FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La jeringa con polvo contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado como terapia hormonal (TH) para el tratamiento de los signos y síntomas ocasionados por la deficiencia estrogénica asociada a la menopausia y para la prevención de osteoporosis en mujeres peri y posmenopáusicas con útero intacto.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: JUVENUM® es una suspensión inyectable elaborada con una tecnología de liberación modificada de hormonas esteroidales que se basa en la formación de microesferas sin el uso de polímeros como modificadores de la liberación. Estas microesferas son partículas esféricas menores de 100 micras que al ser administradas intramuscularmente en forma de suspensión, permiten tener una liberación prolongada del estradiol a lo largo de 4 semanas y la liberación de las microesferas de progesterona entre 10 a 12 días. JUVENUM® es una suspensión inyectable de estradiol (17-ß estradiol) como estrógeno y de progesterona como progestágeno, ambos en la misma forma molecular que las hormonas endógenas.

Farmacocinética:

Estradiol:

Absorción: Después de una administración intramuscular de JUVENUM® con 1 mg de estradiol, la concentración plasmática máxima osciló entre 162.72 pg/ml y 219.22 pg/ml y se observó entre las primeras 3 y 12 horas después de la administración.

Distribución: Alcanzada la concentración plasmática máxima, los niveles de estradiol decrecen los primeros 4 días a niveles plasmáticos entre 42.44 y 65.67 pg/ml y a partir de los 8 días se mantienen en concentraciones entre 20 y 35 pg/ml a lo largo de 30 días. Estas concentraciones plasmáticas de estradiol son semejantes al intervalo normal observado en la fase folicular temprana (24 a 75 pg/ml) de mujeres premenopáusicas.

Metabolismo: La vía parenteral disminuye los efectos hepáticos secundarios de la vía oral y aunado a las bajas dosis de estradiol, presenta un mejor perfil de seguridad que la vía oral.

Estudios in vitro e in vivo han mostrado que los estrógenos son metabolizados parcialmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Por lo tanto, los inductores e inhibidores del CYP3A4 pueden afectar el metabolismo de los mismos.

Excreción y eliminación: La farmacocinética de la vía intramuscular presenta tres fases de eliminación: una rápida en los primeros 2 días y la segunda (2-12 días) que presenta una vida media entre 7.24 ± 0.62 a 9.90 ± 3.64 día, para presentar una fase larga con características de cinética de pseudo-orden 0 con un mantenimiento de niveles superiores a los basales hasta 30 días.

Progesterona:

Absorción y distribución: La administración intramuscular de 20 mg de progesterona y 1 mg de estradiol presenta una absorción rápida que se manifiesta en concentraciones plasmáticas máximas de 5.35 a 8.82 ng/ml que se alcanzan entre las 7 y las 15 horas después de la administración, manteniéndose arriba de las concentraciones basales por 10 a 12 días.

Biodisponibilidad: La biodisponibilidad de la progesterona vía intramuscular representa alrededor de 90% de la biodisponibilidad que presenta vía oral.

Excreción y eliminación: La progesterona después de una administración intramuscular presenta una rápida absorción y luego una caída a las 12 horas, manteniéndose con concentraciones arriba de la basal por 10 a 12 días. La vida media de eliminación promedio (prom ±DE) de la progesterona por vía intramuscular es de 7.24 ± 0.62 a 9.90 ± 3.64 días.

Farmacodinamia: El síndrome climatérico es el resultado de la disminución de la función ovárica, en la que se encuentra presente una depleción en la producción de estrógenos y progesterona.

Parece ser que el aparato folicular experimenta un deterioro funcional progresivo con la edad, lo que conlleva cambios en los tejidos sensibles a los estrógenos, mucho antes de la menopausia. Muchas de estas modificaciones pueden iniciarse cuando la mujer todavía no ha cumplido los 40 años y anuncian, probablemente, las transformaciones endocrinas más evidentes caracterizadas por sofocos, cambios en la reactividad vascular e inicio de la osteoporosis. En conclusión, el ovario en fase de regresión muestra alteraciones cuantitativas y cualitativas en su unidad primaria: el folículo.

El estradiol es el estrógeno fisiológico más potente, además de conservar la mayor afinidad por los receptores estrogénicos, especialmente en el hipotálamo, hipófisis, útero, vagina, mamas y hueso. Dentro de los efectos importantes están la reducción del colesterol LDL y el aumento del colesterol HDL, así como la disminución de la resistencia vascular periférica. El estradiol absorbido por una vía no oral elude el efecto de primer paso en el hígado y el rápido metabolismo vinculado con este efecto. La administración parenteral de este fármaco tiene un menor efecto sobre el hígado cuando la dosis es equivalente a la que se toma por vía oral, lo que tiene ventajas y desventajas. Por ejemplo, los estrógenos parenterales tienen poco efecto sobre los triglicéridos (siendo una ventaja en algunas mujeres con hipertrigliceridemia) y menos efecto sobre los factores de coagulación y el sustrato de renina. Sin embargo, esta vía de administración tiene efecto sobre los cambios favorables del colesterol, relacionados con la administración oral.

Después de 6 meses de tratamiento con JUVENUM® no hubo modificaciones en los niveles de colesterol y HDL y se observó ligera mejoría en las concentraciones glucosa (p < 0.5).

La terapia estrogénica sola produce un efecto estimulante en la proliferación endometrial con incremento en la frecuencia de hiperplasia endometrial y consecuentemente el riesgo de carcinoma de endometrio. Para eliminar este riesgo de hiperplasia endometrial se requiere adicionar un progestágeno a la TH, indicada para mujeres con útero. Con el uso de estrógenos solos existe una incidencia de 18-32% de hiperplasia endometrial, a menudo con atipias citológicas que indican una lesión premaligna. Agregando 7 días de tratamiento con gestágenos cada mes, la tasa de hiperplasia disminuye a 3%. Aumentando el tiempo de administración con gestágenos de 12 a 13 días, la incidencia de hiperplasia disminuye a menos de 1%. La progesterona es el progestágeno más recomendado en el uso combinado de la TH considerando que mantiene adecuadas propiedades de protección endometrial y una buena actividad antiandrogénica.

Después de seis meses de tratamiento con JUVENUM® no se presentó ningún caso de hiperplasia endometrial y 90% de las mujeres presentaron amenorrea.

El efecto de JUVENUM® sobre la calidad de vida fue positivo, principalmente en los dominios de ansiedad, depresión, vasomotor y sexual.

Estudios clínicos: Eficacia en la sintomatología vasomotora y vulvovaginal. En un estudio clínico de eficacia y seguridad realizado en 103 mujeres peri y posmenopáusicas con sintomatología vasomotora y vulvovaginal, administrando tres diferentes dosis de estradiol/progesterona cada 30 ± 3 días, durante 6 meses consecutivos: 0.5 mg de estradiol/15 mg de progesterona; 1.0 mg de estradiol/ 20 mg de progesterona y 1.0 mg de estradiol/30 mg de progesterona, evidenciándose:

Efecto sobre los síntomas vasomotores: La reducción de la sintomatología vasomotora al final del sexto mes de tratamiento fue de 84% con la dosis de 0.5 mg de E2/15 mg de P4, 89% con la dosis de 1 mg de E2/20 mg de P4 y 93% con la dosis de 1 mg de E2/30 mg de P4.

La intensidad de los bochornos evaluada a los 6 meses presentó una disminución estadísticamente significativa (p < 0.05) en los tres niveles de dosis. En la evaluación a los 3 meses, el descenso de bochornos moderados fue mayor en el tratamiento B (1.0 mg de E2/20 mg de P4) al compararlos con los tratamientos A y C (0.5 mg E2/15 mg de P4 y 1.0 mg de E2/30 mg de P4 respectivamente) (p < 0.05).

Al final del seguimiento no hubo diferencias significativas entre los tres tratamientos en cuanto a las proporciones del descenso (p > 005).

Efecto sobre los síntomas vulvovaginales: Los síntomas vulvovaginales (sequedad vaginal, irritación y prurito vulvar y vaginal, disuria, dispareunia y sangrado postcoital) disminuyeron significativamente en los tres grupos (p < 0.05).

La dispareunia tuvo también un descenso importante en el grupo B (1.0 mg de E2/20 mg de P4) (p < 0.05).

La proporción de voluntarias con sangrado postcoital fue baja en relación con el resto de los síntomas vulvovaginales observados en la etapa basal y desapareció totalmente en los tres grupos de tratamiento.

Calidad de vida: La calidad de vida (escala de Utian) de las participantes mostró una mejoría significativa (p < 0.05) en los dominios ocupacional (tratamientos A y C) y emocional (tratamientos A y B), los dominios de salud y sexual no mostraron una mejoría significativa (p > 0.05.)

Seguridad: Se evaluó la seguridad endometrial utilizando los siguientes parámetros: espesor endometrial identificado a través de ultrasonido endovaginal y biopsia de endometrio.

Seguridad endometrial:

Resultado de estudios de ultrasonido: El espesor endometrial basal en el grupo de perimenopáusicas fue de 5.4 mm y el valor final de 4.9 mm. En el grupo de posmenopáusicas, el espesor endometrial basal fue de 3.4 mm y el valor final de 3.0 mm.

Resultado de la biopsia de endometrio: Se efectuaron un total de 55 biopsias de endometrio en las cuales después de 6 meses de tratamiento continuo no se encontró ningún reporte histológico de hiperplasia endometrial.

Efecto sobre el patrón de sangrado uterino o manchado: Los efectos de la suspensión inyectable de microesferas de estradiol/progesterona sobre el sangrado o manchado uterino (spotting) fueron registrados durante 6 meses consecutivos en el diario de la paciente y reportados en las visitas programadas.

En 58 mujeres perimenopáusicas, la duración de los días de manchado (spotting)/sangrado de su patrón menstrual basal se mantuvo sin cambios a lo largo de los seis ciclos de tratamiento con las tres dosis.

De las 45 mujeres posmenopáusicas, las que presentaron la mayor proporción de episodios de manchado (spotting)/sangrado fueron las que recibieron el tratamiento de 1 mg de estradiol/30 mg de progesterona (6 de 15 mujeres) con una duración de 1 a 5 días. Noventa por ciento de las mujeres presentaron amenorrea a los 6 meses.

Eventos adversos: Los tres tratamientos mostraron una tolerabilidad local y sistémica satisfactoria después de la administración de 545 inyecciones mensuales.

En cuanto a la tolerabilidad local, el dolor en el sitio de inyección fue el evento clasificado como muy común y la inflamación en el sitio de inyección fue observada como evento común.

En relación con los eventos adversos sistémicos, la cefalea seguida de mastalgia fueron los eventos observados como muy común, y la irritabilidad, mareo, nerviosismo y visión borrosa se observaron como evento común durante el estudio.

Los eventos adversos observados con frecuencia muy común (≥ 10%) fueron cefalea, dolor en el sitio de administración intramuscular e inflamación pélvica y común (≥1% a < 10%), palpitaciones, taquicardia, anorexia, aumento de apetito, irritabilidad, mareo, ardor y aumento de volumen en el sitio de la inyección, aumento de espesor endometrial, cólico menstrual, mastalgia y retención de líquidos.

CONTRAINDICACIONES: Embarazo y lactancia, antecedentes o sospecha de cáncer de mama, presencia activa o antecedentes de tromboembolismo arterial o venoso, disfunción o enfermedad hepática, enfermedades renales severas, trastornos metabólicos de los lípidos. Cáncer endometrial o hiperplasia endometrial, hipersensibilidad a cualquiera de los principios activos y sangrado vaginal de causa desconocida.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: JUVENUM® no debe administrarse si se sospecha embarazo o la paciente está embarazada. Tampoco debe ser empleado durante la lactancia, ya que pequeñas dosis de las hormonas pueden excretarse por la leche humana.

La TH no está indicada durante el embarazo o la lactancia. Si se presenta embarazo durante el tratamiento con JUVENUM® debe suspenderse inmediatamente.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Cuando se administra JUVENUM® puede presentarse goteo o sangrado intermenstrual, náuseas, mastalgia, edema (por retención de líquido) y cefalea.

Todas estas manifestaciones son discretas y pueden presentarse durante los dos o tres primeros ciclos de tratamiento. Estas manifestaciones pueden ceder al continuarse el tratamiento.

Después de 6 meses de administración intramuscular mensual en 103 mujeres peri y posmenopáusicas de JUVENUM® se observó que los principales eventos adversos determinados, como muy común (≥ 10%) fueron cefalea, dolor leve a moderado en el sitio de inyección e inflamación pélvica. Entre los eventos considerados como común (≥1% a < 10%) se encontraron palpitaciones, taquicardia, anorexia, aumento de apetito, irritabilidad, mareo, nerviosismo, ardor, eritema y aumento de volumen del sitio de administración, todos ellos de leves a moderados; visión borrosa, ligero aumento de espesor endometrial, cólico menstrual, degeneración quística, mastalgia y edema (retención de líquido).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La estimación del riesgo en humanos se basa en la información toxicológica disponible individualmente para el estradiol y la progesterona durante los estudios de tolerancia sistémica, después de administraciones múltiples para evaluar una posible actividad carcinogénica. Sin embargo se debe considerar que el estradiol y la progesterona pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

Estudios epidemiológicos en gran escala con el uso de estrógenos y progestágenos con fines anticonceptivos y como terapia hormonal de reemplazo, no han revelado un riesgo elevado de defectos congénitos en hijos de mujeres que emplearon tales hormonas antes del embarazo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estrógenos, en general, pueden aumentar los efectos de los glucocorticoides. El uso de algunos antibióticos, como las tetraciclinas, ha provocado en casos aislados, una reducción de los niveles séricos de estradiol.

Algunos de los inductores del CYP3A4, como son las preparaciones como la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), fenobarbital, carbamazepina y rifampicina, podrían reducir las concentraciones plasmáticas de los estrógenos, posiblemente resultando en una disminución en el efecto terapéutico y/o cambios en el perfil de sangrado uterino.

Inhibidores del CYP3A4 como son: eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir y jugo natural de toronja, podrían incrementar las concentraciones plasmáticas de estrógenos y resultar en efectos adversos. Carbamazepina, difenilhidantoína, fenobarbital, rifabutina y rifampicina, pueden reducir el efecto progestagénico de la progesterona.

Interacciones con el alcohol: Se ha observado que la ingestión aguda o de grandes cantidades de alcohol, pueden incrementar las concentraciones séricas de estradiol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No obstante que se reconoce que el uso de hormonas sexuales puede alterar ciertos parámetros de las pruebas de laboratorio, en general, con el tratamiento de JUVENUM® a lo largo de 6 meses en 103 mujeres peri y posmenopáusicas, las pruebas de laboratorio no mostraron cambios significativos desde el punto de vista clínico o estadístico.

El uso de hormonas esteroideas puede afectar ciertos valores de laboratorio como son los de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal; por ejemplo, la globulina transportadora de corticosteroides y la relación lípido/lipoproteínas, los valores de los indicadores del metabolismo de los carbohidratos y los parámetros de coagulación y la fibrinólisis.

PRECAUCIONES GENERALES: Antes de iniciar la terapia hormonal con JUVENUM®, se requiere efectuar una historia clínica y un examen físico completo, para determinar todos los factores de riesgo para su uso, así como aquellas situaciones señaladas como contraindicaciones.

La terapia hormonal se indicará considerando el riesgo/ beneficio individual de la misma. Una vez iniciada la terapia hormonal, las evaluaciones subsecuentes se deben ajustar a las condiciones individuales de cada mujer basándose también en la normatividad establecida para ello. Sin embargo, independientemente de ello y de manera invariable en cada revisión clínica, debe ponerse especial cuidado en: la revisión de la presión arterial, la exploración mamaria y de órganos pélvicos, así como la toma de citología cervicovaginal, ésta última con la frecuencia adecuada.

En caso de cirugía electiva u hospitalización programada deberá suspenderse preferentemente el tratamiento, mínimo desde 4 semanas antes del evento quirúrgico.

El tratamiento con JUVENUM® deberá suspenderse inmediatamente en caso de detectar alguna contraindicación o en situaciones tales como: presencia de cefalea migrañosa frecuente o síntomas o signos de alarma para eventos vasculares cerebrales, ictericia colestática y síntomas o sospecha de eventos tromboembólicos o trombóticos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Administrar el contenido de una jeringa prellenada por vía intramuscular cada 30 ± 3 días.

En mujeres posmenopáusicas se debe administrar en cuanto sea prescrita.

En mujeres en etapa de transición menopáusica (aún con ciclos irregulares), iniciar preferentemente la primera aplicación 12 o 14 días después de la fecha del primer día del último periodo menstrual.

Las aplicaciones subsecuentes deben ser aplicadas cada 30 ± 3 días.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existen reportes de eventos adversos por sobredosis. Se desconoce la existencia de antídotos y es posible que llegue a presentarse hemorragia uterina por deprivación hormonal.

PRESENTACIONES:

Caja con una jeringa prellenada con polvo para reconstituir y una aguja estéril desechable en envase de burbuja, y una ampolleta con 1 ml de diluyente.

Caja con una jeringa prellenada con polvo para reconstituir y una aguja estéril desechable en envase de burbuja, y una ampolleta con 0.5 ml de diluyente.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Una vez abierto el estuche utilícese de inmediato el producto.

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