FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

KANJINTI® frasco ámpula con 150 mg de polvo liofilizado para dosis única.
El frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Trastuzumab 150 mg
Excipiente cbp

KANJINTI® frasco ámpula con 440 mg de polvo liofilizado para dosis única.
El frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Trastuzumab 440 mg
Excipiente cbp

KANJINTI® frasco ámpula con 440 mg de polvo liofilizado para dosis múltiple.
El frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Trastuzumab 440 mg
Excipiente cbp

El frasco ámpula con diluyente contiene:
Alcohol bencílico 220 mg
Agua para la fabricación de inyectables 20 mL
Anticuerpo monoclonal humanizado lgG1 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Cáncer de mama:

Cáncer de mama metastásico (CMM): KANJINTI® está indicado para el tratamiento de cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de la proteína HER2:

a. Como monoterapia para el tratamiento de las pacientes que han recibido uno o más regímenes quimioterapéuticos para la enfermedad metastásica.

b. En combinación con paclitaxel o docetaxel para el tratamiento de las pacientes que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica.

c. En combinación con un inhibidor de aromatasa para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico positivo a receptores hormonales.

Cáncer de mama temprano (CMT): KANJINTI® está indicado para el tratamiento de cáncer de mama temprano HER2 positivo:

• Luego de cirugía, la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y/o la radioterapia (si procede) (Ver Farmacodinamia).

• Después de quimioterapia adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel.

• En combinación con quimioterapia adyuvante a base de docetaxel y carboplatino.

• En combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de KANJINTI® adyuvante, para cáncer de mama localmente avanzado (incluyendo cáncer de mama inflamatorio) o tumores de > 2 cm de diámetro.

Cáncer gástrico avanzado (CGA): KANJINTI® en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo por vía intravenosa y un agente de platino está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcirioma avanzado HER2-positivo de estómago o de la unión gastroesofágica, que no han recibido tratamiento antineoplásico previo para su enfermedad metastásica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Codigo ATC: L01XC03.

Farmacocinética: Se evaluó la farmacocinética de trastuzumab en un modelo de análisis farmacocinético de población utilizando los datos consolidados de 1,582 sujetos de 18 estudios Fase I, II y III con trastuzumab intravenoso. Se usó un modelo de dos compartimientos con rutas de eliminación lineales y no lineales paralelas desde el compartimiento central para describir el perfil de concentración tiempo de trastuzumab. Debido a la eliminación no lineal, la depuración total aumenta con la reducción de las concentraciones. La depuración lineal fue de 0.127 L/día en cáncer de mama (CMT/CMM) y de 0.176 L/día en CGA. Los parámetros de eliminación no lineal fueron de 8.81 mg/día para la tasa máxima de eliminación (Vmax) y de 8.92 mg/L para la constante de Michaelis-Menten (Km) para CMM, CMT y CGA. El volumen del compartimiento central fue de 2.62 L para los pacientes con CMM y CMT, y de 3.63 L para los pacientes con CGA.

Las exposiciones PK de la población pronosticadas (mediana con los percentiles 5º a 95º) y los parámetros PK en las concentraciones clínicamente relevantes (Cmax y Cmin) para los pacientes con cáncer de mama y CGA que fueron tratados con los regímenes aprobados q1w (cada semana) y q3w (cada 3 semanas) se muestran en la Tabla 1 (Ciclo 1) y Tabla 2 (fase estable) a continuación.

Tabla 1. Valor de exposiciones PK de la población pronosticada para el Ciclo 1 (percentiles 5° - 95°) para los regímenes IV en pacientes con cáncer de mama y CGA

Tabla 2. Valores de exposiciones pronosticadas de PK de la población en fase estable (percentiles 5ª-95ª) para los regímenes de dosis de trastuzumab IV en pacientes con cáncer de mama y CGA

Periodo de lavado de trastuzumab: El periodo de lavado de trastuzumab se valoró después de la administración intravenosa utilizando los modelos PK de población. Los resultados de estas simulaciones indican que por lo menos 95% de los pacientes alcanzarán concentraciones que son < 1 μg/mL (aproximadamente 3% de la Cmin,ss, pronosticada para la población o aproximadamente 97% de lavado) a los 7 meses.

Farmacocinética en poblaciones especiales: No se han llevado a cabo estudios de farmacocinética detallados en adultos mayores y con insuficiencia renal o hepática.

Insuficiencia renal: No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos detallados en pacientes con insuficiencia renal. En un análisis farmacocinético de la población, se demostró que la insuficiencia renal no afecta la disposición de trastuzumab.

Ancianos: Se ha demostrado que la edad no influye en la distribución (ver Dosis y vía de administración).

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido de manera selectiva al dominio extracelular de la proteína del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). El anticuerpo es un isotipo lgG1 que contiene regiones de estructura humana con regiones determinantes de la complementariedad de un anticuerpo anti-p185 HER2 de origen murino que se une al HER2 humano.

El proto-oncogen HER2 o C-erbB2 codifica para una única proteína transmembranal receptora de 185 kDa, que se encuentra estructuralmente relacionada con el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano. La sobreexpresión de HER2 se observa en el 15%-20% de los cánceres de mama primarios. La tasa global de positividad de HER2 en cáncer gástrico avanzado observada durante la investigación para el estudio B018255 es del 15% para IHC3 + e IHC2 + / FISH + o 22.1% al aplicar la definición más amplia de IHC3 + o FISH +. Una consecuencia de la amplificación del gen HER2 es un aumento en la expresión de la proteína HER2 en la superficie de dichas células tumorales, que origina una proteína HER2 fundamentalmente activada.

Los estudios indican que aquellas pacientes con cáncer de mama cuyos tumores presentan una amplificación o sobreexpresión de HER2 tienen una supervivencia libre de enfermedad más corta que la de aquellas que presentan tumores sin amplificación o sobreexpresión de HER2.

Trastuzumab ha demostrado, tanto en los ensayos in vitro como en animales, que inhibe la proliferación de las células tumorales humanas que sobreexpresan HER2; in vitro se ha demostrado que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés) mediada por trastuzumab preferentemente se ejerce en células cancerosas que sobreexpresan HER2 en comparación con células cancerosas que no sobreexpresan HER2.

Eficacia y seguridad clínica:

KANJINTI® eficacia clínica: El estudio 20120283 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, de similitud clínica, controlado con un fármaco activo en mujeres adultas con cáncer de mama temprano (CMT) HER2 + diseñado para comparar la seguridad, eficacia, farmacocinética (PK) e inmunogenicidad de KANJINTI® con trastuzumab.

El objetivo principal de este estudio fue comparar el efecto del tratamiento de KANJINTI® con trastuzumab en la respuesta patológica completa (pCR) en mujeres con CMT HER2 +.

El estudio 20120283 incluyó un periodo de introducción con quimioterapia, una fase neoadyuvante y una fase adyuvante. De acuerdo con el estándar de atención actual para pacientes con CMT HER2+ tratadas con trastuzumab, los sujetos incluidos recibieron una quimioterapia que consistía en epirrubicina 90 mg/m2 y ciclofosfamida 600 mg/m2 cada tres semanas durante cuatro ciclos. Una vez que se completó la quimioterapia, los sujetos con una función cardiaca adecuada se aleatorizaron para recibir el producto en investigación (KANJINTI® o trastuzumab) más paclitaxel 175 mg/m2 cada tres semanas durante cuatro ciclos (también se permitió paclitaxel 80 mg/m2 cada semana durante 12 ciclos, según el estándar de atención local). El producto en investigación se administró durante un total de cuatro ciclos a una dosis de carga única de 8 mg/kg IV, seguido de dosis de mantenimiento de 6 mg/kg por medio de infusión cada tres semanas (fase neoadyuvante). La cirugía (lumpectomía o mastectomía con disección de ganglios linfáticos centinelas o disección de ganglios linfáticos axilares) debía completarse tres a siete semanas después de la última dosis del producto en investigación en la fase neoadyuvante, seguido de un análisis de pCR en los ganglios mamarios y linfáticos, que es el criterio de valoración primario de eficacia.

Seguido de la cirugía, los sujetos entraron a la fase adyuvante y recibieron producto en investigación (KANJINTI® o trastuzumab) cada tres semanas hasta por un año a partir del primer día de administración del producto de investigación en la fase de neoadyuvante. Los sujetos que inicialmente recibieron KANJINTI® durante la fase neoadyuvante, continuaron recibiendo KANJINTI® 6 mg/kg IV cada tres semanas durante la fase adyuvante (referidas como el grupo de KANJINTI®/KANJINTI®). Los sujetos que recibieron inicialmente trastuzumab durante la fase neoadyuvante fueron aleatorizados para continuar recibiendo trastuzumab 6 mg/kg IV cada tres semanas durante la fase adyuvante (referidas al grupo de trastuzumab/trastuzumab) o transición para recibir KANJINTI® 6 mg/kg IV cada tres semanas durante la fase adyuvante (referido como el grupo trastuzumab/KANJINTI®). Una sola transición de trastuzumab a KANJINTI® fue incorporada dentro del diseño del estudio para evaluar cualquier impacto potencial de tal transición en la seguridad o inmunogenicidad.

Los valores ca-primarios del estudio fueron la diferencia de riesgo (RD) y cociente de riesgo (RR) de pCR de una muestra durante la cirugía en tejido en mama y nódulos linfáticos axilares (definido como la ausencia de células tumorales invasivas en el tejido mamario y nódulos linfáticos axilares; independientemente del carcinoma residual ductal in situ [DCIS]). Para el análisis de los desenlaces coprimarias de eficacia, fue implementado un método de prueba secuencial en donde la equivalencia fue lo primero en ser probado en la RD de pCR a un nivel de 0.05 de significancia comparando la prueba de dos colas con el IC 90% para la RD de pCR entre KANJINTI® y trastuzumab con un margen fijo de (-13%, 13%).

El análisis estadístico primario de la evaluación de eficacia ca-primaria fue realizado utilizando el pCR de la población evaluable y estuvo basado en la evaluación local del laboratorio de las muestras de tumor. La población de pCR evaluable incluyó todos los sujetos aleatorizados que recibieron cualquier cantidad de producto en investigación, se sometieron a una cirugía y tuvieron una valoración evaluable de pCR no faltante de los laboratorios locales. Un total de 696 sujetos (358 en el grupo de tratamiento con KANJINTI® y 338 en el grupo de tratamiento con trastuzumab) fueron incluidos en la población de pCR evaluable.

El análisis pre-específico de sensibilidad para evaluar la robustez del análisis estadístico primario de los desenlaces co-primarios, fue realizado con base en la evaluación de las muestras del tumor en el laboratorio local. La evaluación de las muestras de tumor también fue realizada independientemente en el laboratorio central, cegando al patólogo para reducir la variabilidad de interpretación entre patólogos y así proporcionar una evaluación más consistente comparada con la valoración del laboratorio local. Los resultados y análisis de la sensibilidad primaria están representados en la Tabla 3.

Tabla 3. Diferencia de cociente de riesgo de la respuesta patológica completa en tejido mamario y nodos linfáticos axilares (estudio 20120283)

ITT = intención de tratar; NRI = imputación de no respondedor; pCR = respuesta patológica completa; PP = por protocolo;

RD = diferencia de riesgo; RR = cociente de riesgo.

a Resultado de análisis primario.

b La pCR se define como la ausencia de células tumorales invasivas en el tejido mamario y los ganglios linfáticos axilares, independientemente del carcinoma ductal residual in situ.

c Las estimaciones puntuales y los IC se estimaron utilizando un modelo lineal generalizado ajustado para los factores de estratificación de aleatorización etapa T, estado de los ganglios, estado del receptor hormonal, programa de dosificación paclitaxel planificado y región geográfica.

El análisis primario y todos los análisis de sensibilidad basados en las evaluaciones locales y centrales confirmaron el hallazgo de no inferioridad; sin embargo, los resultados del laboratorio local fueron inconsistentes con respecto al margen superior de 13%. Para todos los análisis de sensibilidad de las muestras de tumor, basados en la evaluación del laboratorio central (población de pCR evaluable; población PP y la población ITT utilizando NRI}, el IC 90% estuvo dentro de los márgenes preespecificados para ambos, RD y RR de la pCR. Los resultados del análisis de eficacia primaria demostraron que KANJINTI® no es inferior a trastuzumab, pero no fueron estadísticamente concluyentes con respecto a la no superioridad.

En general, las diferencias numéricas observadas en la tasa de pCR no fueron consideradas clínicamente significativas entre KANJINTI® y trastuzumab en el estudio 20120283, así que KANJINTI® es considerado clínicamente similar a trastuzumab con respecto a eficacia.

Eficacia y seguridad clínica de trastuzumab:

Cáncer de mama metastásico: La monoterapia con trastuzumab se ha utilizado en estudios clínicos de pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) con tumores que sobre expresan HER2, y que han recibido uno o más regímenes de quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Trastuzumab también se ha utilizado en combinación con paclitaxel o una antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina) más ciclofosfamida como terapia de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico con tumores que sobreexpresan HER2.

Las pacientes que habían recibido previamente tratamiento adyuvante basado en antraciclinas fueron tratadas con paclitaxel (175 mg/m2 en infusión de 3 horas) con o sin trastuzumab. Las pacientes fueron tratadas con trastuzumab hasta la progresión de su enfermedad.

La monoterapia con trastuzumab, cuando se utiliza como tratamiento de segunda o tercera línea en mujeres con cáncer de mama metastásico que sobre expresa HER2, produce una tasa global de respuesta tumoral del 15% y una mediana de supervivencia de 13 meses. El uso de trastuzumab en combinación con paclitaxel como tratamiento de primera línea en mujeres con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2, prolonga significativamente la mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad, en comparación con las pacientes tratadas con paclitaxel solamente. El incremento del tiempo promedio hasta la progresión de la enfermedad de las pacientes tratadas con trastuzumab y paclitaxel es de 3.9 meses (6.9 meses vs. 3.0 meses). La respuesta tumoral y la tasa de supervivencia al cabo de un año también aumentó para trastuzumab en combinación con paclitaxel vs. paclitaxel solo.

Trastuzumab también se ha analizado en un estudio aleatorizado, controlado, en combinación con docetaxel como tratamiento de primera línea en mujeres con cáncer de mama metastásico. La combinación de trastuzumab y docetaxel aumentó significativamente la tasa de respuesta (61% versus 34%) y prolongó la mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (en 5.6 meses) en comparación con las pacientes tratadas con docetaxel solo. Comparado con la monoterapia con docetaxel, la mediana del tiempo de sobrevida global también aumentó significativamente con esta combinación en comparación con las que recibieron docetaxel solo (31.2 versus 22.7 meses).

Tratamiento combinado con trastuzumab y anastrozol: Trastuzumab se ha estudiado en combinación con anastrozol para tratamiento de primera línea de cáncer de mama metastásico en pacientes postmenopáusicas con sobreexpresión de HER2, positivas a receptores hormonales (es decir receptores de estrógenos [ER] y/o receptores de progesterona [PR]). La sobrevida libre de progresión se duplicó en el brazo de trastuzumab más anastrozol en comparación con anastrozol (4.8 meses versus 2.4 meses). En el caso de los demás parámetros, las mejorías observadas para la combinación fueron las siguientes: en respuesta general (16.5% versus 6.7%), tasa de beneficio clínico (42.7% versus 27.9%); tiempo hasta la progresión (4.8 meses versus 2.4 meses). En cuanto al tiempo de respuesta y duración de respuesta, no se detectó ninguna diferencia entre los brazos. La mediana de sobrevida global se extendió por 4.6 meses en los pacientes en el brazo combinado. La diferencia no fue estadísticamente significativa, sin embargo, más de la mitad de las pacientes en el brazo de anastrozol solo cruzaron al régimen con trastuzumab después de la progresión de la enfermedad.

Cincuenta y dos por ciento de las pacientes en el tratamiento con trastuzumab más anastrozol sobrevivieron por al menos 2 años en comparación con 45% en el tratamiento con anastrozol solo.

Cáncer de mama temprano: En el contexto adyuvante, trastuzumab se ha estudiado en 4 estudios grandes, multicéntricos, aleatorizados de fase 3:

• El estudio BO16348 se diseñó para comparar uno y dos años de tratamiento con trastuzumab administrado tres veces a la semana comparado con la observación de pacientes con cáncer de mama temprano HER2 positivo posterior a cirugía, con quimioterapia y radioterapia establecidas (si aplica). Además, se realizó una comparación de dos años de tratamiento con trastuzumab con un año de tratamiento con trastuzumab. A las pacientes asignadas a recibir tratamiento con trastuzumab se les administró una dosis de carga inicial de 8 mg/kg, seguida de dosis de 6 mg/kg administradas cada tres semanas durante un año o dos años.

• Los estudios NCCTG N9831 y NSABP B-31 que comprenden el análisis conjunto se diseñaron para investigar la utilidad clínica de la combinación del tratamiento con trastuzumab IV y paclitaxel después de quimioterapia AC; de manera adicional, el estudio NCCTG N9831 investigó la adición de trastuzumab de manera secuencial a la quimioterapia con AC-paclitaxel (AC→P) en pacientes con cáncer de mama temprano HER2 positivo posterior a cirugía.

• El estudio BCIRG 006 fue diseñado para investigar la combinación del tratamiento con trastuzumab y docetaxel, ya fuera después de quimioterapia con AC o en combinación con docetaxel y carboplatino en pacientes con cáncer de mama temprano HER2 positivo posterior a cirugía.

El cáncer de mama temprano en el estudio BO16348 se limitó a adenocarcinoma de mama operable, primario, invasivo, con tumores con ganglios axilares positivos o negativos de al menos 1 cm de diámetro.

Los resultados de eficacia del estudio BO16348 se resumen en la siguiente tabla:

Tabla 4. Resultados de eficacia del estudio B016348: Resultados a los 12 meses* y 8 años** de la mediana de seguimiento

* El criterio de valoración co-primario de SLE de 1 año vs. la observación cumplieron con el límite estadístico predefinido.

** Análisis final (incluyendo el cruce del 52% de los pacientes provenientes del brazo de observación a trastuzumab).

*** Existe una discrepancia en el tamaño general de la muestra debido a un pequeño número de pacientes que fueron aleatorizadas después de la fecha de corte para el análisis de la mediana de seguimiento a los 12 meses.

Los resultados de eficacia del análisis provisional de eficacia cruzaron el límite estadístico preespecificado en el protocolo para la comparación de 1 año de trastuzumab vs. la observación. Después de una mediana de seguimiento a los 12 meses, el Cociente de riesgo (HR) de la sobrevida libre de enfermedad (SLE) fue de 0.54 (IC 95% 0.44, 0.67), que se traduce en un beneficio absoluto, en términos de una tasa de sobrevida libre de enfermedad de 2 años, de 7.6 puntos porcentuales (85.8% vs. 78.2%) a favor del brazo de trastuzumab.

Se realizó un análisis final después del seguimiento con una mediana de 8 años, que mostró que el tratamiento con trastuzumab por 1 año se asocia con una reducción del riesgo del 24% en comparación con la observación únicamente (HR = 0.76, IC 95% 0.67, 0.86). Esto se traduce en un beneficio absoluto en términos de un índice de sobrevida libre de enfermedad de 8 años de 6.4 puntos porcentuales a favor del tratamiento con trastuzumab por 1 año.

En este análisis final, la extensión del tratamiento con trastuzumab por dos años no mostró ningún beneficio adicional sobre el tratamiento de 1 año (HR de la SLE en la población de intención de tratar [ITT] de 2 años vs. 1 año = 0.99 [IC 95%: 0.87, 1.13], valor p = 0.90 e HR de la SG = 0.98 [0.83, 1.15]; valor p = 0.78). La tasa de disfunción cardiaca asintomática aumentó en el brazo de tratamiento de 2 años (8.1% vs. 4.6% en el grupo de tratamiento de 1 año). Más pacientes experimentaron al menos un evento adverso de grado 3 o 4 en el brazo de tratamiento de 2 años (20.4%) en comparación con el brazo de tratamiento de 1 año (16.3%).

En el análisis conjunto de los estudios NCCTG N9831 y NSABP B-31, el cáncer de mama temprano se limitó a mujeres con cáncer de mama operable de alto riesgo, definido como HER2 positivo y ganglios linfáticos axilares positivos o HER2 positivo y ganglios linfáticos negativos con características de alto riesgo (tamaño del tumor > 1 cm y RE [Receptores de Estrógeno] negativo o tamaño del tumor > 2 cm, sin importar el estado hormonal). Trastuzumab se administró en combinación con paclitaxel, seguido de quimioterapia con AC. Paclitaxel se administró de la siguiente manera:

• Paclitaxel intravenoso - 80 mg/m2 como infusión IV continua, administrada cada semana durante 12 semanas, o

• Paclitaxel intravenoso - 175 mg/m2 como infusión IV continua, administrada cada 3 semanas durante 4 ciclos (día 1 de cada ciclo).

Tabla 5. Resumen de resultados de eficacia del análisis conjunto de los estudios NCCTG N9831 y NSABP B-31 al tiempo del análisis definitivo SLE*.

A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab.

** En duración mediana de seguimiento de 1.8 años para los pacientes en el brazo AC→P y 2.0 años para los pacientes en el brazo de AC→PH.

** Valor p para SG no cruzó la frontera estadística pre-especificada para la comparación de AC→PH vs. AC→P.

Para el criterio de valoración primario, la SLE, la adición de trastuzumab a la quimioterapia con paclitaxel resultó en una disminución del 52% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad. El cociente de riesgo se traduce en un beneficio absoluto en términos de una tasa de sobrevida libre de enfermedad de 3 años, de 11.8 puntos porcentuales (87.2% vs. 75.4%) a favor del brazo tratado con AC→PH (trastuzumab).

En el pre-análisis final de sobrevida global del análisis conjunto de los estudios NSABP B-31 y NCCTG N9831 se realizó cuando habían ocurrido 707 muertes (mediana de seguimiento de 8.3 años en el brazo AC→PH). El tratamiento con AC→PH resultó en una mejoría estadísticamente significativa en la SG en comparación con AC→P (HR = 0.64 estratificada; IC 95% [0.55, 0.74]; log-rank p-valor < 0.0001). A los 8 años, se estimó que la tasa de sobrevida era del 86.9% en el brazo de AC→PH y el 79.4% en el brazo de AC→P, un beneficio absoluto de 7.4% (IC 95% 4.9%, 10.0%).

Los resultados finales de la SG desde el análisis conjunto de los estudios NSABP B-31 y NCCTG N9831 se resumen en la siguiente tabla:

Tabla 6. Análisis final de sobrevida general del análisis conjunto de los ensayos NSABP B-31 y NCCTG

A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab.

En el estudio BCIRG 006. el cáncer de mama temprano HER2 positivo, se limitó a pacientes con ganglios linfáticos positivos o ganglios linfáticos negativos con alto riesgo, definido como implicación de ganglios linfáticos negativos (pN0) y al menos 1 de los siguientes factores: tamaño tumoral mayor que 2 cm, receptores de estrógenos y de progesteronas negativos, histológicos y/o de grado nuclear grado 2 a 3, < 35 años de edad. Trastuzumab se administró ya fuera en combinación con docetaxel, después de quimioterapia con AC (AC→DH), o en combinación con docetaxel y carboplatino (DCarbH).

Docetaxel se administró de la siguiente manera:

• Por vía intravenosa (100 mg/m2 como infusión IV durante 1 hora) administrado cada 3 semanas durante 4 ciclos (día 2 del primer ciclo de docetaxel, luego el día 1 de cada ciclo subsiguiente), o

• Por vía intravenosa (75 mg/m2 como infusión IV durante 1 hora) administrado cada 3 semanas durante 6 ciclos (día 2 del primer ciclo, luego el día 1 de cada ciclo).

La terapia con docetaxel estuvo seguida por carboplatino (en el AUC objetivo = 6 mg/mL/min) administrado por infusión IV durante 30-60 minutos cada 3 semanas para un total de 6 ciclos.

Los resultados de eficacia del estudio BCIRG 006 se resumen en las siguientes tablas:

Tabla 7. Resumen del análisis de eficacia de AC→D vs. AC→DH (Estudio BCIRG 006)

AC→D = doxorrubicina más ciclofosfamida, seguido de docetaxel; AC→DH = doxorrubicina más ciclofosfamida, seguido de docetaxel más trastuzumab; IC = intervalo de confianza.

Tabla 8. Resumen del análisis de eficacia AC→D vs. DCarbH (Estudio BCIRG 006)

A→D = doxorrubicina más ciclofosfamida, seguido de docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatino y trastuzumab; IC = intervalo de confianza.

En el estudio BCIRG 006 para el criterio de valoración primario, SLE, el índice de riesgo se traduce en un beneficio absoluto, en términos de una tasa de supervivencia libre de enfermedad a 3 años, de 5.8 puntos porcentuales (86.7% versus 80.9%) a favor del brazo de AC→DH (trastuzumab) y 4.6 puntos porcentuales (85.5% versus 80.9%) a favor del brazo DCarbH (trastuzumab) en comparación con AC→D.

Para el criterio de valoración secundario de Sobrevida Global, el tratamiento con AC→DH redujo el riesgo de muerte en un 42% en comparación con AC→D (Cociente de riesgo de 0.58 [IC 95%; 0.40, 0.83], p = 0.0024, prueba de rango logarítmico) y el riesgo de muerte se redujo en un 34% para las pacientes tratadas con DCarbH en comparación con las pacientes tratadas con AC→D (Cociente de riesgo de 0.66 [IC 95%: 0.47, 0.93], p = 0.0182). En el estudio BCIRG 006, al momento del segundo análisis interino, 185 pacientes aleatorizadas habían muerto: 80 pacientes (7.5%) en el grupo de AC→D, 49 pacientes (4.6%) en el grupo de AC→DH y 56 pacientes (5.2%) en el grupo de DCarbH. La mediana de la duración del seguimiento fue de 2.9 años en el grupo de AC→D y de 3.0 años en ambos grupos de AC→DH y DCarbH.

En la indicación de neoadyuvancia-adyuvancia, trastuzumab se evaluó de acuerdo a lo siguiente.

• El estudio MO16432 evaluó un total de 10 ciclos de quimioterapia neoadyuvante (una antraciclina y un taxano [AP + H seguido de P + H, seguido de CMF + H] administrada de manera concomitante con trastuzumab neoadyuvante-adyuvante, o quimioterapia neoadyuvante sola, seguida de trastuzumab adyuvante hasta por 1 año de tratamiento en total) en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (estadio III) o cáncer de mama temprano inflamatorio HER2 positivo de diagnóstico reciente.

Los resultados de eficacia del estudio MO16432 se resumen en la Tabla 9. La mediana de la duración del seguimiento en el brazo de trastuzumab fue de 3.8 años.

Tabla 9. Resumen del análisis de eficacia (estudio M016432)

* Definida como la ausencia de cualquier cáncer invasivo tanto en los ganglios mamarios como axilares.

Para el criterio de valoración primario, SLE, la adición de trastuzumab a la quimioterapia neoadyuvante seguida de trastuzumab adyuvante en una duración total de 52 semanas resultó en una reducción del 35% en el riesgo de progresión/recurrencia de enfermedad. El cociente de riesgo se traduce en un beneficio absoluto en términos de una tasa de sobrevida libre de eventos a 3 años de 13 puntos porcentuales (65% versus 52%) a favor del brazo tratado con trastuzumab.

Cáncer gástrico avanzado: Los resultados de eficacia del estudio BO18255 se resumen en la Tabla 10. Se reclutó a pacientes sin tratamiento previo para el adenocarcinoma localmente avanzado o recurrente y/o metastásico inoperable HER2 positivo de estómago o de la unión gastroesofágica no susceptibles de terapia curativa. El criterio de valoración primario fue la sobrevida global, que se definió como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de la muerte por cualquier causa. En el momento del análisis, habían muerto un total de 349 pacientes aleatorizados: 182 pacientes (62.8%) en el brazo control y 167 pacientes (56.8%) en el brazo de tratamiento. La mayoría de las muertes se debió a eventos relacionados con el cáncer subyacente.

La sobrevida global fue significativamente mayor en el brazo de trastuzumab + capecitabina/5-FU y cisplatino, en comparación con el brazo tratado con capecitabina/5-FU y cisplatino (p = 0.0046, prueba log-rank). La mediana del tiempo de sobrevida global fue de 11.1 meses con capecitabina/5-FU y cisplatino, y de 13.8 meses con trastuzumab + capecitabina/5-FU y cisplatino. El riesgo de muerte se vio reducido en 26% (Cociente de riesgo [HR] 0.74, IC 95% [0.60-0.91]) en los pacientes del brazo tratado con trastuzumab en comparación con el brazo tratado con capecitabina/5-FU.

Los análisis post-hoc de subgrupos indican que los tumores objetivo con niveles más altos de proteína HER2 (IHC 2+/FISH+ o IHC 3+), generan un mayor efecto del tratamiento. La mediana de sobrevida global para el grupo con expresión el HER2 fue de 11.8 meses en comparación con 16 meses, HR 0.65 (IC 95% 0.51-0.83), y la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 5.5 meses versus 7.6 meses, HR 0.64 (IC 95% 0.51-0.79) para capecitabina/5-FU y cisplatino y trastuzumab + capecitabina/5-FU y cisplatino respectivamente.

En un estudio de método de comparación se observó un alto grado de concordancia (> 95%) para las técnicas SISH y FISH para la detección de amplificación del gen HER2 en pacientes con cáncer gástrico.

Tabla 10. Resultados de eficacia del estudio BO18255

FP: Fluoropirimidina/cisplatino.

FP+H: Fluoropirimidina/cisplatino + trastuzumab.

a Cociente de probabilidades.

lnmunogenicidad:

KANJINTI®:

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. Las diferencias en la metodología de ensayo para medir la inmunogenicidad permiten una comparación directa de las tasas de inmunogenicidad entre KANJINTI® y HERCEPTIN® u otros productos biológicos en diferentes estudios. En el estudio 20120283, se determinó la actividad de unión a ADA usando un inmunoensayo de puente basado en electroquimioluminiscencia para detectar anticuerpos capaces de unirse a KANJINTI® y se determinó la actividad de ADA neutralizante usando un ensayo de unión a blanco no basado en células.

En el estudio 20120283 en pacientes con cáncer de mama temprano HER2 positivo, se encontró que la incidencia de anticuerpos contra KANJINTI® era similar a trastuzumab. Un total de ocho (1.1%) sujetos resultaron positivo para anticuerpos anti-producto (ADA por sus siglas en inglés) en cualquier momento durante el estudio, dos (0.6%), dos (1.1%) y cuatro (2.3%) sujetos en los grupos de tratamiento KANJINTI®/KANJINTI®, trastuzumab/trastuzumab y trastuzumab/KANJINTI®, respectivamente. Un total de cinco (0.7%) sujetos desarrollaron ADA vinculantes (ADA vinculante después del estado basal con un resultado negativo o ningún resultado inicial) en cualquier momento durante el estudio, dos (0.6%), uno (0.5%) y dos (1.2%) sujetos en los grupos de tratamiento KANJINTI®/KANJINTI®, trastuzumab/trastuzumab y trastuzumab/KANJINTI®, respectivamente; todos los resultados de ADA de unión positiva fueron transitorios. Ningún sujeto resultó positivo para ADA neutralizantes en ningún momento durante todo el estudio. La inmunogenicidad de KANJINTI® fue baja y consistente con trastuzumab. Se desconoce la significancia clínica de estas respuestas de anticuerpos anti-producto a KANJINTI®.

lnmunogenicidad de trastuzumab: En el estudio neoadyuvante-adyuvante de cáncer de mama temprano, (Estudio B022227) 10.1% (30/296) de los pacientes que se les administró trastuzumab IV desarrollaron anticuerpos contra trastuzumab (independientemente de la presencia de anticuerpos en estado basal). Se detectaron anticuerpos neutralizantes anti-trastuzumab en muestras post-basales en 2 de 30 muestras de pacientes tratados con trastuzumab IV.

No se sabe la relevancia clínica de esos anticuerpos, sin embargo, la farmacocinética, la eficacia (determinada por una respuesta patológica completa [pCR, por sus siglas en inglés]) y la seguridad (determinada por la aparición de reacciones relacionadas a la administración [RRA]) de trastuzumab IV no se vieron negativamente afectadas por estos anticuerpos.

CONTRAINDICACIONES: KANJINTI® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al trastuzumab o a cualquier otro componente de la fórmula.

Pacientes con disnea de reposo por complicaciones propias de la enfermedad avanzada o a comorbilidades.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Trastuzumab debe ser evitado durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre sea mayor que el riesgo potencial para el feto.

Se han reportado casos de deficiencia en el desarrollo renal y/o en la función renal del feto en asociación con oligohidramnios, algunos asociados con hipoplasia pulmonar fatal del feto, en mujeres embarazadas que recibieron trastuzumab en la etapa de comercialización. Se debe recomendar a las mujeres en edad reproductiva usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con KANJINTI® y al menos 7 meses después de concluirlo. Las mujeres que se embaracen deben ser advertidas de la posibilidad de daño para el feto. Si una mujer embarazada es tratada con KANJINTI®, o se embaraza mientras es tratada con KANJINTI® o se embaraza 7 meses después de la última dosis de KANJINTI® es aconsejable realizar un estrecho control por un equipo multidisciplinario. No se sabe si trastuzumab puede afectar la capacidad reproductiva. Los estudios reproductivos en animales no mostraron evidencia de fertilidad disminuida o daño al feto (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Lactancia: Se desconoce si trastuzumab es secretado en la leche humana. Dado que la lgG humana se secreta en la leche humana, y se desconoce el daño potencial para el niño, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento con KANJINTI®.

Lactancia: En un estudio con monos Cynomolgus en periodo de lactancia, con dosis de trastuzumab IV 25 veces superiores a las de mantenimiento semanal en el ser humano que es de 2 mg/kg, se observó que trastuzumab es secretado en la leche.

La presencia de trastuzumab en el suero de monos infantes no se ha asociado con ninguna reacción adversa sobre su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento hasta el primer mes de edad.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes categorías de frecuencia han sido utilizadas en esta sección: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10), poco comunes (≥ 1/1,000 a < 1/100), raros (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raro (< 1/10,000), no conocido (no puede ser estimado de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

En la tabla siguiente se presentan las reacciones adversas que se han reportado en asociación con el uso de trastuzumab solo o en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos clave. Todos los términos incluidos se basan en el porcentaje más alto visto en los ensayos clínicos clave.

Dado que trastuzumab se utiliza comúnmente con otros fármacos para quimioterapia y la radioterapia, a menudo es difícil determinar la relación causal de una reacción adversa a un medicamento/radioterapia en particular.

Tabla 11. Reacciones adversas al medicamento

* Las reacciones adversas al medicamento (RAM) se identificaron como eventos que ocurrieron con al menos un 2% de diferencia en comparación con el grupo de referencia en al menos uno de los principales estudios clínicos aleatorizados.

**El dolor en el sitio de inyección fue identificado como un RAM en un estud io. Las RAM se incluyeron en la categoría de la clase de órgano sistémico (SOC) correspondiente y se presentan en una sola tabla de acuerdo con la mayor incidencia observada en cualquiera de los principales estudios clínicos.

+ Denota las reacciones adversas que se han reportado en relación con un resultado mortal.

1 Denota las reacciones adversas que se reportan principalmente junto con reacciones relacionadas con la infusión. No se cuenta con porcentajes específicos de éstas.

• 1 Observado en terapia combinada seguida con antraciclinas y combinada con taxanos.

Información adicional de reacciones adversas selectas:

Reacciones relacionadas con la infusión (RRl)/hipersensibilidad: RRI como escalofríos y/o fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmos, taquicardia, disminución de l saturación de oxígeno y dificultad respiratoria, taquiarritmia supraventricular y urticaria han sido reportados en todos los estudios clínicos con trastuzumab.

RRI/RRA pueden ser clínicamente difíciles de distinguir de las reacciones de hipersensibilidad: La tasa de RRI de todos los grados varió entre los estudios dependiendo de la indicación; ya fuera que trastuzumab se hubiese administrado de manera concomitante con la quimioterapia o como monoterapia además de la metodología de recolección de datos.

En el CMM, la tasa de RRI varió del 49% al 54% en el grupo que recibía trastuzumab comparado con el 36% al 58% en el grupo de control (mismo que podía haber recibido otra quimioterapia). Las RRI severas (grado 3 y superiores) oscilaron entre el 5% y el 7% en el grupo que recibía trastuzumab en comparación con el 5% al 6% en el grupo de control.

En el CMT, la tasa de RRI varió del 18% al 54% en el grupo que contenía trastuzumab comparado con el 6% al 50% en el grupo de comparación (mismo que podía haber contenido otra quimioterapia). Las RRI graves (grado 3 y superiores) oscilaron entre el 0.5% y el 6% en el grupo que contenía trastuzumab en comparación con el 0.3% al 5% en el grupo de comparación.

En el ámbito neoadyuvante-adyuvante en el tratamiento de cáncer temprano, las tasas de RRI estuvieron de acuerdo con lo anterior y fueron de 37.2% en el grupo de trastuzumab IV; las RRI graves de grado 3 fueron del 2.0% en el grupo de trastuzumab IV durante la fase de tratamiento. No se observaron RRI/RRA de grado 4 o 5.

Se observaron reacciones anafilácticas en casos aislados.

Disfunción cardiaca: La insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA Clase II-IV) es una reaccion adversa común a trastuzumab. Se ha asociado con un resultado fatal. Se han observado signos y síntomas de disfunción cardiaca como disnea, ortopnea, incremento en la tos, edema pulmonar, ritmo de galope S3 o disminución de la fracción de eyección ventricular en pacientes tratados con trastuzumab (ver Precauciones generales).

Cáncer de mama metastásico: En función de los criterios utilizados para definir la disfunción cardiaca, la incidencia en los estudios claves de cáncer metastásico varió entre el 9% y el 12% en el grupo de trastuzumab + paclitaxel en comparación con el 1% al 4% en el grupo de paclitaxel solo. En la monoterapia con trastuzumab la tasa fue del 6% al 9%. La tasa más alta de disfunción cardiaca se observó en pacientes que recibieron tratamiento concomitante con trastuzumab + antraciclina/ciclofosfamida (27%), y fue significativamente mayor que en el grupo de antraciclina/ciclofosfamida sola (7%-10%). En un estudio posterior con seguimiento prospectivo de la función cardiaca, la incidencia de insuficiencia cardiaca sintomática fue del 2.2% en los pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel en comparación con el 0% en los pacientes que recibieron docetaxel solo. La mayoría de los pacientes (79%) que desarrollaron disfunción cardiaca en estos estudios experimentaron una mejoría luego de recibir tratamiento estándar para la ICC.

Cáncer de mama temprano (tratamiento adyuvante): En tres estudios clínicos claves de trastuzumab como tratamiento adyuvante administrado en combinación con quimioterapia, la incidencia de disfunción cardiaca de grado 3/4 (ICC sintomática) fue similar en pacientes a quienes se les administró quimioterapia sola y en pacientes a quienes se les administró trastuzumab secuencialmente después de un taxano (0.3%-0.4%). La tasa fue mayor en pacientes a quienes se les administró trastuzumab de forma concomitante con un taxano (2.0%).

A los 3 años, el índice de eventos cardiacos en pacientes que recibían AC→P (doxorrubicina más ciclofosfamida seguido de paclitaxel) + H (trastuzumab) se estimó en un 3.2% en comparación con un 0.8% en pacientes tratados con AC→P. No se observó aumento de la incidencia acumulativa de eventos cardiacos con el seguimiento posterior a los 5 años.

A 5.5 años, los índices de eventos cardiacos o de FEVI sintomáticos fueron 1.0%, 2.3% y 1.1% en los grupos de tratamiento AC→D (doxorrubicina más ciclofosfamida, seguida por docetaxel), AC→DH (doxorrubicina más ciclofosfamida, seguida por docetaxel más trastuzumab) y DCarbH (docetaxel, carboplatino y trastuzumab), respectivamente. Para ICC sintomática (NCI-CTC Grado 3-4), los índices a 5 años fueron 0.6%, 1.9% y 0.4% en los grupos de tratamiento AC→D, AC→DH, y DCarbH, respectivamente. El riesgo general de desarrollar eventos cardiacos sintomáticos fue bajo y similar en los pacientes de los grupos AC→D y DCarbH; en comparación a los grupos AC→D y DCarbH, hubo un incremento en el riesgo de desarrollar un evento cardiaco sintomático en los pacientes del grupo AC→DH, siendo discernible por un aumento continuo del índice acumulativo de eventos cardiacos o de la FEVI sintomáticos hasta de 2.3% en comparación con aproximadamente 1% en los dos grupos comparadores AC→D y DCarbH.

Cuando se administró trastuzumab después de completar la quimioterapia adyuvante, se observó insuficiencia cardiaca de Clase III-IV de la NYHA en 0.6% de las pacientes del grupo de un año. Después de una mediana de seguimiento de 3.6 años, la incidencia de ICC intensa y disfunción ventricular izquierda posterior a terapia con trastuzumab de 1 año permaneció baja en 0.8% y 9.8%, respectivamente.

En el estudio BO16348 después de una mediana de seguimiento de 8 años, la incidencia de ICC grave (Clase III y IV según la NYHA) en el grupo de tratamiento con trastuzumab por un año fue del 0.8% y la tasa de disfunción ventricular izquierda sintomática y asintomática leve fue del 4.6%.

La reversibilidad de la ICC grave (definida como una secuencia de por lo menos dos valores de FEVI consecutivos del ≥ 50% después del evento) fue evidente en el caso del 71.4% de los pacientes tratados con trastuzumab. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda sintomática y asintomática leve se demostró en el 79.5% de los pacientes. Aproximadamente el 17% de los eventos relacionados con disfunción cardiaca ocurrieron después de finalizar trastuzumab.

En los análisis conjuntos de los estudios NSABP B-31 y NCCTG N9831, con una mediana de seguimiento de 8.1 años en el grupo de AC→PH (doxorrubicina más ciclofosfamida, seguidas por paclitaxel más trastuzumab), la incidencia por paciente de disfunción cardiaca de nueva aparición, determinada por la FEVI, permaneció sin cambios en comparación con el análisis realizado a una mediana de seguimiento de 2.0 años en el grupo de AC→PH: 18.5% de los pacientes de AC→PH con disminución de la FEVI de ≥ 10% hasta menos de 50%. Se reportó reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda en el 64.5% de los pacientes que experimentaron una ICC sintomática en el grupo AC→PH, siendo asintomática en el último seguimiento, y con una recuperación total o parcial de la FEVI en el 90.3%.

Cáncer de mama temprano (tratamiento neoadyuvante-adyuvante): En el estudio clave MO16432 trastuzumab se administró de manera concomitante con quimioterapia neoadyuvante con tres ciclos de doxorrubicina (una dosis acumulativa de 180 mg/m2). La incidencia de disfunción cardiaca sintomática fue 1.7% en el grupo de tratamiento con trastuzumab.

En el estudio clave BO22227 trastuzumab se administró simultáneamente con la quimioterapia neoadyuvante que incluía cuatro ciclos de epirrubicina (dosis acumulada de 300 mg/m2); a una mediana de seguimiento de 70 meses la incidencia de falla cardiaca/insuficiencia cardiaca congestiva fue del 0.3 % con trastuzumab IV.

Cáncer gástrico avanzado: En el estudio BO18255, en la selección, la mediana del valor de la FEVI fue del 64% (rango del 48% al 90%) en el grupo de fluoropirimidina/cisplatino (FP) y del 65% (rango del 5O% al 86%) en el grupo de trastuzumab más fluoropirimidina/cisplatino (H + FP).

La mayoría de las disminuciones de la FEVI observadas en el estudio BO18255 fueron asintomáticas, con excepción de un paciente en el grupo de trastuzumab cuya disminución de la FEVI coincidió con insuficiencia cardiaca.

Tabla 12. Resumen del cambio desde el punto basal de la FEVI (estudio BO18255)

* Sólo se incluyen pacientes cuyo método de evaluación en esa visita es el mismo que en sus evaluaciones iniciales (F + C, n = 187 y H +FC, n = 237).

Tabla 13. Eventos adversos cardiacos (estudio BO182555)

* 9 pacientes experimentaron 9 eventos.

** 4 pacientes experimentaron 5 eventos.

En general, no hubo diferencias significativas en cuanto a cardiotoxicidad entre el grupo de tratamiento y el grupo comparador.

Toxicidad hematológica:

Cáncer de mama: La toxicidad hematológica es poco frecuente tras la administración de la monoterapia con trastuzumab IV en el cáncer de mama metastásico, leucopenia de grado 3 de la OMS, trombocitopenia y anemia en el< 1% de los pacientes. No se observaron toxicidades de grado 4 de la OMS. Hubo un aumento en las toxicidades hematológicas de grado 3 o 4 de la OMS en pacientes tratados con la combinación de trastuzumab y paclitaxel en comparación con los pacientes que recibieron paclitaxel solo (34% vs. 21%). La toxicidad hematológica también aumentó en los pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel en comparación con docetaxel solo (32% de neutropenia grado 3/4 vs. 22%, utilizando los criterios NC/-CTC). La incidencia de neutropenia febril/septicemia neutropénica también aumentó en los pacientes tratados con trastuzumab más docetaxel (23% vs. 17% de los pacientes tratados con docetaxel solo).

Con base en los criterios NCI-CTC, en el estudio BO16348, el 0.4% de los pacientes tratados con trastuzumab experimentaron un cambio de grados 3 o 4 a partir del punto basal en comparación con el 0.6% en el grupo de observación.

Cáncer gástrico avanzado: A continuación, se muestran los EAs de grado ≥ 3 reportados con más frecuencia y cuya tasa de incidencia de por lo menos el 1% por cada tratamiento del estudio, clasificados en la SOC (Clasificación por órganos y sistemas), como trastornos de los sistemas circulatorio y linfático:

Tabla 14. EAs de grado ≥ 3 reportados de manera frecuente en la SOC de trastornos de los sistemas circulatorio y linfático

El porcentaje total de pacientes que presentaron algún EA (p. ej, grado ≥ 3 según la NCI-CTCAE v3.0) catalogado bajo esta SOC fue de 38% en el grupo tratado con FP y de 40% en el grupo tratado con FP + H.

En general, no hubo diferencias significativas en cuanto a hepatotoxicidad entre el grupo de tratamiento y el grupo comparador.

Toxicidad hepática y renal:

Cáncer de mama: Se ha observado toxicidad hepática de grado 3 o 4 de la clasificación de la OMS en 12% de las pacientes tras la administración de trastuzumab como monoterapia en enfermedad metastásica. Esta toxicidad fue asociada con la progresión de la enfermedad en el hígado en 60% de estas pacientes.

La toxicidad hepática de grado 3 o 4 de la clasificación de la OMS fue observada menos frecuentemente en las pacientes que recibieron trastuzumab y paclitaxel en comparación con las pacientes que recibieron paclitaxel solo (7% vs. 15%). No se observó toxicidad renal de grado 3 o 4 de la clasificación de la OMS.

Cáncer gástrico avanzado: En el estudio BO18255 no se observaron diferencias significativas en los perfiles de toxicidad hepática y renal entre los dos grupos de tratamiento.

La toxicidad renal de grado ≥ 3 según la NCI-CTCAE (v3.0) no fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron trastuzumab IV que en aquellos en el grupo tratado con F + P (3% y 2%, respectivamente).

Eventos adversos de grado ≥ 3 según la NCI-CTCAE (v3.0) en el SOC de trastornos hepatobiliares: la hiperbilirrubinemia fue el único EA reportado y no fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron trastuzumab IV que en aquellos en el grupo tratado con F + P (1% y < 1%, respectivamente).

Diarrea:

Cáncer de mama: De las pacientes tratadas con monoterapia con trastuzumab IV con la indicación metastásica, el 27% experimentó diarrea. También se observó un aumento en la incidencia de diarrea, principalmente de intensidad leve a moderada, en las pacientes que recibieron trastuzumab IV en combinación con paclitaxel en comparación con las pacientes que recibieron paclitaxel solo.

En el estudio B016348, el 8% de las pacientes tratadas con trastuzumab IV experimentaron diarrea durante el primer año de tratamiento.

Cáncer gástrico avanzado: En el estudio B016348, 109 pacientes (37%) que participaron en el grupo de tratamiento que contenía trastuzumab, frente a 80 pacientes (28%) en el grupo comparador, experimentaron diarrea de algún grado. Utilizando los criterios de severidad de la NCI-CTCAE v3.0, el porcentaje de pacientes que tuvieron diarrea de grado ≥ 3 fue de 4% en el grupo tratado con FP vs. 9% en el grupo tratado con FP + H.

Infección: Se ha registrado un incremento en la incidencia de infecciones, principalmente infecciones leves de las vías respiratorias superiores de poca importancia clínica o infecciones por catéter, en pacientes tratados con trastuzumab.

Evaluación posterior a la comercialización:

Tabla 15. Reacciones adversas reportadas en la post comercialización

Eventos adversos: La Tabla 16 indica que los eventos adversos que se han reportados históricamente en pacientes que recibieron trastuzumab. Dado que no se ha encontrado ninguna evidencia de una asociación causal entre trastuzumab y dichos eventos, estos no se consideran como eventos esperados con fines de notificación regulatoria.

Tabla 16. Eventos adversos

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos preclínicos sobre seguridad: Trastuzumab fue bien tolerado en ratones (especies no vinculantes) y monos macacos (especies de unión) en los estudios de toxicidad por dosis única y por dosis repetidas de hasta 6 meses de duración, respectivamente. No se identificó evidencia de toxicidad aguda o crónica.

Afectación a la fertilidad: Se han llevado a cabo estudios de reproducción en monos Cynomolgus en dosis de hasta 25 veces la dosis semanal de mantenimiento en humanos de 2 mg/kg de trastuzumab IV y no han mostrado que se afecte la fertilidad.

Teratogenicidad: Se han llevado a cabo estudios de reproducción en monos Cynomolgus en dosis de hasta 25 veces la dosis semanal de mantenimiento en humanos de 2 mg/kg de trastuzumab IV y no han mostrado que dañen al feto. Sin embargo, al evaluar el riesgo de la toxicidad en la reproducción humana, también es importante tener en cuenta la importancia de la forma roedora del receptor HER2 en el desarrollo embrionario normal y la muerte embrionaria en ratones mutantes carentes de este receptor. Se observó transferencia placentaria de trastuzumab durante el periodo de desarrollo fetal temprano (días 20 a 50 de gestación) y tardío (días 120 a 150 de gestación).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa con trastuzumab en seres humanos. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre trastuzumab y los medicamentos concomitantes utilizados en los estudios clínicos (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

En estudios en los que se administró trastuzumab en combinación con docetaxel, carboplatino, o anastrozol, la farmacocinética de estos medicamentos no se vio alterada y tampoco se alteró la farmacocinética de trastuzumab.

Las concentraciones de paclitaxel y doxorrubicina (y de sus principales metabolitos 6-α-hidroxilpaclitaxel, [POH] y doxorrubicinol, [DOL]) no se vieron alteradas en presencia de trastuzumab. Sin embargo, trastuzumab puede elevar la exposición general de un metabolito de la doxorrubicina, (7-deoxi-13 dihidro-doxorrubicinona, D7D). La bioactividad de D7D y el impacto clínico de su elevación son inciertos. No se observaron cambios en las concentraciones de trastuzumab en presencia de paclitaxel y doxorrubicina.

Los resultados de un subestudio de interacción farmacológica en el que se evalúo la farmacocinética de capecitabina y cisplatino cuando se usaban con o sin trastuzumab sugirió que la exposición a los metabolitos bioactivos (p. ej. 5-FU) de la capecitabina no se veía afectada por el uso concurrente de cisplatino o por el uso concurrente de cisplatino más trastuzumab.

Sin embargo, la capecitabina por sí misma mostró concentraciones más altas y una vida media más larga cuando se combinó con trastuzumab.

Los datos también sugieren que la farmacocinética de cisplatino no se vio afectada por el uso concurrente de la capecitabina ni por el uso concurrente de la capecitabina más trastuzumab.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna conocida.

PRECAUCIONES GENERALES: Con el fin de mejorar la rastreabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial del producto y el número de lote administrado deberá registrarse (o declararse) con claridad en el expediente del paciente.

La terapia con KANJINTI® sólo debe ser iniciada bajo supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con cáncer.

Reacciones relacionadas con la infusión (RRI): Se sabe que con la formulación IV de trastuzumab se presentan RRI.

Puede ser difícil distinguir clínicamente las RRI de las reacciones de hipersensibilidad.

Pueden utilizarse medicamentos previos para reducir el riesgo de ocurrencia de RRI.

Se han reportado RRI serios a trastuzumab incluyendo disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno y dificultad respiratoria, taquiarritmia supraventricular y urticaria. Los pacientes deberán ser observados en caso de RRI. La interrupción de una infusión IV podría ayudar a controlar tales síntomas y la infusión puede reanudarse cuando los síntomas disminuyan.

Estos síntomas pueden tratarse con un analgésico/antipirético como meperidina o paracetamol o un antihistamínico como difenhidramina. Las reacciones serias se han tratado exitosamente con terapia de soporte, como oxígeno, beta-agonistas y corticoesteroides. En casos poco comunes, estas reacciones se asocian con una evolución clínica que culminan en un desenlace mortal. Los pacientes que experimenten disnea en reposo debido a complicaciones de una enfermedad maligna avanzada o comorbilidades pueden tener mayor riesgo de desarrollar una reacción mortal a la infusión. Por lo tanto, estos pacientes deben tratarse con extrema precaución y debe considerarse el riesgo contra el beneficio en cada paciente.

Reacciones pulmonares: Se han reportado reacciones pulmonares severas con el uso de trastuzumab posterior a la comercialización. En ocasiones, han dado lugar a desenlaces mortales y pueden ocurrir como parte de una RRI o con una aparición tardía. Además, se han reportado casos de enfermedad pulmonar intersticial como infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria.

Los factores de riesgo asociados con enfermedad pulmonar intersticial incluyen terapia previa o concomitante con otras terapias anti-neoplásicas que se conoce están asociadas a ésta, como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Los pacientes con disnea en reposo pueden estar en mayor riesgo de presentar eventos pulmonares por complicaciones a causa de una enfermedad maligna avanzada y comorbilidades. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con trastuzumab.

Disfunción cardiaca:

Consideraciones generales: Los pacientes tratados con trastuzumab presentaron un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) (Clase II-IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o disfunción cardiaca asintomática. Estos eventos se han observado en pacientes que reciben monoterapia con trastuzumab o en combinación con taxano seguido de una quimioterapia con antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina), los cuales pueden ser de moderados a severos y se han asociado con la muerte; debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con mayor riesgo cardiaco (p.ej. hipertensión, coronariopatía documentada, ICC, disfunción diastólica de edad avanzada).

La simulación del modelo farmacocinético de población indica que trastuzumab puede permanecer en la circulación hasta por 7 meses después de suspender el tratamiento con trastuzumab IV.

Los pacientes que reciben antraciclinas luego de suspender el tratamiento con trastuzumab pueden presentar mayor riesgo de disfunción cardiaca.

De ser posible, los médicos deberán evitar la administración de terapia basada en antraciclinas hasta por 7 meses después de suspender la administración de trastuzumab. Si se utilizan aritraciclinas, la función cardiaca del paciente deberá monitorearse de manera cuidadosa.

Los candidatos para el tratamiento con trastuzumab, en particular aquéllos con una exposición previa a alguna antraciclina, deberán someterse a una evaluación cardiaca en el periodo basal que incluya historial cardiaco y examen físico, así como electrocardiograma (ECG) ecocardiograma y/o angiografía con radionúclidos (MUGA). El monitoreo puede ayudar a identificar a los pacientes que desarrollen disfunción cardiaca, incluyendo signos y síntomas de ICC. Las evaluaciones cardiacas, según se hayan llevado a cabo en el periodo basal, deberán repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses después de la suspensión del tratamiento hasta que transcurran 24 meses desde la última administración de trastuzumab.

Si el porcentaje de fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) disminuye ≥ 10 puntos con respecto al valor observado en el periodo basal Y a menos del 50%, deberá suspenderse la administración de trastuzumab y deberá repetirse la evaluación de la FEVI dentro de un periodo de 3 semanas. Si la FEVI no ha mejorado, o si ha disminuido aún más, o si se ha desarrollado una ICC clínicamente significativa, deberá considerarse la descontinuación de la administración de trastuzumab, a menos que se considere que los beneficios para el paciente son mayores que los riesgos. Los pacientes que desarrollen disfunción cardiaca asintomática pueden obtener beneficios de un monitoreo más frecuente (por ejemplo, cada 6 a 8 semanas). Si los pacientes tienen una disminución persistente en la función ventricular izquierda, pero permanecen asintomáticos, el médico debería considerar suspender la terapia si no se ha observado ningún beneficio clínico con la terapia con trastuzumab.

La seguridad de la continuación o reanudación de la terapia con trastuzumab en pacientes que experimentan disfunción cardiaca no se ha estudiado prospectivamente. En caso de desarrollar insuficiencia cardiaca sintomática durante la terapia con trastuzumab, ésta deberá tratarse con medicamentos estándar para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC). En los estudios clave, la mayoría de los pacientes que desarrollaron IC o disfunción cardiaca asintomática mejoraron con tratamiento estándar para la IC, compuesto por inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACf por sus siglas en inglés) o bloqueador del receptor de angiotensina (ARB por sus siglas en inglés) y un β-bloqueador. La mayoría de los pacientes con síntomas cardiacos y evidencia de un beneficio clínico con el tratamiento con trastuzumab continuaron con trastuzumab sin eventos cardiacos clínicos adicionales.

Cáncer de mama metastásico (CMM): Trastuzumab y antraciclinas no deberán administrarse de manera concomitante en cáncer de mama metastásico.

Cáncer de mama temprano (CMT): En los pacientes con CMT, se deben realizar valoraciones cardiacas iguales a las realizadas al inicio del tratamiento, y se deberán repetir cada 3 meses durante y cada 6 meses tras suspender el tratamiento hasta 24 meses después de la última administración de KANJINTI®. En los pacientes que reciben quimioterapia que contiene antraciclina, se recomienda monitoreo adicional y se deberá realizar anualmente hasta por 5 años después de la última administración de KANJINTI®; o más tiempo, si se observa disminución continua en la FEVI.

Los pacientes con antecedentes de infarto agudo al miocardio, angina de pecho bajo tratamiento, antecedentes o presencia de ICC (NYHA Clase 11-IV), otras cardiomiopatías, arritmia cardiaca bajo tratamiento, enfermedad valvular cardiaca clínicamente significativa, hipertensión no controlada adecuadamente (incluye hipertensión tratada con un medicamento estándar) y derrame pericárdico hemodinámicamente efectivo se excluyeron de los estudios clínicos de trastuzumab adyuvante en cáncer de mama.

Tratamiento adyuvante: No se deben administrar simultáneamente trastuzumab y antraciclinas durante el tratamiento adyuvante.

En pacientes con CMT se observó un aumento en la incidencia de eventos cardiacos sintomáticos y asintomáticos cuando se administró trastuzumab después de una quimioterapia con antraciclina en comparación con la administración de un esquema sin antraciclinas a base de docetaxel y carboplatino. La incidencia fue más marcada cuando se administró en forma concurrente trastuzumab y taxanos en comparación con administración subsecuente a taxanos. Sin importar el régimen utilizado, la mayoría de los eventos cardiacos sintomáticos ocurrieron durante los primeros 18 meses.

Los factores de riesgo para eventos cardiacos identificados en cuatro estudios a gran escala de uso como adyuvante incluyeron: edad avanzada (> 50 años), nivel bajo de la FEVI en el periodo basal y disminución (< 55%). FEVI baja antes y después del inicio del tratamiento con paclitaxel, del tratamiento con trastuzumab y del uso previo o concurrente de medicamentos antihipertensivos. En los pacientes que recibieron trastuzumab después de terminar el tratamiento con quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardiaca se asoció con una dosis acumulativa más alta de antraciclina administrada antes del inicio de trastuzumab y un índice de masa corporal más elevado (IMC > 25 kg/m2).

Tratamiento neoadyuvante-adyuvante: En las pacientes con CMT elegibles para tratamiento neoadyuvante-adyuvante, se deberá emplear con precaución trastuzumab en forma concurrente con antraciclinas y únicamente en pacientes sin pretratamiento con quimioterapias. Las máximas dosis acumulativas de los esquemas de antraciclinas en dosis bajas no deberán exceder de 180 mg/m2 doxorrubicina o 360 mg/m2 (epirrubicina).

Si los pacientes se trataron concurrentemente con antraciclinas en dosis bajas y trastuzumab en el ámbito neoadyuvante, no se deberá administrar quimioterapia citotóxica adicional después de la cirugía.

La experiencia clínica en el ámbito neoadyuvante-adyuvante es limitada en pacientes mayores de 65 años de edad.

Alcohol bencílico: El uso de alcohol bencílico como conservador en el agua bacteriostática para inyectables en el frasco ámpula de dosis múltiple de 440 mg, ha sido asociado con toxicidad en recién nacidos y niños menores de 3 años. Cuando se administre KANJINTI® a una paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico, se debe reconstituir el medicamento con aguapara inyectables. Si KANJINTI® es reconstituido con agua estéril para inyección sin conservador, use inmediatamente y deseche cualquier restante. El agua estéril para inyección, utilizada para reconstruir los frascos de dosis únicas de 150 mg o 440 mg, no contiene alcohol bencílico.

Efectos en la capacidad de conducir o de manejar maquinaria: No se han hecho estudios para evaluar los efectos en la capacidad de manejar y utilizar maquinaria. A los pacientes que experimenten síntomas relacionados con la infusión se les recomienda no conducir ni utilizar maquinaria hasta que los síntomas se hayan resuelto completamente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La prueba positiva para HER2 es obligatoria previo al comienzo de la terapia con KANJINTI®.

La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico que prescribe.

KANJINTI® deberá ser administrado solamente por un profesional de la salud calificado.

KANJINTI® no debe ser administrado de manera subcutánea; y sólo debe administrarse como infusión intravenosa.

Para prevenir errores de medicación, es importante revisar las etiquetas de los frascos para asegurar que el medicamento preparado y administrado sea KANJINTI® (trastuzumab) y no KADCYLA® (trastuzumab emtansina).

No administre como bolo intravenoso.

Dosis semanal:

Dosis de carga: La dosis de carga inicial recomendada de KANJINTI® es de 4 mg/kg de peso corporal administrado como infusión IV de 90 minutos.

Dosis subsecuentes: La dosis semanal recomendada de KANJINTI® es de 2 mg/kg de peso corporal. Si la dosis previa se toleró bien, la dosis puede administrarse como infusión de 30 minutos.

Esquema alternativo cada 3 semanas: Dosis de carga inicial de KANJINTI® es de 8 mg/kg de peso corporal, seguida de 6 mg/kg de peso corporal 3 semanas después y luego, repeticiones de 6 mg/kg en intervalos de cada 3 semanas administrados como infusiones de aproximadamente 90 minutos. Si la dosis previa se toleró bien, la dosis puede administrarse como infusión de 30 minutos.

Duración del Tratamiento:

• Las pacientes con cáncer de mama metastásico deben tratarse con KANJINTI® hasta la progresión de la enfermedad.

• Las pacientes con cáncer de mama temprano deben tratarse con KANJINTI® durante un año o hasta la recurrencia de la enfermedad, lo que suceda primero. No es recomendable aumentar el tratamiento para el cáncer de mama temprano.

• Los pacientes con cáncer gástrico avanzado metastático deben tratarse con KANJINTI® hasta progresión de la enfermedad.

Dosis perdida: En caso de que el paciente omita una dosis de KANJINTI® por una semana o menos, deberá administrarse la dosis de mantenimiento habitual de KANJINTI® (régimen semanal: 2 mg/kg; régimen cada 3 semanas: 6 mg/kg) tan pronto como sea posible. No espere hasta el siguiente ciclo planificado. Las dosis de mantenimiento subsecuentes de KANJINTI® deberán administrarse 7 días o 21 días después, conforme al programa semanal o cada 3 semanas, respectivamente.

Si el paciente omite una dosis de KANJINTI® por más de una semana, deberá administrarse una dosis de carga de KANJINTI® durante aproximadamente 90 minutos (régimen semanal: 4 mg/kg; régimen cada 3 semanas: 8 mg/kg) tan pronto como sea posible. Las dosis de mantenimiento subsecuentes de KANJINTI® (régimen semanal: 2 mg/kg; régimen cada 3 semanas de 6 mg/kg, respectivamente) deberán administrarse 7 días o 21 días después, conforme al programa semanal o cada 3 semanas, respectivamente.

Reducción de la dosis: Durante los estudios clínicos no se efectuó ninguna reducción de dosis de trastuzumab. Los pacientes pueden continuar la terapia con KANJINTI® durante los periodos de mielosupresión inducida reversible por quimioterapia, pero deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar complicaciones de neutropenia durante estos periodos. Deberán seguirse las instrucciones específicas para reducir o mantener la dosis de quimioterapia.

Instrucciones especiales de dosificación:

Pautas posológicas especiales:

Adultos mayores: Los datos sugieren que la distribución de trastuzumab no se ve afectada en función de la edad (ver Farmacocinética y farmacodinamia; Farmacocinética en poblaciones especiales). En los estudios clínicos, los pacientes ancianos no recibieron dosis reducidas de trastuzumab.

Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de KANJINTI® en pacientes pediátricos.

Instrucciones especiales para el uso, manejo y desecho: Deberá utilizarse una técnica aséptica apropiada.

Reconstitución: Se deben utilizar técnicas asépticas apropiadas para los procedimientos de reconstitución y dilución. Se debe tener cuidado para garantizar la esterilidad de las soluciones preparadas. Dado que el medicamento de dosis única no contiene conservadores antimicrobianos ni agentes bacteriostáticos, se debe observar una técnica aséptica.

Preparación aséptica, manejo y almacenamiento:

Se debe garantizar un manejo aséptico al preparar la infusión. La preparación debe ser:

• Realizada bajo condiciones asépticas por personal capacitado de acuerdo con las reglas de buenas prácticas, especialmente con respecto a la preparación aséptica de productos parenterales.

• Preparada en una campana de flujo laminar o gabinete de seguridad biológica utilizando precauciones estándar para el manejo seguro de agentes intravenosos.

• Seguida de un almacenamiento adecuado de la solución preparada para infusión intravenosa para garantizar el mantenimiento de las condiciones asépticas.

KANJINTI® deberá manejarse con cuidado durante su reconstitución. La formación excesiva de espuma durante la reconstitución o la agitación de la solución reconstituida de KANJINTI® que puede provocar problemas con la cantidad de solución de KANJINTI® que puede extraerse del frasco.

La solución reconstituida no se debe congelar.

Frasco con 150 mg para dosis única: Cada frasco con 150 mg de KANJINTI® se reconstituye con 7.2 mL de agua estéril para uso inyectable (no suministrada). Se debe de evitar el uso de otros solventes para reconstitución. De esta reconstitución se obtiene una solución de 7.4 mL para dosis única, que contiene aproximadamente 21 mg/mL de trastuzumab a un pH de 6.1 aproximadamente.

Frasco con 440 mg para dosis única: Cada frasco ámpula con 440 mg de KANJINTI®, se reconstituye con 20 mL de agua estéril para uso inyectable (no suministrada). Se debe de evitar el uso de otros solventes de reconstitución. De esta reconstitución se obtiene una solución de 21 mL para dosis única, que contiene aproximadamente 21 mg/mL de trastuzumab a un pH de 6.1 aproximadamente.

Frasco con 440 mg para dosis múltiple: Cada frasco ámpula con 440 mg de KANJINTI®, se reconstituye con 20 mL de agua bacteriostática con 1.1% de alcohol bencílico para inyección (suministrada). De esta reconstitución se obtiene una solución de 21 mL para solución en uso de dosis múltiple, que contiene aproximadamente 21 mg/mL de trastuzumab a un pH de 6.1 aproximadamente. Se debe de evitar el uso de otros solventes de reconstitución, excepto agua estéril para uso inyectable en pacientes con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico. Si KANJINTI® es reconstituido con agua estéril para uso inyectable sin conservadores, use inmediatamente y deseche cualquier porción sin usar (ver instrucciones descritas abajo).

Instrucciones para la reconstitución aséptica:

1) Utilizando una jeringa estéril, lentamente inyecte el volumen adecuado del diluyente (como se describió arriba) ya sea agua estéril para uso inyectable (dosis única) o agua bacteriostática para inyección (dosis múltiple) en el frasco que contiene el liofilizado de KANJINTI® colocando la aguja en el polvo liofilizado.

2) Mueva el frasco con un suave movimiento rotatorio para ayudar a la reconstitución. iNO AGITE!

3) La formación de una delgada capa de espuma en el producto reconstituido no es inusual. Permita que el frasco repose aproximadamente 5 minutos sin moverlo. El reconstituido de KANJINTI® es una solución de transparente a amarillo pálido y esencialmente debe de estar visiblemente libre de partículas.

Refiérase por favor a la sección 16. Condiciones de almacenamiento para revisar las condiciones de almacenamiento de la solución reconstitución.

Los medicamentos parenterales deben revisarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Revise visualmente las partículas y la coloración de la solución reconstituida. La solución debe estar libre de partículas visibles, transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarillo pálido.

Dilución aséptica de la solución reconstituida: Determine el volumen de la solución requerida.

• Con base en la dosis de carga de 4 mg de trastuzumab/kg de peso corporal o en una dosis semanal subsecuente de 2 mg de trastuzumab/kg de peso corporal:

Volumen (mL) =

• Con base en la dosis de carga de 8 mg de trastuzumab/kg de peso corporal o en una dosis tres veces por semana subsecuente de 6 mg de trastuzumab/kg de peso corporal:

Volumen (mL) =

Deberá extraer la cantidad apropiada de solución del frasco y añadirla a una bolsa de infusión que contenga 250 mL de cloruro de sodio al 0.9%. No deberá usar una solución de dextrosa (5%) (ver Incompatibilidades). La bolsa deberá voltearse con cuidado para mezclar la solución con el fin de evitar la formación de espuma. Los medicamentos parenterales deberán inspeccionarse de manera visual en busca de partículas y cambio de color antes de la administración. La infusión deberá administrarse de inmediato una vez preparada (ver Recomendaciones sobre almacenamiento).

Incompatibilidades: No se observaron incompatibilidades entre trastuzumab y las bolsas de policloruro de vinilo, polietileno o polipropileno.

No deben usarse soluciones de glucosa o dextrosa (al 5%) ya que provocan agregados de la proteína.

KANJINTI® no debe mezclarse ni diluirse con otros fármacos.

Desecho de medicamentos sin usar/caducos: Deberá minimizarse la liberación de formas farmacéuticas en el ambiente. Los medicamentos no deberán desecharse en aguas residuales y deberá evitar tirarlos a la basura. Utilice "sistemas de recolección" establecidos, si existen en su área. Se deben seguir los requerimientos locales para el proceso de disposición de medicamentos no utilizados/caducados.

Los siguientes puntos deberán cumplirse de manera estricta con respecto al uso y desecho de jeringas y otros objetos punzocortantes de uso medicinal:

• Las jeringas y agujas nunca deben reutilizarse.

• Coloque todas las jeringas y agujas usadas en un contenedor para objetos punzocortantes (contenedor a prueba de pinchazos).

• Deseche el contenedor completo de acuerdo con los requisitos locales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay experiencia de sobredosis en los estudios clínicos en humanos. No se han evaluado dosis únicas superiores a 10 mg/kg.

PRESENTACIONES:

Frasco con 440 mg para dosis múltiple:

Caja de cartón con un frasco ámpula con 440 mg de polvo liofilizado y un frasco ámpula con 20 ml de diluyente e instructivo anexo.

Frasco de 440 mg para dosis única:

Caja de cartón con un frasco ámpula con 440 mg de polvo liofilizado e instructivo anexo.

Frasco con 150 mg para dosis única:

Caja de cartón con frasco ámpula con 150 mg de polvo liofilizado e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Este medicamento no deberá utilizarse después de la fecha de caducidad (CAD) que se muestra en la etiqueta.

Almacene los frascos sin reconstituir a 2°C-8ºC. (Zonas climáticas de la OMS I-IV).

Frasco con 150 mg y 440 mg para dosis única:

Reconstitución y dilución aséptica: Después de la reconstitución aséptica con agua estéril para uso inyectable, se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstituida durante 48 horas a 2ºC-8ºC.

Después de una dilución aséptica en bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno que contienen solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/mL (0.9%), se ha demostrado la estabilidad química y física de KANJINTI® hasta por 30 días a 2°C-8ºC, y posteriormente durante 24 horas a temperaturas que no excedan los 30ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y la solución de infusión KANJINTI® deben usarse inmediatamente. Si no se usa de inmediato, los tiempos y las condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario, y normalmente no deberían durar más de 24 horas a 2°C - 8ºC, a menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Frasco con 440 mg dosis para múltiple: Después de la reconstitución con el agua bacteriostática para inyección suministrada (diluyente que contiene alcohol bencílico), la solución reconstituida es estable durante 28 días si se almacena entre 2°C y 8ºC en un refrigerador. NO CONGELAR.

La solución reconstituida contiene conservador y está destinada para uso en dosis múltiples. Después de 28 días, cualquier solución reconstituida restante debe desecharse de acuerdo con las recomendaciones locales.

Para pacientes con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico, use agua estéril para uso inyectable para reconstituir el contenido del frasco con 440 mg (consulte las instrucciones proporcionadas anteriormente para el frasco de dosis única).

Las soluciones de KANJINTI® para infusión intravenosa son físicamente y químicamente estables en bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno que contienen 250 mL de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/mL (0.9%) durante 24 horas a temperaturas no superiores a 30º C.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución de KANJINTI® para infusión debe usarse inmediatamente. El producto no está destinado a ser almacenado después de la dilución a menos que esto se haya realizado en condiciones asépticas, bajo control y validadas. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y condiciones de almacenamiento en uso son responsabilidad del usuario.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use KANJINTI® en el embarazo y la lactancia. No se administre a menores de 18 años. Información exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilanciamx@amgen.com

Titular del registro sanitario:

Amgen Inc.

One Amgen Center Drive,

Thousand Oaks, CA 91320, USA

Representante Legal:

AMGEN MÉXICO S.A. de C.V.

Av. Vasco de Quiroga No. 3000

Piso 4, Col. Santa Fe, C.P. 01210,

Álvaro Obregón, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 222M2021 SSA IV

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