, lave la piel con jabón y agua lo antes posible.

No permita que las mascotas laman o toquen el antebrazo donde se ha aplicado LENZETTO®. Contacte con el veterinario si su mascota presenta un aumento mamario o del pezón y/o hinchazón vulvar, o cualquier otro signo de enfermedad.

Los estudios sugieren que la absorción de estradiol es comparable cuando se aplica LENZETTO® a la piel del muslo pero menor tras la aplicación a la piel del abdomen. Para las pacientes que tienen dificultades para aplicar la dosis prescrita en áreas distintas que no se traslapen del mismo antebrazo, LENZETTO® también puede ser aplicado a lugares del antebrazo alternativo, o en lugares de la parte interna del muslo.

LENZETTO® debe utilizarse con precaución en condiciones de temperaturas extremas, tales como tomar el sol o sauna.

Cuando se aplica protector solar alrededor de una hora después de LENZETTO®, la absorción de estradiol puede disminuirse en un 10%. Si las mujeres usan protector solar 1 hora después del uso de LENZETTO®, se puede reducir la cantidad de LENZETTO® absorbida por su piel.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han notificado efectos tras la ingestión aguda de grandes dosis de productos conteniendo estrógenos. La sobredosificación de estrógenos puede provocar náuseas y vómitos, sensibilidad mamaria, mareo, dolor abdominal, adormecimiento, fatiga, y retirada del sangrado en mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción de LENZETTO® junto con la instauración de tratamiento sintomático apropiado.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco con 8.1 mL (56 dosis) e instructivo anexo.

La solución es acondicionada en un vial de vidrio equipado con una bomba dosificadora. La unidad está encerrada en una carcasa de plástico con una abertura de campana cónica que controla la distancia, ángulo y área de aplicación de la solución.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese el envase bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No ingerible. Su venta requiere receta médica. Usar dentro de los 56 días siguientes desde el primer uso.

PELIGRO-INFLAMABLE

No se use cerca del fuego o flama. No fume o encienda alguna flama cuando se aplique, esperar hasta que la aspersión se haya secado. No exponga el envase a los rayos del sol o lugares excesivamente calientes, ni los perfore o arroje al fuego. Evite el contacto con los ojos. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo, lactancia ni en menores de 18 años. No permita que otros niños o mascotas entren en contacto con el área de la piel que acaba de rociar.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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