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PLM-Logos
Bandera México
KALLION XR Tabletas
Marca

KALLION XR

Sustancias

OXCARBAZEPINA

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 15 Tabletas,

1 Caja, 30 Tabletas,

1 Caja, 60 Tabletas,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Oxcarbazepina 150 mg
Excipiente cbp 1 Tableta
Oxcarbazepina 300 mg
Excipiente cbp 1 Tableta
Oxcarbazepina 600 mg
Excipiente cbp 1 Tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: KALLION® XR está indicado como terapia complementaria para las crisis epilépticas parciales a partir de los 6 años de edad.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: La actividad farmacológica de KALLION® XR es principalmente ejercida por el metabolito 10-monohidroxi (MHD) de oxcarbazepina. Se desconoce el mecanismo preciso mediante el cual la oxcarbazepina y MHD ejercen su efecto antiepiléptico; sin embargo, los estudios electrofisiológicos in vitro indican que producen un bloqueo de los canales de sodio sensibles al voltaje, lo cual da como resultado la estabilización de las membranas neuronales hiperexcitadas, la inhibición de la activación neuronal repetitiva y la disminución de la propagación de los impulsos sinápticos. Se cree que estas acciones son importantes en la prevención de la propagación de las crisis epilépticas en el cerebro intacto. Además, el aumento en la conducción del potasio y la modulación de los canales de calcio activados por alto voltaje, pueden contribuir en los efectos antiepilépticos del medicamento. No se han demostrado interacciones significativas de oxcarbazepina o MHD con sitios receptores de neurotransmisor o sitios moduladores de receptores.

Farmacodinamia: La oxcarbazepina y su metabolito activo (MHD) muestran propiedades antiepilépticas en los modelos animales de crisis epilépticas. En dichos modelos, se protegió a los roedores contra las crisis epilépticas de extensión tónica inducidas eléctricamente y, en menor grado, de las crisis epilépticas clónicas inducidas químicamente. También anularon o disminuyeron la frecuencia de las crisis epilépticas focales repetidas crónicamente en monos Rhesus con implantes de aluminio. No se observó tolerancia (es decir, atenuación de la actividad antiepiléptica) en la prueba de electroshock máximo cuando los ratones y las ratas fueron tratados diariamente con oxcarbazepina o MHD durante cinco días y cuatro semanas, respectivamente.

Farmacocinética: Después de la administración por vía oral, la oxcarbazepina es absorbida y metabolizada de manera extensa a su metabolito farmacológicamente activo MHD, el cual es responsable de la mayor parte de la actividad antiepiléptica.

En estudios clínicos de KALLION® XR, la vida media de eliminación de oxcarbazepina fue entre 7 y 11 horas; la vida media de eliminación de MHD entre 9 y 11 horas.

En un estudio de balance de masas realizado en humanos, después de la administración de oxcarbazepina de liberación inmediata, sólo el 2% de la radioactividad total en plasma se debió a oxcarbazepina inalterada, aproximadamente el 70% fue debido a MHD y el resto se atribuyó a metabolitos secundarios.

Absorción: KALLION® XR administrado una vez al día no es bioequivalente, en estado estacionario, a la misma dosis total de la formulación de liberación inmediata suministrada dos veces al día. Cuando KALLION® XR se administra una vez al día, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de MHD se alcanzan en 5 días. En estado estacionario, cuando se administró KALLION® XR 1200 mg una vez al día, la concentración máxima (Cmáx) de MHD se alcanzó 7 horas después de la dosis. Tras una dosis total diaria de 1200 mg de oxcarbazepina, en estado estacionario, los valores de exposición a MHD (área bajo la curva [AUC, por sus siglas en inglés] y Cmáx) y los valores de concentración mínima (Cmín) fueron aproximadamente 19% y 16% menores con KALLION® XR una vez al día en comparación con oxcarbazepina de liberación inmediata dos veces al día.
Cuando se administró KALLION® XR a una dosis única equivalente de 600 mg (4 tabletas de 150 mg, 2 tabletas de 300 mg o 1 tableta de 600 mg), las exposiciones (AUC) a MHD fueron equivalentes.

Luego de una dosis única de KALLION® XR (1 tableta de 150 mg, 1 tableta de 300 mg o 1 tableta de 600 mg), la farmacocinética de MHD es no lineal y muestra un aumento proporcionalmente mayor del AUC y un aumento proporcionalmente menor del Cmáx que el aumento de la dosis: con un aumento de 2 veces la dosis, el AUC aumenta 2.4 veces y la Cmáx aumenta 1.9 veces.

Efecto de la comida: La administración de una dosis única de 600 mg de KALLION® XR después de una comida alta en grasas (800-1000 calorías) produjo una exposición (AUC) a MHD equivalente a aquella producida bajo condiciones de ayuno. En estado postprandial, la Cmáx de MHD fue aproximadamente 60% mayor y ocurrió 2 horas antes en comparación con el ayuno.

El aumento de la Cmáx, incluso sin un cambio significativo en la exposición general, deberá tenerse en cuenta por el médico en especial durante la titulación, cuando es más probable que algunas reacciones adversas ocurran en coincidencia con concentraciones máximas.

Distribución: El volumen aparente de distribución de MHD es de 49 litros. Aproximadamente el 40% de MHD está unido a las proteínas séricas, predominantemente a la albúmina. La unión es independiente a la concentración sérica dentro del intervalo terapéuticamente relevante. La oxcarbazepina y MHD no se unen a la alfa-1 glucoproteína ácida.

Metabolismo: La oxcarbazepina es rápidamente reducida a MHD por enzimas citosólicas en el hígado, y MHD es el principal responsable del efecto farmacológico de KALLION® XR. MHD se metaboliza mediante la conjugación con el ácido glucurónico. Cantidades menores (4% de la dosis) son oxidadas al metabolito 10, 11-dihidroxiderivado (DHD), farmacológicamente inactivo.

Eliminación: La oxcarbazepina se elimina del organismo en su mayor parte en forma de metabolitos a través de los riñones. Más de 95% de la dosis de oxcarbazepina de liberación inmediata aparece en la orina, con menos del 1% como oxcarbazepina inalterada. Menos de 4% de la dosis administrada se excreta por vía fecal. Aproximadamente, 80% de la dosis se excreta en la orina ya sea como glucurónidos de MHD (49%) o como MHD inalterado (27%); el DHD inactivo representa aproximadamente el 3% y los conjugados de MHD y oxcarbazepina representan aproximadamente 13% de la dosis.

Luego de la administración de oxcarbazepina de liberación inmediata, la vida media de eliminación de oxcarbazepina fue de aproximadamente 2 horas, mientras que la vida media de MHD fue de aproximadamente 9 horas después de la administración de la formulación de liberación inmediata. Se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional para KALLION® XR en adultos normales sanos y se aplicaron los datos farmacocinéticos a pacientes con epilepsia. Para oxcarbazepina, los parámetros sistemicos se analizaron alométricamente, lo cual sugirió que la exposición de oxcarbazepina en estado estacionario variará de manera inversa con el peso.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: No se ha finalizado ningún estudio con KALLION® XR en pacientes adultos mayores (véase Precauciones generales). Después de la administración de dosis únicas (300 mg) y dosis múltiples (600 mg/día) de oxcarbazepina de liberación inmediata en voluntarios mayores (60-82 años de edad), las concentraciones plasmáticas máximas y los valores del AUC de MHD fueron 30%-60% mayores que los valores en voluntarios más jóvenes (18-32 años de edad).

Las comparaciones de la depuración de creatinina en los voluntarios jóvenes y mayores indican que la diferencia se debió a las disminuciones de la depuración de creatinina relacionadas con la edad.
Pacientes pediátricos: KALLION® XR no está aprobado para su uso en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad debido a que el tamaño de las tabletas no es adecuado para niños pequeños y no se ha estudiado en pacientes menores de 4 años de edad.

La seguridad y eficacia a corto plazo de KALLION® XR en pacientes pediátricos de 6 a 16 años con crisis epilépticas parciales están respaldadas por:

1. Un estudio adecuado y bien controlado, de seguridad y eficacia a corto plazo de KALLION® XR realizado en adultos, el cual incluyó análisis farmacocinético.

2. Un estudio farmacocinético de KALLION® XR realizado en pacientes pediátricos de 4 a 16 años y

3. Estudios de seguridad y eficacia con la formulación de liberación inmediata realizados en pacientes adultos y pediátricos (véase Reacciones secundarias y adversas).

Se realizó un estudio farmacocinético de KALLION® XR en 18 pacientes pediátricos con epilepsia, de 4 a 16 años de edad, después de suministrar dosis múltiples. El modelo farmacocinético poblacional sugirió que la dosificación de KALLION® XR en pacientes pediátricos puede determinarse según el peso corporal. Las dosis normalizadas en función del peso en pacientes pediátricos deberán producir exposiciones (AUC) a MHD comparables a las de los adultos, con exposiciones a oxcarbazepina ~40% mayores en los niños que en los adultos (véase Precauciones generales).

Género: No se han estudiado los efectos de KALLION® XR según el género.

No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el género en niños, adultos o pacientes de edad avanzada con la administración de oxcarbazepina de liberación inmediata.

Raza: No se han estudiado los efectos de KALLION® XR según la raza.

Insuficiencia renal o hepática: No se han estudiado los efectos de KALLION® XR en la insuficiencia renal o hepática (véase Precauciones generales).

Según los estudios con oxcarbazepina de liberación inmediata, existe una correlación lineal entre la depuración de creatinina y la depuración de MHD. Cuando oxcarbazepina de liberación inmediata se administra como una dosis única de 300 mg en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina <30 mL/min), la vida media de eliminación de MHD se prolonga hasta 19 horas, con un aumento de dos veces en el AUC.

Se recomienda el ajuste de la dosis en estos pacientes (véanse Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Se evaluaron la farmacocinética y el metabolismo de oxcarbazepina de liberación inmediata y de MHD en voluntarios sanos y en sujetos con insuficiencia hepática después de una dosis oral única de 900 mg. La insuficiencia hepática leve a moderada no afectó la farmacocinética de oxcarbazepina de liberación inmediata y de MHD. No se evaluó la farmacocinética de oxcarbazepina y de MHD en insuficiencia hepática grave y por lo tanto, no se recomienda su indicación en estos pacientes (véase Precauciones generales).
Embarazo: Debido a los cambios fisiológicos durante el embarazo, la concentración plasmática de MHD puede disminuir de manera gradual en el embarazo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Estudios de interacciones medicamentosas:
In vitro: La oxcarbazepina puede inhibir las enzimas CYP2C19 e inducir CYP3A4/5 con efectos potencialmente importantes sobre las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos. Además, diversos medicamentos antiepilépticos (MAE) que son inductores del citocromo P450 pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de oxcarbazepina y MHD.

Se evaluó la oxcarbazepina en los microsomas hepáticos humanos para determinar su capacidad de inhibir a las principales enzimas del citocromo P450, responsables del metabolismo de otros medicamentos. Los resultados demuestran que la oxcarbazepina y su metabolito farmacológicamente activo, MHD, tienen poca o ninguna capacidad para inhibir a la mayoría de las enzimas humanas del citocromo P450 evaluadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 y CYP4A11), a excepción de CYP2C19 y CYP3A4/5.

Aunque la inhibición del CYP3A4/5 por oxcarbazepina y MHD sí ocurrió a altas concentraciones, es improbable que esto tenga importancia clínica. La inhibición del CYP2C19 por oxcarbazepina y MHD es clínicamente relevante.

In vitro, la concentración de la UDP-glucuronil transferasa aumentó, lo cual indicó una inducción de esta enzima. Se observaron aumentos del 22% con MHD y del 47% con oxcarbazepina. Debido a que MHD, sustrato plasmático predominante, sólo es un inductor débil de la UDP-glucuronil transferasa, es improbable que tenga un efecto en los medicamentos que se eliminan principalmente por conjugación a través de la UDP-glucuronil transferasa (por ejemplo, ácido valproico, lamotrigina).

Además, la oxcarbazepina y MHD inducen a un subgrupo de la familia del citocromo P450 3A (CYP3A4 y CYP3A5) responsable del metabolismo de los bloqueadores de los canales de calcio de tipo dihidropiridinas, de los anticonceptivos orales y de la ciclosporina, dando como resultado una concentración plasmática menor de estos medicamentos.

Diversos MAE que son inductores del citocromo P450 pueden disminuir la concentración plasmática de oxcarbazepina y de MHD. No se observó ninguna autoinducción con oxcarbazepina de liberación inmediata.

Puesto que la unión de MHD a las proteínas plasmáticas es baja (40%), es improbable que ocurran interacciones medicamentosas clínicamente significativas debidas a competencia por sitios de unión a proteínas.

In vivo:
Anticonceptivos hormonales: Se ha demostrado que la coadministración de oxcarbazepina de liberación inmediata con un anticonceptivo oral influye en las concentraciones plasmáticas de los dos compuestos de los anticonceptivos hormonales, etinilestradiol (EE) y levonorgestrel (LNG). Los valores promedio del AUC del EE disminuyeron 48% (IC90%: 22-65) en un estudio y 52% (IC90%: 38-52) en otro estudio. Los valores promedio del AUC del LNG disminuyeron 32% (IC90%: 20-45) en un estudio y 52% (IC90%: 42-52) en otro estudio. Por lo tanto, el uso concurrente de oxcarbazepina con anticonceptivos hormonales puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos.

Antagonistas de los canales de calcio: Después de la coadministración repetida de oxcarbazepina de liberación inmediata, el AUC de felodipina disminuyó 28% (IC90%: 20-33). El verapamilo produjo una disminución del 20% (IC90%: 18-27) de la concentración plasmática de MHD después de la co-administración con oxcarbazepina de liberación inmediata.

Otras interacciones: Cimetidina, eritromicina y dextropropoxifeno no tuvieron efecto en la farmacocinética de MHD después de la coadministración de oxcarbazepina de liberación inmediata. Los resultados con warfarina no muestran interacción con dosis únicas o repetidas de oxcarbazepina de liberación inmediata.

Estudio primario de KALLION® XR: Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de tres brazos, para evaluar la seguridad y la eficacia de KALLION® XR en pacientes adultos (de 18 a 65 años), hombres y mujeres, con epilepsia parcial refractaria.

Los pacientes tuvieron por lo menos tres crisis epilépticas parciales en 28 días durante un periodo basal de 8 semanas.
Los sujetos recibieron tratamiento con por lo menos uno de los tres medicamentos antiepilépticos y se encontraron en un tratamiento estable por al menos 4 semanas. Se excluyeron a los sujetos con diagnóstico diferente a epilepsia parcial.

El estudio incluyó un periodo basal de 8 semanas, seguido de un periodo de tratamiento, el cual incluyó una fase de titulación de 4 semanas seguida de una fase de mantenimiento de 12 semanas.

El criterio primario de valoración de eficacia del estudio fue el porcentaje medio de cambio en la frecuencia de las crisis epilépticas en 28 días desde el inicio al periodo de tratamiento. El criterio para significancia estadística fue p<0.05. Ingresaron al estudio un total de 366 pacientes de 88 centros clínicos en Norteamérica y el este de Europa. Los sujetos fueron aleatorizados a uno de tres grupos de tratamiento para recibir KALLION® XR (1200 o 2400 mg/día) o placebo.

La tabla 1 presenta los resultados principales de eficacia según el grupo de tratamiento.

Tabla 1. Principales resultados de eficacia del estudio 1: porcentaje de cambio en la frecuencia de crisis epilépticas parciales desde el inicio al periodo del tratamiento de 16 semanas

Frecuencia media de crisis epilépticas durante el periodo basal de 8 semanas (por 28 días)

Frecuencia media de crisis epilépticas durante el periodo de tratamiento de 16 semanas (por 28 días)

Mediana del porcentaje de cambio en la frecuencia de crisis epilépticas

Tamaño del efecto del porcentaje de cambio en la frecuencia de crisis epilépticas

Valor P vs placebo*

Placebo

(n=121)

7.0

5.0

–28.7%

KALLION® XR 1200 mg/día

(n=122)

6.0

4.3

–38.2%

9.5%

0.078

KALLION® XR 2400 mg/día

(n=123)

6.0

3.7

–42.9%

14.2%

0.003

* Prueba de la suma de rangos de Wilcoxon para el porcentaje de cambio (mediana) en la frecuencia de crisis epilépticas parciales en 28 días, durante el periodo de tratamiento de 16 semanas (fase de titulación+ periodo de mantenimiento) en comparación con el periodo basal de 8 semanas.

Aunque el contraste entre la dosis de 1200 mg/día y el placebo no alcanzó diferencia estadística, los análisis de respuesta-concentración revelan que la dosis de 1200 mg/día es una dosis efectiva en el control de las crisis.

Estudios de oxcarbazepina de liberación inmediata como terapia complementaria: En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se demostró la eficacia de oxcarbazepina de liberación inmediata como terapia complementaria para crisis epilépticas parciales en adultos con una dosis de 600 mg al día, 1200 mg al día y 2400 mg al día (dividida en dos dosis al día). Todas las dosis lograron una disminución estadísticamente significativa en la frecuencia de crisis epilépticas en comparación con el placebo (p<0.05).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se estudió la eficacia de oxcarbazepina de liberación inmediata como tratamiento complementario para las crisis epilépticas parciales en niños de 3 a 17 años de edad, con una dosis de 30-46 mg/kg/día, según el peso corporal. La oxcarbazepina disminuyó la frecuencia de crisis epilépticas de manera estadísticamente significativa en el grupo con dosificación basada en el peso en relación al grupo placebo (p<0.05).

CONTRAINDICACIONES:

• Pacientes con hipersensibilidad conocida a oxcarbazepina o a cualquiera de los componentes de la fórmula (véase Precauciones generales).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Las concentraciones plasmáticas de KALLION® XR pueden disminuir durante el embarazo (véase Precauciones generales).

Embarazo categoría C: No existen estudios clínicos bien controlados y adecuados sobre KALLION® XR en mujeres embarazadas; sin embargo, KALLION® XR está relacionado es-tructuralmente de manera cercana a carbamazepina, la cual se considera teratogénica en humanos. Debido a este hecho y a los resultados descritos de estudios en animales, es probable que KALLION® XR sea teratogénico en humanos. KALLION® XR se debe utilizar durante el embarazo sólo si el posible beneficio justifica el riesgo para el feto.

Se observó un aumento en la incidencia de anormalidades estructurales fetales y otras manifestaciones de toxicidad en el desarrollo (letalidad embrionaria, retraso en el crecimiento) en las crías de los animales tratados tanto con oxcarbazepina como con su metabolito activo MHD durante el embarazo con dosis similares a la dosis humana máxima recomendada.

Cuando se administró oxcarbazepina por vía oral (30, 300 o 1000 mg/kg) a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis, se observaron incidencias aumentadas de malformaciones fetales (craneofaciales, cardiovasculares y óseas) y se observaron variaciones a dosis intermedias y altas (dosis aproximadamente 1.2 y 1.4 veces mayores, respectivamente, a la dosis máxima recomendada en humano [DMRH] sobre una base de mg/m2). A dosis altas se observó aumento en la muerte embriofetal y disminución del peso fetal. Las dosis ≥ 300 mg/kg también fueron tóxicas en las madres (disminución en la ganancia del peso corporal, signos clínicos), pero no existe evidencia que sugiera que la teratogenicidad fue secundaria a los efectos maternos.

En un estudio en el cual se administró MHD por vía oral (20, 100 o 200 mg/kg) a conejas preñadas durante la organogénesis, se observó un aumento de la mortalidad embriofetal con dosis altas (1.5 veces la DMRH sobre una base de mg/m2). Esta dosis sólo produjo una toxicidad materna mínima.

En un estudio en el cual se administró oxcarbazepina (25, 50 o 150 mg/kg) a ratas hembras durante el último periodo de la gestación y durante el periodo de lactancia, se observaron disminución persistente del peso corporal y comportamiento alterado (actividad disminuida) en las crías expuestas a la dosis alta (0.6 veces la DMRH sobre una base de mg/m2). La administración oral de MHD (25, 75 o 250 mg/kg) en ratas durante la gestación y la lactancia, dio como resultado una disminución persistente en el peso de las crías con la dosis alta (equivalente a la DMRH sobre una base de mg/m2).

No se ha evaluado el efecto de KALLION® XR sobre el trabajo de parto y el parto.

Para registrar y recopilar información relacionada con los efectos de la exposición in utero a KALLION® XR se solicita a los médicos, en el caso de que su paciente esté embarazada, enviar un reporte a Farmacovigilancia: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Lactancia: La oxcarbazepina y su metabolito activo (MHD) se excretan en la leche humana. Se halló una proporción de concentración en leche/plasma de 0.5 para ambos. Debido a la probabilidad de reacciones adversas graves a KALLION® XR en lactantes, se debe optar entre suspender la lactancia o la administración del medicamento en mujeres que estén en el periodo de lactancia, tomando en consideración la importancia del medicamento para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

A continuación se enlistan las reacciones adversas que se han mencionado en otras secciones de esta información para prescribir:

• Hiponatremia (véase Precauciones generales).

• Reacciones anafilácticas y angioedema (véase Precauciones generales).

• Reacciones de hipersensibilidad en pacientes con hipersensibilidad a carbamazepina (véase Precauciones generales).

• Reacciones dermatológicas graves (véase Precauciones generales).

• Ideación y comportamiento suicida (véase Precauciones generales).

• Suspensión de los MAE (véase Precauciones generales).

• Hipersensibilidad multiorgánica (véase Precauciones generales).

• Reacciones hematológicas (véase Precauciones generales).

• Riesgo de crisis epilépticas en pacientes embarazadas (véase Precauciones generales).

• Pruebas de laboratorio (véase Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Experiencia en los estudios clínicos: Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden ser comparadas de manera directa con las tasas de los estudios clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos de seguridad presentados a continuación provienen de 384 pacientes con epilepsia parcial los cuales recibieron KALLION® XR (366 adultos y 18 niños) y MAE de manera concomitante.

Además, los datos de seguridad presentados a continuación, proceden de un total de 2288 pacientes con trastornos epilépticos tratados con oxcarbazepina de liberación inmediata; 1832 fueron adultos y 456 fueron niños.

Reacciones adversas más comunes en estudios clínicos con KALLION® XR reportadas por pacientes adultos que recibieron MAE de manera concomitante: La tabla 3 muestra las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de pacientes adultos con epilepsia tratada con KALLION® XR o placebo y MAE concomitantes y que fueron numéricamente más frecuentes en los pacientes tratados con cualquier dosis de KALLION® XR en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

La frecuencia general de reacciones adversas pareció estar relacionada con la dosis, particularmente durante la fase de titulación. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia (≥ 5%) con KALLION® XR y que fueron también más frecuentes que en el grupo con placebo fueron: mareo, somnolencia, cefalea, trastorno del equilibrio, temblores, vómitos, diplopía y astenia.

Tabla 3. Incidencia de reacciones adversas en un estudio clínico controlado realizado en adultos con KALLION® XR y MAE concomitantes*

KALLION® XR 2400 mg/día n = 123

%

KALLION® XR 1200 mg/día n = 122

%

Placebo n = 121

%

Cualquier sistema/cualquier reacción adversa

69

57

55

Trastornos del sistema nervioso

Mareo

41

20

15

Somnolencia

14

12

9

Cefalea

15

8

7

Trastorno del equilibrio

7

5

5

Temblor

1

5

2

Nistagmo

3

3

1

Ataxia

1

3

1

Trastornos gastrointestinales

Vómitos

15

6

9

Dolor en abdomen superior

0

3

1

Dispepsia

0

3

1

Gastritis

0

3

2

Trastornos oculares

Diplopía

13

10

4

Visión borrosa

1

4

3

Alteración visual

1

3

0

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración

Astenia

7

3

1

Fatiga

3

6

1

Alteración en la marcha

0

3

1

Intolerancia al medicamento

2

0

0

Infecciones e infestaciones

Nasofaringitis

0

3

0

Sinusitis

0

3

2

* Reportadas por ≥ 2% de los pacientes tratados con KALLION® XR y numéricamente más frecuentes que en el grupo tratado con placebo.

Reacciones adversas relacionadas con la suspensión del tratamiento con KALLION® XR: Aproximadamente el 23.3% de los pacientes adultos que recibieron KALLION® XR en los estudios clínicos descontinuaron el tratamiento por reacción adversa. Las reacciones adversas relacionadas más comúnmente con la suspensión de KALLION® XR (reportadas por ≥ 2%) fueron: mareo (9.8%), vómitos (5.3%), náusea (3.7%), diplopía (3.2%) y somnolencia (2.4%).

Terapia complementaria con KALLION® XR en pacientes pediátricos de 4 a 16 años de edad previamente tratados con otros MAE: En un estudio farmacocinético realizado en 18 niños (con edades de 4-16 años) con crisis epilépticas parciales tratados con diferentes dosis de KALLION® XR, las reacciones adversas observadas en relación a KALLION® XR fueron similares a aquellas observadas en los adultos.

Reacciones adversas más comunes en estudios clínicos controlados de oxcarbazepina de liberación inmediata:
Estudios clínicos controlados de la terapia complementaria con oxcarbazepina de liberación inmediata en adultos previamente tratados con otros MAE: La tabla 4 muestra las reacciones adversas que ocurrieron en por lo menos el 2% de los pacientes adultos con epilepsia tratada con oxcarbazepina de liberación inmediata o placebo con MAE concomitantes y que fueron numéricamente más comunes en los pacientes tratados con cualquier dosis de oxcarbazepina de liberación inmediata en comparación con los pacientes tratados con placebo.

Debido a que oxcarbazepina de liberación inmediata y KALLION® XR no se examinaron en el mismo ensayo, las frecuencias de los eventos adversos no se pueden comparar de manera directa entre las dos formulaciones.

Tabla 4. Incidencia de reacciones adversas en un estudio clínico controlado de oxcarbazepina de liberación inmediata realizado en adultos con MAE concomitantes*

Dosis de oxcarbazepina de liberación inmediata

(mg/día)

Placebo

n = 166

(%)

600

n = 163

(%)

1200

n = 171

(%)

2400

n = 126

(%)

Generales

Fatiga

15

12

15

7

Astenia

6

3

6

5

Edema periférico

2

1

2

1

Aumento de peso

1

2

2

1

Malestar general

0

1

2

0

Sistema cardiovascular

Hipotensión

0

1

2

0

Sistema digestivo

Náuseas

15

25

29

10

Vómito

13

25

36

5

Dolor abdominal

10

13

11

5

Diarrea

5

6

7

6

Dispepsia

5

5

6

2

Estreñimiento

2

2

6

4

Gastritis

2

1

2

1

Metabolismo y nutrición

Hiponatremia

3

1

2

1

Sistema musculoesquelético

Debilidad muscular

1

2

2

0

Torceduras y esguinces

0

2

2

1

Sistema nervioso

Cefaleas

32

28

26

23

Mareo

36

32

49

13

Somnolencia

20

28

36

12

Ataxia

9

17

31

5

Nistagmo

7

20

26

5

Marcha anormal

5

10

17

1

Insomnio

4

2

3

1

Temblor

3

8

16

5

Nerviosismo

2

4

2

1

Agitación

1

1

2

1

Trastornos en la coordinación

1

3

2

1

Anormalidades en el EEG

0

0

2

0

Trastorno del habla

1

1

3

0

Confusión

1

1

2

1

Lesión craneal NOS+

1

0

2

1

Dismetría

1

2

3

0

Pensamiento anormal

0

2

4

0

Sistema respiratorio

Rinitis

2

4

5

4

Piel y apéndices

Acné

1

2

2

0

Sentidos especiales

Diplopía

14

30

40

5

Vértigo

6

12

15

2

Trastornos visuales

6

14

13

4

Trastorno en la acomodación

0

0

2

0

* Eventos en al menos 2% de los pacientes tratados con 2400 mg/día de oxcarbazepina de liberación inmediata y numéricamente más frecuente que en el grupo tratado con placebo. +NOS: Escala de resultado neurológico (Neurological Outcome Scale).

Eventos adversos observados con KALLION® XR en subpoblación de origen hispánico, incluyendo pacientes mexicanos: En el estudio primario de fase 3 de KALLION® XR se incluyó un subgrupo de 54 pacientes de origen hispano. El análisis de seguridad en esta subpoblación permitió concluir lo siguiente:

• El 74.0% de los pacientes (n=40) reportaron al menos un evento adverso, en su mayoría leves y moderados. Sólo fue reportado un evento adverso serio, el cual fue considerado como no relacionado con el fármaco en estudio.

• Al igual que en el grupo total de pacientes, los eventos adversos más comúnmente reportados en la subpoblación hispana fueron: mareos, cefalea, náuseas, vómitos y somnolencia.

• El evento adverso más frecuentemente reportado fue mareos (18.9%); sin embargo, sólo la dosis de 2.00 mg alcanzó diferencias estadísticamente significativas en relación al grupo placebo (p<0.05).

El 22.2% descontinuó KALLION® XR debido a algún evento adverso, proporción básicamente idéntica a la observada en el total de la población en estudio.

Otras reacciones observadas en relación con la administración de oxcarbazepina de liberación inmediata: Los datos de seguridad presentados a continuación, proceden de un total de 2139 pacientes con trastornos epilépticos tratados con oxcarbazepina de liberación inmediata: 1574 fueron adultos y 565 fueron niños. Se omiten los eventos menores comunes en la población, los eventos debidos a enfermedades crónicas y los eventos probablemente debidos a enfermedades concomitantes. Los eventos adversos se enlistan en orden decreciente de frecuencia. No se puede determinar con exactitud la causalidad de oxcarbazepina de liberación inmediata, dado que los reportes surgieron de eventos adversos observados en estudios abiertos y no controlados.

Generales: Fiebre, malestar general, dolor precordial, escalofríos, disminución de peso.

Sistema cardiovascular: Bradicardia, insuficiencia cardiaca, hemorragia cerebral, hipertensión, hipotensión postural, palpitaciones, síncope, taquicardia.

Sistema digestivo: Aumento del apetito, sangre en las heces, colelitiasis, colitis, úlcera duodenal, disfagia, enteritis, eructos, esofagitis, flatulencia, úlcera gástrica, hemorragia gingival, hiperplasia gingival, hematemesis, hemorragia rectal, hemorroides, hipo, sequedad de boca, cólico biliar, dolor en el hipocondrio derecho, náuseas, sialoadenitis, estomatitis, estomatitis ulcerativa.
Sistema hematológico y linfático: Trombocitopenia.

Anormalidad de laboratorio: Aumento de la enzima gamma-GT, hiperglucemia, hipocalcemia, hipoglucemia, hipocalemia, enzimas hepáticas elevadas, transaminasas séricas elevadas.

Sistema musculoesquelético: Hipertonía muscular.

Sistema nervioso: Conducta agresiva, amnesia, angustia, ansiedad, apatía, afasia, aura, empeoramiento de las crisis epilépticas, delirio, ideas delirantes, disminución del nivel de conciencia, disfonía, distonía, inestabilidad emocional, euforia, trastorno extrapiramidal, sentirse ebrio, hemiplejía, hipercinesia, hiperreflexia, hipoestesia, hipocinesia, hiporreflexia, hipotonía, histeria, libido disminuido, libido aumentado, reacción maniaca, migraña, contracciones musculares involuntarias, nerviosismo, neuralgia, crisis oculógira, pánico, parálisis, paroniria, trastorno de la personalidad, psicosis, ptosis, estupor, tetania.

Sistema respiratorio: Asma, bronquitis, tos, disnea, epistaxis, laringismo, pleuresía.

Piel y apéndices: Acné, alopecia, angioedema, hematoma, dermatitis de contacto, eczema, erupción facial, rubefacción, foliculitis, erupción por calor, bochornos/sofocos, reacción de fotosensibilidad, prurito genital, psoriasis, púrpura, erupción eritematosa, erupción maculopapular, vitíligo, urticaria.

Sentidos especiales: Trastorno en la acomodación, cataratas, hemorragia conjuntival, edema ocular, hemianopsia, midriasis, otitis externa, fotofobia, escotoma, disgeusia, acúfenos, xeroftalmia.

Sistema urogenital y reproductivo: Disuria, hematuria, hemorragia intermenstrual, leucorrea, menorragia, micción frecuente, dolor renal, dolor del tracto urinario, poliuria, priapismo, cálculos renales, infección del tracto urinario.

Otros: Lupus eritematoso sistémico.

Experiencia post-comercialización y de otro tipo: Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso de oxcarbazepina de liberación inmediata post-comercialización. Debido a que estas reacciones se reportaron de manera voluntaria por parte de una población de un tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Generales: Hipersensibilidad multiorgánica caracterizada por signos como erupción, fiebre, linfadenopatía, anormalidad en las pruebas hepáticas, eosinofilia y artralgia (consulte la sección Precauciones generales).

Anafilaxia: (Véase Precauciones generales).

Sistema digestivo: Pancreatitis y/o aumento de la lipasa y/o amilasa.

Sistemas hematológico y linfático: Anemia aplásica (véase Precauciones generales).

Metabolismo: Hipotiroidismo.

Trastornos de la piel y apéndices: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (véase Precauciones generales), pustulosis aguda generalizada exantematosa.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y del tejido óseo: Existen reportes de disminución de la densidad mineral ósea, osteoporosis y fracturas en pacientes con tratamiento a largo plazo con oxcarbazepina de liberación inmediata.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: En estudios de carcinogenicidad a dos años, se administró oxcarbazepina en la dieta a ratones en dosis de hasta 100 mg/kg/día y por alimentación forzada a ratas en dosis de hasta 250 mg/kg/día; el metabolito farmacológicamente activo MHD fue administrado por vía oral a ratas en dosis de hasta 600 mg/kg/día.

En los ratones, se observó un incremento relacionado con la dosis en la incidencia de adenomas hepatocelulares con dosis de oxcarbazepina ≥ 70 mg/kg/día o aproximadamente 0.1 veces la DMRH sobre una base de mg/m2.

En las ratas, se observó un aumento de la incidencia de carcinomas hepatocelulares en hembras tratadas con oxcarbazepina con dosis ≥ 25 mg/kg/día (0.1 veces la DMRH sobre una base de mg/m2) y un aumento de la incidencia de los adenomas y/o carcinomas hepatocelulares en machos y hembras tratados con MHD con dosis de 600 mg/kg/día (2.4 veces la DMRH sobre una base de mg/m2) y ≥ 250 mg/kg/día (equivalente a la DMRH sobre una base de mg/m2) , respectivamente.

En las ratas, se observó también un aumento en la incidencia de tumores testiculares benignos de células intersticiales con oxcarbazepina 250 mg/kg/día y con MH ≥ D 250 mg/kg/día y un aumento en la incidencia de tumores celulares granulares en cérvix y vagina con MHD 600 mg/kg/día.

Mutagénesis: La oxcarbazepina aumentó la frecuencia de mutaciones en la prueba in vitro de Ames en 1 de 5 muestras bacterianas, en ausencia de activación metabólica. La oxcarbazepina y el MHD produjeron aumentos en las aberraciones cromosómicas y en la poliploidía en el ensayo in vitro de ovario de hámster chino en ausencia de activación metabólica. El MHD fue negativo en la prueba de Ames y no se encontró actividad mutagénica o clastogénica con oxcarbazepina o con MHD en las células V79 de hámster chino in vitro. La oxcarbazepina y MHD fueron negativos para los efectos clastogénicos o aneugénicos (formación de micronúcleos) en un ensayo in vivo de médula ósea en ratas.

Alteración de la fertilidad: En un estudio de fertilidad en el cual se administró MHD (50, 150 o 450 mg/kg) a ratas por vía oral antes y durante el apareamiento y en la primera etapa de la gestación, el ciclo estrogénico fue interrumpido y el número de cuerpos lúteos, implantes y embriones vivos disminuyeron en las hembras que recibieron la dosis más alta (aproximadamente dos veces la DMRH sobre una base de mg/m2).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La oxcarbazepina y MHD inducen al subgrupo 3A de la familia del citocromo P450 (CYP3A4 y CYP3A5).
Además, diversos MAE que son inductores del citocromo P450 pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de oxcarbazepina y de MHD.

Estas interacciones tienen implicaciones cuando KALLION® XR se utiliza con otros MAE o con anticonceptivos hormonales.

Otros medicamentos antiepilépticos: Las posibles interacciones entre oxcarbazepina de liberación inmediata y otros MAE se evaluaron en estudios clínicos. Se espera que KALLION® XR tenga los mismos efectos que la oxcarbazepina de liberación inmediata sobre los MAE co-administrados.

Tabla 5. Interacciones medicamentosas de los MAE con oxcarbazepina

MAE co-administrado (dosis diaria)

Oxcarbazepina de LI (dosis diaria)

Efecto de oxcarbazepina de LI en la concentración del MAE. Cambio

promedio (IC 90%)

Efecto del MAE en la concentración de MHD. Cambio promedio (IC90%)

Recomendación

Carbamazepina (400-2000 mg)

900 mg

Sc1

Disminución 40%

(disminución 17%,

disminución 57%)

Considere iniciar KALLION® XR a dosis más altas. Monitorice y ajuste la dosis para obtener el efecto clínico deseado (consulte la sección Dosis y vía de administración).

Fenobarbital (100-150 mg)

600-1800 mg

Aumento 14% (aumento 2%, aumento 24%)

Disminución 25%

(disminución 12%,

disminución 51%)

Fenitoína (250-500 mg)

600-1800 > 1200-2400 mg

Sc1,2 hasta el 40% de aumento3 (aumento 12%, aumento 60%)

Disminución 30%

(disminución 3%,

disminución 48%)

Ácido valproico (400-2800 mg)

600-1800 mg

Sc1

Disminución 18%

(disminución 13%,

disminución 40%)

Monitorización. Es posible que no se requiera del ajuste de la dosis de KALLION® XR.

1 Sc: Cambio promedio < 10%.

2: Pacientes pediátricos.

3: Aumento promedio en adultos con altas dosis de oxacarbazepina de liberación inmediata.

Anticonceptivos hormonales: La coadministración de oxcarbazepina de liberación inmediata con un anticonceptivo oral disminuyó las concentraciones plasmáticas de los dos compuestos de los anticonceptivos hormonales, etinilestradiol y levonorgestrel. Por lo tanto, el uso concurrente de KALLION® XR con estos anticonceptivos hormonales y otros anticonceptivos orales o implantes puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Se recomiendan métodos anticonceptivos no hormonales adicionales.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los datos de laboratorio de los ensayos clínicos sugieren que oxcarbazepina de liberación inmediata puede estar relacionada con disminuciones en T4, sin cambios en T3 o TSH.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hiponatremia: Durante el tratamiento con KALLION® XR puede desarrollarse hiponatremia clínicamente significativa (sodio <125 mmol/L). Se han presentado concentraciones séricas de sodio menores a 125 mmol/L en pacientes tratados con oxcarbazepina de liberación inmediata habitualmente en los primeros 3 meses del tratamiento. Sin embargo, la hiponatremia clínicamente significativa puede desarrollarse luego de más de un año del inicio del tratamiento.

En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes tratados con oxcarbazepina de liberación inmediata que desarrollaron hiponatremia fueron asintomáticos. Sin embargo, algunos de estos pacientes disminuyeron su dosis, la descontinuaron o restringieron su ingesta de líquidos debido a hiponatremia. Las concentraciones séricas del sodio regresaron a niveles normales cuando se disminuyó o descontinuó la dosis o cuando el paciente se trató de manera conservadora (por ejemplo, con restricción de líquidos). Se han reportado casos de hiponatremia sintomática durante el uso de oxcarbazepina de liberación inmediata posterior a su comercialización.

En un estudio controlado realizado en 366 adultos con crisis epilépticas parciales complejas tratados con KALLION® XR como terapia complementaria, 1 paciente que recibió 2400 mg tuvo una disminución severa del sodio sérico (117 mEq/L) que requirió suspensión del tratamiento, y 2 pacientes que recibieron 1200 mg tuvieron valores del sodio sérico lo suficientemente bajos (125 y 126 mEq/L) como para requerir también la suspensión del tratamiento.
La incidencia general de la hiponatremia clínicamente significativa en pacientes tratados con KALLION® XR fue 1.2%, aunque se observaron ligeros cambios en la concentración sérica de sodio de normal a bajo (< 135 mEq/L) en los grupos tratados con 2400 mg (6.5%) y con 1200 mg (9.8%) en comparación con el grupo tratado con placebo (1.7%).

Se recomienda solicitar la cuantificación de la concentración sérica de sodio si los pacientes desarrollan síntomas de hiponatremia (por ejemplo, náuseas, malestar general, cefaleas, letargia, confusión, alteración del estado de conciencia o aumento en la frecuencia o gravedad de las crisis epilépticas).
Considere medir la concentración sérica de sodio durante el tratamiento con KALLION® XR en especial si el paciente recibe de forma concomitante fármacos que disminuyen la concentración sérica de sodio (por ejemplo, fármacos asociados a secreción inadecuada de hormona antidiurética).

Reacciones anafilácticas y angioedema: Se han reportado casos inusuales de anafilaxia y angioedema, los cuales involucran laringe, glotis, labios y párpados después de tomar la primera dosis o dosis subsecuentes de oxcarbazepina de liberación inmediata. El angioedema asociado a edema laríngeo puede ser mortal. Si un paciente desarrolla cualquiera de estas reacciones después del tratamiento con KALLION® XR, se debe descontinuar el medicamento e iniciar un tratamiento alternativo. Se recomienda no exponer de nuevo a estos pacientes a KALLION® XR.

Reacciones de hipersensibilidad en pacientes con hipersensibilidad a carbamazepina: Es importante considerar e informar a los pacientes que han tenido reacciones de hipersensibilidad a carbamazepina que aproximadamente el 25%-30% presentará también reacciones de hipersensibilidad a oxcarbazepina. Por lo tanto, es importante conocer los antecedentes de cualquier reacción adversa a carbamazepina. Los pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a carbamazepina deben recibir KALLION® XR sólo si el posible beneficio supera el posible riesgo. Descontinúe KALLION® XR de manera inmediata si se desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad (véase Reacciones hematológicas en esta sección).

Reacciones dermatológicas graves: Con el uso de oxcarbazepina de liberación inmediata, se han presentado reacciones dermatológicas graves en niños y adultos, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SJS, por sus siglas en inglés) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN, por sus siglas en inglés). El tiempo medio de aparición en los casos reportados fue de 19 días. Los pacientes con reacciones cutáneas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas situaciones pueden amenazar la vida, aunque rara vez son fatales. También se han reportado casos de recurrencia de las reacciones cutáneas graves después de la re-exposición a la oxcarbazepina de liberación inmediata.

La tasa de reporte de TEN y SJS relacionados con el uso de oxcarbazepina de liberación inmediata, la cual generalmente se acepta que está subestimada debido a los bajos reportes, excede a la tasa estimada de incidencia de referencia por un factor de 3 a 10 veces. La tasa estimada de incidencia de referencia para estas reacciones cutáneas graves en la población general varía entre 0.5 a 6 casos por millón de personas-año. Por lo tanto, si un paciente desarrolla una reacción cutánea mientras toma KALLION® XR, considere descontinuar el uso de KALLION® XR y prescribir otro tipo de medicamento antiepiléptico.

Asociación con HLA-B*1502: Los pacientes portadores del alelo HLA-B*1502 pueden estar en mayor riesgo de SJS/TEN con el tratamiento con KALLION® XR.

El alelo B*1502 del antígeno leucocitario humano (HLA, por sus siglas en inglés) aumenta el riesgo de desarrollar SJS/TEN en los pacientes tratados con carbamazepina. Las estructuras químicas de la oxcarbazepina y KALLION® XR son similares a la de la carbamazepina. La evidencia clínica disponible y la información de los estudios preclínicos que muestran una interacción directa entre la oxcarbazepina de liberación inmediata y la proteína HLA-B*1502 sugieren que el alelo HLA-B*1502 también puede incrementar el riesgo de SJS/TEN con KALLION® XR.

La frecuencia del alelo HLA-B*1502 varía de 2% a 12% en las poblaciones Han chinas, es de aproximadamente 8% en las poblaciones tailandesas y mayor de 15% en la población filipina y en algunas malasias. Se han reportado frecuencias de hasta 2% en la población coreana y de 6% en la población india. La frecuencia del alelo HLA-B*1502 en las poblaciones de origen europeo, de varias poblaciones africanas, de los indios americanos, hispanos y de japoneses es muy baja (<1%).

Se debe considerar realizar la prueba para detectar la presencia del alelo HLA-B*1502 en los pacientes descendientes de las poblaciones de riesgo antes de iniciar el tratamiento con KALLION® XR. Se debe evitar el uso de KALLION® XR en los pacientes portadores de HLA-B*1502, a menos que los beneficios claramente superen los riesgos. Se debe considerar también evitar el uso de otros fármacos asociados a SJS/TEN en pacientes portadores de HLA-B*1502 cuando existan otras alternativas terapéuticas igualmente aceptables. Normalmente, no se recomienda realizar la prueba en los pacientes de poblaciones en las que la prevalencia de HLA-B*1502 sea baja ni en los pacientes que estén ya en tratamiento con KALLION® XR, debido a que el riesgo de SJS/TEN se limita a los primeros meses del tratamiento, independientemente del status de HLA-B*1502.

El uso de la genotipificación de HLA-B*1502 tiene limitaciones importantes y nunca debe sustituir la vigilancia ni el manejo clínico apropiados del paciente. No se ha caracterizado bien la función de otros factores posibles en el desarrollo y la morbilidad por SJS/TEN, como la dosis del medicamento antiepiléptico, el cumplimiento del tratamiento, los medicamentos concomitantes, comorbilidades y el nivel de vigilancia dermatológica.

Ideación y comportamiento suicida: Los medicamentos antiepilépticos (MAE), incluyendo KALLION® XR, aumentan el riesgo de ideación o comportamiento suicida en pacientes que toman estos medicamentos por cualquier indicación. Se debe vigilar a los pacientes tratados con cualquier MAE a fin de detectar oportunamente la aparición o deterioro de un cuadro depresivo, ideación o comportamiento suicida y/o cualquier cambio inusual en el humor o comportamiento.

El análisis combinado de los datos de 199 estudios clínicos controlados con placebo (terapia única o complementaria) de 11 diferentes MAE, mostró que los pacientes aleatorizados a uno de los MAE presentaron aproximadamente el doble de riesgo (riesgo relativo ajustado de 1.8; IC95%: 1.2-2.7) de ideación o comportamiento suicida en comparación con los pacientes asignados al grupo placebo.
En estos estudios, con una duración media de tratamiento de 12 semanas, la tasa de incidencia estimada para la ideación o comportamiento suicida para los pacientes tratados con MAE fue de 0.43% (n = 27863), en comparación con 0.24% para los pacientes tratados con placebo (n = 16029), representando un aumento de aproximadamente 1 caso de ideación o comportamiento suicida por cada 530 pacientes tratados. En los estudios se reportaron 4 casos de suicidio en los pacientes tratados con medicamento y ninguno en los tratados con placebo, pero el número es muy pequeño para permitir alguna conclusión sobre el efecto del medicamento en el suicidio.

El aumento en el riesgo de ideación o comportamiento suicida asociado con los MAE se observó de manera temprana en la semana 1 después de iniciar el tratamiento farmacológico con MAE y persistió durante todo el tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los estudios incluidos en el análisis no se prolongaron más allá de 24 semanas, el riesgo de ideación y comportamiento suicida posterior a la semana 24 no fue evaluado.

En los datos analizados, el riesgo de ideación o comportamiento suicida fue, en general, consistente entre los medicamentos. El hallazgo de un riesgo aumentado con los MAE de diferentes mecanismos de acción e indicaciones, sugiere que el riesgo aplica a todos los MAE administrados para cualquier indicación. En los estudios analizados, el riesgo no varió de manera sustancial por edad (5-100 años). La tabla 2 muestra el riesgo absoluto y relativo según la indicación en todos los MAE evaluados.

Tabla 2: Riesgo de los medicamentos antiepilépticos según la indicación en el análisis combinado

Indicación

Sujetos tratados con placebo con eventos por 1000 pacientes

Sujetos tratados con medicamento con eventos por 1000 pacientes

Riesgo relativo: incidencia de eventos en pacientes tratados con medicamento/Incidencia en pacientes tratados con placebo

Diferencia del riesgo: pacientes adicionales tratados con medicamento con eventos por 1000 pacientes

Epilepsia

1.0

3.4

3.5

2.4

Psiquiátrica

5.7

8.5

1.5

2.9

Otra

1.0

1.8

1.9

0.9

Total

2.4

4.3

1.8

1.9

El riesgo relativo de ideación o comportamiento suicida fue mayor en los estudios clínicos de epilepsia en comparación con los estudios clínicos de condiciones psiquiátricas o de otro tipo, pero las diferencias del riesgo absoluto fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas.

Cualquier médico que considere prescribir KALLION® XR o cualquier otro MAE, debe evaluar el riesgo de que se presente ideación o comportamiento suicida frente al riesgo de la enfermedad sin tratar.
La epilepsia y muchas otras enfermedades para las cuales se prescriben los MAE, presentan por sí mismas morbimortalidad y un riesgo aumentado de ideación o comportamiento suicida. Si durante el tratamiento con KALLION® XR surge ideación o comportamiento suicidas el médico prescriptor deberá evaluar si la aparición de estos síntomas en el paciente se debe a la enfermedad que se está tratando.

Se deberá informar a los pacientes y a sus familiares, así como a los profesionales al cuidado de la salud, que los MAE aumentan el riesgo de ideación y comportamiento suicida y se les recomendará estar alertas ante la aparición o deterioro de los signos y síntomas de depresión, a cualquier cambio inusual en el humor o comportamiento y al surgimiento de ideación y comportamiento suicida o pensamientos autolesivos. Los comportamientos que se consideren preocupantes deben ser reportados de manera inmediata al médico.
Suspensión de los MAE: Al igual que todos los MAE, KALLION® XR se debe descontinuar gradualmente para minimizar el riesgo potencial de un aumento en la frecuencia de crisis epilépticas.

Hipersensibilidad multiorgánica: Han ocurrido reacciones de hipersensibilidad multiorgánica desde el inicio del tratamiento con oxcarbazepina de liberación inmediata (tiempo promedio a la detección de 13 días; intervalo de 4-60) en pacientes adultos y pediátricos. Aunque ha habido un número limitado de reportes, muchos de estos casos requirieron hospitalización y algunos pusieron en peligro la vida del paciente. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes presentaron característicamente, aunque no de manera exclusiva, fiebre y erupción asociados a compromiso sistémico orgánico. El compromiso sistémico orgánico incluyó: reacciones de origen hematológico y linfático (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, linfadenopatía, leucopenia, neutropenia, esplenomegalia), hepatobiliar (por ejemplo, hepatitis, anomalías en el análisis de la función hepática), renal (por ejemplo, proteinuria, nefritis, oliguria, insuficiencia renal), músculos y articulaciones (por ejemplo, edema articular, mialgia, artralgia, astenia), sistema nervioso (por ejemplo, encefalopatía hepática), respiratorio (por ejemplo, disnea, edema pulmonar, asma, broncoespasmo, enfermedad pulmonar intersticial), síndrome hepatorrenal, prurito y angioedema. Debido a que el cuadro clínico puede ser variado, pueden ocurrir otros síntomas y signos que no se mencionan aquí. Si se sospecha de esta reacción, se recomienda descontinuar KALLION® XR e iniciar un tratamiento alternativo.

Reacciones hematológicas: Durante la experiencia post-comercialización, se han observado reportes poco frecuentes de pancitopenia, agranulocitosis y leucopenia en pacientes tratados con oxcarbazepina de liberación inmediata. Se deberá considerar descontinuar KALLION® XR si existe evidencia de estas reacciones hematológicas.

Riesgo de crisis epilépticas en pacientes embarazadas:

Debido a los cambios fisiológicos durante el embarazo, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de oxcarbazepina, MHD, pueden disminuir gradualmente durante el embarazo. Monitorice a las pacientes de manera cuidadosa durante el embarazo y posterior al parto debido a que las concentraciones de MHD pueden aumentar después del parto.

Uso pediátrico: El uso de KALLION® XR no está aprobado en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad debido a que el tamaño de las tabletas no es adecuado para niños pequeños y no se ha estudiado en pacientes menores de 4 años de edad.
Uso geriátrico: Después de la administración de dosis únicas (300 mg) y dosis múltiples (600 mg/día) de oxcarbazepina de liberación inmediata en voluntarios adultos mayores (60-82 años de edad), las concentraciones plasmáticas máximas y los valores del AUC de MHD fueron 30%-60% mayores que los valores de los voluntarios más jóvenes (18-32 años de edad). Las comparaciones de la depuración de creatinina en los voluntarios jóvenes y adultos mayores indican que la diferencia se debió a las disminuciones de la depuración de creatinina relacionadas con la edad. Considere iniciar con una dosis y una titulación más bajas (véase Dosis y vía de Administración).

Insuficiencia renal: Existe una correlación lineal entre la depuración de creatinina y la depuración de MHD (véanse Farmacocinética y farmacodinamia y Dosis y vía de administración).

No se ha evaluado la farmacocinética de KALLION® XR en pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min) en quienes se suministró oxcarbazepina de liberación inmediata, la vida media de eliminación de MHD se prolongó con el correspondiente aumento del AUC de 2 veces (véase Farmacocinética y farmacodinamia). En estos pacientes, se debe iniciar KALLION® XR con una dosis inicial baja y aumente, de ser necesario, más lentamente hasta que se alcance la respuesta clínica deseada (véase Dosis y vía de administración).

En los pacientes con enfermedad renal en estado terminal sometidos a diálisis, se recomienda utilizar oxcarbazepina de liberación inmediata en lugar de KALLION® XR.

Insuficiencia hepática: No se ha evaluado la farmacocinética de oxcarbazepina y de MHD en la insuficiencia hepática grave y por lo tanto, no se recomienda en este tipo de pacientes (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Abuso: No se ha evaluado el potencial abuso de KALLION® XR en estudios humanos. KALLION® XR no genera hábito y se espera que no se genere abuso del mismo.

Dependencia: Las inyecciones intragástricas de oxcarbazepina en 4 monos Cynomolgus no demostraron signos de dependencia física, según se midió el deseo de auto-administrarse oxcarbazepina mediante la actividad de presión de palanca.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Instrucciones importantes de administración: Administre KALLION® XR como dosis única diaria ingerida con el estómago vacío (por lo menos 1 hora antes o por lo menos 2 horas después de una comida) (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Si KALLION® XR se ingiere con comida, es más probable que ocurran reacciones adversas debido a un aumento de las concentraciones máximas (véase Farmacocinética y farmacodinamia).
Las tabletas de KALLION® XR deben deglutirse enteras. No debe cortarlas, triturarlas, ni masticarlas. Para que los pacientes pediátricos o los pacientes con dificultad para deglutir puedan ingerir las tabletas con facilidad, deberá alcanzar la dosis diaria con tabletas de menores dosificaciones (por ejemplo, tabletas de 150 mg).

Dosis para adultos en la terapia complementaria: La dosis diaria recomendada de KALLION® XR es de 1200 a 2400 mg al día, suministrada una vez al día. La dosis de 2400 mg al día mostró una eficacia ligeramente mayor con respecto a la dosis de 1200 mg al día, pero con un aumento de las reacciones adversas.

Se debe iniciar el tratamiento con una dosis de 600 mg al día suministrada una vez al día durante una semana. Los aumentos posteriores de la dosis se pueden realizar a intervalos semanales en incrementos de 600 mg al día para alcanzar la dosis diaria recomendada.

Dosis para niños (6 a 17 años de edad) en la terapia complementaria: En los pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad, se debe iniciar el tratamiento con una dosis diaria de 8 mg/kg a 10 mg/kg una vez al día, sin exceder los 600 mg al día en la primera semana.

Los aumentos posteriores de la dosis se pueden realizar a intervalos semanales con incrementos de 8 mg/kg a 10 mg/kg una vez al día, sin exceder los 600 mg, hasta alcanzar la dosis diaria deseada. En la tabla 6 se muestra la dosis deseada de mantenimiento, alcanzada a lo largo de 2 a 3 semanas.

Tabla 6. Dosis diaria deseada en pacientes pediátricos de 6 a 17 años

Peso

Dosis diaria deseada

20 kg a 29 kg

900 mg al día

29.1 kg a 39 kg

1200 mg al día

Más de 39 kg

1800 mg al día

Modificaciones de la dosis en pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min), se debe iniciar el suministro de KALLION® XR con la mitad de la dosis inicial usual (300 mg al día).

Los aumentos posteriores de la dosis se pueden realizar a intervalos semanales en incrementos de 300 mg a 450 mg al día para alcanzar la respuesta clínica deseada (consulte la sección Precauciones generales).

Modificaciones de la dosis en pacientes geriátricos: En los pacientes geriátricos, se debe considerar empezar con una dosis menor (300 mg o 450 mg al día). Los aumentos posteriores de la dosis se pueden realizar a intervalos semanales en incrementos de 300 mg a 450 mg al día para alcanzar el efecto clínico deseado (véase Precauciones generales).

Modificación de la dosis para su uso con medicamentos antiepilépticos concomitantes: Los medicamentos antiepilépticos que son inductores enzimáticos, tales como la carbamazepina, fenobarbital y fenitoína, disminuyen la exposición a MHD, el metabolito activo de oxcarbazepina.

Puede ser necesario un aumento de la dosis. Considere iniciar con una dosis de 900 mg una vez al día (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Descontinuación de los MAE: Al igual que con todos los medicamentos antiepilépticos, KALLION® XR se debe descontinuar gradualmente para minimizar la posible frecuencia aumentada de crisis epilépticas (véase Precauciones generales).
Conversión de oxcarbazepina de liberación inmediata a KALLION® XR: En pacientes tratados con oxcarbazepina de liberación inmediata al pasar a KALLION® XR pueden ser necesarias altas dosis de KALLION® XR (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Información de ayuda para el paciente:

• Se debe indicar a los pacientes que deben deglutir la tableta entera con agua u otro líquido y que no la deben cortar, masticar, ni triturar. Si se corta, mastica o tritura la tableta de KALLION® XR, su efectividad puede verse afectada.

• Se debe indicar a los pacientes que tomen KALLION® XR cuando tengan el estómago vacío. Esto significa que deberán tomar KALLION® XR por lo menos una hora antes de la comida o por lo menos dos horas después de la comida (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

• Se debe advertir a los pacientes que KALLION® XR puede disminuir las concentraciones de sodio sérico si están tomando otros medicamentos que pueden disminuir el sodio. Se debe indicar a los pacientes que reporten los síntomas de sodio bajo como náuseas, cansancio, falta de energía, confusión y crisis epilépticas más frecuentes o más graves (véase Precauciones generales).

• Las reacciones anafilácticas y el angioedema pueden ocurrir durante el tratamiento con KALLION® XR. Se debe indicar a los pacientes que reporten de manera inmediata los signos y síntomas que sugieran angioedema (edema de cara, ojos, labios, lengua o dificultad para tragar o disnea) y que dejen de tomar el medicamento hasta que hayan consultado a su médico (véase Precauciones generales).

• Se debe informar a los pacientes que han presentado reacciones de hipersensibilidad a carbamazepina que aproximadamente el 25%-35% de estos pacientes también pueden presentar reacciones de hipersensibilidad a KALLION® XR. Si los pacientes presentan reacciones de hipersensibilidad mientras están tomando KALLION® XR, indíqueles que consulten a su médico inmediatamente (véase Precauciones generales).

• Se debe informar a los pacientes que se han reportado reacciones cutáneas graves con oxcarbazepina de liberación inmediata. Si los pacientes presentan reacciones cutáneas mientras estén tomando KALLION® XR, se debe indicar que consulten a su médico inmediatamente (véase Precauciones generales).

• Se debe informar a los pacientes que la fiebre junto el compromiso de otros órganos (erupción, linfadenopatía, etc.) durante el tratamiento con KALLION® XR pueden estar relacionados con el medicamento. Se debe indicar que consulten a su médico inmediatamente (véase Precauciones generales).

• Se debe informar a los pacientes que ha habido escasos reportes de trastornos hematológicos en pacientes tratados con oxcarbazepina de liberación inmediata. Indíqueles que consulten a su médico inmediatamente si presentan síntomas que sugieran trastornos hematológicos durante el tratamiento con KALLION® XR (véase Precauciones generales).

• Se debe advertir a las pacientes en edad reproductiva que el uso concurrente de KALLION® XR con anticonceptivos hormonales puede ocasionar una disminución de la efectividad de este método anticonceptivo (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Se deben recomendar métodos anticonceptivos adicionales no hormonales cuando se usa KALLION® XR.

• Se debe informar a los pacientes, a sus cuidadores y a sus familiares que los MAE, incluyendo KALLION® XR, pueden aumentar el riesgo de ideación y comportamiento suicida y que necesitan estar atentos sobre la aparición o deterioro de síntomas depresivos, cualquier cambio inusual en el humor o comportamiento o la aparición de ideación suicida, comportamiento o pensamientos de autolesión. Se debe indicar a los pacientes que reporten inmediatamente estos comportamientos a su médico o a cualquier otro profesional de la salud.

• Se debe informar a los pacientes que deben ser cuidadosos si consumen alcohol en combinación con la terapia con KALLION® XR, debido a que puede tener un efecto sedante aditivo.

• Se debe informar a los pacientes que KALLION® XR puede causar mareos y somnolencia. Por lo tanto, se debe recomendar a los pacientes a que no manejen ni operen maquinaria hasta que tengan suficiente experiencia con KALLION® XR para determinar si afecta su capacidad para manejar u operar maquinaria.

• Se debe informar al paciente qué debe hacer si no toma una dosis del medicamento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Experiencia de sobredosis en humanos: Se han reportado casos aislados de sobredosis con oxcarbazepina de liberación inmediata. La dosis máxima ingerida fue aproximadamente de 24000 mg. Todos los pacientes se recuperaron con tratamiento de soporte.

Tratamiento y manejo: No existe un antídoto específico para la sobredosis de KALLION® XR. Se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte según sea adecuado. Las opciones incluyen eliminación del medicamento por medio de lavado gástrico y/o inactivación con carbón activado.

PRESENTACIONES: Caja con frasco con 15, 30 o 60 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien cerrado a no más de 25°C.

Contiene un desecante NO INGERIBLE, consérvese dentro del envase.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 6 años. Prohibida la venta fraccionada del producto. En caso de embarazo o lactancia, consulte a su médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

farmacovigilancia@stendhalpharma.com

ESPECÍFICOS STENDHAL, S.A. de C.V.

Escorpión Lote 10,

Fraccionamiento Industrial San Isidro,

C.P. 56506, La Paz, México.

Distribuido bajo licencia de:

Supernus Pharmaceuticals, lnc.

Reg. Núm. 169M2015, SSA IV