FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Empagliflozina 10 mg, 25 mg
Linagliptina 5 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: JARDIANZ® DPP está indicado como tratamiento complementario de un régimen de dieta y ejercicio físico para mejorar el control glucémico en los adultos con diabetes mellitus tipo 2.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética de la combinación de dosis fija: La velocidad y el grado de absorción de empagliflozina y de linagliptina en la combinación de empagliflozina/linagliptina son equivalentes a la biodisponibilidad de empagliflozina y de linagliptina cuando se administran como comprimidos individuales.

La farmacocinética de empagliflozina y de linagliptina ha sido ampliamente caracterizada en voluntarios sanos y en pacientes con DM2. No se observó ninguna diferencia clínicamente significativa en términos de farmacocinética entre los voluntarios sanos y los pacientes con DM2.

Farmacocinética de los componentes individuales:

Empagliflozina:

Absorción: Tras la administración por vía oral, empagliflozina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas pico alcanzadas en una mediana de tmax de 1.5 h postdosis. Las concentraciones plasmáticas se redujeron siguiendo un patrón bifásico con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta.

Con un régimen de una toma diaria, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de empagliflozina se alcanzaron para la quinta dosis. La exposición sistémica se incrementó de manera proporcional a la dosis en el caso de las dosis únicas y del estado de equilibrio, lo que sugiere una farmacocinética lineal con respecto al tiempo.

La ingesta de una comida con alto contenido graso y alto contenido calórico previo a la toma de 25 mg de empagliflozina dio lugar a una exposición ligeramente menor en comparación con la administración en ayunas. Este efecto no se consideró clínicamente relevante, con lo cual empagliflozina puede tomarse con las comidas o alejada de ellas.

Distribución: El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio se estimó en un valor de 73.8 L, sobre la base de un análisis de farmacocinética poblacional. Tras la administración de una solución oral de empagliflozina radiomarcada con [14C] a sujetos sanos, su distribución en los glóbulos rojos fue de aproximadamente el 36.8% y el índice de unión a las proteínas plasmáticas fue del 86.2%.

Biotransformación/Metabolismo: No se identificó ningún metabolito mayor de empagliflozina en el plasma humano; los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónidos (glucurónidos 2-O-, 3-O- y 6-O). La exposición sistémica de cada metabolito fue de menos del 10% del total del material relacionado con el fármaco. Los estudios in vitro sugirieron que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidación a través de las uridina 5"-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.

Eliminación: La vida media de eliminación terminal aparente de empagliflozina se estimó en 12.4 h, y la depuración oral aparente fue de 10.6 L/h sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional. Las variabilidades intersujeto y residuales de la depuración oral de empagliflozina fueron del 39.1% y del 35.8%, respectivamente. En concordancia con su vida media, en el estado de equilibrio se observó una acumulación de hasta un 22%, con respecto al AUC plasmático. Tras la administración de una solución oral de empagliflozina radiomarcada con [14C] a sujetos sanos, aproximadamente el 95.6% de la radioactividad relacionada con el fármaco se eliminó en las heces (41.2%) o en la orina (54.4%). La mayor parte de la radioactividad relacionada con el fármaco recuperada en las heces correspondió a fármaco original inalterado y aproximadamente la mitad de la radioactividad relacionada con el fármaco excretada en la orina era fármaco original inalterado.

Linagliptina:

Absorción: Tras la administración por vía oral, linagliptina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas pico alcanzadas en una mediana de tmax de 1.5 horas postdosis.

Tras la administración de un régimen de una toma diaria, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzaron para la tercera dosis. El AUC en plasma se incrementó aproximadamente un 33% luego de la administración de dosis de 5 mg en estado de equilibrio en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación intrasujeto e intersujeto para el AUC fueron bajos (12.6% y 28.5%, respectivamente). El AUC en plasma aumentó de una manera menor a la proporcional a la dosis.

La biodisponibilidad absoluta de la linagliptina es de aproximadamente el 30%. Dado que la coadministración de la linagliptina junto con una comida con alto contenido graso y alto contenido calórico no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética, la linagliptina puede administrarse junto con las comidas o alejada de ellas.

Distribución: Como resultado de la unión a los tejidos, la media del volumen aparente de distribución en estado de equilibrio tras la administración de una dosis intravenosa única de 5 mg de linagliptina a sujetos sanos es de aproximadamente 1 110 litros, lo cual indica que la linagliptina se distribuye ampliamente a los tejidos. La unión a las proteínas plasmáticas de la linagliptina es dependiente de la concentración, y se reduce de aproximadamente un 99% con 1 nmol/L a 75-89% con ≥ 30 nmol/L, lo que refleja la saturación de la unión a la DPP-4 conforme mayor es la concentración de linagliptina. Con concentraciones altas, en las cuales la saturación de DPP-4 es completa, un 70-80% de la linagliptina se unió a otras proteínas plasmáticas fuera de la DPP-4, con lo cual un 20-30% correspondió a fármaco no ligado en plasma.

Biotransformación/Metabolismo: El metabolismo desempeña un papel secundario en la eliminación de la linagliptina. Tras la administración de una dosis oral de linagliptina radiomarcada con [14C] de 10 mg, sólo el 5% de la radioactividad se excretó en la orina. El metabolito principal, con una exposición relativa del 13.3% de la dosis de linagliptina en estado de equilibrio, fue farmacológicamente inactivo y, por ende, no contribuye a la acción inhibitoria de la DPP-4 en plasma de la linagliptina.

Eliminación: Las concentraciones plasmáticas descendieron de manera al menos bifásica, con una vida media terminal prolongada (más de 100 horas), que está principalmente relacionada con la unión estrecha y de tipo saturable de la linagliptina a la DPP-4 y no contribuye a la acumulación del fármaco. La vida media efectiva para la acumulación, según lo determinado a partir de la administración oral de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina, es de aproximadamente 12 horas.

Tras la administración de una dosis oral de linagliptina radiomarcada con [14C] a sujetos sanos, aproximadamente el 85% de la radioactividad administrada se eliminó en las heces (80%) o en la orina (5%) dentro de los 4 días subsiguientes a la administración. La depuración renal en estado de equilibrio dinámico fue de aproximadamente 70 mL/min.

Parámetros farmacocinéticos:

* CDF farmacocinética.

* CDF Farmacocinética.

Poblaciones específicas:

Insuficiencia renal: No se recomienda ningún ajuste de la posología de JARDIANZ® DPP en los pacientes con insuficiencia renal sobre la base de los datos de farmacocinética.

Empagliflozina: En los pacientes con insuficiencia renal (IR) leve (TFGe: 60 - <90 mL/min/1.73 m2), moderada (TFGe: 30 - <60 mL/min/1.73 m2) y severa (TFGe: <30 mL/min/1.73 m2) y en los pacientes con enfermedad renal en estadio final (end-stage renal disease, ESRD), el valor de AUC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente un 18%, un 20%, un 66% y un 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. Los niveles plasmáticos pico fueron similares en los pacientes con un cuadro moderado de IR o de ESRD en comparación con los sujetos sanos. Los niveles plasmáticos pico fueron aproximadamente un 20% más altos en los pacientes con IR leve o severa en comparación con los sujetos sanos. El análisis de farmacocinética poblacional indicó que la depuración oral aparente de la empagliflozina se redujo con un descenso en la TFGe, lo cual condujo a un incremento en la exposición al fármaco. Basándose en la farmacocinética, no se recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con IR.

Linagliptina: Se llevó a cabo un estudio para comparar la farmacocinética en pacientes con IR leve (50 a < 80 mL/min), moderada (30 a < 50 mL/min) y severa (< 30 mL/min) y en pacientes con ESRD con tratamiento de hemodiálisis. También se compararon pacientes con DM2 y IR severo (< 30 mL/min) frente a pacientes con DM2 con función renal normal.

En condiciones de equilibrio, la exposición a linagliptina en pacientes con IR leve fue comparable a la observada en los sujetos sanos. En los pacientes con IR moderado, se observó un incremento moderado en la exposición de aproximadamente 1.7 veces en comparación con los sujetos control. La exposición en los pacientes con DM2 e IR severo se incrementó aproximadamente 1.4 veces en comparación con los pacientes con DM2 y función renal normal. Las predicciones en estado de equilibrio para el AUC de la linagliptina en pacientes con ESRD indicaron una exposición comparable a la de los pacientes con IR moderado o severo. Además, no se espera que la linagliptina se elimine en un grado terapéuticamente significativo por hemodiálisis o diálisis peritoneal. Asimismo, la insuficiencia renal leve no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética de la linagliptina en pacientes con, según lo evaluado a través de los análisis de farmacocinética poblacional.

Insuficiencia hepática: Sobre la base de los datos de farmacocinética de los dos componentes individuales, no se recomienda ningún ajuste de la posología de JARDIANZ® DPP en los pacientes con insuficiencia hepática.

Índice de masa corporal (IMC): No se requiere ningún ajuste de la posología de JARDIANZ® DPP en función del IMC. El índice de masa corporal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina o de la linagliptina sobre la base de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Genero: No se requiere ningún ajuste de la posología de JARDIANZ® DPP en función de este parámetro. El género no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina o de la linagliptina sobre la base de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Raza: No se requiere ningún ajuste de la posología de JARDIANZ® DPP sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional y de estudios de fase I específicos sobre el tema.

Pacientes geriátricos: La edad no tuvo ninguna repercusión clínicamente significativa sobre la farmacocinética de la empagliflozina o de la linagliptina sobre la base de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional. Los sujetos de edad avanzada (65 a 80 años de edad) tuvieron concentraciones plasmáticas comparables de linagliptina en comparación con los sujetos de menor edad.

Población pediátrica: No se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de la empagliflozina ni de la linagliptina en pacientes pediátricos.

Propiedades farmacológicas:

Mecanismo de acción: Combinación de empagliflozina/linagliptina: El mecanismo de acción de empagliflozina, independientemente de la vía de la insulina y de la función de las células β, es diferente y complementario a los mecanismos de los medicamentos actualmente disponibles para tratar la DM2. Por tanto, se encontró que la eficacia de empagliflozina es aditiva a la de todos los fármacos con otros mecanismos de acción, tales como los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4).

La combinación de empagliflozina y linagliptina, después de una dosis oral única, mostró un efecto superior en el control glucémico (prueba de tolerancia a la glucosa oral) en comparación con las respectivas monoterapias probadas en ratas ZDF diabéticas. El tratamiento crónico con empagliflozina en combinación con linagliptina mejoró significativamente la sensibilidad a la insulina (probada mediante pruebas de fijación euglucémica-hiperinsulinémica) en ratones db/db diabéticos. La sensibilidad mejorada a la insulina fue significativamente superior con la combinación, en comparación con las monoterapias.

Linagliptina: La linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP-4, una enzima que está involucrada en la inactivación de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP (péptido similar al glucagón 1, polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa). La linagliptina se une de manera muy efectiva a la DPP-4 de manera reversible y conduce así a un incremento sostenido y una prolongación de los niveles de incretinas activas. La linagliptina se une selectivamente a la DPP-4 y evidencia una selectividad > 10 000 veces mayor en comparación con la actividad relacionada con la DPP-8 o la DPP-9 in vitro. GLP-1 y GIP incrementan la biosíntesis de insulina y la secreción a partir de las células beta del páncreas en presencia de niveles de glucosa en sangre normales y elevados. Además, GLP-1 también reduce la secreción de glucagón a partir de las células pancreáticas alfa, lo cual se traduce en una reducción de la producción hepática de glucosa. La linagliptina incrementa de manera dependiente de la glucosa la secreción de insulina y reduce la secreción de glucagón, lo cual se traduce en una mejoría general de la homeostasis de la glucosa.

Empagliflozina: La empagliflozina es un inhibidor competitivo, selectivo, reversible y altamente potente del SGLT-2, con un valor de IC50 de 1.3 nM. Tiene una selectividad 5000 veces mayor frente al SGLT-1 humano (IC50 de 6278 nM), responsable de la absorción de glucosa en los intestinos. En los riñones, la glucosa filtrada se reabsorbe casi por completo a través del SGLT2 (hasta un 90%) y en un menor grado por el SGLT1 localizado en los segmentos S1 y S3 del túbulo proximal de la nefrona, respectivamente. La empagliflozina, al inhibir la reabsorción de la glucosa en los riñones, conduce a un aumento de la excreción urinaria de glucosa que desencadena un descenso de la glucemia tras la administración de dosis orales únicas, y también en el contexto del tratamiento crónico. Además, el efecto glucosúrico de la empagliflozina, que conduce a una pérdida calórica, se tradujo en un descenso del peso corporal.

La empagliflozina mejora el control glucémico en los pacientes con DM2 mediante la reducción de la reabsorción de la glucosa a nivel renal. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón a través de este mecanismo glucurético varía en función de la concentración de glucosa en sangre y la TFG (tasa de filtración glomerular). Mediante la inhibición del SGLT-2 en los pacientes con DM2 e hiperglucemia, el exceso de glucosa se excreta a través de la orina.

Este mecanismo de acción de la empagliflozina, que es independiente de la insulina, contribuye a un bajo riesgo de hipoglucemia.

La glucosuria que se observa con la empagliflozina está acompañada de una ligera diuresis que podría contribuir a una reducción moderada y sostenida de la presión arterial.

Estudios clínicos: Un total de 2,173 pacientes con DM2 y un control glucémico inadecuado fueron tratados en estudios clínicos para evaluar la seguridad y la eficacia de JARDIANZ® DPP; 1005 pacientes fueron tratados con JARDIANZ® DPP 10 o 25 mg, y linagliptina 5 mg. En los estudios clínicos, los pacientes fueron tratados por periodos de 24 o 52 semanas.

JARDIANZ® DPP adicionado a la metformina: En un estudio de diseño factorial, los pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina, 24 semanas de tratamiento con JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg y JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg brindó mejorías estadísticamente significativas en los valores de HbA1c y glucosa plasmática en ayunas (fasting plasma glucose, FPG) en comparación con linagliptina 5 mg y también en comparación con empagliflozina 10 o 25 mg. En comparación con linagliptina 5 mg, JARDIANZ® DPP brindó mejorías estadísticamente significativas en términos de peso corporal. Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥ 7.0% y tratados con JARDIANZ® DPP logró un valor objetivo de HbA1c de < 7% en comparación con los componentes individuales. (Tabla 1). Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina/linagliptina, tanto la presión arterial sistólica como la diastólica evidenciaron una disminución, que fue de -5.6/-3.6 mmHg (p<0.001 frente a linagliptina 5 mg para SBP [systolic blood pressure; presión arterial sistólica] y DBP [diastolic blood pressure; presión arterial diastólica]) para JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg y de -4.1/-2.6 mmHg (p < 0.05 frente a linagliptina 5 mg para SBP, no especif. para DBP) para JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg.

Se observaron reducciones clínicamente significativas en los valores de HbA1C (Tabla 1) y en la presión arterial tanto sistólica como diastólica en la semana 52, que fueron de -3.8/-1.6 mmHg (p<0.05 frente a linagliptina 5 mg para SBP y DBP) para JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg, y de -3.1/-1.6 mmHg (p<0.05 frente a linagliptina 5 mg para SBP, no especif. para DBP) para JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg.

Luego de las 24 semanas, el tratamiento de rescate fue usado en 1(0.7%) paciente tratado con JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg y en 3(2.2%) pacientes tratados con JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg, en comparación con 4(3.1%) pacientes tratados con linagliptina 5 mg y 6(4.3%) pacientes tratados con empagliflozina 25 mg y 1(0.7%) paciente tratado con empagliflozina 10 mg.

Tabla 1. Parámetros de eficacia en un estudio clínico en el cual se efectuó una comparación entre JARDIANZ® DPP y los componentes individuales como tratamiento complementario en pacientes que no habían logrado un control adecuado con metformina

1 Extrapolación de la última observación (previa al rescate glicémico) (LOCF).

2 Media ajustada por valor basal y estratificación.

3 El modelo ANCOVA incluye valor basal de peso corporal, valor basal de HbA1c, valor basal de TFGe (MDRD), región geográfica y tratamiento, sobre la base del FAS (LOCF). Las comparaciones frente a empagliflozina fueron de naturaleza exploratoria, y no forman parte de las pruebas jerárquicas (JARDIANZ® DPP) 25 mg/5 mg frente a empagliflozina 25 mg: media ajustada 0.19 (IC 95% -0.65, 1.03) kg); (JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg vs. empagliflozina 10 mg: -0.07 [-0.91, 0.77] kg).

4 No evaluado para la determinación de la significancia estadística; no forma parte del procedimiento analítico secuencial para los criterios de valoración secundarios.

5 La regresión logística incluye valor basal de HbA1c, valor basal de TFGe (MDRD), región geográfica y tratamiento; sobre la base del FAS (NCF), pacientes con valores de HbA1c de 7% o más en el nivel basal.

En un subgrupo de pacientes preespecificado, con un valor basal de HbA1c mayor o igual a 8.5%, la reducción respecto del nivel basal lograda en los niveles de HbA1c con JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg fue -1.8% a las 24 semanas (p < 0.0001 frente a linagliptina 5 mg, p < 0,001 frente a empagliflozina 25 mg) y -1.8% a las 52 semanas (p < 0.0001 frente a linagliptina 5 mg, p < 0.05 frente a empagliflozina 25 mg) y con JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg fue -1.6% a las 24 semanas (p < 0.01 frente a linagliptina 5 mg, no especif. frente a empagliflozina 10 mg) y -1.5% a las 52 semanas (p < 0.01 frente a linagliptina 5 mg, no especificado frente a empagliflozina 10 mg).

JARDIANZ® DPP en pacientes sin tratamiento previo: En un estudio de diseño factorial, después de 24 semanas de tratamiento, JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg administrado en pacientes sin tratamiento previo ofreció una mejoría estadísticamente significativa en los niveles de HbA1c en comparación con linagliptina 5 mg, pero no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg y empagliflozina 25 mg (Tabla 2). JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg tuvo una disminución en los niveles de HbA1c en comparación con la empagliflozina 10 mg. En comparación con linagliptina 5 mg, ambas dosis de JARDIANZ® DPP brindaron mejorías estadísticamente importantes en términos del peso corporal. Luego de 24 semanas de tratamiento con JARDIANZ® DPP, los valores de presión arterial tanto sistólica como diastólica se redujeron, a razón de -2.9/-1.1 mmHg (no especificado frente a linagliptina 5 mg para SBP y DBP) para JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg y -3.6 /-0.7 mmHg (p < 0.05 frente a linagliptina 5 mg para SBP, no especificado para DBP) para JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg. La terapia de rescate fue usada en 2 (1.5%) pacientes tratados con JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg y en 1 (0.7%) paciente tratado con JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg en comparación con 11 (8.3%) pacientes tratados con linagliptina 5 mg, 1 (0.8%) paciente tratado con empagliflozina 25 mg y 4 (3.0%) pacientes tratados con empagliflozina 10 mg.

Tabla 2. Parámetros de eficacia en un estudio clínico en el cual se efectuó una comparación entre JARDIANZ® DPP y los componentes individuales como tratamiento complementario en pacientes sin tratamiento previo

1 Extrapolación de la última observación (previa al rescate glicémico) (LOCF).

2 Media ajustada por valor basal y estratificación.

3 El modelo ANCOVA incluye valor basal de peso corporal, valor basal de HbA1c, valor basal de TFGe (MDRD), región geográfica y tratamiento, sobre la base del FAS (LOCF). Las comparaciones frente a empagliflozina fueron de naturaleza exploratoria, y no forman parte de las pruebas jerárquicas (JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg frente a empagliflozina 25 mg: media ajustada 0.19 [IC 95% -0.65, 1.03] kg); JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg frente a empagliflozina 10 mg: -0.07 (-0.91, 0.77) kg)

4 No evaluado para la determinación de la significancia estadística; no forma parte del procedimiento analítico secuencial para los criterios de valoración secundarios. La especificación "no evaluado" significa que falló la prueba jerárquica previa en la secuencia confirmatoria, por lo que no se realizó una prueba posterior.

5 La regresión logística incluye valor basal de HbA1c, valor basal de TFGe (MDRD), región geográfica y tratamiento; sobre la base del FAS (NCF), pacientes con valores de HbA1c de 7% o más en el nivel basal

En un subgrupo de pacientes preespecificado, con un valor basal de HbA1c mayor o igual a 8.5%, la reducción respecto del nivel basal lograda en los niveles de HbA1c con JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg fue -1.9% a las 24 semanas (p < 0.0001 frente a linagliptina 5 mg, no especificado frente a empagliflozina 25 mg) y -2.0% a las 52 semanas (p < 0.0001 frente a linagliptina 5 mg, p < 0.05 frente a empagliflozina 25 mg) y con JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg fue -1.9% a las 24 semanas (p < 0.0001 frente a linagliptina 5 mg, p < 0.05 frente a empagliflozina 10 mg) y -2.0% a las 52 semanas (p < 0.0001 frente a linagliptina 5 mg, p < 0.05 frente a empagliflozina 10 mg).

Empagliflozina en pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina y linagliptina: En los pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina y linagliptina 5 mg, el tratamiento durante 24 semanas tanto con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg como con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg brindó mejorías estadísticamente significativas en los parámetros de HbA1c, FPG y peso corporal en comparación con el placebo/linagliptina 5 mg. Una cantidad estadísticamente significativa de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥ 7.0% y tratados con ambas dosis de empagliflozina/linagliptina logró un valor objetivo de HbA1c de < 7% en comparación con el placebo/linagliptina 5 mg (Tabla 3). Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina/linagliptina, tanto la presión arterial sistólica como la diastólica evidenciaron una disminución, que fue de 2.6/1.1 mmHg (no especif. frente a placebo para PAS y PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y de 1.3/0.1 mmHg (no especif. frente a placebo para PAS y PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg. Después de 24 semanas, se observó el uso de terapia de rescate en 4 (3.6%) pacientes tratados con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y en 2 (1.8%) pacientes tratados con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, en comparación con 13 (12.0%) pacientes tratados con placebo/linagliptina 5 mg.

Tabla 3. Parámetros de eficacia en el estudio clínico con los que se comparó la empagliflozina frente al placebo como tratamiento complementario en pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina y linagliptina 5 mg

1 Los pacientes aleatorizados a los grupos de empagliflozina 10 mg o 25 mg estaban recibiendo JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg o 25 mg/5 mg con tratamiento de base de metformina.

2 Los pacientes aleatorizados al grupo de placebo estaban recibiendo el placebo más linagliptina 5 mg con tratamiento de base de metformina.

3 El modelo MMRM incluye valor basal de HbA1c, valor basal de TFGe (MDRD), región geográfica, visita, e interacción entre visita y tratamiento, sobre la base del FAS (OC). Para los valores de FPG, también se incluye el valor basal de FPG. Para el valor del peso, también se incluye el valor basal del peso.

4 No evaluado para la determinación de la significancia estadística; no forma parte del procedimiento analítico secuencial para los criterios de valoración secundarios.

5 La regresión logística incluye valor basal de HbA1c, valor basal de TFGe (MDRD), región geográfica y tratamiento, sobre la base del FAS (NCF); basado en pacientes con valores de HbA1c de 7% o más en el nivel basal.

En un subgrupo preespecificado de pacientes con un nivel basal de HbA1c de 8.5% o más, la reducción respecto del nivel basal en el parámetro HbA1c lograda con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg fue del 1.3% a las 24 semanas (p<0.0001 frente a placebo + linagliptina 5 mg) y con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg del 1.3% a las 24 semanas (p<0.0001 frente a placebo + linagliptina 5 mg).

Linagliptina 5 mg en pacientes en los que no se logra un control adecuado con empagliflozina 10 mg y metformina: En los pacientes en los que no se logra un control adecuado con empagliflozina 10 mg y metformina, el tratamiento durante 24 semanas con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg brindó mejorías estadísticamente significativas en los parámetros de HbA1c, y FPG en comparación con el placebo/empagliflozina 10 mg. En comparación con placebo/empagliflozina 10 mg, empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg brindó resultados similares respecto del peso corporal. Una cantidad estadísticamente significativa de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥ 7.0% y tratados con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg logró un valor objetivo de HbA1c de < 7% en comparación con el placebo/empagliflozina 10 mg (Tabla 4). Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, tanto la presión arterial sistólica como la diastólica fueron similares a las del placebo/empagliflozina 10 mg (no especif. para PAS y PAD).

Después de 24 semanas, se observó el uso de terapia de rescate en 2 (1.6%) pacientes tratados con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, y en 5 (4.0%) pacientes tratados con placebo/empagliflozina 10 mg.

En un subgrupo preespecificado de pacientes (n = 66) con un nivel basal de HbA1c de 8.5% o más, la reducción respecto del nivel basal en el parámetro HbA1c lograda con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg (n = 31) fue del 0.97% a las 24 semanas (p < 0.0875 frente a placebo/empagliflozina 10 mg).

Linagliptina 5 mg en pacientes en los que no se logra un control adecuado con empagliflozina 25 mg y metformina: En los pacientes en los que no se logra un control adecuado con empagliflozina 25 mg y metformina, el tratamiento durante 24 semanas con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg brindó mejorías estadísticamente significativas en los parámetros de HbA1c, y FPG en comparación con el placebo/empagliflozina 25 mg. En comparación con placebo/empagliflozina 25 mg, empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg brindó resultados similares respecto del peso corporal. Una mayor cantidad estadísticamente significativa de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥ 7.0% y tratados con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg logró un valor objetivo de HbA1c de < 7% en comparación con el placebo/empagliflozina 25 mg (Tabla 4). Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg, tanto la presión arterial sistólica como la diastólica fueron similares a las del placebo/empagliflozina 25 mg (no especif. para PAS y PAD).

Después de 24 semanas, se observó el uso de terapia de rescate en 0 (0.0%) pacientes tratados con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y en 3 (2.7%) pacientes tratados con placebo/empagliflozina 25 mg.

En un subgrupo preespecificado de pacientes (n = 42) con un nivel basal de HbA1c de 8.5% o más, la reducción respecto del nivel basal en el parámetro HbA1c lograda con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg (n = 20) fue del 1.16% a las 24 semanas (p=0.0046 frente a placebo + empagliflozina 25 mg).

Tabla 4. Parámetros de eficacia en los estudios clínicos con los que se comparó JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg frente a empagliflozina 10 mg así como JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg frente a empagliflozina 25 mg como tratamiento complementario en pacientes en los que no se logra un control adecuado con empagliflozina 10 mg/5 mg y metformina

Los pacientes aleatorizados al grupo de linagliptina 5 mg estaban recibiendo comprimidos de combinación de dosis fija de JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg más metformina o bien comprimidos de combinación de dosis fija de JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg más metformina; los pacientes aleatorizados al grupo de placebo estaban recibiendo placebo más empagliflozina 10 mg más metformina o bien placebo más empagliflozina 25 mg más metformina.

1 El modelo MMRM incluye valor basal de HbA1c, valor basal de TFGe (MDRD), región geográfica, visita, e interacción entre visita y tratamiento, sobre la base del FAS (OC). Para los valores de FPG, también se incluye el valor basal de FPG.

2 No evaluado para la determinación de la significancia estadística; no forma parte del procedimiento analítico secuencial para los criterios de valoración secundarios.

3 La regresión logística incluye valor basal de HbA1c, valor basal de TFGe (MDRD), región geográfica y tratamiento, sobre la base del FAS (NCF); basado en pacientes con valores de HbA1c de 7% o más en el nivel basal.

Parámetros de laboratorio:

Incremento del hematocrito:

En un análisis controlado con placebo, los cambios promedios desde la línea de base en el hematocrito fueron de 3.3% y 4.2% para JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg y 25 mg/5 mg, respectivamente, en comparación con el 0.2% para el placebo. En el estudio EMPA-REG OUTCOME®, los valores de hematocrito volvieron hacia los valores basales después de un periodo de seguimiento de 30 días después de suspender el tratamiento.

Aumento de lípidos en suero:

En un análisis controlado con placebo, los aumentos promedio respecto al inicio para JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg y 25 mg/5 mg versus placebo, respectivamente, fueron: colesterol total un 3.2% y 4.6% versus 0.5%; HDL-colesterol 8.5% y 6.2% frente a 0.4%; LDL-colesterol en un 5.8% y un 11.0% frente a 3.3% y triglicéridos -0.5% y 3.3% frente a 6.4%.

Seguridad cardiovascular:

En el estudio EMPA-REG OUTCOME, la empagliflozina redujo significativamente el riesgo del criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular (MACE-3) en un 14% cuando se adiciona al tratamiento estándar en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida. Este resultado fue debido a una reducción del 38% en la mortalidad cardiovascular sin diferencias significativas en el riesgo de infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular.

En el estudio CARMELINA, la linagliptina no aumentó el riesgo del criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal (MACE-3) [Razón de riesgos instantáneos (HR) = 1.02; (IC del 95% 0.89, 1.17); p = 0.0002 para la no inferioridad] o el riesgo de criterio de valoración combinado de muerte renal, ESRD (enfermedad renal en estadio final, por su sigla en inglés: end-stage renal disease), 40% o mayor disminución sostenida en TFGe [HR = 1,04; (IC del 95% 0.89, 1.22)], cuando se agregó al estándar de cuidado en los pacientes adultos con DMT2 con un aumento en el riesgo cardiovascular según lo evidenciado en los antecedentes de enfermedad renal o macrovascular establecida. Además, la linagliptina no aumentó el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca [HR = 0.90; (IC del 95% 0.74, 1.08)]. No se observó riesgo de muerte CV o mortalidad por todas las causas. Los datos de seguridad surgidos en este estudio estaban acordes con el perfil previamente conocido de seguridad de linagliptina.

En el estudio CAROLINA la linagliptina no aumentó el riesgo del criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal (MACE-3) [Razón de riesgos (HR) = 0,98; (IC del 95% 0.84, 1.14); p = < 0.0001 para no inferioridad], cuando se agregó al tratamiento estándar en los pacientes adultos con DMT2 con riesgo cardiovascular elevado en comparación con glimepirida. Para todo el periodo de tratamiento la proporción de pacientes con hipoglucemia moderada a grave fue 6.5% con linagliptina versus 30.9% con glimepirida, hipoglucemia grave (requirió asistencia) ocurrió en 0.3% de los pacientes tratados con linagliptina versus 2.2% con glimepirida.

No se han realizado estudios clínicos que establezcan pruebas concluyentes de los efectos del JARDIANZ® DPP en la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la empagliflozina o a la linagliptina o a cualquiera de los excipientes.

JARDIANZ® DPP no se recomienda en pacientes con TFG <30 mL/min/1.73 m2.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los datos sobre el uso de empagliflozina y linagliptina en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de JARDIANZ® DPP durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia: No existen datos sobre la excreción de la empagliflozina y de la linagliptina en la leche materna en los seres humanos.

Los datos preclínicos disponibles obtenidos en animales han mostrado la excreción de la empagliflozina y la linagliptina en la leche. No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes en los seres humanos. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con JARDIANZ® DPP.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Un total de 2173 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en el marco de estudios clínicos para evaluar la seguridad de JARDIANZ® DPP, de los cuales 1005 fueron tratados con JARDIANZ® DPP. En los Estudios clínicos, los pacientes recibieron tratamiento durante un periodo máximo de 24 o 52 semanas.

La reacción adversa con mayor frecuencia fue la infección de las vías urinarias (ver la descripción de los efectos adversos seleccionados).

En general, el perfil de seguridad de JARDIANZ® DPP fue comparable a los perfiles de seguridad de los componentes individuales (empagliflozina y linagliptina).

Las reacciones adversas que se presentan en la Tabla 5 listados por clasificación de sistema orgánico (system organ class, SOC) están basadas en los perfiles de seguridad de la monoterapia de empagliflozina y linagliptina, y también se informaron en estudios clínicos realizados con JARDIANZ® DPP y en la vigilancia posterior a su comercialización. No se identificaron reacciones adversas adicionales con JARDIANZ® DPP en comparación con los componentes individuales.

Tabla 5. Reacciones adversas informadas en pacientes que tomaban empagliflozina o linagliptina como monoterapia

1 Calculado a partir de la experiencia en relación con la empagliflozina.

2 Ver las subsecciones siguientes para obtener información adicional.

3 Calculado a partir de la experiencia en relación con la linagliptina.

4 Calculado a partir de la experiencia poscomercialización correspondiente a la linagliptina.

5 Calculado a partir de la experiencia postcomercialización correspondiente a la empaglifozina.

6 Basado en elevaciones de lipasa > 3 x ULN observados en estudios clínicos.

7 Ver sección de Estudios clínicos para obtener información adicional.

a En el estudio CARMELINA (ver la sección Estudios clínicos), se informó penfigoide ampolloso en el 0.2% de los pacientes tratados con linagliptina y en ningún paciente tratado con placebo.

b En el estudio CAROLINA (ver la sección Estudios clínicos), se informó aumento de la amilasa > 3 veces el límite superior de la normalidad en el 0.99% de los pacientes tratados con linagliptina y en el 0.54% de los pacientes tratados con glimepirida.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Las frecuencias que se indican a continuación se calcularon para las reacciones adversas independientemente de la causalidad.

Hipoglucemia: En estudios clínicos combinados de JARDIANZ® DPP en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado con terapia de base con metformina, la incidencia de eventos confirmados de hipoglucemia fue baja (< 1.5%; para conocer los eventos clínicos confirmados por estudio véase la Tabla 6).

Un paciente al que se le administraba JARDIANZ® DPP experimentó un evento de hipoglucemia grave confirmado (definido por el investigador) en los estudios con control activo -o con placebo- y ninguno requirió asistencia.

Tabla 6. Eventos de hipoglucemia confirmados - JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg y JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg

Hipoglucemia con empagliflozina: La frecuencia de hipoglucemia dependió de la terapia de base utilizada en los respectivos estudios y fue similar para empagliflozina y para el placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de un régimen de metformina y como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina.

La frecuencia de pacientes con hipoglucemia fue mayor en los pacientes tratados con empagliflozina en comparación con aquellos tratados con placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina más una sulfonilurea, y como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/-sulfonilurea.

Hipoglucemia grave con empagliflozina (eventos que requieren asistencia): La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue baja (< 1%) y similar para la empagliflozina y para el placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de un régimen de metformina +/- sulfonilurea, y como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina.

La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue mayor en los pacientes tratados con empagliflozina en comparación con aquellos tratados con placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina más una sulfonilurea, o como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/- sulfonilurea.

Hipoglucemia con linagliptina: El evento adverso informado con mayor frecuencia en los estudios clínicos con linagliptina fue la hipoglucemia, el cual se observó en el contexto de la combinación triple de linagliptina más metformina más sulfonilurea (22.9% frente al 14.8% en el caso del placebo).

Los eventos de hipoglucemia en los estudios controlados con placebo (10.9%; N = 471) fueron leves (80%; N = 384), moderados (16.6%; N = 78) o severos (1.9%; N = 9) en intensidad .

Infección de las vías urinarias: En los estudios clínicos realizados con JARDIANZ® DPP, la frecuencia de eventos adversos de infección de las vías urinarias JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg: 9.2%; (JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg: 8.8%) ha sido comparable a la de los eventos reportados en estudios clínicos con empagliflozina.

En los estudios con empagliflozina, la frecuencia general de eventos adversos de infección de las vías urinarias fue similar en los pacientes tratados con empagliflozina 25 mg y en los tratados con placebo (7.0% y 7.2%), y más alta en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg (8.8%). La intensidad de las infecciones de las vías urinarias observada con este fármaco fue similar a la observada con placebo, con informes de cuadros de intensidad leve, moderada y severa. Los eventos de infecciones urinarias se informaron con mayor frecuencia en relación con la empagliflozina, en comparación con el placebo, en las pacientes de sexo femenino, pero no así en los pacientes de sexo masculino.

Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales: En los estudios clínicos realizados con JARDIANZ® DPP, la frecuencia de eventos adversos de infección genital (JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg: 3.1%; JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg: 3.5%) ha sido comparable a la de los eventos reportados en estudios clínicos con empagliflozina.

En los estudios de empagliflozina, los casos de moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales se informaron con mayor frecuencia con empagliflozina 10 mg (4.0%) y con empagliflozina 25 mg (3.9%) que con placebo (1.0%), y se informaron con una frecuencia mayor con empagliflozina que con el placebo en las pacientes de sexo femenino, diferencia ésta que fue menos pronunciada en los pacientes de sexo masculino. Las infecciones genitales fueron de intensidad leve y moderada, y en ninguno de los casos fueron de intensidad severa.

Aumento de la micción: En los estudios clínicos realizados con JARDIANZ® DPP, la frecuencia de eventos adversos de aumento de la micción (JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg: 1.7%; JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg: 0.8%) ha sido comparable a la de los eventos reportados en estudios clínicos con empagliflozina.

Tal como era esperado por su mecanismo de acción, en los estudios clínicos con empagliflozina se observó un aumento de la micción (según lo evaluado por la búsqueda por término preferente (preferred term, PT), que incluye polaquiuria, poliuria y nicturia) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg (3.5%) y en aquellos tratados con empagliflozina 25 mg (3.3%) en comparación con aquellos que recibieron placebo (1.4%). El aumento de la micción fue principalmente de intensidad leve o moderada. La frecuencia de la nicturia informada fue comparable entre el placebo y la empagliflozina (< 1%).

Depleción de volumen: En los estudios clínicos realizados con JARDIANZ® DPP, la frecuencia de eventos adversos de depleción de volumen (JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg: 0.6%; JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg: 0.5%) en los grupos de tratamiento con JARDIANZ® DPP ha sido comparable a las frecuencias de los eventos reportados en estudios clínicos con empagliflozina.

En los estudios clínicos de empagliflozina, la frecuencia general de eventos adversos de pacientes con depleción de volumen fue similar a la observada con el placebo (placebo, 0.3%; empagliflozina 10 mg, 0.6% y empagliflozina 25 mg, 0.4%). El efecto de la empagliflozina sobre la excreción urinaria de la glucosa está asociado con un mecanismo de diuresis osmótica, el cual podría afectar la hidratación en los pacientes de 75 años de edad o más. En los pacientes de ≥ 75 años de edad, la frecuencia de pacientes con eventos de depleción de volumen fue similar para empagliflozina 10 mg (2.3%) en comparación con el placebo (2.1%), pero resultó incrementada en el caso de empagliflozina 25 mg (4.3%)

• Dolor articular.

Aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular:

En los estudios clínicos realizados con JARDIANZ® DPP, la frecuencia de pacientes con aumento de la creatinina en sangre (JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg: 0.4%; JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg: 0%) y disminución de la tasa de filtración glomerular (JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg: 0.4%; JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg: 0.6%) fue similar a la informada en estudios clínicos con empagliflozina.

En los estudios clínicos con empagliflozina, la frecuencia general de pacientes con aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular fue similar entre empagliflozina y placebo (aumento de la creatinina en sangre: empagliflozina 10 mg 0.6%, empagliflozina 25 mg 0.1%, placebo 0.5%; disminución de la tasa de filtración glomerular: empagliflozina 10 mg 0.1%, empagliflozina 25 mg 0%, placebo 0.3%).

En los estudios doble ciego, controlados con placebo de hasta 76 semanas de duración, se observaron aumentos transitorios iniciales en los niveles de creatinina (cambio medio del nivel basal luego de 12 semanas: empagliflozina 10 mg 0.02 mg/dL, empagliflozina 25 mg 0.01 mg/dL) y disminuciones transitorias iniciales en las tasas de filtración glomerular estimadas (cambio medio del nivel basal luego de 12 semanas: empagliflozina 10 mg -1.34 mL/min/1.73 m2, empagliflozina 25 mg-1.37 mL/min/1,73 m2). Estos cambios, en general, fueron reversibles durante el tratamiento continuo o luego de la interrupción del fármaco.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se llevaron a cabo estudios de toxicidad general en ratas de hasta 13 semanas de duración con la combinación de empagliflozina y linagliptina. Se observaron signos de toxicidad con exposiciones mayores a 13 veces la exposición de la AUC clínica. Estos estudios indicaron que la combinación de empagliflozina y linagliptina no tuvo ningún efecto sumatorio en lo que respecta a la toxicidad.

Carcinogénesis: No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis con la combinación de empagliflozina y linagliptina.

Empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en ratas hembra en dosis de hasta la dosis más alta, de 700 mg/kg/día, que es equivalente a aproximadamente 72 veces la exposición clínica de 25 mg sobre la base del AUC. En las ratas macho, se observaron lesiones proliferativas vasculares benignas (hemangiomas) de los ganglios linfáticos mesentéricos relacionadas con el tratamiento con 700 mg/kg/día, pero no así con 300 mg/kg/día, lo que equivale a aproximadamente 26 veces la exposición clínica de 25 mg. Estos tumores son frecuentes en las ratas y es improbable que este hallazgo sea de relevancia para los seres humanos. Empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en los ratones hembra en dosis de hasta 1000 mg/kg/día, valor éste que equivale a aproximadamente 62 veces la exposición clínica de 25 mg. Los tumores renales no se observaron en los ratones macho con 300 mg/kg/día, valor que equivale a aproximadamente 11 veces la exposición clínica de 25 mg. Hubo un incremento en los carcinomas y adenomas renales en los ratones macho tratados con empagliflozina en un nivel de dosis de 700 mg/kg/día, que equivale a aproximadamente 45 veces la exposición clínica de 25 mg. El modo de acción de estos tumores es dependiente de la predisposición natural del ratón macho a padecer patologías renales y de una vía metabólica que no es representativa de aquella de los seres humanos. Los tumores renales observados en el ratón macho no se consideran relevantes para los seres humanos.

Se llevó a cabo un estudio de carcinogénesis de 2 años de duración en ratas macho y hembra a las que se les administraron dosis orales de linagliptina de 6, 18 y 60 mg/kg/día. No hubo evidencia de una mayor incidencia de tumores en ninguno de los órganos con dosis de hasta 60 mg/kg/día. Esta dosis conduce a exposiciones aproximadamente 418 veces más altas que la exposición humana con la dosis diaria máxima recomendada para humanos adultos (maximum recommended human dose, MRHD) de 5 mg/día sobre la base de las comparaciones de los valores de AUC. Se llevó a cabo un estudio de carcinogénesis de 2 años de duración en ratones macho y hembra a los que se les administraron dosis orales de 8, 25 y 80 mg/kg/día. No hubo evidencia de un potencial carcinogénico con dosis de hasta 80 mg/kg/día, equivalentes a aproximadamente 242 veces la exposición humana observada con la MRHD.

Genotoxicidad: No se han llevado a cabo estudios de genotoxicidad con la combinación de empagliflozina y linagliptina.

La empagliflozina y la linagliptina no son genotóxicas.

Toxicidad para la reproducción: Los productos combinados administrados durante el periodo de organogénesis no fueron teratógenos en ratas administrados en una dosis combinada de hasta, e inclusive, 700 mg/kg/día de empagliflozina y 140 mg/kg/día de linagliptina, las cuales son equivalentes a 253 y 353 veces la exposición sobre la base del AUC clínico. No se observó toxicidad para las madres en una combinación de 300 mg/kg/día de empagliflozina y 60 mg/kg/día de linagliptina, valores éstos que son 99 y 227 veces la exposición basada en el AUC clínico. No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo renal tras la administración de empagliflozina sola, de linagliptina sola o de los productos combinados.

Los estudios preclínicos demuestran que la empagliflozina atraviesa la placenta durante las últimas etapas de la gestación en un grado muy limitado, pero no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere al desarrollo embrionario temprano. Empagliflozina administrada durante el periodo de organogénesis no fue teratógena en dosis de hasta 300 mg/kg en las ratas ni en los conejos; dicho valor corresponde a aproximadamente 48 y 122 veces o 128 y 325 veces la dosis clínica de empagliflozina sobre la base de la exposición del AUC asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Las dosis de empagliflozina que causaron toxicidad materna en las ratas también causaron malformaciones consistentes en la curvatura de los huesos de extremidades con exposiciones aproximadamente 155 y 393 veces más altas que la dosis clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Las dosis que causaron toxicidad materna en los conejos también ocasionaron un incremento en las pérdidas embriofetales en niveles de dosis aproximadamente 139 y 353 veces más altos que la dosis clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente.

En estudios de toxicidad pre- y posnatal realizados en ratas, se observó menor aumento de peso en las crías con exposiciones maternas equivalentes a aproximadamente 4 y 11 veces la dosis clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente.

En estudios de los efectos de la linagliptina sobre la fertilidad realizados en ratas con dosis orales de 10, 30 y 240 mg/kg/día administradas por sonda nasogástrica, los animales macho fueron tratados durante 4 semanas antes del apareamiento y durante el periodo de apareamiento; las hembras fueron tratadas durante el periodo comprendido desde 2 semanas antes del apareamiento hasta el día de gestación 6. No se observó ningún efecto adverso sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento, la fertilidad y la tasa de nacimientos con vida hasta la dosis más alta administrada, de 240 mg/kg/día (equivalente a aproximadamente 943 veces la exposición humana con la MRHD de 5 mg/día sobre la base de las comparaciones de los valores de AUC).

En los estudios de desarrollo embriofetal en ratas y en conejos, se comprobó que la linagliptina no fue teratogénica en niveles de dosis de hasta 240 mg/kg/día (943 veces la MRHD), inclusive, en las ratas, y en niveles de dosis de hasta 150 mg/kg/día (1943 veces la MRHD), inclusive, en los conejos.

Se calculó un nivel de ausencia de efectos observables (no observed adverse event level, NOAEL) de 30 mg/kg/día (49 veces la MRHD) y de 25 mg/kg (78 veces la MRHD) para la toxicidad embriofetal en las ratas y en los conejos, respectivamente.

En un estudio de toxicidad juvenil en ratas, en el que se administró empagliflozina desde el día 21 al día 90 posnatal, se observó dilatación pélvica y tubular renal mínima a leve y no adversa en ratas jóvenes sólo con la dosis de 100 mg/kg/día, lo que se aproxima a 11 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos hallazgos no estaban presentes luego de un periodo de recuperación sin el fármaco de 13 semanas.

Fertilidad: No se han llevado a cabo estudios sobre el efecto de JARDIANZ® DPP o sus componentes individuales sobre la fertilidad en los seres humanos.

Los estudios preclínicos realizados con empagliflozina sola y con linagliptina sola no indicaron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han observado interacciones entre los dos componentes de esta combinación de dosis fija en los estudios clínicos realizados.

No se han llevado a cabo estudios de interacción medicamentosa con JARDIANZ® DPP y otros medicamentos; sin embargo, estos estudios se han realizado con los principios activos en forma individual.

No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando la empagliflozina o la linagliptina se coadministró junto con otros medicamentos de uso común. Sobre la base de los estudios de farmacocinética, no se recomienda ningún ajuste de la dosis de JARDIANZ® DPP cuando este medicamento se coadministra con medicamentos comúnmente prescritos (ver Farmacocinética y Farmacodinamia), con excepción de los mencionados a continuación.

Insulina y sulfonilureas: La insulina y las sulfonilureas pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, puede suceder que se requiera una dosis menor de insulina o sulfonilureas para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con JARDIANZ® DPP (ver las secciones Dosis y Vía de Administración, Precauciones Generales, y Reacciones Secundarias y Adversas). Diuréticos: El efecto de la empagliflozina puede sumarse al efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y los diuréticos del asa, y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión (ver la sección Precauciones Generales).

Interferencia con la prueba de 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG):

No se recomienda el monitoreo del control glucémico con la prueba de 1,5-AG dado que las mediciones de 1,5-AG no son confiables para evaluar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Utilizar métodos alternativos para monitorear el control glucémico.

Inhibidores e inductores de la UGT: La empagliflozina es metabolizada principalmente a través de las uridina 5"-difosfo-glucuronosiltransferasas (UGT); sin embargo, no es de esperar un efecto clínicamente relevante de los inhibidores de la UGT sobre la empagliflozina (ver sección Farmacocinética y Farmacodinamia).

No se ha estudiado el efecto de inducción de la UGT sobre la empagliflozina. Debe evitarse la administración concomitante de inductores conocidos de las enzimas UGT debido al riesgo de que disminuya la eficacia de la empagliflozina.

Inductores de P-gp o isoenzimas CYP3A4: La coadministración de rifampicina disminuyó la exposición de la linagliptina en un 40%, lo que sugiere que la eficacia de la linagliptina puede reducirse cuando se la administra en combinación con un inductor potente de la glucoproteína P (P-gp) o de la isoenzima del citocromo P450 (CYP) CYP3A4, especialmente si estos son administrados a largo plazo (ver sección Farmacocinética y Farmacodinamia). La coadministración con otros inductores potentes de la P-gp y la CYP3A4, tales como la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína no ha sido estudiada.

Interacciones farmacológicas:

Evaluación in vitro de las interacciones medicamentosas:

Para empagliflozina: La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450. Los datos obtenidos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es su glucuronidación a través de las uridina 5"-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9. La empagliflozina no inhibe la UGT1A1. En las dosis terapéuticas, el potencial de que empagliflozina inactive o inhiba de manera reversible las principales isoformas del CYP450 o la UGT1A1 es remoto. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas de las principales isoformas del CYP450 o la UGT1A1 con la empagliflozina y los sustratos de estas enzimas administrados en forma concomitante.

La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P-glycoprotein, P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo en las dosis terapéuticas. Con base en los estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina tenga alguna interacción con los fármacos que son sustratos de la P-gp. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no así, en cambio, de OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de captación humanos en las concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas con los sustratos de estos transportadores de captación.

Para linagliptina: La linagliptina es un inhibidor competitivo débil e inhibe débil a moderadamente la CYP3A4 por su mecanismo de acción, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de las isoenzimas CYP.

La linagliptina es un sustrato de la glucoproteína P, e inhibe el transporte de digoxina mediado por glucoproteína P con una potencia baja. Sobre la base de estos resultados y de los estudios de interacción farmacológica in vivo, se considera improbable que la linagliptina tenga interacciones con otros sustratos de la P-gp.

La linagliptina fue un sustrato para OATP8-, OCT2-, OAT4, OCTN1-y OCTN2, lo que sugiere la posibilidad de una captación hepática mediada por OATP8, una captación renal mediada por OCT2 y una secreción y reabsorción renal mediada por OAT4, OCTN1 y OCTN2 de la linagliptina in vivo. Se observó una inhibición entre ligera y débil de las respectivas actividades de OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 y OATP2 como consecuencia de la linagliptina.

Evaluación in vivo de las interacciones medicamentosas: No se observaron interacciones clínicamente significativas cuando la empagliflozina o la linagliptina se co-administró junto con otros productos medicinales de uso común. Sobre la base de los estudios de farmacocinética, no se recomienda ningún ajuste de la dosis de JARDIANZ® DPP cuando este medicamento se coadministra con productos medicinales comúnmente prescritos.

Empagliflozina: La empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de la linagliptina, la metformina, la glimepirida, la pioglitazona, la sitagliptina, la warfarina, la digoxina, el verapamilo, el ramipril, la simvastatina, la torasemida, la hidroclorotiazida, ni los anticonceptivos orales cuando se coadministró en voluntarios sanos. Se observó un incremento de la exposición total (AUC) de la empagliflozina luego de la coadministración con gemfibrozil (59%), rifampicina (35%) o probenecid (53%). Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos.

El efecto de la empagliflozina puede sumarse al efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y los diuréticos de asa, y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Linagliptina: La linagliptina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de la metformina, la glibenclamida, la simvastatina, la pioglitazona, la warfarina, la digoxina, la empagliflozina ni los anticonceptivos orales, lo cual brinda evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones farmacológicas con sustratos de la CYP3A4, la CYP2C9, la CYP2C8, la glucoproteína P y el transportador de cationes orgánicos (TCO).

Se observaron cambios en la exposición total (AUC) de la linagliptina tras la coadministración con ritonavir (incremento por un factor de aproximadamente 2.0) y con rifampicina (disminución del 40%). Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio y de Electrocardiográficas.

PRECAUCIONES GENERALES: JARDIANZ® DPP no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1.

Cetoacidosis diabética: Se han informado casos de cetoacidosis diabética (CAD), una enfermedad seria y mortal que requiere hospitalización urgente, en pacientes tratados con empagliflozina, incluso casos de muerte. En varios de los casos informados, la afección se presentó de manera atípica con un aumento apenas moderado de los valores de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/L (250 mg/dL).

El riesgo de cetoacidosis diabética debe tenerse en cuenta en caso de síntomas no específicos tales como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga inusual o somnolencia.

En caso de presentarse estos síntomas, los pacientes deben ser evaluados de inmediato para descartar la presencia de cetoacidosis, independientemente del nivel de glucosa en sangre. Ante la sospecha de cetoacidosis, se debe interrumpir el tratamiento con JARDIANZ® DPP, evaluar al paciente e iniciar tratamiento de inmediato.

Entre los pacientes con un mayor riesgo de presentar cetoacidosis al tomar JARDIANZ® DPP se encuentran aquellos cuya dieta es muy baja en carbohidratos (dado que la combinación podría aumentar más la producción de cuerpos cetónicos), aquellos que presentan una enfermedad aguda, trastornos del páncreas indicadores de deficiencia de insulina (p. ej., diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática), reducción de la dosis de insulina (incluso falla de la bomba de insulina), alcoholismo, deshidratación grave y quienes ya tienen antecedentes de cetoacidosis

Debe tenerse precaución al usar JARDIANZ® DPP en esos pacientes, al igual que al reducir la dosis de insulina (Ver Dosis y Vía de administración). En el caso de los pacientes que reciben tratamiento con JARDIANZ® DPP se debe considerar el monitoreo de la presencia de cetoacidosis y la interrupción temporal del tratamiento con JARDIANZ® DPP en las situaciones clínicas que suelen predisponer a la cetoacidosis (p. ej., ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o a una cirugía). En estas situaciones, se debe considerar monitorear las cetonas, incluso si se ha interrumpido el tratamiento con JARDIANZ® DPP.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier):

Posterior a la comercialización, se han reportado casos de fascitis necrosante del perineo (también conocida como gangrena de Fournier), una infección necrosante rara, pero grave y potencialmente mortal, en pacientes de sexo masculino y femenino con diabetes mellitus tratados con inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina. Los resultados graves incluyen hospitalización, cirugías múltiples y la muerte.

Los pacientes tratados con JARDIANZ® DPP que presentan dolor o sensibilidad, eritema, inflamación en el área genital o perineal, fiebre, malestar general deben ser evaluados para determinar si tienen fascitis necrosante. Si se sospecha, debe suspenderse la administración de JARDIANZ® DPP e instituirse un tratamiento rápido (incluidos los antibióticos de amplio espectro y el desbridamiento quirúrgico si es necesario).

Hipoglucemia: En estudios clínicos de linagliptina o empagliflozina administrada como parte de un tratamiento combinado junto con agentes que no tienen como efecto conocido la hipoglucemia (por ej. metformina, tiazolidinedionas), las tasas de hipoglucemia informadas con linagliptina o empagliflozina fueron similares a las observadas en los pacientes que recibieron placebo (ver Reacciones Secundarias y Adversas).

Se recomienda precaución cuando JARDIANZ® DPP se utiliza en combinación con una sulfonilurea o con insulina. Puede considerarse una reducción de la dosis de la sulfonilurea o de la insulina.

Pancreatitis: Se han observado reportes de pancreatitis aguda en pacientes que tomaban linagliptina. Ante la sospecha de una posible pancreatitis debe suspenderse la administración de JARDIANZ® DPP.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: El uso de JARDIANZ® DPP no está recomendado en pacientes con un cuadro persistente de TFGe < 30 mL/min/1.73 m2.

Monitoreo de la función renal: Debido a su mecanismo de acción, la eficacia de la empagliflozina es dependiente de la función renal. Por lo tanto, se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar la terapia con JARDIANZ® DPP y también a intervalos periódicos durante el tratamiento, es decir, como mínimo una vez al año.

Uso en pacientes con riesgo de depleción de volumen: Con base en el mecanismo de acción de los inhibidores de la SGLT-2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria terapéutica puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial. Por lo tanto, debe tenerse precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la presión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años de edad o más.

En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (p. ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado del volumen (p. ej., examen físico, mediciones de presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematócrito) y de los electrólitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con JARDIANZ® DPP hasta que se corrija la pérdida de líquidos.

Infecciones de las vías urinarias: La frecuencia general de infección de las vías urinarias informada como evento adverso fue similar en los pacientes tratados con empagliflozina 25 mg y placebo, y más alta en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg. Se han reportado casos postcomercialización de infecciones complicadas de las vías urinarias incluyendo pielonefritis y urosepsis en pacientes tratados con empagliflozina. La interrupción temporal del tratamiento con JARDIANZ® DPP en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias.

Penfigoide ampolloso:

Se ha observado penfigoide ampolloso en pacientes que toman linagliptina. Si se sospecha de penfigoide ampolloso, el tratamiento con JARDIANZ® DPP debe interrumpirse.

Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de 75 años de edad o más pueden tener un riesgo incrementado de depleción de volumen; por lo tanto, JARDIANZ® DPP debe prescribirse con precaución en estos pacientes (ver Reacciones Secundarias y Adversas). La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años de edad o más es limitada. No se recomienda el inicio de un tratamiento con JARDIANZ® DPP en esta población.

• Dolor articular, artralgia severa incapacitante.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria: No se han llevado a cabo estudios en torno a los efectos de este producto sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

La dosis inicial recomendada es JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg (empagliflozina 10 mg / linagliptina 5 mg) una vez al día. En los pacientes que toleran un régimen de JARDIANZ® DPP 10 mg/5 mg una vez al día y requieren un control glucémico adicional, la dosis puede incrementarse a JARDIANZ® DPP 25 mg/5 mg (empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg) una vez al día. JARDIANZ® DPP puede tomarse con las comidas o alejado de ellas, en cualquier momento del día.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: El uso de JARDIANZ® DPP no está recomendado en pacientes con valores persistentes de TFGe (Tasa de filtración glomerular estimada) < 30 mL/min/1.73 m2. (ver Precauciones Generales).

No se requiere ningún ajuste de dosis para los pacientes con TFGe ≥ 30 mL/min/1.73 m2.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se recomienda ningún ajuste de la posología de JARDIANZ® DPP en los pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada: No se recomienda ningún ajuste de la posología en función de la edad. La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años de edad o más es limitada. No se recomienda el inicio de un tratamiento con JARDIANZ® DPP en esta población (ver Precauciones Generales).

Población pediátrica: La seguridad y efectividad de JARDIANZ® DPP en niños menores de 18 años de edad no ha sido establecida. No se recomienda el uso de JARDIANZ® DPP en pacientes menores de 18 años de edad.

Terapia combinada: Cuando JARDIANZ® DPP se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse el uso de una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de que se produzca un cuadro de hipoglucemia. (Ver secciones Interacciones Medicamentosas y Reacciones Secundarias y Adversas). Dosis omitidas: Si el paciente omite una dosis, deberá tomarla tan pronto como lo recuerde. No se debe duplicar la dosis el mismo día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Durante los estudios clínicos controlados que se efectuaron en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 800 mg de empagliflozina, equivalentes a 32 veces la dosis diaria recomendada, fueron bien toleradas.

Durante los estudios clínicos controlados que se efectuaron en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) fueron bien toleradas. No existe experiencia con dosis superiores a 600 mg en los seres humanos. Tratamiento: En el caso de una sobredosis, resulta razonable aplicar las medidas de soporte habituales, p. ej., eliminar del aparato gastrointestinal el material no absorbido, implementar un monitoreo clínico e instituir medidas clínicas según sea necesario.

PRESENTACIONES: Caja con 10 o 30 tabletas de 10 mg/5 mg o 25 mg/5 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use en Diabetes tipo 1. No se deje al alcance de los niños. No se recomienda su uso en menores de 18 años. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mex@boehringer-ingelheim.com

Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V.

Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocán, C.P. 16090

Xochimilco, Ciudad de México, México

Reg. Núm. 512M2016 SSA IV

®Marca registrada