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Bandera México
KADCYLA Solución
Marca

KADCYLA

Sustancias

TRASTUZUMAB

Forma Famacéutica y Formulación

Solución

Presentación

1 Caja, 1 Frasco ámpula con polvo liofilizado, 160 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco ámpula con polvo liofilizado, 100 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con POLVO liofilizado contiene:
Trastuzumab emtansina 100 mg
Excipiente cs
Diluyente recomendado: Agua estéril para uso inyectable 5 mL.
ó
Cada frasco ámpula con POLVO liofilizado contiene:
Trastuzumab emtansina 160 mg
Excipiente cs
Anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO).
Diluyente recomendado: Agua estéril para uso inyectable 8 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Cáncer de mama:

Cáncer de mama metastásico (CMm):
KADCYLA®, como agente individual, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, no resecable, localmente avanzado o cáncer de mama metastásico, que han recibido tratamiento previo con trastuzumab y un taxano.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción:
KADCYLA® es administrado por vía intravenosa (IV). No se han realizado estudios por otras vías de administración.

Distribución: KADCYLA® administrado por vía intravenosa cada 3 semanas mostró una farmacocinética lineal entre dosis de 2.4 a 4.8 mg/kg; los pacientes que recibieron dosis menores o iguales a 1.2 mg/kg tuvieron una depuración más rápida.

Los pacientes en el estudio TDM4370g/BO21977 que recibieron 3.6 mg/kg de KADCYLA® por vía intravenosa cada 3 semanas tuvieron una concentración sérica máxima (Cmáx) promedio de trastuzumab emtansina de 83.4 (± 16.5) μg/mL. Con base en el análisis de farmacocinética en la población, después de la administración intravenosa, el volumen de distribución central de trastuzumab emtansina fue (3.13 L) y se aproximó al del volumen plasmático.

Metabolismo: Se espera que trastuzumab emtansina pase por un catabolismo a través de la proteólisis en los lisosomas celulares, con una participación no significativa de las isoenzimas del citocromo P450. Se detectan catabolitos, incluyendo Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 y DM1, a bajos niveles plasmáticos. En el estudio TDM4370g/BO21977, los niveles máximos medios de DM1 en el Ciclo 1 después de la administración de KADCYLA® fueron consistentemente bajos y con un promedio de 4.61 ± 1.61 ng/mL.

Los estudios del metabolismo in vitro en el hígado humano sugieren que el DM1, un componente de trastuzumab emtansina, se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4 y a menor grado por CYP3A5.

Eliminación: Con base en los análisis de farmacocinética (PK) poblacional, después de la administración IV de KADCYLA® en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, la eliminación de KADCYLA® fue 0.68 L/día y la vida media de eliminación (t½) fue de aproximadamente 4 días. No se observó acumulación de KADCYLA® después de la administración repetida de dosis por infusión IV cada 3 semanas.

Con base en el análisis PK de la población (n = 671), peso corporal, albúmina y suma de diámetro más largo de lesiones objetivo por RECIST, dominio extra celular de HER2, se identificaron las concentraciones basales de trastuzumab y AST como covariables estadísticamente significativas para los parámetros farmacocinéticos de trastuzumab emtansina. No obstante, la extensión del efecto de estas covariables en la exposición de trastuzumab emtansina sugiere que, con excepción del peso corporal, no es probable que estas covariables tengan ningún efecto clínicamente significativo en la exposición de KADCYLA®. Por lo tanto, se considera apropiado el peso corporal basado en la dosis de 3.6 mg/kg cada 3 semanas sin corrección para otras covariables. En estudios no clínicos, los catabolitos de trastuzumab emtansina, incluyendo DM1, Lys-MCC-DM1 y MCC-DM1, se excretan principalmente en la bilis con eliminación mínima en la orina.

Farmacocinética en Poblaciones Especiales: Los análisis farmacocinéticos poblacionales de KADCYLA® mostraron que la raza no pareció influir sobre la farmacocinética de KADCYLA®. Toda vez que la mayoría de los pacientes en los estudios clínicos de KADCYLA® fueron mujeres, es que no se evaluó formalmente el efecto del género sobre la farmacocinética de KADCYLA®.

Uso geriátrico: El análisis de la farmacocinética poblacional de KADCYLA® mostró que la edad no afectó la farmacocinética de KADCYLA®. No se observó ninguna diferencia significativa en la farmacocinética de KADCYLA® entre pacientes < 65 años (n = 577), pacientes entre 65-75 años (n = 78) y pacientes > 75 años (n = 16).

Disfunción renal: El análisis de la farmacocinética poblacional de KADCYLA® mostró que la depuración de la creatinina no afecta la farmacocinética de KADCYLA®. La farmacocinética de KADCYLA® en pacientes con disfunción renal leve (depuración de creatinina CLcr 60-89 mL/min, n = 254) o moderada (CLcr 30 a 59 mL/min, n = 53) fue similar a las de los pacientes con función renal normal (CLcr ≥90 mL/min, n = 361). Los datos de farmacocinética en pacientes con disfunción renal grave (CLcr 15-29 mL/min) son limitados (n = 1), por lo que no se pueden hacer recomendaciones sobre la dosificación.

Disfunción hepática: El hígado es el órgano principal para eliminar DM1 y los catabolitos que contienen DM1. La farmacocinética de trastuzumab emtansina y de los catabolitos que contienen DM1 fue evaluada después de administrar 3.6 mg/kg de KADCYLA a pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 con función hepática normal (n = 10); y con disfunción hepática leve (Child-Pugh A; n = 10) y moderada (Child-Pugh B; n = 8)

- Las concentraciones plasmáticas de DM1 y de los catabolitos que contienen DM1 (Lys-MCC- DM1 y MCC-DM1) fueron bajas y comparables entre pacientes con y sin disfunción hepática.

- Las exposiciones sistémicas (AUC) de trastuzumab emtansina en el Ciclo 1, en pacientes con insuficiencia leve y moderada fue de aproximadamente 38% y 67% más bajas que las de los pacientes con función hepática normal, respectivamente. La exposición (AUC) de trastuzumab emtansina en el Ciclo 3 después de dosis repetidas, en pacientes con disfunción hepática leve o moderada se encontró dentro del rango observado en pacientes con función hepática normal.

No se ha estudiado a KADCYLA® en pacientes con disfunción hepática severa (Child-Pugh clase C).

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de Acción:
KADCYLA®, trastuzumab emtansina, es un anticuerpo conjugado dirigido a HER2 que contiene la IgG1 anti-HER2 humanizada, trastuzumab, unido por un enlace covalente con el fármaco inhibidor de microtúbulos DM1 (derivado de la maitansina) a través del ligador estable tioéter MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato). La emtansina se refiere al complejo MCC-DM1. Se conjuga un promedio de 3.5 moléculas de DM1 a cada molécula de trastuzumab. La conjugación de DM1 a trastuzumab confiere selectividad del agente citotóxico para las células tumorales con sobreexpresión de HER2, incrementando así la entrega intracelular específica de DM1 directamente a las células malignas. Después del enlace a HER2, trastuzumab emtansina pasa por una internalización mediada por los receptores y una subsecuente degradación lisosómica, y como resultado libera los catabolitos citotóxicos que contienen DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1). Trastuzumab emtansina tiene los mecanismos de acción tanto de trastuzumab como de DM1.

• Al igual que trastuzumab, KADCYLA® se enlaza al dominio IV del dominio extracelular de HER2 (ECD por sus siglas en inglés), así como a los receptores Fc? y al complemento C1q. Además, KADCYLA®, al igual que trastuzumab, inhibe la eliminación de ECD de HER2, inhibe la señalización a través de la vía fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3-K), y es mediador de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés) en células humanas de cáncer de mama con sobreexpresión de HER2.

• DM1, el componente citotóxico del fármaco KADCYLA®, se enlaza a la tubulina. Al inhibir la polimerización de la tubulina, DM1 y KADCYLA® hacen que las células se detengan en la fase G2/M del ciclo celular, lo que finalmente lleva a la muerte celular apoptótica. Los resultados de las valoraciones de citotoxicidad in vitro muestran que DM1 es 20-200 veces más potente que los taxanos y los alcaloides de la vinca.

• El ligador MCC está diseñado para limitar la liberación sistémica e incrementar la entrega intracelular específica del DM1, como lo demuestra la detección de niveles muy bajos de DM1 libre en el plasma.

Estudios Clínicos/Eficacia:

Eficacia:

Cáncer de Mama Metastásico:
Se realizó un estudio de fase III, aleatorizado, multicéntrico, internacional, abierto (TDM4370g/BO21977) en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, no resecable, localmente avanzado, o CMM, que habían recibido previamente una terapia con taxano y trastuzumab, incluyendo pacientes que habían recibido terapia previa con trastuzumab y un taxano en el escenario adyuvante y que recayeron a los seis meses de completar la terapia adyuvante. Antes de su inclusión, se requería tomar muestras de tumores de mama para la confirmación central de enfermedad HER2 positiva, definida como una puntuación de 3+ por inmunohistoquímica (IHC, por sus siglas en inglés) o amplificación del gen por hibridación in situ (ISH, por sus siglas en inglés). Las características basales de los pacientes y tumores estuvieron bien balanceadas entre grupos de tratamiento. Para los pacientes aleatorizados a trastuzumab emtansina, la mediana de la edad fue 53 años, la mayoría de los pacientes eran mujeres (99.8%), la mayoría eran caucásicos (72%), y 57% tenían enfermedad positiva para receptor de estrógeno y/o receptor de progesterona. El estudio comparó la seguridad y eficacia de trastuzumab emtansina con la de lapatinib más capecitabina. Se aleatorizaron en total 991 pacientes a trastuzumab emtansina o lapatinib más capecitabina, como se indica:

Grupo de Trastuzumab emtansina: Trastuzumab emtansina 3.6 mg/kg por vía intravenosa (IV) en 30-90 minutos el Día 1 de un ciclo de 21 días.

Brazo de control (lapatinib más capecitabina): Lapatinib 1250 mg/día por vía oral una vez al día de un ciclo de 21 días más capecitabina 1000 mg/m2 por vía oral dos veces al día los Días 1-14 de un ciclo de 21 días.

Los objetivos co-primarios del estudio fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) valorada por un comité de revisión independiente (CRI) y las tasas de supervivencia global (SG) y tasas de supervivencia determinadas (1 año y 2 años).

También se valoró el tiempo hasta el avance de los síntomas, definido por una disminución de 5 puntos en la puntuación derivada de la subescala del índice de resultado de estudios en mama (TOI-B, por sus siglas en inglés) del cuestionario de Valoración Funcional de la Terapia Contra el Cáncer-Calidad de Vida de Mama (FACT-B QoL, por sus siglas en inglés) durante el estudio clínico. Un cambio de 5 puntos en la TOI-B se consideró clínicamente significativo.

Tabla 1. Resumen de eficacia del estudio TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Lapatinib+Capecitabina

N = 496

Trastuzumab Emtansina

N = 495

Objetivos primarios

SLP valorada por CRI

Número (%) de pacientes con evento

304 (61.3%)

265 (53.5%)

Mediana de la Duración de SLP (meses)

6.4

9.6

HR (estratificado*)

0.650

IC 95% para HR

(0.549 , 0.771)

Valor p (Prueba de rangos logarítmicos, estratificada*)

< 0.0001

Supervivencia Global**

Número (%) de pacientes que fallecieron

182 (36.7%)

149 (30.1%)

Mediana de la Duración de la supervivencia (meses)

25.1

30.9

HR (estratificado*)

0.682

IC 95% para HR

(0.548, 0.849)

Valor p (Prueba de rangos logarítmicos*)

0.0006

Tasa primordial de supervivencia a 1 año (IC 95%)

78.4%

(74.62, 82.26)

85.2%

(81.99, 88.49)

Tasa primordial de supervivencia a 2 años (IC 95%)

51.8%

(45.92, 57.73)

64.7%

(59.31, 70.19)

Objetivos secundarios

SLP valorada por el investigador

Número (%) de pacientes con evento

335 (67.5%)

287 (58.0%)

Mediana de la Duración de SLP (meses)

5.8

9.4

HR (IC 95%)

0.658 (0.560, 0.774)

Valor p (prueba de rango-logaritmo*)

< 0.0001

Tasa de respuesta objetivo

Pacientes con enfermedad mensurable

389

397

Número de pacientes con TRO (%)

120 (30.8%)

173 (43.6%)

Dif, (CI del 95%)

12.7% (6.0%, 19.4%)

Valor p (prueba de Chi cuadrado Mentel-Haenszel*)

0.0002

Duración de la respuesta objetivo (meses)

Número de pacientes con TRO

120

173

IC 95% mediano

6.5 (5.5, 7.2)

12.6 (8.4, 20.8)

Tiempo hasta la evolución de los síntomas

Número de pacientes evaluables

445

450

Número (%) de pacientes con evento

257 (57.8%)

246 (54.7%)

Mediana del Tiempo hasta el evento (meses)

4.6

7.1

HR, IC 95%

0.796 (0.667, 0.951)

Valor p (prueba de rango-logarítmico*)

0.0121

SLP: Supervivencia libre de progresión; TRO: Tasa de respuesta objetiva.

* Estratificada por: Región del mundo (Estados Unidos, Europa Occidental, Otra), número de regímenes previos de quimioterapia para enfermedad localmente avanzada o enfermedad metastásica (0-1 vs. > 1) y enfermedad visceral vs. enfermedad no visceral.

** El primer análisis interino de la supervivencia global (SG) se realizó al momento del análisis de SLP primario. Se observó un efecto sólido del tratamiento, pero no se cruzó el límite de eficacia pre-especificado. Se hizo un segundo análisis interino de la SG cuando se observaron 331 eventos de SG y los resultados se presentan en esta tabla.

Se observó un beneficio del tratamiento en el subgrupo de pacientes que no habían recibido ninguna terapia sistémica contra el cáncer previa en el escenario metastásico (n = 118); las proporciones de riesgo de SLP y SG fueron 0.51 (IC del 95%: 0.30, 0.85) y 0.61 (IC del 95%: 0.32, 1.16), respectivamente. La mediana de SLP y SG para el grupo de KADCYLA® fue de 10.8 meses y no se alcanzó, respectivamente, en comparación con 5.7 meses y 27.9 meses, respectivamente, para el grupo de lapatinib más capecitabina.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión evaluada por el CRI

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global

T-DM1: trastuzumab emtansina; Lap: lapatinib; Cap: capecitabina. El HR se basa en un modelo de Cox estratificado; el valor p se calcula con base en una prueba de rangos logarítmicos.

Un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto de fase II (TDM4450g/BO21976) evaluó los efectos de trastuzumab emtansina comparado con trastuzumab más docetaxel en pacientes con CMM HER2 positivo que no habían recibido quimioterapia previa para enfermedad metastásica. Se aleatorizó a los pacientes a una dosis de carga, ya sea de trastuzumab emtansina 3.6 mg/kg IV cada 3 semanas (n = 67) o trastuzumab 8 mg/kg IV seguida por 6 mg/kg IV cada 3 semanas más docetaxel 75-100 mg/m2 IV cada 3 semanas (n = 70).

El objetivo primario fue la SLP valorada por el investigador. La mediana de la SLP fue 9.2 meses en el grupo tratado con trastuzumab más docetaxel, y de 14.2 meses en el grupo tratado con trastuzumab emtansina (HR, 0.59; p = 0.035), con una mediana de seguimiento de aproximadamente 14 meses en ambos grupos. La tasa de respuesta objetiva (ORR, por sus siglas en inglés) fue 58.0% con trastuzumab más docetaxel y 64.2% con trastuzumab emtansina. La mediana de la duración de la respuesta no se alcanzó con trastuzumab emtansina vs. mediana de 9.5 meses que se alcanzó en el grupo de control.

El empeoramiento de las puntuaciones de FACT-B TOI se retrasó en el grupo de trastuzumab emtansina, comparado con el grupo de control (la mediana del tiempo hasta el avance de los síntomas fue 7.5 meses en el grupo de trastuzumab emtansina vs. 3.5 meses en el grupo control; HR, 0.58; p = 0.022).

Un estudio de fase II, de un grupo, abierto (TDM4374g) evaluó los efectos de trastuzumab emtansina en pacientes con enfermedad HER2 positiva, incurable y localmente avanzada, o CMM. Todos los pacientes habían sido tratados previamente con terapias dirigidas por HER2 (trastuzumab y lapatinib), y quimioterapia (antraciclina, taxano y capecitabina) en el escenario neoadyuvante, adyuvante, localmente avanzado, o metastásico. La mediana del número de agentes anti-cáncer que recibieron los pacientes en los escenarios fue de 8.5 (rango, 5-19) y en el escenario metastásico fue de 7.0 (rango, 3-17), incluyendo todos los agentes para el tratamiento del cáncer de mama. Los pacientes (n = 110) recibieron 3.6 mg/kg de trastuzumab emtansina por vía intravenosa cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los análisis clave de eficacia fueron ORR con base en una revisión radiológica independiente y la duración de la respuesta objetivo. La ORR fue del 32.7% (IC 95%: 24.1, 42.1), n = 36 pacientes que respondieron, tanto por revisión del CRI como del investigador. La mediana de la duración de respuesta según el CRI no se alcanzó (IC del 95%, 4.6 meses a no estimable).

Inmunogenicidad: Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de presentar una respuesta inmunitaria a trastuzumab emtansina. Entre 836 pacientes de seis estudios clínicos evaluados en distintos puntos de corte longitudinal para detectar respuestas a anticuerpos antiterapéuticos (ATA) a KADCYLA®, 44 pacientes (5.3%) obtuvieron un resultado positivo a anticuerpos anti-KADCYLA® en uno o más cortes posteriores a la dosis; 28 de ellos obtuvieron un resultado negativo en las muestras basales. Aún no se conoce la importancia clínica de los anticuerpos anti-trastuzumab emtansina.

Los resultados del ensayo de inmunogenicidad dependen en gran manera de diversos factores entre los que se incluyen la sensibilidad y especificidad del ensayo, la metodología del ensayo, el manejo de muestras, el tiempo de la recolección de muestras, los medicamentos concomitantes y las enfermedades subyacentes. Por estas razones, la comparación entre la incidencia de anticuerpos a KADCYLA® con la incidencia de los anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.

CONTRAINDICACIONES: KADCYLA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al trastuzumab emtansina o a cualquiera de sus excipientes. No se use en el embarazo ni la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se han realizado estudios clínicos de KADCYLA® en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicología reproductiva y del desarrollo con KADCYLA®.

Trastuzumab, un componente de KADCYLA®, puede causar daño o muerte fetal cuando se administra en mujeres embarazadas. Después de su comercialización se han reportado casos de oligohidramnios, algunos asociados con hipoplasia pulmonar fatal en mujeres embarazadas que recibían trastuzumab. Los estudios de maitansina en animales, una entidad con una relación química muy cercana de la misma clase maitansinoide que DM1, sugieren que es de esperar que el DM1, el componente citotóxico de inhibición de los microtúbulos en KADCYLA®, sea teratógeno y potencialmente embriotóxico. No se administre KADCYLA® en mujeres embarazadas. Las mujeres que se embarazan deben contactar a su médico, quien les debe informar sobre el posible daño para el feto. Si se da tratamiento con KADCYLA® a una mujer embarazada, se recomienda mantener un monitoreo estrecho bajo un equipo multidisciplinario.

Mujeres fértiles: Se debe recomendar a las pacientes el uso de anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con KADCYLA® y durante al menos 7 meses después de concluir el mismo.

Lactancia: Se desconoce si KADCYLA® se excreta en la leche materna. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, y debido al potencial de reacciones adversas graves en los bebés lactantes de madres tratadas con KADCYLA®, las mujeres deben suspender la lactancia antes de iniciar el tratamiento con KADCYLA®. Las mujeres pueden comenzar la lactancia 7 meses después de concluir el tratamiento.

Restricciones de uso en población especial:

Uso Pediátrico: No se han establecido la seguridad y eficacia de KADCYLA® en niños menores de 18 años.

Uso geriátrico: No hay suficientes datos para establecer la seguridad y eficacia de KADCYLA® en pacientes de 75 años o mayores.

Disfunción renal: Ver sección Dosis y vía de administración en Instrucciones Posológicas Especiales y Farmacocinética y farmacodinamia.

Disfunción hepática: Ver sección Dosis y vía de administración en Instrucciones Posológicas Especiales y Farmacocinética y farmacodinamia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos: Se ha evaluado la seguridad de KADCYLA® en 1871 pacientes en estudios clínicos. La Tabla 2 resume las reacciones adversas al medicamento (RAM) reportadas en asociación con el uso de KADCYLA® en estudios clínicos.

En esta sección, se utilizaron las siguientes categorías de frecuencia: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10), poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100).

Tabla 2. Resumen de reacciones adversas al medicamento en pacientes tratados con KADCYLA®

Reacción (MedDRA)

KADCYLA®

Clase de órganos por sistema

Todos los grados (%)

(n = 1871)

Grado 3-5 (%)

(n = 1871)

Categoría de frecuencia

Trastornos de la sangre y sistema linfático

Trombocitopenia

24.9

8.7

muy común

Anemia

14.6

3.8

muy común

Neutropenia

8.1

2.6

común

Trastornos cardiacos

Disfunción Ventricular Izquierda

2.2

0.4

común

Trastornos de los ojos

Resequedad ocular

5.7

0.0

común

Incremento en el lagrimeo

4.1

0.0

común

Visión borrosa

4.0

0.0

común

Conjuntivitis

3.8

0.0

común

Trastornos gastrointestinales

Náusea

40.0

0.8

muy común

Estreñimiento

23.7

0.4

muy común

Vómito

19.9

1.0

muy común

Diarrea

19.2

0.7

muy común

Resequedad bucal

16.0

< 0.1

muy común

Dolor abdominal

15.9

0.9

muy común

Estomatitis

15.4

0.1

muy común

Dispepsia

8.0

0.1

común

Trastornos generales y de la administración

Fatiga

36.8

2.5

muy común

Pirexia

23.0

0.2

muy común

Astenia

16.3

1.1

muy común

Escalofríos

10.3

< 0.1

muy común

Edema periférico

8.1

0.1

común

Trastornos hepatobiliares

Insuficiencia hepática

0.1

0.1

poco frecuente

Hiperplasia regenerativa nodular

0.1

0.0

poco común

Hipertensión portal

0.3

0.1

poco común

Trastornos del sistema inmune

Hipersensibilidad al fármaco

2.6

0.1

común

Infecciones e infestaciones

Infección de las vías urinarias

11.9

0.4

muy común

Lesión, envenenamiento y trastornos por el procedimiento

Reacción relacionada con la infusión

4.0

0.3

común

Investigaciones

Incremento en las transaminasas

24.2

7.2

muy común

Incremento en fosfatasa alcalina sérica

5.3

0.5

común

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Hipocaliemia

11.0

2.4

muy común

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Dolor musculoesquelético

35.5

2.4

muy común

Artralgia

18.9

0.6

muy común

Mialgia

12.94

0.3

muy común

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza

28.1

0.6

muy común

Neuropatía periférica

22.8

1.3

muy común

Mareos

9.5

0.2

común

Disgeusia

6.4

0.0

común

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

11.7

0.2

muy común

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Epistaxis

24.3

0.4

muy común

Tos

19.5

0.1

muy común

Disnea

13.4

1.5

muy común

Neumonitis

0.7

0.1

poco común

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

Erupción

12.4

0.3

muy común

Prurito

6.0

< 0.1

común

Trastornos vasculares

Hemorragia

34.8

2.2

muy común

Hipertensión

6.5

1.7

común


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: No se han hecho pruebas de carcinogenicidad de trastuzumab emtansina.

Mutagenicidad: No se observó evidencia de actividad mutagénica en valoraciones de mutación bacteriana inversa in vitro de DM1. En una valoración in vivo de micronúcleos de trastuzumab emtansina en monos cinomolgos, no se observó evidencia de daño cromosómico en las células de la médula ósea. Sin embargo, en una valoración de micronúcleos de médula ósea de rata, DM1 fue positivo para formación de micronúcleos después de una sola dosis en el rango medido de concentración de DM1 en humanos que recibieron trastuzumab emtansina, lo que confirma que KADCYLA® es aneugénico y/o clastogénico.

Teratogenicidad: No se han realizado estudios específicos sobre desarrollo embriofetal en animales con trastuzumab emtansina. Se ha identificado la toxicidad de trastuzumab sobre el desarrollo embriofetal en escenarios clínicos, aunque no se predijo en el programa no clínico. Además, se ha identificado la toxicidad de la maitansina sobre este desarrollo en estudios no clínicos, que sugieren que DM1, el componente del fármaco maitansinoide citotóxico inhibidor de los microtúbulos en trastuzumab emtansina, será similarmente teratógeno y potencialmente embriotóxico.

Afección de la Fecundidad: No se han realizado estudios específicos sobre fecundidad con trastuzumab emtansina. Sin embargo, con base en los resultados de estudios generales de toxicidad animal, se pueden esperar efectos adversos sobre la fecundidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios formales de interacción entre medicamentos con KADCYLA® en humanos. Los estudios de metabolismo in vitro en microsomas hepáticos humanos sugieren que el DM1, un componente de trastuzumab emtansina, se metaboliza principalmente por CYP3A4 y, a menor grado, por CYP3A5. El DM1 no induce ni inhibe el metabolismo mediado por el P450 in vitro. Se debe tener precaución al coadministrar KADCYLA® con inhibidores potentes del CYP3A.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En la siguiente tabla se muestran las anormalidades de laboratorio observadas en pacientes tratados con KADCYLA® en el estudio clínico TDM4370g/BO21977.

Tabla 3. Anormalidades de Laboratorio en los Pacientes del Estudio TDM4370g/BO21977

Trastuzumab Emtansina

Parámetro

Todos los grados %

Grado 3%

Grado 4%

Hepático

Incremento en la Bilirrubina

21

< 1

0

Incremento en la AST

98

8

< 1

Incremento en la ALT

82

5

< 1

Hematológico

Disminución en las Plaquetas

85

14

3

Disminución en la Hemoglobina

63

5

1

Disminución en los Neutrófilos

41

4

< 1

Potasio

Disminución en el Potasio

35

3

< 1

PRECAUCIONES GENERALES:

General: Los pacientes tratados con KADCYLA® deben tener estatus tumoral para HER2 positivo confirmado, valorado por sobreexpresión de la proteína HER2 o amplificación del gen.

Toxicidad pulmonar: Se han reportado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo neumonitis, en algunos casos causando síndrome de dificultad respiratoria o un resultado fatal, en estudios clínicos con KADCYLA® (ver sección Reacciones secundarias y adversas). Los signos y síntomas incluyen disnea, tos, fatiga e infiltrados pulmonares.

Se recomienda suspender permanentemente el tratamiento con KADCYLA® en pacientes con diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis. Los pacientes con disnea en reposo debido a complicaciones de una malignidad avanzada y comorbilidades pueden tener un mayor riesgo de eventos pulmonares.

Hepatotoxicidad: Se ha observado hepatotoxicidad, predominantemente en forma de incrementos asintomáticos en las concentraciones de transaminasas séricas (transaminitis grado 1-4), bajo el tratamiento con KADCYLA® en estudios clínicos (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

En general, las elevaciones de transaminasas fueron transitorias y presentaron una elevación pico el día 8 después de la terapia y una recuperación posterior a grado 1 o menos antes del siguiente ciclo. También se ha observado un efecto acumulativo de KADCYLA® en las transaminasas. Los pacientes con transaminasas elevadas mejoraron a grado 1 o al valor normal dentro de un lapso de 30 días desde la última dosis de KADCYLA® en la mayoría de los casos. En estudios clínicos se han observado trastornos hepatobiliares graves, incluyendo hiperplasia regenerativa nodular y algunos con desenlace mortal debido a la lesión hepática inducida por el medicamento. Es posible que los casos observados se hayan confundido con enfermedades concomitantes y/o medicamentos concomitantes con potencial hepatotóxico conocido.

La función hepática debe monitorearse antes del inicio del tratamiento y de cada dosis de KADCYLA®. Las reducciones o interrupción de la dosis por aumento en las transaminasas y bilirrubina total en suero se especifican en la sección Dosis y vía de administración.

No se ha estudiado a KADCYLA® en pacientes con transaminasas séricas > 2.5 x LSN o bilirrubina total > 1.5 x LSN antes de iniciar el tratamiento. El tratamiento de pacientes con transaminasas séricas > 3 x LSN y bilirrubina concomitante total > 2 x LSN con KADCYLA® se debe suspender permanentemente.

Se han identificado casos de hiperplasia regenerativa nodular (HRN) hepática a partir de biopsias realizadas en pacientes tratados con KADCYLA®. La HRN es una afección hepática rara que se caracteriza por una transformación benigna y amplia del parénquima hepático en nódulos regenerativos pequeños; la HRN puede causar hipertensión portal no cirrótica. El diagnóstico de HRN sólo se puede confirmar por histopatología. La HRN debe considerarse en todos los pacientes con síntomas clínicos de hipertensión portal y/o patrón similar a la cirrosis observado en alguna exploración de tomografía computarizada (TC) del hígado, pero con transaminasas normales y sin ninguna otra manifestación de cirrosis. Disfunción Ventricular Izquierda: Los pacientes tratados con KADCYLA® tienen mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda. Se ha observado una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 40% en pacientes tratados con KADCYLA®, por lo que existe el riesgo potencial de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) sintomática. Se debe realizar una prueba de función cardiaca estándar (ecocardiograma) o ventriculografía (MUGA, por sus siglas en inglés) antes del inicio y a intervalos regulares (por ej., cada tres meses) durante el tratamiento con KADCYLA®. No se ha estudiado el tratamiento con KADCYLA® en pacientes con FEVI < 50% antes de iniciar el tratamiento. En la sección Dosis y vía de administración se dan pautas específicas para la modificación de la dosis y la suspensión del tratamiento.

Reacciones Relacionadas con la Infusión: No se ha estudiado el tratamiento con KADCYLA® en pacientes en quienes se ha suspendido permanentemente el trastuzumab debido a reacciones relacionadas con la infusión (RRI); no se recomienda el tratamiento con KADCYLA® en estos pacientes.

Se han reportado reacciones relacionadas con la infusión, caracterizadas por uno o más de los siguientes síntomas -enrojecimiento, escalofríos, pirexia, disnea, hipotensión, sibilancia, broncoespasmo y taquicardia- en estudios clínicos de KADCYLA®. En general, los síntomas no fueron graves (ver sección Reacciones secundarias y adversas). En la mayoría de los pacientes, las reacciones se resolvieron después de unas horas o un día después de terminada la infusión. Se debe interrumpir el tratamiento con KADCYLA® en pacientes con IRR graves. Se debe suspender permanentemente el tratamiento con KADCYLA® en caso de una reacción relacionada con la infusión que ponga en riesgo la vida (ver sección Dosis y vía de administración).

Reacciones de Hipersensibilidad: Se debe observar de cerca a los pacientes para detectar reacciones de hipersensibilidad, en especial durante la primera infusión. Se ha observado hipersensibilidad, incluyendo reacciones graves tipo anafiláctico, en estudios clínicos con tratamiento con KADCYLA®. Se deben tener medicamentos para tratar tales reacciones, así como equipo de emergencia, para su uso inmediato en caso de una reacción.

Hemorragia: Se han reportado casos de eventos hemorrágicos, incluyendo hemorragia en el sistema nervioso central, respiratorio y gastrointestinal, con KADCYLA® algunos de estos eventos de sangrado tuvieron resultados fatales. En algunos de los casos observados, los pacientes también estaban bajo terapia anticoagulación, terapia antiplaquetaria o tenían trombocitopenia, en otros no hubo factores de riesgo adicionales. Tenga cuidado con estos agentes y considere una supervisión adicional cuando sea médicamente necesario un uso concomitante.

Trombocitopenia: Se ha reportado trombocitopenia, o disminución en los recuentos plaquetarios, en pacientes que participaron en estudios clínicos de KADCYLA®. La mayoría de estos pacientes presentaron eventos Grado 1 ó 2 (≥ 50,000/mm3), con el nadir en el día 8 y en general mejoraron a grado 0 ó 1 (≥ 75,000/mm3) para la siguiente dosis programada. En estudios clínicos, la incidencia y la gravedad de la trombocitopenia fueron mayores en pacientes asiáticos.

Se debe mantener bajo monitoreo estrecho a los pacientes con trombocitopenia (< 100,000/mm3) y a los pacientes bajo tratamiento anticoagulante mientras reciban tratamiento con KADCYLA®. Se recomienda monitorear los recuentos plaquetarios antes de cada dosis de KADCYLA®. No se ha estudiado KADCYLA® en pacientes con recuentos plaquetarios < 100,000/mm3 antes de iniciar el tratamiento. En caso de una disminución en el recuento plaquetario a Grado 3 o mayor (< 50,000/mm3), no administrar KADCYLA® hasta que los recuentos plaquetarios se recuperen a Grado 1 (≥ 75,000/mm3). Ver sección Dosis y vía de administración.

Neurotoxicidad: En estudios clínicos de KADCYLA® se ha reportado neuropatía periférica, principalmente Grado 1 y predominantemente sensorial. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con KADCYLA® en pacientes con neuropatía periférica Grado 3 ó 4, hasta que los síntomas se resuelvan o mejoren a ≤ Grado 2. Se debe mantener bajo monitoreo clínico continuo a los pacientes para detectar signos/síntomas de neurotoxicidad.

Extravasación: En estudios clínicos de KADCYLA® se han observado reacciones secundarias a la extravasación. En general, estas reacciones fueron leves, incluyendo eritema, sensibilidad, irritación en la piel, dolor o hinchazón en el sitio de infusión. Estas reacciones se han observado con mayor frecuencia a las 24 horas de la infusión. En este momento se desconoce el tratamiento específico para la extravasación de KADCYLA®. El sitio de infusión se debe mantener bajo monitoreo para detectar posible infiltración subcutánea durante la administración del fármaco.

Efectos en la capacidad de conducir o de operar maquinaria: No se han hecho estudios para evaluar los efectos en la capacidad de conducir o de operar maquinaria. Debe advertirse a los pacientes que sientan síntomas relacionados a la infusión de no manejar u operar maquinaria hasta que los síntomas desaparezcan completamente.

Pruebas de Laboratorio: Ver sección de Hepatotoxicidad y trombocitopenia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Intravenosa.

Para evitar errores en la administración del medicamento, es importante verificar las etiquetas de los frascos, para asegurarse de que el fármaco que se está preparando y administrando es KADCYLA® (trastuzumab emtansina) y no trastuzumab.

La terapia con KADCYLA® sólo se debe administrar bajo supervisión de un profesional médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer.

Los pacientes tratados con KADCYLA® deben tener estatus tumoral para HER2 positivo, definido como una puntuación de 3+ por inmunohistoquímica (IHQ) o una proporción de ≥ 2.0 por hibridación in situ (ISH) evaluada mediante una prueba validada.

Con el fin de mejorar la rastreabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial del producto y el número de lote administrado deberá registrarse (o declararse) con claridad en el expediente del paciente.

La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico que prescribe.

La reconstitución y dilución de KADCYLA® debe ser realizada por un profesional de la atención médica y se debe administrar como infusión intravenosa (ver sección Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). No se debe administrar como bolo intravenoso.

Esquema: La dosis recomendada de KADCYLA® es 3.6 mg/kg administrada como infusión intravenosa cada 3 semanas (ciclo de 21 días) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La dosis inicial se administra como infusión intravenosa de 90 minutos. Se debe mantener a los pacientes bajo observación durante la infusión, y durante al menos 90 minutos después de la dosis inicial, observando si se presenta fiebre, escalofríos, u otra reacción relacionada con la infusión. Se debe monitorear de cerca el sitio de infusión para detectar posible infiltración subcutánea durante la administración del fármaco (ver sección Precauciones generales, Extravasación).

Si las infusiones previas fueron bien toleradas, se pueden administrar las siguientes dosis de KADCYLA® como infusiones de 30 minutos y se debe mantener a los pacientes bajo observación durante las infusiones, y por lo menos durante 30 minutos después de la infusión.

La tasa de infusión de KADCYLA® se debe disminuir o interrumpir en caso de que el paciente desarrolle síntomas relacionados con la infusión (ver sección Precauciones generales). Suspenda KADCYLA® en caso de reacciones a la infusión que pongan en riesgo la vida.

Retraso en la dosis o dosis faltante: En caso de que haya faltado una dosis planeada, se deberá administrar lo antes posible; no espere al siguiente ciclo planeado. El esquema de administración se debe ajustar para mantener un intervalo de 3 semanas entre dosis. La infusión se puede administrar a la tasa que el paciente toleró en la infusión más reciente.

Modificaciones en la dosis: Para el manejo de los eventos adversos sintomáticos es posible que se requiera una interrupción temporal, una reducción de dosis o suspensión del tratamiento con KADCYLA®, según se indica en las pautas de las Tablas 4-8.

La dosis de KADCYLA® no se debe aumentar después de hacer una reducción en la misma.

Tabla 4. Esquema de Reducción de Dosis

Esquema de reducción en la dosis

Nivel de dosis

Dosis inicial

3.6 mg/kg

Primera reducción de dosis

3 mg/kg

Segunda reducción de dosis

2.4 mg/kg

Requerimiento de una mayor reducción de dosis

Suspender el tratamiento

Tabla 5. Lineamientos de Modificación de Dosis por Incremento en las Transaminasas (AST/ALT) (ver sección Precauciones generales, Hepatotoxicidad)

Grado 2

(> 2.5 a 5 x el LSN)

Grado 3

(> 5 a 20 x el LSN)

Grado 4

(> 20 x el LSN)

Tratar al mismo nivel de dosis

No administrar KADCYLA® hasta que AST/ALT se recuperen a Grado ≤ 2, y luego reducir un nivel de dosis

Suspender KADCYLA®

ALT = alanina transaminasa; AST = aspartato transaminasa; LSN = límite superior de lo normal.

Tabla 6. Lineamientos para la Modificación de la Dosis en Caso de Hiperbilirrubinemia (ver sección Precauciones generales, Hepatotoxicidad)

Grado 2

(> 1.5 a 3 x el LSN)

Grado 3

(> 3 a 10 x el LSN)

Grado 4

(> 10 x el LSN)

No administrar KADCYLA® hasta que la bilirrubina total se recupere a Grado ≤ 1, y seguir tratando al mismo nivel de dosis

No administrar KADCYLA® hasta que la bilirrubina total se recupere a Grado ≤ 1 y reducir un nivel de dosis

Suspender KADCYLA®

Tabla 7. Lineamientos para la Modificación de la Dosis en Caso de Trombocitopenia (ver sección Precauciones generales, Trombocitopenia)

Grado 3

Grado 4

25,000 a < 50,000/mm3

< 25,000/mm3

No administrar KADCYLA® hasta que el recuento plaquetario se recupere a ≤ Grado 1 (≥ 75,000/mm3), y seguir tratando al mismo nivel de dosis

No administrar KADCYLA® hasta que el recuento plaquetario se recupere a ≤ Grado 1 (≥ 75,000/mm3), y reducir un nivel de dosis

Tabla 8. Modificación de la dosis en Caso de Disfunción Ventricular Izquierda (ver sección Precauciones generales, Disfunción Ventricular Izquierda)

ICC sintomática

FEVI < 40%

FEVI 40% a ≤ 45% y la disminución es ≥ 10% puntos con respecto al basal

FEVI 40% a ≤ 45% y la disminución es < 10% puntos con respecto al basal

FEVI > 45%

Suspender KADCYLA®

No administrar KADCYLA®.

Repetir la valoración de FEVI a las 3 semanas. Si se confirma una FEVI < 40%, suspender KADCYLA®

No administrar KADCYLA®.

Repetir la valoración de FEVI a las 3 semanas. Si la FEVI no se ha recuperado a un margen de 10% con respecto al basal, suspender KADCYLA®

Continuar el tratamiento con KADCYLA®.

Repetir la valoración de FEVI a las 3 semanas

Continuar el tratamiento con KADCYLA®.

ICC: Insuficiencia Cardiaca Congestiva.

Instrucciones Posológicas Especiales:

Ancianos: No se requiere ajustar la dosis de KADCYLA® en pacientes ≥ 65 años (ver sección Restricciones de uso en población especial. Uso geriátrico).

Niños: La seguridad y eficacia de KADCYLA® en pacientes pediátricos no se han establecido.

Disfunción Renal: No se requiere ajustar la dosis inicial de KADCYLA® en pacientes con disfunción renal leve o moderada (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia). La necesidad potencial de ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal grave no se puede determinar debido a que los datos son insuficientes.

Disfunción Hepática: No se requiere de ningún ajuste a la dosis inicial para los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (véase la sección Farmacocinética en poblaciones especiales). No se ha estudiado a KADCYLA® en pacientes con insuficiencia hepática severa. El tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática deberá efectuarse con precaución debido a la hepatotoxicidad conocida observada con KADCYLA® (véase la sección Precauciones Generales).

Manejo y eliminación: Es preciso utilizar técnicas asépticas adecuadas. Se deben utilizar los procedimientos adecuados para la preparación de medicamentos quimioterapéuticos.

El producto reconstituido no contiene conservadores y es para un solo uso. Deseche toda porción no utilizada.

• Con una jeringa estéril, inyecte lentamente 5 mL de agua estéril para uso inyectable en el frasco de 100 mg u 8 mL de agua estéril para uso inyectable en el frasco de 160 mg de trastuzumab emtansina.

• Mueva el frasco con un suave movimiento rotatorio hasta que se disuelva por completo. ¡NO LO AGITE!

• Almacene el trastuzumab emtansina reconstituido de 2- 8ºC; deseche el trastuzumab emtansina no utilizado después de 24 horas.

Se debe hacer una inspección visual de la solución reconstituida para detectar partículas y decoloración, antes de su administración. La solución reconstituida debe estar libre de partículas visibles, de tono claro a levemente opalescente. El color de la solución reconstituida debe ser de incoloro a café pálido. No utilice la solución reconstituida si contiene partículas visibles, si está nebulosa o decolorada.

Instrucciones de dilución: Determine el volumen de solución requerido con base en una dosis de 3.6 mg trastuzumab emtansina/kg peso corporal (ver sección Dosis y vía de administración):

Volumen (mL)

=

Peso corporal (kg) x dosis (mg/kg)

20 mg/mL (concentración de la solución reconstituida)

Se debe retirar la cantidad correspondiente de solución del frasco para agregarla a una bolsa de infusión con 250 ml de cloruro de sodio al 0.45% o cloruro de sodio al 0.9%. No se debe utilizar solución de dextrosa (5%). Se puede utilizar cloruro de sodio al 0.45% sin filtro en línea 0.2 ó 0.22- μm (absortivo no proteico). Si se utiliza cloruro de sodio al 0.9% para infusión, se requiere un filtro en línea de 0.2 ó 0.22 μm (absortivo no proteico). Una vez preparada la infusión, se debe administrar de inmediato. De no utilizarse de inmediato, se puede almacenar hasta por 24 horas en un refrigerador de 2°C-8°C. La infusión no se puede congelar ni agitar durante el almacenamiento. Incompatibilidades: No se debe utilizar solución de dextrosa (5%), dado que causa una agregación de la proteína.

El trastuzumab emtansina no se debe mezclar ni diluir con otros medicamentos.

Empaque: Según los requerimientos locales.

Bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) o poliolefina libre de látex y libre de PVC.

Eliminación de medicamentos no utilizados/caducos: Se debe minimizar la liberación de los productos farmacéuticos en el medio ambiente. No se deben eliminar los medicamentos en las aguas de desecho y se debe evitar su eliminación en el agua de desecho doméstica. Utilice los “sistemas de recolección” establecidos, si es que están disponibles en su localidad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación: No hay ningún antídoto conocido para sobredosis de trastuzumab emtansina. En caso de una sobredosis, se debe mantener al paciente bajo monitoreo estrecho. Se han reportado casos de sobredosis con el tratamiento con trastuzumab emtansina, la mayoría asociados con trombocitopenia, y en un caso la muerte. En el caso fatal, el paciente recibió trastuzumab emtansina 6 mg/kg incorrectamente y murió aproximadamente a las 3 semanas después de la sobredosis; no fue establecida una causa de muerte ni la relación con KADCYLA®.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con polvo liofilizado 100 mg de Trastuzumab emtansina.

Caja con un frasco ámpula con polvo liofilizado 160 mg de Trastuzumab emtansina.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Frasco ámpula: Los frascos ámpulas se deben almacenar de 2-8°C.

Este medicamento no se debe utilizar después de la fecha de caducidad (EXP) que aparece en el paquete.

Vida media de la solución reconstituida: Los frascos ámpula del producto reconstituido con agua estéril para inyección se deben usar inmediatamente después de su reconstitución. De no usarse de inmediato, los frascos reconstituidos se pueden almacenar hasta por 24 horas de 2-8°C, y después de ello se deberán desechar.

La solución reconstituida no se debe congelar.

Vida media de la solución para infusión con el producto reconstituido: La solución de trastuzumab emtansina reconstituida diluida en bolsas de cloruro de polivinilo (PVC) o poliolefina libre de látex y libre de PVC con Inyección de cloruro de sodio al 0.9%, o Inyección de cloruro de sodio al 0.45%, se pueden almacenar de 2-8°C hasta por 24 horas antes de usarse. Es posible que se observen partículas bajo almacenamiento en caso de diluir con Inyección de cloruro de sodio al 0.9%, por lo tanto, se requiere un filtro en línea de 0.2 ó 0.22 μm (absortivo no proteico) para su administración (ver sección Dosis y vía de administración).

No congelar la solución para infusión con el producto reconstituido.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Este medicamento deberá ser prescrito y administrado únicamente por médicos especialistas en Oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica y/o anticuerpos monoclonales. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

o al correo: mexico.info@roche.com

Titular del Registro:

F. Hoffmann-La Roche, Ltd.

Grenzacherstrasse 124,

4070 Basilea, Suiza

Representante legal en México:

PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.

Cerrada de Bezares No. 9,

Col. Lomas de Bezares, C.P. 11910, Deleg. Miguel Hidalgo,

Ciudad de México, México

Reg. Núm. 166M2013, SSA IV