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Bandera México
INVOKANA DUO Tableta
Marca

INVOKANA DUO

Sustancias

CANAGLIFLOZINA, METFORMINA

Forma Farmacéutica y Formulación

Tableta

Presentación

1 Frasco(s), 60 Tabletas, 50/850 Miligramos

1 Frasco(s), 60 Tabletas, 50/1000 Miligramos

1 Frasco(s), 60 Tabletas, 150/850 Miligramos

1 Frasco(s), 60 Tabletas, 150/1000 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Hemihidrato de canagliflozina equivalente a

50 mg

Clorhidrato de metformina equivalente a

850 mg

Excipiente cbp

Cada TABLETA contiene:

Hemihidrato de canagliflozina equivalente a

50 mg

Clorhidrato de metformina equivalente a

1000 mg

Excipiente cbp

Cada TABLETA contiene:

Hemihidrato de canagliflozina equivalente a

150 mg

Clorhidrato de metformina equivalente a

850 mg

Excipiente cbp

Cada TABLETA contiene:

Hemihidrato de canagliflozina equivalente a

150 mg

Clorhidrato de metformina equivalente a

1000 mg

Excipiente cbp

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: INVOKANA® DUO está indicado como tratamiento adjunto a dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2 que no están adecuadamente controlados con un régimen que contiene metformina o canagliflozina. INVOKANA® DUO también se puede utilizar en pacientes que ya están siendo tratados con canagliflozina y metformina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en diabetes. Otros medicamentos para reducir la glucosa en la sangre, excluyendo insulina, código ATC: (aún no asignado).

Mecanismo de acción: INVOKANA® DUO combina dos agentes antihiperglucémicos orales con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: canagliflozina, un inhibidor de cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), y clorhidrato de metformina, un miembro de la clase biguanida. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa, la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina aumentando la captación y utilización de la glucosa periférica.

Canagliflozina: El cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), expresado en los túbulos renales proximales, es el responsable de la mayoría de la reabsorción de glucosa filtrada hacia el lumen tubular. Los pacientes con diabetes han mostrado tener un aumento en la reabsorción renal de glucosa que podría contribuir a concentraciones elevadas de glucosa de manera persistente. Canagliflozina es un inhibidor oralmente activo de SGLT2. Al inhibirlo, éste reduce la reabsorción de glucosa filtrada y el umbral renal de glucosa (URG) y, por lo tanto, aumenta la excreción urinaria de glucosa (EUG) y reduce las concentraciones elevadas de glucosa plasmática mediante este mecanismo independiente de la insulina en pacientes con diabetes tipo 2. El incremento en la excreción urinaria de glucosa por la inhibición de SGLT2 también se traduce en una diuresis osmótica, con un efecto diurético que conduce a la reducción en la presión arterial sistólica; el incremento en la excreción urinaria de glucosa resulta en pérdida de calorías y, por lo tanto, en una reducción en el peso corporal, como se ha demostrado en estudios de pacientes con diabetes tipo 2.

La acción de canagliflozina en el incremento de la EUG está mediada por la reducción directa de la glucosa en plasma, y es independiente de la insulina. Se ha observado mejoría en la evaluación del modelo de homeostasis para el funcionamiento de la célula beta (HOMA célula beta) y una mejoría de la respuesta de secreción de insulina de la célula beta ante la administración de alimentos mixtos en estudios clínicos con canagliflozina.

Metformina: Metformina es una biguanida con efectos antihiperglucémicos, que reduce la glucosa plasmática basal y posprandial. No estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, no produce hipoglucemia.

Metformina podría actuar mediante tres mecanismos:

• Por reducción en la producción hepática de glucosa inhibiendo la gluconeogénesis y la glucogenólisis.

• En el músculo, aumentando modestamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización de glucosa periférica.

• Retrasando la absorción de glucosa intestinal.

Metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular actuando sobre glucógeno sintasa. Asimismo, aumenta la capacidad transportadora de tipos específicos de transportadores de glucosa de la membrana (GLUT-1 y GLUT-4). En estudios clínicos, metformina se asoció con un peso corporal estable o una pérdida modesta de peso.

En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, tiene efectos favorables sobre el metabolismo de lípidos. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados, a mediano o largo plazo, reduce el colesterol total, los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y de triglicéridos.

Efectos farmacodinámicos: Después de la administración de dosis orales únicas y múltiples de canagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2, se observaron disminuciones dependientes de la dosis en el URG e incrementos en la excreción urinaria de glucosa (EUG). Desde un valor inicial del URG de, aproximadamente 234 mg/dL, y se observó una supresión máxima promedio de 24 horas con la dosis diaria de 300 mg a aproximadamente 70 a 90 mg/dL en pacientes con diabetes tipo 2 en estudios en Fase 1, lo cual sugiere un riesgo bajo de hipoglucemia inducida por el tratamiento. Las reducciones en el URG condujeron al incremento en la EUG en sujetos con diabetes tipo 2 tratados con 100 mg o 300 mg de canagliflozina, oscilando entre 77 y 119 g/día a lo largo de los estudios en Fase 1; la EUG observada se traduce en una pérdida de 308 a 476 kcal/día. Las reducciones en el URG e incrementos en EUG se sostuvieron durante un periodo de 26 semanas en pacientes con diabetes tipo 2. Se observaron incrementos moderados en el volumen urinario diario (generalmente < 400-500 ml) los cuales disminuyeron tras varios días de administración del fármaco. La excreción urinaria de ácido úrico aumentó transitoriamente debido a canagliflozina (19% en comparación con la línea basal en el día 1, y posteriormente se atenuó a 6% en el día 2 y 1% en el día 13). Esto estuvo acompañado por la reducción sostenida en la concentración sérica de ácido úrico de aproximadamente 20%.

Electrofisiología cardiaca:

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con comparador activo, cruzado en 4 sentidos, 60 sujetos saludables recibieron una dosis oral única de canagliflozina 300 mg, canagliflozina 1200 mg (4 veces la dosis máxima recomendada), moxifloxacino y placebo. No se observaron cambios significativos en el intervalo QTc con la dosis recomendada de 300 mg o la de 1200 mg. Con la dosis de 1200 mg las concentraciones plasmáticas máximas de canagliflozina fueron, aproximadamente, 1.4 veces las concentraciones máximas en estado estable después de una dosis una vez al día de 300 mg.

Eficacia clínica: La coadministración de canagliflozina y metformina se ha estudiado en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio y como terapia añadida a otros agentes antihiperglucémicos.

No ha habido estudios de eficacia clínica realizados con INVOKANA® DUO; sin embargo, se demostró su equivalencia con canagliflozina y metformina coadministrados como tabletas individuales en sujetos sanos.

Canagliflozina: Canagliflozina se ha estudiado como terapia añadida a metformina, sulfonilurea, metformina y sulfonilurea, metformina y tiazolidinediona (pioglitazona), como terapia añadida a insulina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos, incluyendo metformina), y como monoterapia. La eficacia de canagliflozina se comparó con un inhibidor de DPP-4 (sitagliptina) y con una sulfonilurea (glimepirida). Canagliflozina también se evaluó en pacientes de edad avanzada y pacientes con enfermedad cardiovascular o con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular.

Un total de 10,285 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en nueve estudios doble ciego, controlados, de eficacia clínica y seguridad, realizados para evaluar los efectos de canagliflozina sobre el control glucémico, incluyendo 5,151 pacientes tratados con canagliflozina en combinación con metformina. La distribución racial de pacientes que recibieron canagliflozina fue: 72% blancos, 16% asiáticos, 4% afroamericanos y 8% otros. Aproximadamente, 16% de los pacientes eran hispanos y 58% eran del género masculino. La edad promedio general fue de 59.6 años (rango 21 a 96 años); 3,082 de 65 años de edad y mayores, y 510 ≥ 75 años de edad. Adicionalmente, se realizó un estudio Fase 2, controlado con placebo, doble ciego, de 18 semanas, con administración dos veces al día (canagliflozina 50 mg o 150 mg en combinación con metformina 500 mg) en 279 pacientes, en el cual 186 fueron tratados con canagliflozina en combinación con metformina.

En pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con canagliflozina produjo mejorías clínica y estadísticamente significativas en hemoglobina glucosilada (A1c), glucosa plasmática en ayunas (GPA), y glucosa posprandial (GPP) de 2 horas, en comparación con placebo. Canagliflozina fue efectiva en reducir la A1c en un rango amplio de pacientes independientemente de la duración de la enfermedad y uso concomitante de agentes antihiperglucémicos para tratar la diabetes tipo 2. Se observaron mejorías estadísticamente significativas en el control glucémico con relación a placebo con canagliflozina cuando se administró como terapia añadida inicial con metformina, terapia añadida a metformina y una sulfonilurea, metformina y pioglitazona, o como terapia añadida a insulina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos, incluyendo metformina). Además, se observaron mejorías significativas en la A1c con canagliflozina en pacientes de edad avanzada, así como reducciones en la A1C en diferentes subgrupos incluyendo edad, género, raza, índice de masa corporal (IMC) basal y funcionamiento de la célula beta basal. Se observaron reducciones mayores en la A1C con relación a placebo en pacientes con valores basales mayores de A1C o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) (consultar Propiedades farmacocinéticas).

Terapia añadida a metformina: Un total de 1,284 pacientes con control glucémico inadecuado (A1C de ≥ 7% a ≤ 10.5%) bajo monoterapia con metformina (2000 mg/día o, al menos 1500 mg/día, si la dosis mayor no se toleró) participaron en un estudio clínico multicéntrico, de 4 grupos, con un grupo paralelo, controlado con placebo y activo, doble ciego, aleatorizado, para evaluar la eficacia de canagliflozina como terapia añadida a metformina durante 26 semanas. La edad promedio fue 55 años; 47% de los pacientes eran hombres, y la TFGe basal promedio fue 89 ml/min/1.73 m2. En la fase de selección, los pacientes con metformina (n =1009) con control glucémico inadecuado completaron un periodo de inducción con placebo, ciego simple, de 2 semanas. Otros pacientes en tratamiento metformina y otro agente oral o con una dosis menor a la requerida de metformina (n =275) se cambiaron a un régimen de monoterapia con metformina. Después de al menos 8 semanas con una dosis estable de metformina en monoterapia, los pacientes entraron a un periodo de inducción con placebo, ciego simple, de 2 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, sitagliptina 100 mg, o placebo, administrados una vez al día.

Como se muestra en la Tabla 1, se observaron mejorías estadísticamente significativas (p < 0.001) en la A1C, GPA, GPP, peso corporal, y presión arterial sistólica en relación a placebo. Además, un porcentaje mayor de pacientes alcanzó una A1C < 7.0% en comparación con placebo. Menos pacientes en tratamiento con canagliflozina en combinación con metformina requirieron terapia de rescate glucémico: 1.6% de los pacientes que recibieron canagliflozina 100 mg, 0.3% de los pacientes que recibieron canagliflozina 300 mg, y 14.8% de los pacientes que recibieron placebo.

Tabla 1. Resultados del estudio clínico controlado con placebo de canagliflozina como terapia añadida a metformina1

Parámetro de eficacia

Canagliflozina + metformina

Placebo + metformina

(n = 183)

100 mg

(n = 368)

300 mg

(n = 367)

A1C (%)

Basal (promedio)

7.94

7.95

7.96

Cambio desde la basal (promedio ajustado)

-0.79

-0.94

-0.17

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (95% CI)

-0.622

(-0.76; -0.48)

-0.772

(-0.91; -0.64)

N/A3

Porcentaje de pacientes que alcanzaron A1C < 7%

45.52

57.82

29.8

Glucosa plasmática en ayunas( mg/dL)

Basal (promedio)

168.4

172.6

164.1

Cambio desde la basal (promedio ajustado)

-27.36

-37.8

2.52

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (95% CI)

-1.652

(-1.99; -1.32)

-2.232

(-2.57; -1.90)

N/A3

Glucosa posprandial de 2 horas (mg/dL)

Basal (promedio)

257.4

261.7

248.5

Cambio desde la basal (promedio ajustado)

-47.8

-57.06

-9.9

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (95% CI)

-2.122

(-2.73; -1.51)

-2.622

(-3.24; -2.01)

N/A3

Peso corporal

Basal (promedio) en kg

88.7

85.4

86.7

Cambio % desde la basal (promedio ajustado)

-3.7

-4.2

-1.2

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (95% CI)

-2.52

(-3.1; -1.9)

-2.92

(-3.5; -2.3)

N/A3

Presión arterial sistólica (mm Hg)

Basal (promedio)

128.0

128.7

128.0

Cambio desde la basal (promedio ajustado)

-3.8

-5.1

1.5

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado (95% CI)

-5.42

(-7.3; -3.4)

-6.62

(-8.5; -4.6)

N/A3

1 Población: análisis de intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio previa a la terapia de rescate glucémico.

2 p < 0.001 en comparación con placebo.

3 N/A = No aplicable.

Estudio controlado con activo vs. glimepirida como terapia añadida a metformina: Un total de 1,450 pacientes con control glucémico inadecuado (nivel de A1C de ≥ 7% a ≤ 9.5%) bajo monoterapia con metformina (≥ 2000 mg/día o al menos 1500 mg/día si la dosis mayor no se toleró) participaron en un estudio clínico multicéntrico, de 3 grupos, con grupo paralelo, controlado con activo, doble ciego, aleatorizado, para evaluar la eficacia de canagliflozina como terapia añadida a metformina durante 52 semanas. La edad promedio fue 56 años; 52% de los pacientes eran hombres, y la TFGe basal promedio fue 90 ml/min/1.73 m2. Los pacientes en tratamiento con metformina (n = 928) a una dosis estable especificada por protocolo, entraron a un periodo de inducción con placebo, ciego simple, de 2 semanas. Otros pacientes (n = 522) entraron a un periodo de titulación de dosis con metformina y un periodo de eliminación con agente antihiperglucémico/estabilización de dosis, seguido inmediatamente por el periodo de inducción de 2 semanas. Después del periodo de inducción, los pacientes con control glucémico inadecuado fueron aleatorizados para recibir canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, o glimepirida (titulación permitida a lo largo del estudio de 52 semanas de 6-8 mg), administrado una vez al día.

Como se muestra en la Tabla 2 y Figura 1, después de 52 semanas, el tratamiento con canagliflozina 100 mg proporcionó reducciones similares en la A1C desde la basal en comparación con glimepirida (con el límite superior de intervalo de confianza de 95% alrededor de la diferencia entre grupos menor al margen de no inferioridad preespecificado de 0.3%); canagliflozina 300 mg proporcionó una reducción superior (p < 0.05) desde la basal en la A1C en comparación con glimepirida (con el límite superior del intervalo de confianza del 95% por debajo de 0). Se observaron mejorías estadísticamente significativas (p < 0.001) en el peso corporal con canagliflozina en comparación con glimepirida; con una reducción de - 4.2% y -4.7% con dosis de canagliflozina 100 mg y 300 mg respectivamente; mientras que el grupo placebo incrementó 1% el peso corporal (peso basal 86.8, 86.6 y 86.6 kg respectivamente). La incidencia de hipoglucemia con canagliflozina fue significativamente menor (p < 0.001) en comparación con glimepirida. Una menor cantidad de pacientes con canagliflozina requirieron terapia de rescate glucémico: 6.6% de quienes recibieron canagliflozina 100 mg, 4.9% de los que recibieron canagliflozina 300 mg y 10.6% de los que recibieron glimepirida.

En un subconjunto de pacientes (n = 208) fue evaluada la composición corporal a través de tomografía abdominal (TAC) y densitometría radiológica dual (DEXA), y se demostró que aproximadamente dos tercios de la reducción de peso con canagliflozina se debió a la pérdida de masa grasa con cantidades similares de pérdida de grasa subcutánea abdominal y visceral.

Tabla 2. Resultados del Estudio clínico de 52 semanas que comparó canagliflozina con glimepirida como terapia añadida a metformina1

Parámetro de Eficacia

Canagliflozina +

metformina 52 semanas

Glimepirida (titulada) + metformina

(n = 482)

100 mg

(n = 483)

300 mg

(n = 485)

A1C (%)

Basal (promedio)

7.78

7.79

7.83

Cambio desde la basal (promedio ajustado)

-0.82

-0.93

-0.81

Diferencia en relación a glimepirida (promedio ajustado) (95% CI)

-0.012

(-0.11; 0.09)

-0.122

(-0.22; -0.02)

N/A3

Porcentaje de pacientes que alcanzaron A1C < 7%

53.6

60.1

55.8

Glucosa plasmática en ayunas( mg/dL)

Basal (promedio)

165.24

163.6

165.6

Cambio desde la basal (promedio ajustado)

-24.3

-27.36

-18.36

Diferencia en relación a glimepirida (promedio ajustado) (95% CI)

-5.94

(-0.56; -0.11)

-9.18

(-0.73; -0.28)

N/A3

Peso corporal

Basal (promedio) en kg

86.8

86.6

86.6

Cambio % desde la basal (promedio ajustado)

-4.2

-4.7

1.0

Diferencia en relación a glimepirida (promedio ajustado) (95% CI)

-5.24

(-5.7; -4.7)

-5.74

(-6.2; -5.1)

N/A3

Presión arterial sistólica (mm Hg)5

Basal (promedio)

130.0

130.0

129.5

Cambio desde la basal (promedio ajustado)

-3.3

-4.6

0.2

Diferencia en relación a glimepirida (promedio ajustado) (95% Cl)

-3.5

(-4.9; -2.1)

-4.8

(-6.2; -3.4)

N/A3

1 Población: análisis de intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio previa a la terapia de rescate glucémico.

2 Se cumplieron los criterios preespecificados de no inferioridad a glimepirida (con el límite superior del CI del 95% alrededor de la diferencia entre grupos menor al margen de no inferioridad preespecificado de < 0.3%). En una evaluación preespecificada, el límite superior del CI fue 95% para canagliflozina 300 mg, lo cual indica una reducción superior (p < 0.05) de la A1C con canagliflozina 300 mg en relación a glimepirida.

3 N/A = No aplicable.

4 p < 0.001 en comparación con placebo.

5 Incluye sólo pacientes que tuvieron valores de línea basal y poslínea basal.

Figura 1. Cambios promedio desde la línea basal para A1C (%) y peso corporal durante 52 semanas en un estudio que comparó canagliflozina contra glimepirida como terapia añadida a metformina

Terapia añadida a metformina y sulfonilurea: Un total de 469 pacientes con control glucémico inadecuado (nivel de A1C de ≥ 7% a ≤ 10.5%) con la combinación de metformina (2000 mg/día o al menos 1500 mg/día si no se toleró la dosis mayor) y sulfonilurea (dosis efectiva máxima o casi máxima) participaron en un estudio clínico multicéntrico, de 3 grupos, con grupo paralelo, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, para evaluar la eficacia de canagliflozina como terapia añadida a metformina y sulfonilurea durante 26 semanas. La edad promedio fue 57 años; 51% eran hombres, y la TFGe basal promedio fue 89 ml/min/1.73 m2. Los pacientes con dosis efectivas máximas o casi máximas de metformina y sulfonilurea (n = 372) entraron a un periodo de inducción con placebo, de ciego simple, de 2 semanas. Otros pacientes (n = 97) entraron a un periodo de titulación de dosis de metformina y sulfonilurea y uno de desintoxicación con un agente antihiperglucémico/estabilización de dosis de hasta 12 semanas, inmediatamente seguido por el periodo de inducción de 2 semanas. Después de éste, los pacientes con control glucémico inadecuado fueron aleatorizados para recibir canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg o placebo administrados una vez al día. Como se muestra en la Tabla 3, se observaron mejorías estadísticamente significativas (p < 0.001) en A1C, GPA y peso corporal en relación con placebo. Además, un mayor porcentaje de pacientes alcanzó una A1C < 7.0% en comparación con placebo. Una cantidad menor de pacientes con canagliflozina requirieron terapia de rescate glucémico: 1.3% de los pacientes que recibieron canagliflozina 100 mg, 1.9% de los pacientes que recibieron canagliflozina 300 mg, y 12.8% de los pacientes que recibieron placebo. Se observó una incidencia aumentada de hipoglucemia en este estudio, consistente con el incremento esperado de hipoglucemia cuando un agente no asociado con hipoglucemia se agrega a sulfonilurea (consultar Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Tabla 3. Resultados del estudio clínico controlado con placebo de 26 semanas de canagliflozina como terapia añadida a metformina y sulfonilurea1

Parámetro de eficacia

Canagliflozina +

metformina y sulfonilurea

26 semanas

Placebo + metformina y sulfonilurea

(n = 156)

100 mg

(n = 157)

300 mg

(n = 156)

A1C (%)

Línea basal (promedio)

8.13

8.13

8.12

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)

-0.85

-1.06

-0.13

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (95% CI)

-0.712

(-0.90; -0.52)

-0.922

(-1.11; -0.73)

N/A3

Porcentaje de pacientes que alcanzaron A1C < 7%

43.22

56.62

18.0

Glucosa plasmática en ayunas( mg/dL)

Línea basal (promedio)

172.8

168.1

169.5

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)

-18.18

-30.4

4.14

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (95% CI)

-1.242

(-1.75; -0.73)

-1.922

(-2.43; -1.41)

N/A3

Peso corporal

Línea basal (promedio) en kg

93.5

93.5

90.8

Cambio % desde la línea basal (promedio ajustado)

-2.1

-2.6

-0.7

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (95% CI)

-1.42

(-2.1; -0.7)

-2.02

(-2.7; -1.3)

N/A3

Presión arterial sistólica (mm Hg)

Línea basal (promedio)

130.4

130.8

130.1

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)

-4.9

-4.3

-2.6

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (95% Cl)

-2.2

(-4.7; 0.2)

-1.6

(-4.1; 0.9)

N/A3

1 Población: análisis de intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio previa a la terapia de rescate glucémico.

2 p < 0.001 en comparación con placebo.

3 N/A = No aplicable o no medido en este estudio.

Estudio controlado con activo vs. sitagliptina como terapia añadida a metformina y sulfonilurea: Un total de 755 pacientes con control glucémico inadecuado (nivel de A1C de ≥ 7.0% a ≤ 10.5%) con la combinación de metformina (2000 mg/día o al menos 1500 mg/día si la dosis mayor no se tolera) y sulfonilurea (dosis efectiva casi máxima o máxima) participaron en un estudio clínico multicéntrico, de 2 grupos, con grupo paralelo, controlado con activo, doble ciego, para evaluar la eficacia de canagliflozina 300 mg como terapia añadida a metformina y sulfonilurea vs. sitagliptina 100 mg como terapia añadida a metformina y sulfonilurea durante 52 semanas. La edad promedio fue 57 años; 56% de los pacientes eran hombres, y la TFGe basal promedio fue 88 ml/min/1.73 m2. Los pacientes con dosis efectivas casi máximas o máximas de metformina y sulfonilurea (n = 716) entraron a un periodo de inducción con placebo, de ciego simple, de 2 semanas. Otros pacientes (n = 39) entraron a un periodo de titulación de dosis con metformina y sulfonilurea y estabilización de dosis de hasta 12 semanas, inmediatamente seguido por el periodo de inducción de 2 semanas. Después de éste, los pacientes con control glucémico inadecuado fueron aleatorizados al grupo de adición de canagliflozina 300 mg o sitagliptina 100 mg.

Como se muestra en la Tabla 4 y Figura 2, después de 52 semanas, canagliflozina 300 mg proporcionó una reducción superior (p < 0.05) en la A1C en comparación con sitagliptina 100 mg (con el límite superior del intervalo de confianza de 95% alrededor de la diferencia entre los grupos por debajo de 0). Además, un porcentaje mayor de pacientes alcanzó una A1C de < 7.0% con canagliflozina 300 mg con relación a sitagliptina: 47.6% de los pacientes que recibieron canagliflozina 300 mg y 35.3% de los que recibieron sitagliptina. Aquellos tratados con canagliflozina 300 mg mostraron una disminución promedio significativa en el cambio porcentual en el peso corporal desde la línea basal en comparación con los que recibieron sitagliptina 100 mg. Se observó un incremento similar en la incidencia de hipoglucemia con canagliflozina 300 mg y sitagliptina en este estudio, lo cual es consistente con el incremento esperado de hipoglucemia cuando agentes no asociados con hipoglucemia se agregan a sulfonilurea (consultar Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). La proporción de pacientes que cumplieron los criterios de descontinuación glucémicos (basándose en GPA hasta la semana 26 y A1C, posteriormente) fue menor con canagliflozina 300 mg (10.6%) en comparación con sitagliptina 100 mg (22.5%).

Tabla 4. Resultados del estudio clínico de 52 semanas que comparó canagliflozina con sitagliptina

como terapia añadida a metformina y sulfonilurea1

Parámetro de eficacia

Canagliflozina 300 mg +

metformina y

sulfonilurea

(n = 377)

Sitagliptina 100 mg + metformina y

sulfonilurea

(n = 378)

A1C (%)

Línea basal (promedio)

8.12

8.13

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)

-1.03

-0.66

Diferencia con sitagliptina (promedio ajustado) (95% CI)

-0.372

(-0.50; -0.25)

N/A4

Porcentaje de pacientes que alcanzaron A1C < 7%

47.6

35.3

Glucosa plasmática en ayunas( mg/dL)

Línea basal (promedio)

169.5

163.6

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)

-29.8

-5.76

Diferencia con sitagliptina (promedio ajustado) (95% CI)

-1.34

(-1.66; -1.01)

N/A4

Peso corporal

Línea basal (promedio) en kg

87.6

89.6

Cambio % desde la línea basal (promedio ajustado)

-2.5

0.3

Diferencia con sitagliptina (promedio ajustado) (95% CI)

-2.83

(-3.3; -2.2)

N/A4

Presión arterial sistólica (mm Hg)

Línea basal (promedio)

131.2

130.1

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)

-5.1

0.9

Diferencia con sitagliptina (promedio ajustado) (95% Cl)

-5.93

(-7.6; -4.2)

N/A4

1 Población: análisis de intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio previa a la terapia de rescate glucémico.

2 Se cumplieron los criterios preespecificados de no inferioridad a sitagliptina (con el límite superior del CI de 95% alrededor de la diferencia entre los grupos, menor al margen de no inferioridad preespecificado de < 0.3%); en una evaluación preespecificada, el límite superior del CI de 95% para canagliflozina 300 mg fue < 0, lo cual indica una reducción superior (p < 0.05) en la A1C con canagliflozina 300 mg en relación a sitagliptina.

3 p < 0.001.

4 N/A = No aplicable.

Figura 2. Cambio promedio desde la línea basal para A1C (%) durante 52 semanas en un estudio que comparó canagliflozina con sitagliptina como terapia añadida a metformina y sulfonilurea.

Terapia añadida a metformina y pioglitazona: Un total de 342 pacientes con control glucémico inadecuado (nivel de A1C de ≥ 7.0% a ≤ 10.5%) con la combinación de metformina (2000 mg/día o al menos 1500 mg/día si la dosis mayor no se tolera) y pioglitazona (30 o 45 mg/día) participaron en un estudio clínico multicéntrico, de 3 grupos, con un grupo paralelo, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, diseñado para evaluar la eficacia de canagliflozina como terapia añadida a metformina y pioglitazona durante 26 semanas. La edad promedio fue 57 años; 63% eran hombres, y la TFGe basal promedio fue 86 ml/min/1.73 m2. Los pacientes que ya estaban bajo dosis de metformina y pioglitazona especificadas por protocolo (n = 163) entraron a un periodo de inducción con placebo, de ciego simple, de 2 semanas. Otros pacientes (n = 181) entraron a un periodo de titulación de dosis de metformina y pioglitazona y estabilización de dosis hasta por 12 semanas con, al menos, 8 semanas con dosis estables de metformina y pioglitazona, inmediatamente seguido por el periodo de inducción de 2 semanas. Después de éste, los pacientes con control glucémico inadecuado fueron aleatorizados (n = 344) para recibir canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, o placebo, administrados una vez al día. De acuerdo con lo mostrado en la Tabla 5, se observaron mejorías estadísticamente significativas (p <0.001) en la A1C, GPA, y el peso corporal en relación con placebo para canagliflozina en la semana 26. Además, un porcentaje mayor de pacientes alcanzó una A1C de < 7.0% en comparación con placebo. Una cantidad menor de pacientes en terapia con canagliflozina requirió terapia de rescate glucémico: 0.9% de los pacientes que recibieron canagliflozina 100 mg, 0.0% de quienes recibieron canagliflozina 300 mg, y 12.2% de los que recibieron placebo.

Tabla 5. Resultados del estudio clínico controlado con placebo de 26 semanas de canagliflozina

como terapia añadida a metformina y pioglitazona1

Parámetro de eficacia

Canagliflozina +

metformina y pioglitazona

26 semanas

Placebo + metformina y pioglitazona

(n = 115)

100 mg

(n = 113)

300 mg

(n = 114)

A1C (%)

Línea basal (promedio)

7.99

7.84

8.00

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)

-0.89

-1.03

-0.26

Diferencia con relación a placebo (promedio ajustado) (95% CI)

-0.622

(-0.81; -0.44)

-0.762

(-0.95; -0.58)

N/A3

Porcentaje de pacientes que alcanzaron A1C < 7%

46.92

64.32

32.5

Glucosa plasmática en ayunas( mg/dL)

Línea basal (promedio)

168.8

163.9

164.3

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)

-26.8

-33.12

2.52

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (95% CI)

-1.632

(-2.05; -1.21)

-1.982

(-2.41; -1.56)

N/A3

Peso corporal

Línea basal (promedio) en kg

94.2

94.4

94

Cambio % desde la línea basal (promedio ajustado)

-2.8

-3.8

-0.1

Diferencia con relación a placebo (promedio ajustado) (95% CI)

-2.72

(-3.6; -1.8)

-3.72

(-4.6; -2.8)

N/A3

Presión arterial sistólica (mm Hg)

Línea basal (promedio)

126.4

126.7

128.2

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)

-5.3

-4.7

-1.2

Diferencia con relación a placebo (promedio ajustado) (95% Cl)

-4.1

(-6.9; -1.3)

-3.5

(-6.3; -0.6)

N/A3

1 Población: análisis de intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio previa a la terapia de rescate glucémico.

2 p < 0.001 en comparación con placebo.

3 N/A = No aplicable o no medido en este estudio.

Terapia añadida a insulina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos): Un total de 1,718 pacientes con control glucémico inadecuado (nivel de A1C de ≥ 7.0 a ≤10.5%) bajo terapia con insulina ≥ 30 unidades/día o terapia con insulina en combinación con otros agentes antihiperglucémicos participaron en un subestudio de un estudio cardiovascular, multicéntrico, de 3 grupos, con un grupo paralelo, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado. Éste evaluó la eficacia de canagliflozina en combinación con insulina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos) durante 18 semanas. La edad promedio fue 63 años; 66% de los pacientes eran hombres, y la TFGe basal promedio fue 75 ml/min/1.73 m2. Los pacientes en terapia con insulina basal, bolo de insulina o insulina basal/bolo durante, al menos, 10 semanas entraron a un periodo de inducción con placebo, de ciego simple, de 2 semanas. Aproximadamente 70% de los pacientes se encontraban bajo un régimen de insulina basal/bolo de fondo. Después del periodo de inducción, los pacientes fueron aleatorizados a canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, o placebo, administrados una vez al día como adición a la insulina. La dosis diaria promedio en la línea basal fue 83 unidades, que fue similar a lo largo de los grupos de tratamiento.

Un subgrupo de 432 pacientes con control glucémico inadecuado recibió canagliflozina o placebo en combinación con metformina y ≥ 30 unidades/día de insulina durante 18 semanas. Como se muestra en la Tabla 6, se observaron mejorías estadísticamente significativas (p ≤ 0.001) en la A1C, GPA, peso corporal y presión arterial sistólica (300 mg únicamente) en relación con placebo. Además, un mayor porcentaje de pacientes alcanzó una A1C < 7.0% en comparación con placebo. La dosis de insulina diaria promedio en la línea basal fue 93 unidades, que fue similar a lo largo de los grupos de tratamiento. Una cantidad menor de pacientes con canagliflozina en combinación con metformina e insulina requirieron terapia de rescate glucémico: 3.6% de los pacientes que recibieron canagliflozina 100 mg, 2.7% que recibieron canagliflozina 300 mg, y 6.2% que recibieron placebo. Se observó un incremento en la incidencia de hipoglucemia en este estudio, que es consistente con el incremento esperado de hipoglucemia cuando un agente no asociado con ésta se agrega a la insulina (consultar Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Tabla 6. Resultados del estudio clínico controlado con placebo de 18 semanas de canagliflozina

como terapia añadida a insulina 30 unidades/día1

Parámetro de eficacia

Canagliflozina

100 mg +

metformina + metformina + insulina

(n = 139)

Canagliflozina

300 mg +

metformina + insulina

(n = 148)

Placebo +

insulina

(n = 145)

A1C (%)

Línea basal (promedio)

8.20

8.22

8.15

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)

-0.64

-0.79

0.03

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (95% CI)

-0.662

(-0.81; -0.51)

-0.822

(-0.96; -0.67)

N/A4

Porcentaje de pacientes que alcanzaron A1C < 7%

193

292

9

Glucosa plasmática en ayunas( mg/dL)

Línea basal

168.12

167.4

162.9

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)

-15.6

-24.12

.54

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (97.5% CI)

-0.912

(-1.54; -0.28)

-1.382

(-2.00;-0.76)

N/A4

Peso corporal

Línea basal (promedio) en kg

99.7

101.1

102.3

Cambio % desde la línea basal (promedio ajustado)

-1.7

-2.7

0.0

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (97.5% CI)

-1.72

(-2.4; -1.0)

-2.72

(-3.4; -2.0

N/A4

Presión arterial sistólica (mm Hg)

Línea basal (promedio)

136.2

141.7

138.3

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)

-5.2

-7.7

-1.7

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (97.5% Cl)

-3.5

(-6.9; -0.1)

-6.02

(-9.4; -2.7)

N/A4

1 Población: análisis de intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio previa a la terapia de rescate glucémico.

2 p ≤ 0.001 en comparación con placebo.

3 p ≤ 0.01 en comparación con placebo.

4 N/A = No aplicable.

Estudio en pacientes de edad avanzada: Un total de 714 pacientes de edad avanzada (≥ 55 a ≤ 80 años) con control glucémico inadecuado (nivel de A1C basal de ≥ 7.0 a ≤ 10.0%) actualmente en tratamiento para su diabetes (dieta y ejercicio solos o en combinación con agentes orales o parenterales), participaron en un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, diseñado para evaluar la eficacia de canagliflozina como terapia añadida a su tratamiento antidiabético actual durante 26 semanas. Un subgrupo de 609 pacientes con control glucémico inadecuado recibieron canagliflozina o placebo en combinación con metformina. La edad promedio fue 64 años; 55% de los pacientes eran hombres, y la TFGe basal promedio fue 77 ml/min/1.73 m2. Los pacientes con control glucémico inadecuado bajo su tratamiento antidiabético actual fueron aleatorizados para recibir canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, o placebo, administrados una vez al día. Como se muestra en la Tabla 7, se observaron cambios estadísticamente significativos (p < 0.001) desde la línea basal en la A1C, GPA y peso corporal para canagliflozina en la semana 26. Además, un mayor porcentaje de pacientes alcanzaron una A1C de < 7.0% en comparación con placebo. Una cantidad menor de pacientes con canagliflozina requirió terapia de rescate glucémico: 2.1% de los pacientes que recibieron canagliflozina 100 mg, 0.4% que recibieron canagliflozina 300 mg, y 11.0% que recibieron placebo (consultar Propiedades farmacocinéticas - Poblaciones especiales).

Un subconjunto de pacientes (n = 211) participó en el subestudio de composición corporal utilizando un análisis de composición corporal evaluada a través de densitometría radiológica dual (DEXA). Esto demostró que aproximadamente dos tercios de la pérdida de peso con canagliflozina se debieron a la pérdida de masa grasa. No hubo cambios significativos en densidad ósea en regiones trabecular y cortical.

Tabla 7. Resultados del estudio clínico controlado con placebo de 26 semanas de canagliflozina como terapia añadida a agentes antihiperglucémicos en pacientes de mayor edad inadecuadamente controlados con agentes antihiperglucémicos (AHA)1

Parámetro de eficacia

Canagliflozina +

AHA actual

26 semanas

Placebo + AHA actual

(n = 237)

100 mg

(n = 241)

300 mg

(n = 236)

A1C (%)

Línea basal (promedio)

7.77

7.69

7.76

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)

-0.60

-0.73

-0.03

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (95% CI)

-0.572

(-0.71; -0.44)

-0.702

(-0.84; -0.57)

N/A3

Porcentaje de pacientes que alcanzaron A1C < 7%

47.72

58.52

28.0

Glucosa plasmática en ayunas( mg/dL)

Línea basal (promedio)

160.7

152.8

156.2

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)

-18

-20.3

7.38

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (95% CI)

-1.412

(-1.76; -1.07)

-1.542

(-1.88; -1.19)

N/A3

Peso corporal

Línea basal (promedio) en kg

88.4

88.8

91.3

Cambio % desde la línea basal (promedio ajustado)

-2.4

-3.1

-0.1

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado) (95% CI)

-2.32

(-2.8; -1.7)

-3.02

(-3.5; -2.4)

N/A3

Presión arterial sistólica (mm Hg)

Línea basal (promedio)

130.6

131.1

131.4

Cambio desde la línea basal (promedio ajustado)2

-3.5

-6.8

1.1

Diferencia en relación con placebo (promedio ajustado)2 (95% Cl)

-4.62

(-6.9; -2.4)

-7.92

(-10.1; -5.6)

N/A3

1 Población: análisis de intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio previa a la terapia de rescate glucémico.

2 p < 0.001 en comparación con placebo.

3 N/A = No aplicable.

Comorbilidades de diabetes Canagliflozina:

Presión arterial: En un análisis de cuatro estudios controlados con placebo de 26 semanas, (n = 2313), se observaron reducciones promedio en la presión arterial sistólica con relación a placebo, con canagliflozina 100 mg (-3.9 mm Hg), canagliflozina 300 mg (-5.3 mm Hg), y placebo (-0.1 mm Hg) independientemente del uso de antihipertensivos al inicio del estudio. En esta misma población hubo menor efecto sobre la presión arterial diastólica con cambios promedio de -2.1 mm Hg con canagliflozina 100 mg, -2.5 mm Hg con canagliflozina 300 mg, y -0.3 mm Hg con placebo, independientemente del uso de antihipertensivos al inicio del estudio. No hubo cambios perceptibles en la frecuencia cardiaca.

Efectos en lípidos: En un análisis integrado de cuatro estudios controlados con placebo de 26 semanas, los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con ambas dosis de canagliflozina tuvieron un incremento en los niveles séricos de colesterol total, C-LDL y C-HDL (colesterol de lipoproteínas de alta densidad) en comparación con cambios pequeños en placebo, mientras que los niveles séricos de triglicéridos disminuyeron en comparación con placebo (consultar la Tabla 8). En la semana 26, el cambio en la proporción de C-LDL/C-HDL fue mínimo en comparación con la basal en los tres grupos de tratamiento. Similar a los cambios en el colesterol no-HDL, hubo un menor aumento en el número de partículas de apolipoproteína B y C-LDL (medidos en dos estudios, en monoterapia y en los estudios de terapia añadida a metformina de 26 semanas) en comparación con los cambios de C-LDL. (consultar Reacciones secundarias y adversas).

Tabla 8. Efecto de Canagliflozina sobre Mediciones de Lípidos en Cuatro Estudios Controlados con Placebo de 26 Semanas1

Canagliflozina 100 mg

(n =833)

Canagliflozina 300 mg

(n =834)

Placebo

(n =646)

Colesterol total

Promedio basal (mediana) en mg/dL

88.0 (86.5)

86.5 (85.1)

89.2 (87.6)

Cambio promedio de mínimos cuadrados (mediana) en mg/dL

1.8 (1.8)

3.24 (3.78)

.36 (.72)

Cambio % promedio de mínimos cuadrados (mediana) en colesterol total

3.4 (2.0)

5.2 (4.7)

0.9 (-0.8)

C-LDL

Promedio basal (mediana) en mg/dL

49.6 (49.3)

48.6 (47.5)

50.9 (49.3)

Cambio promedio de mínimos cuadrados (mediana) en mg/dl

1.08 (0.9)

2.7(2.7)

-108 (-0.9)

Cambio % promedio de mínimos cuadrados (mediana) en C-LDL

5.7 (2.0)

9.3 (6.0)

1.3 (-2.3)

C-HDL

Promedio basal (mediana) en mg/dL

21.4 (20.52)

21.6 (20.88)

21.06(20.52)

Cambio promedio de mínimos cuadrados (mediana) en mg/dL

1.62(1.44)

1.98 (1.98)

0.54 (0.09)

Cambio % promedio de mínimos cuadrados (mediana) en C-HDL

9.4 (7.8)

10.3 (9.6)

4.0 (3.5)

Colesterol no-HDL

Promedio basal (mediana) en mg/dL

66.6 (64.8)

64.8 (63.3)

3.79 (68.2)

Cambio promedio de mínimos cuadrados (mediana) en mg/dL

-0.00 (-0.18)

1.26 (1.44)

-1.08 (-1.44)

Cambio % promedio de mínimos cuadrados (mediana) en colesterol no-HDL

2.2 (-0.3)

4.3 (2.0)

0.7 (-2.4)

Proporción de C-LDL/C-HDL

Promedio basal (mediana)

2.5 (2.4)

2.4 (2.3)

2.5 (2.4)

Cambio promedio de mínimos cuadrados (mediana)

-0.1 (-0.1)

-0.1 (-0.1)

-0.2 (-0.1)

Cambio % promedio de mínimos cuadrados (mediana) en proporción

-1.4 (-5.2)

0.8 (-2.1)

-0.8 (-6.5)

Triglicéridos

Promedio basal (mediana) en mg/dL

37.08 (31.14)

36.7 (19.26)

37.8 (33.3)

Cambio promedio de mínimos cuadrados (mediana) en mg/dl

-1.98 (-1.8)

-3.96 (-2.34)

-0.00 (-0.54)

Cambio % promedio de mínimos cuadrados (mediana) en triglicéridos

2.4 (-6.0)

0.0 (-9.2)

7.6 (-2.2)

1 Como monoterapia o terapia añadida a metformina, metformina y sulfonilurea, y metformina y pioglitazona.

Glucosa plasmática en ayunas: En cuatro estudios controlados con placebo, el tratamiento con canagliflozina como monoterapia o terapia añadida a uno o dos fármacos antihiperglucémicos orales resultó en cambios promedio desde la línea basal en relación con placebo en GPA de -21.6 mg/dL a -34.2 mg/dL para canagliflozina 100 mg y -34.2 mg/dL a -43.2 mg/dL para canagliflozina 300 mg, respectivamente. Estas reducciones se mantuvieron durante el periodo de tratamiento y fueron casi máximas después del primer día de tratamiento.

Glucosa posprandial: La glucosa posprandial fue evaluada utilizando una prueba de tolerancia a la glucosa con alimento mixto estandarizado, en tres estudios clínicos (monoterapia o terapia añadida a uno o dos fármacos antihiperglucémicos orales) controlados con placebo. Canagliflozina redujo la glucosa posprandial en relación con placebo, con cambios promedio desde la línea basal de -27 mg/dL a -48.6 mg/dL para canagliflozina 100 mg y -37.8 mg/dL a -63 mg/dL para canagliflozina 300 mg, debido a una reducción en la concentración de glucosa preprandial y en las excursiones de glucosa posprandial.

Funcionamiento de célula beta: Los estudios clínicos en un subconjunto de pacientes con diabetes tipo 2 (n = 297) con canagliflozina durante 26 semanas indican una mejoría en el funcionamiento de la célula beta, basándose en mediciones tales como la evaluación del modelo de homeostasis para el funcionamiento de la célula beta (HOMA2-%B) y la mejoría en la tasa de secreción de insulina evaluada con una prueba de tolerancia a la glucosa con alimento mixto.

Metformina: El estudio aleatorizado prospectivo (UKPDS) estableció el beneficio a largo plazo del control glucémico intensivo en diabetes tipo 2. El análisis de los resultados para pacientes con sobrepeso, tratados con metformina después de la falla a la dieta sola mostró:

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de metformina (29.8 eventos/1,000 pacientes-años) vs. dieta sola (43.3 eventos/1,000 pacientes-años), p = 0.0023, y vs. los grupos de monoterapia de sulfonilurea e insulina combinados (40.1 eventos/1,000 pacientes-años), p = 0.0034.

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier mortalidad relacionada con la diabetes: metformina 7.5 eventos/1,000 pacientes-años, dieta sola 12.7 eventos/1,000 pacientes-años, p = 0.017.

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad en general: metformina 13.5 eventos/1,000 pacientes-años vs. dieta sola 20.6 eventos/1,000 pacientes-años, (p = 0.011), y vs. los grupos de monoterapia de sulfonilurea e insulina combinados 18.9 eventos/1,000 pacientes-años (p = 0.021).

• Una reducción significativa en el riesgo absoluto de infarto al miocardio: metformina 11 eventos/1,000 pacientes-años, dieta sola 18 eventos/1,000 pacientes-años, (p = 0.01).

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de canagliflozina es esencialmente similar en sujetos saludables y pacientes con diabetes tipo 2. Después de la administración oral de una dosis única de 100 mg y 300 mg en sujetos sanos, canagliflozina se absorbió rápidamente, y las concentraciones plasmáticas máximas (mediana de Tmax) ocurrieron 1 a 2 horas después de la administración. La Cmax plasmática y ABC de canagliflozina aumentaron de manera proporcional a la dosis de 50 mg a 300 mg. La vida media terminal aparente (t1/2) (expresado como promedio ± desviación estándar) fue de 10.6 ± 2.13 horas y 13.1 ± 3.28 horas para las dosis de 100 mg y 300 mg, respectivamente. El estado estable se alcanzó después de 4 días de administración una vez al día con canagliflozina 100 mg a 300 mg. Canagliflozina no exhibe farmacocinética dependiente del tiempo, y se acumula en plasma hasta 36% después de dosis múltiples de 100 mg y 300 mg.

Un estudio de bioequivalencia en sujetos saludables demostró que INVOKANA® DUO 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/500 mg, 150 mg/850 mg y 150 mg/1000 mg tabletas combinadas, es bioequivalente a la coadministración de dosis correspondientes de canagliflozina y clorhidrato de metformina como tabletas individuales.

La administración de la combinación de INVOKANA® DUO, con una dosis fija de 150 mg/1000 mg, con alimentos resultó en ausencia de cambios en la exposición general de canagliflozina, y no hubo cambio en el ABC de metformina; sin embargo, la concentración plasmática máxima promedio disminuyó 16% cuando se administró con los alimentos. Se observó un retraso para alcanzar la concentración plasmática máxima para ambos componentes (2 horas para canagliflozina y 1 hora para metformina) en ayuno. Estos cambios por lo general no son clínicamente significativos. Debido a que se recomienda que la administración de metformina sea con los alimentos para reducir la incidencia de efectos adversos gastrointestinales, se recomienda que INVOKANA® DUO se tome con alimentos para reducir intolerabilidad gastrointestinal asociada con metformina.

Absorción:

Canagliflozina: La biodisponibilidad oral absoluta promedio de canagliflozina es aproximadamente de 65%. La coadministración de alimentos de alto contenido graso con canagliflozina no tuvo efecto sobre la farmacocinética; por lo tanto, INVOKANA® DUO podría tomarse con o sin alimentos (consultar Dosis y vía de administración).

Metformina: Después de la administración de una dosis oral de metformina, el Tmax se alcanza en 2.5 horas. La biodisponibilidad absoluta de una tableta de metformina de 500 mg u 850 mg es, aproximadamente, de 50-60% en sujetos saludables. Después de la administración de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en heces fue de 20-30%.

Después de la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se asume que la farmacocinética de absorción de metformina no es lineal. A las dosis y programas de dosificación de metformina usuales, las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan dentro de 24-48 horas y son, generalmente, menores a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos de metformina máximos (Cmax) no excedieron 4 µg/ml, aún a dosis máximas.

Los alimentos disminuyen el grado y retrasan ligeramente la absorción de metformina. Después de la administración de una dosis de 850 mg, se observó una concentración plasmática máxima 40% menor, una disminución de 25% en el ABC y una prolongación de 35 minutos de tiempo para la concentración plasmática máxima. La relevancia clínica de esta disminución se desconoce.

Distribución:

Canagliflozina: El volumen de distribución en estado estable promedio de canagliflozina después de una infusión intravenosa única en sujetos saludables fue 119 l, lo cual sugiere una distribución tisular extensa. Canagliflozina se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (99%), principalmente a la albúmina. La unión a proteínas es independiente de las concentraciones plasmáticas de canagliflozina. La unión a proteínas plasmáticas no se altera significativamente en pacientes con deterioro renal o hepático.

Metformina: La unión a proteínas plasmáticas es muy baja. Metformina se distribuye en los eritrocitos. El pico en la sangre es menor al pico en plasma y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos muy probablemente representen un compartimiento secundario de distribución. El Vd promedio osciló entre 63 y 276 litros.

Metabolismo:

Canagliflozina: La vía de eliminación metabólica principal para canagliflozina es la O-glucuronidación, es principalmente glucuronizada por UGT1A9 y UGT2B4 a dos metabolitos de O-glucurónido inactivos. Se observaron incrementos en el ABC de canagliflozina (26% y 18%) en sujetos con el alelo UGT1A9*3 y el alelo UGT2B4*2, respectivamente. No se espera que estos incrementos en exposición a canagliflozina sean clínicamente relevantes. El metabolismo mediado por CYP3A4 (oxidativo) de canagliflozina es mínimo (aproximadamente 7%) en humanos.

Metformina: Metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación:

Canagliflozina: Después de la administración de una dosis única de [C14] canagliflozina oral a sujetos saludables, 41.5%, 7.0% y 3.2% de la dosis radiactiva administrada se recuperó en heces como canagliflozina, un metabolito hidroxilado, y un metabolito O-glucurónido, respectivamente. La circulación enterohepática de canagliflozina fue insignificante.

Aproximadamente 33% de la dosis radiactiva administrada se excretó en la orina, principalmente como metabolitos O-glucurónidos (30.5%). Menos del 1% de la dosis se excretó como canagliflozina sin cambios en la orina. La depuración renal para las dosis de 100 mg y 300 mg osciló entre 1.30 y 1.55 ml/min.

Canagliflozina es un fármaco de depuración baja, con una depuración sistémica promedio de aproximadamente 192 ml/min en sujetos saludables después de la administración intravenosa.

Metformina: La depuración renal de metformina es > 400 ml/min, lo cual indica que metformina se elimina vía filtración glomerular y secreción tubular. Después de una dosis oral, la vida media de eliminación terminal aparente es, aproximadamente, de 6.5 horas. Cuando se deteriora la función renal, la depuración renal disminuye en proporción a aquella de la creatinina y, por lo tanto, la vida media de eliminación se prolonga, lo cual conduce a niveles incrementados de metformina en plasma.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de canagliflozina y metformina después de administración de INVOKANA® DUO en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, el uso de INVOKANA® DUO también está contraindicado (por ejemplo, creatinina sérica ≥ 1.5 mg/dL [hombres] o ≥ 1.4 mg/dL [mujeres], o depuración de creatinina anormal) (consultar Contraindicaciones y Precauciones generales).

Canagliflozina: Un estudio abierto de dosis única evaluó la farmacocinética de canagliflozina 200 mg en sujetos con varios grados de insuficiencia renal [clasificados utilizando la Modificación de Dieta en Enfermedad Renal (MDRD) -fórmula de TFGe] en comparación con sujetos saludables. El estudio incluyó 3 sujetos con una función renal normal (TFGe ≥ 90 ml/min/1.73 m2), 10 sujetos con insuficiencia renal leve (TFGe 60 a < 90 ml/min/1.73 m2), 9 sujetos con insuficiencia renal moderada (TFGe 30 a < 60 ml/min/1.73 m2), y 10 sujetos con insuficiencia renal severa (TFGe 15 a < 30 ml/min/1.73 m2) así como 8 sujetos con enfermedad renal terminal (ERT) bajo hemodiálisis.

La Cmax de canagliflozina aumentó moderadamente 13%, 29% y 29% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente, pero no en sujetos con hemodiálisis. En comparación con sujetos saludables, el ABC plasmático de canagliflozina aumentó, aproximadamente, 17%, 63% y 50% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente, pero fue similar para sujetos con ERT y sujetos saludables (consultar Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Canagliflozina se eliminó en cantidades muy bajas mediante hemodiálisis.

Metformina: En pacientes con función renal disminuida (basándose en depuración de creatinina medida), la vida media en el plasma y la sangre de metformina se prolonga y la depuración renal disminuye en proporción a la disminución en depuración de creatinina (consultar Contraindicaciones y Precauciones generales).

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de canagliflozina y metformina después de la administración de INVOKANA® DUO en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, el uso de metformina sola en estos pacientes se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. Por lo tanto, el uso de INVOKANA® DUO no se recomienda en estos casos (consultar Precauciones generales). En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, canagliflozina puede utilizarse de manera segura, y no es necesario un ajuste de dosis.

Canagliflozina: En sujetos con función hepática normal, las proporciones de la media geométrica para la Cmax y el ABC8 de canagliflozina fueron 107% y 110%, respectivamente, en sujetos con Child-Pugh A (insuficiencia hepática leve) y 96% y 111%, respectivamente, en sujetos con Child-Pugh B (insuficiencia hepática moderada) después de la administración de una sola dosis de 300 mg de canagliflozina.

Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas. No es necesario un ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No hay experiencia clínica en pacientes con Child-Pugh C (insuficiencia hepática grave) y, por lo tanto, no se recomienda el uso de canagliflozina en esta población.

Uso en pacientes de edad avanzada ( 65 años de edad): No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de canagliflozina y metformina después de la administración de INVOKANA® DUO en pacientes geriátricos. El tratamiento con INVOKANA® DUO no debe iniciarse en pacientes de edad avanzada sin monitoreo inicial y rutinario de la función renal (consultar Precauciones generales).

Canagliflozina: La edad no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de canagliflozina con base en un análisis farmacocinético de la población (consultar Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Pediátricos (< 18 años de edad): No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de canagliflozina y metformina después de la administración de INVOKANA® DUO en pacientes pediátricos.

Otras poblaciones: No se requiere ajuste de dosis basándose en género, raza/etnicidad o índice de masa corporal. Estas características no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de canagliflozina con base en un análisis farmacocinético de la población.

CONTRAINDICACIONES:

INVOKANA® DUO está contraindicado en pacientes con:

• Insuficiencia renal (por ejemplo, de acuerdo con lo sugerido por niveles de creatinina en suero ≥ 1.5 mg/dL [hombres], ≥ 1.4 mg/dL [mujeres] o depuración de creatinina anormal) que también podría resultar de afecciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto al miocardio agudo, y septicemia (consultar Precauciones generales).

• Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma (consultar Precauciones generales).

• Antecedentes de hipersensibilidad a canagliflozina, metformina o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con INVOKANA® DUO o sus componentes individuales.

Estudios en animales con canagliflozina no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto a toxicidad reproductiva (consultar Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Una cantidad limitada de datos del uso de metformina en mujeres embarazadas no indica riesgo incrementado de anormalidades congénitas. Estudios en animales con metformina no indican efectos dañinos en el desarrollo embriónico o fetal, durante el parto, o desarrollo posnatal (consultar Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Durante el embarazo, se deben considerar terapias alternativas apropiadas, especialmente durante el segundo y tercer trimestre. INVOKANA® DUO debe utilizarse durante el embarazo únicamente si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: No se han realizado estudios en animales lactantes con las sustancias activas combinadas de INVOKANA® DUO.

Datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado la excreción de canagliflozina en leche. No se sabe si canagliflozina se excreta en leche humana. Estudios en ratas lactantes muestran que metformina se excreta en la leche y alcanza niveles comparables a aquellos en plasma. Metformina se excreta en leche humana.

No se puede excluir el riesgo para el lactante. Se debe tomar una decisión de descontinuar la lactancia o interrumpir la terapia con INVOKANA® DUO, tomando en consideración el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer (consultar Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: A lo largo de esta sección se presentan reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que fueron considerados razonablemente asociadas con el uso de canagliflozina con base en la evaluación completa de la información de eventos adversos disponible. Una relación causal con INVOKANA® DUO no se puede establecer con confiabilidad en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y podrían no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Canagliflozina: La seguridad de canagliflozina se evaluó en 10,285 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo 5,151 pacientes tratados con canagliflozina en combinación con metformina. Además, se realizó un estudio Fase 2, controlado con placebo, doble ciego, de 18 semanas, administrando dos veces al día (canagliflozina 50 mg o 150 mg como terapia añadida a metformina 500 mg) en 279 pacientes en donde se trató a 186 con canagliflozina como terapia añadida a metformina.

Se realizaron análisis de seguridad en pacientes que recibieron canagliflozina como terapia añadida a metformina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos), terapia añadida a insulina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos, incluyendo metformina), terapia añadida a sulfonilurea, y canagliflozina como monoterapia. Cinco estudios controlados con placebo o activo investigaron canagliflozina como terapia añadida a otros agentes antihiperglucémicos: dos con metformina (26 y 52 semanas); dos con metformina y sulfonilurea (26 y 52 semanas), y uno con metformina y pioglitazona (26 semanas). Un estudio controlado con placebo investigó el uso de canagliflozina como terapia añadida a el régimen de tratamiento de diabetes actual (incluyendo metformina) en pacientes de edad avanzada. Se está llevando a cabo un estudio de valoración cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2; en el cual se realizó un análisis de seguridad en dos subestudios controlados con placebo (18 semanas), que evaluaron canagliflozina en combinación con una sulfonilurea y con insulina. Canagliflozina se evaluó como monoterapia en un estudio controlado con placebo de 26 semanas de duración.

La evaluación primaria de seguridad y tolerabilidad se realizó en un análisis agrupado (n = 2313) de cuatro estudios clínicos controlados con placebo de 26 semanas (monoterapia y terapia añadida a metformina, metformina y sulfonilurea, y metformina y pioglitazona). Las reacciones adversas más comúnmente reportadas durante el tratamiento (≥ 5%) fueron candidiasis vulvovaginal, infección de las vías urinarias, y poliuria o polaquiuria. Las reacciones adversas que condujeron a la descontinuación de ≥ 0.5% de todos los pacientes tratados con canagliflozina en estos estudios fueron candidiasis vulvovaginal (0.7% de mujeres) y balanitis o balanopostitis (0.5% de hombres). Se realizaron análisis de seguridad adicionales (incluyendo datos a largo plazo) a los largo de todo el programa de canagliflozina (estudios controlados con placebo y activo) para evaluar los eventos adversos reportados con el fin de identificar reacciones adversas.

La Tabla 9 lista reacciones adversas reportadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con canagliflozina en los cuatro estudios clínicos agrupados, de 26 semanas, controlados con placebo (n = 2313), incluyendo 1,275 pacientes con la combinación de canagliflozina y metformina.

Tabla 9. Reacciones adversas de cuatro estudios controlados con placebo, de 26 semanas, agrupados1 reportadas en 2% de pacientes tratados con canagliflozina1

Clase de sistema-órgano

Reacción adversa

Canagliflozina

100 mg

(n =833)

%

Canagliflozina

300 mg

(n =834)

%

Placebo

(n = 646)

%

Trastornos gastrointestinales

Estreñimiento

15 (1.8)

19 (2.3)

6 (0.9)

Náusea

18 (2.2)

19 (2.3)

10 (1.5)

Sed2

23 (2.8)

19 (2.3)

1 (0.2)

Trastornos renales y urinarios

Poliuria o polaquiuria3

44 (5.3)

38 (4.6)

5 (0.8)

Infección de vías urinarias4

49 (5.9)

36 (4.3)

26 (4.0)

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama

Balanitis o balanopostitis5

17 (4.2)

15 (3.7)

2 (0.6)

Candidiasis vulvovaginal6

44 (10.4)

49 (11.4)

10 (3.2)

1 Incluye monoterapia y terapia añadida a metformina, metformina y sulfonilurea, y metformina y pioglitazona.

2 Sed incluye los términos de sed con incidencia (1.3%, 1.9%, 0.2%) para canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, y placebo, respectivamente, así como los términos de boca seca y polidipsia con incidencia < 1% en cualquier grupo de tratamiento.

3 Poliuria o polaquiuria incluye los términos poliuria con incidencia (0.7%, 1.4%, 0.0%) y polaquiuria con incidencia (4.2%, 3.1%, 0.6%) para canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, y placebo, respectivamente, así como los términos de aumento del volumen urinario, urgencia urinaria, y nicturia con incidencia < 1% en cualquier grupo de tratamiento.

4 Infección de las vías urinarias incluye el término infección de las vías urinarias con incidencia (5.5%, 4.1%, 4.0%) para canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, y también incluye los términos cistitis, infección renal y urosepsis con incidencia < 1% en cualquier grupo de tratamiento. No hubo desbalance entre canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo para infección renal o urosepsis.

5 Balanitis o balanopostitis incluye los términos balanitis con incidencia (2.2%, 1.7%, 0.0%) y balanopostitis con incidencia (1.0%, 0.7%, 0.3%) para canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, así como los términos balanitis candidiásica e infección genital fúngica con incidencia < 1% en cualquier grupo de tratamiento.

6 Candidiasis vulvovaginal incluye los términos candidiasis vulvovaginal con incidencia (1.6%, 2.8%, 1.0%), micosis vulvovaginal con incidencia (5.9%, 5.3%, 1.3%), vulvovaginitis con incidencia (1.9%, 1.6%, 0.0%) e infección vaginal con incidencia (1.2%, 1.6%, 0.6%) para canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, así como los términos vulvitis e infección genital fúngica con incidencia < 1% en cualquier grupo de tratamiento.

Otras reacciones adversas en estudios clínicos de canagliflozina que ocurrieron a una tasa < 2% en estudios controlados con placebo fueron reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular (mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión, deshidratación y síncope) (consultar a continuación, erupción cutánea y urticaria).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Disminución del volumen intravascular: En el análisis agrupado de los cuatro estudios controlados con placebo de 26 semanas, la incidencia de todas las reacciones adversas relacionadas con disminución del volumen intravascular (por ejemplo, mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión, deshidratación y síncope) fue de 1.2% para canagliflozina 100 mg, 1.3% para canagliflozina 300 mg y 1.1% para placebo. La incidencia con el tratamiento con canagliflozina en los dos estudios controlados con activo fue similar a la de los comparadores.

En el estudio de valoración cardiovascular, en donde los pacientes generalmente eran de edad avanzada con una prevalencia mayor de comorbilidades, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular fueron de 2.8% con canagliflozina 100 mg, 4.6% con canagliflozina 300 mg y 1.9% con placebo.

Para evaluar los factores de riesgo para estas reacciones adversas, se realizó un análisis agrupado con mayor número de pacientes (n = 9,439) de ocho estudios en Fase 3 controlados incluyendo dosis de 100 mg y 300 mg de canagliflozina, en el cual, los pacientes en tratamiento con diuréticos de asa, pacientes con deterioro renal moderado (TFGe 30 a < 60 ml/min/1.73 m2) [(ClCr 30 a < 60 ml/min)], y pacientes ≥ 75 años de edad tuvieron incidencias mayores de estas reacciones adversas. Para los pacientes en tratamiento con diuréticos de asa, la incidencia fue 3.2% con canagliflozina 100 mg y 8.8% con canagliflozina 300 mg en comparación con 4.7% en el grupo control. Para pacientes con una TFGe basal < 60 ml/min/1.73 m2 [ClCr 30 a < 60 ml/min], la incidencia fue 4.8% con canagliflozina 100 mg y 8.1% con canagliflozina 300 mg en comparación con 2.6% en el grupo control. En pacientes ≥ 75 años de edad, la incidencia fue 4.9% con canagliflozina 100 mg y 8.7% con canagliflozina 300 mg en comparación con 2.6% en el grupo de control (consultar Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Propiedades farmacocinéticas - Poblaciones especiales).

En el estudio de valoración cardiovascular y el análisis agrupado, las descontinuaciones debido a reacciones adversas y reacciones adversas serias relacionadas con la disminución del volumen intravascular, no aumentaron con canagliflozina.

Hipoglucemia en terapia añadida a insulina o secretagogos de insulina: La frecuencia de hipoglucemia fue baja (< 6%) entre los grupos de tratamiento cuando se utilizó como monoterapia o como terapia añadida a agentes antihiperglucémicos no asociados con hipoglucemia. Cuando canagliflozina se utilizó en combinación con insulina o sulfonilurea, la hipoglucemia se reportó más frecuentemente, lo cual es consistente con el incremento esperado cuando un agente no asociado con ésta se agrega a insulina o a un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilurea). En el subestudio de 18 semanas, cuando canagliflozina se agregó a la terapia de insulina, se observó hipoglucemia en 49.3%, 48.2% y 36.8% de pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, y ocurrió hipoglucemia severa en 1.8%, 2.7% y 2.5% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente. Cuando canagliflozina se agregó a la terapia de sulfonilurea, se observó hipoglucemia en 4.1%, 12.5%, y 5.8% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente (consultar Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Infecciones micóticas genitales: Se reportó candidiasis vulvovaginal (incluyendo vulvovaginitis y micosis vulvovaginal) en 10.4% y 11.4% de los pacientes de sexo femenino tratados con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con 3.2% en pacientes de sexo femenino tratados con placebo. La mayoría de los reportes de candidiasis vulvovaginal ocurrieron durante los primeros cuatro meses de tratamiento con canagliflozina. Entre los pacientes de sexo femenino que tomaron canagliflozina, 2.3% experimentaron más de una infección. En general, la descontinuación de canagliflozina debido a candidiasis vulvovaginal fue de 0.7% en los pacientes de sexo femenino (consultar Precauciones generales).

La balanitis candidiásica o balanopostitis fueron reportadas en 4.2% y 3.7% de los pacientes de sexo masculino tratados con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con 0.6% en los pacientes de sexo masculino tratados con placebo. Entre los pacientes de sexo masculino que tomaron canagliflozina, 0.9% tuvieron más de una infección. En general, la descontinuación de canagliflozina debido a balanitis candidiásica o balanopostitis fue de 0.5% en los pacientes de sexo masculino. En un análisis agrupado de 8 estudios controlados, se reportó fimosis en 0.3% de hombres no circuncidados, y también se reportó circuncisión en 0.2% de los pacientes de sexo masculino tratados con canagliflozina (consultar Precauciones generales).

Infecciones de vías urinarias: Las infecciones de las vías urinarias fueron reportadas más frecuentemente con canagliflozina 100 mg y 300 mg (5.9% vs. 4.3%, respectivamente) en comparación con 4.0% con placebo. La mayoría de las infecciones fueron leves a moderadas sin incremento en la ocurrencia de eventos adversos serios. Los sujetos respondieron a tratamientos estándares mientras continuaban con canagliflozina. La incidencia de infecciones recurrentes no aumentó.

Fracturas óseas: En un estudio de valoración cardiovascular de 4,327 pacientes, con enfermedad cardiovascular o riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, la tasa de incidencia de fracturas óseas fue de 16.3, 16.4 y 10.8 por 1000 pacientes/año de exposición a canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, con un inicio en la desproporción de fracturas durante las primeras 26 semanas de tratamiento. En otros estudios de pacientes con diabetes tipo 2 con canagliflozina, los cuales reclutaron una población general de diabetes de aproximadamente 5,800 pacientes, no se observó diferencia en el riesgo de fracturas en relación con el grupo control. Después de 104 semanas de tratamiento, canagliflozina no afectó adversamente la densidad mineral ósea.

Metformina: Las siguientes reacciones adversas pueden ocurrir bajo el tratamiento con metformina.

La frecuencia se define de la siguiente manera: muy común > 1/10, común > 1/100, < 1/10, poco común > 1/1000, < 1/100, raro > 1/10,000 < 1/1000, muy raro < 1/10,000.

Clase de sistema-órgano

Frecuencia

Reacción adversa

Trastornos del metabolismo

Acidosis Láctica

Muy rara

Disminución en la absorción y niveles de vitamina B121.

Muy rara

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia

Común

Trastornos gastrointestinales

Náusea

Muy común

Vómito

Muy común

Diarrea

Muy común

Dolor abdominal

Muy común

Pérdida del apetito

Muy común

Trastornos hepáticos y biliares2

Cambios en pruebas de función hepática

Muy rara

Hepatitis

Muy rara

Trastornos en piel y anexos

Eritema

Muy rara

Prurito

Muy rara

Urticaria

Muy rara

1 Ante el uso prolongado de metformina, considerar esta etiología en pacientes con anemia megaloblástica.

2 Se resuelven con la descontinuación del tratamiento.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Fertilidad: No se ha estudiado el efecto de INVOKANA® DUO sobre la fertilidad en humanos. No se observaron efectos de canagliflozina sobre la fertilidad en estudios en animales (consultar Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por metformina cuando se administró a dosis tan altas como 600 mg/kg/día, que es aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos basándose en comparaciones de área de superficial corporal.

Canagliflozina: Los datos no clínicos no revelaron riesgo en particular para humanos basándose en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, y toxicidad a la reproducción y el desarrollo. Un estudio en ratas juveniles que recibieron canagliflozina desde el día 21 posnatal hasta el día 90, no mostró incremento en la sensibilidad en comparación con los efectos observados en ratas adultas.

Carcinogenicidad y mutagenicidad: Canagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en ratones macho y hembra en un estudio de 2 años a dosis de 10, 30 y 100 mg/kg. La dosis más alta de 100 mg/kg proporcionó hasta 14 veces la dosis clínica de 300 mg con base en exposición ABC. Canagliflozina aumentó la incidencia de tumores de células de Leydig (testicular) en ratas macho con todas las dosis probadas (10, 30 y 100 mg/kg); la dosis más baja de 10 mg/kg es aproximadamente 1.5 veces la dosis clínica de 300 mg con base en exposición ABC. Las dosis más altas de canagliflozina (100 mg/kg) en ratas macho y hembra aumentaron la incidencia de feocromocitomas y tumores tubulares renales; basándose en exposición ABC, el nivel sin efecto observable (NOEL) de 30 mg/kg/día para feocromocitomas y tumores tubulares renales es, aproximadamente, 4.5 veces la exposición a la dosis clínica diaria de 300 mg. Con base en estudios mecanísticos clínicos y preclínicos, los tumores de células de Leydig, tumores del túbulo renal, y feocromocitomas son considerados específicos de ratas. Los feocromocitomas y tumores tubulares renales inducidos por canagliflozina en ratas parecen ser provocados por malabsorción de carbohidratos como una consecuencia de la actividad inhibitoria de SGLT1 intestinal de canagliflozina en el estómago de las ratas. Estudios mecanísticos clínicos no han demostrado malabsorción de carbohidratos en humanos a dosis de canagliflozina de hasta 2 veces la máxima recomendada. Los tumores de células de Leydig se asocian con un incremento en la hormona luteinizante (LH), mecanismo conocido en la formación de tumores de células de Leydig en ratas. En un estudio clínico de 12 semanas, la LH sin estimulación no incrementó en machos tratados con canagliflozina.

Canagliflozina no fue mutagénica con o sin activación metabólica en el ensayo de Ames, sino en el ensayo de linfoma de ratón in vitro con, pero no sin activación metabólica. Canagliflozina no fue mutagénica ni clastogénica en un ensayo de micronúcleo oral in vivo en ratas ni en un ensayo comet, oral, in vivo en ratas.

Toxicología reproductiva: En un estudio de desarrollo pre y posnatal, canagliflozina administrada a ratas hembra desde el día 6 de gestación hasta el día 20 de lactancia resultó en una disminución del peso corporal en crías macho y hembra a una dosis maternal tóxica de > 30 mg/kg/día (exposiciones ≥ 5.9 veces la exposición humana a canagliflozina a la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD]). La toxicidad materna se limitó a disminución en la ganancia de peso corporal.

Fertilidad: En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra, canagliflozina no tuvo efectos adversos sobre desarrollo embriónico en etapa temprana, apareamiento, y fertilidad hasta la dosis más alta de 100 mg/kg (hasta 19 veces la dosis clínica de 300 mg basándose en exposición ABC).

Metformina: Los datos preclínicos no revelan riesgo especial para humanos con base en estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico, o toxicidad reproductiva.

Carcinogenicidad y mutagenicidad: Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de dosificación de 104 semanas) y ratones (duración de dosificación de 91 semanas) a dosis de hasta 900 mg/kg/día e incluyendo 1500 mg/kg/día, las cuales son, aproximadamente, 4 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 2000 mg basándose en comparaciones de área superficial corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratones macho o hembra. De manera similar, no hubo potencial tumorigénico observado con metformina en ratas macho. Sin embargo, hubo una incidencia incrementada de pólipos uterinos estromales benignos en ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día.

No hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina en las siguientes pruebas in vitro: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación de gen (células de linfoma de ratón), o prueba de aberraciones cromosomales (linfocitos humanos). Los resultados en la prueba de micronúcleo de ratón in vivo también fueron negativos.

Fertilidad: La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por metformina cuando se administró a dosis tan altas como 600 mg/kg/día, que es aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos basándose en comparaciones de área superficial corporal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios de interacción farmacocinética con INVOKANA® DUO; sin embargo, dichos estudios se han elaborado con las sustancias activas individuales (canagliflozina y metformina) de INVOKANA® DUO.

La coadministración de canagliflozina (300 mg una vez al día) y metformina (2,000 mg una vez al día) no tuvo efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de canagliflozina o metformina.

Canagliflozina:

Evaluación in vitro de interacciones: El metabolismo de canagliflozina es, principalmente, vía conjugación de glucurónido mediada por UDP glucuronosil transferasa 1A9 (UGT1A9) y 2B4 (UGT2B4).

En estudios in vitro, canagliflozina no inhibió el citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, o CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ni indujo CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 a concentraciones mayores a las terapéuticas. Canagliflozina inhibió débilmente CYP3A4 in vitro; sin embargo, con base en un estudio clínico, no se observó interacción clínicamente relevante. Por lo tanto, no se espera que canagliflozina altere la depuración metabólica de productos medicinales coadministrados que son metabolizados por estas enzimas.

Canagliflozina es un sustrato de la glucoproteína-P (P-gp), e inhibe el transporte de digoxina mediado por glucoproteína-P con potencia baja.

Evaluación in vivo de interacciones: Se realizaron estudios de interacción farmacológica específicos para investigar los efectos de inhibidores o inductores de las enzimas metabolizadoras del fármaco UGT1A9 y UGT2B4 y los transportadores P-gp y MRP2 sobre la farmacocinética de canagliflozina, así como para evaluar los efectos de canagliflozina sobre la farmacocinética del sustrato de P-gp digoxina.

Efectos de otros medicamentos sobre canagliflozina: En estudios clínicos, se evaluaron los efectos de otros medicamentos sobre canagliflozina. Ciclosporina, hidroclorotiazida, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), metformina y probenecid no tuvieron efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de canagliflozina.

La coadministración con rifampicina, un inductor no selectivo de varias enzimas UDP-glucuronosil transferasa (UGT) y transportadores de fármaco que incluyen UGT1A9, UGT2B4, P-gp y MRP2, disminuyó la exposición a canagliflozina. Estas disminuciones podrían reducir la eficacia. Si es necesario coadministrar un conductor combinado de estos UGT y sistemas transportadores (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, barbitúricos, fenobarbital, ritonavir, carbamazepina, efavirenz, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) con INVOKANA® DUO, se requiere monitoreo de la A1c en pacientes que reciben INVOKANA® DUO que contiene 50 mg de canagliflozina dos veces al día, y considerar incrementar la dosis de INVOKANA® DUO a 150 mg de canagliflozina dos veces al día si se requiere control glucémico adicional. En pacientes con una TFGe de 45 a < 60 ml/min/1.73 m2 [ClCr 45 a < 60 ml/min], que toman INVOKANA® DUO que contiene 50 mg de canagliflozina dos veces al día y están recibiendo terapia concurrente con un inductor de enzima de UGT, y que requieren control glucémico adicional, se deben de considerar otras terapias antihiperglucémicas.

Tabla 10. Efecto de los medicamentos coadministrados sobre la exposición sistémica de canagliflozina

Medicamento

coadministrado

Dosis del medicamento

coadministrado1

Dosis de

canagliflozina1

Proporción de media geométrica

(proporción con/sin medicamento

coadministrado) sin efecto = 1.0

ABC2

(90% Cl)

Cmax

(90% Cl)

No se requiere ajuste de dosis de INVOKANA® DUO para los siguientes

Ciclosporina

400 mg

300 mg una vez al día durante 8 días

1.23

(1.19 ; 1.27)

1.01

(0.91 ; 1.11)

Etinilestradiol y levonorgestrel

0.03 mg de etinilestradiol y 0.15 mg de levonorgestrel

200 mg una vez al día durante 6 días

0.91

(0.88 ; 0.94)

0.92

(0.84 ; 0.99)

Hidroclorotiacida

25 mg una vez al día

durante 35 días

300 mg una vez al día durante 7 días

1.12

(1.08 ; 1.17)

1.15

(1.06 ; 1.25)

Metformina

2000 mg

300 mg una vez al día durante 8 días

1.10

(1.05 ; 1.15)

1.05

(0.96 ; 1.16)

Probenecid

500 mg dos veces al día durante 3 días

300 mg una vez al día durante 17 días

1.21

(1.16 ; 1.25)

1.13

(1.00 ; 1.28)

Rifampicina

600 mg una vez al día durante 8 días

300 mg

0.49

(0.44 ; 0.54)

0.72

(0.61 ; 0.84)

1 Dosis única a menos que se indique lo contrario.

2 ABCinf para fármacos administrados como dosis única y ABC24h para fármacos administrados como dosis múltiples.

Efectos de canagliflozina sobre otros medicamentos: En estudios de interacción realizados en sujetos saludables, canagliflozina en estado estable no tuvo efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de metformina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), gliburida, simvastatina, paracetamol, hidroclorotiazida o warfarina.

La combinación de canagliflozina 300 mg una vez al día durante 7 días con una dosis única de digoxina 0.5 mg seguida por 0.25 mg diariamente durante 6 días resultó en un incremento del 20% en el ABC y de 36% en Cmax de digoxina, posiblemente debido a una interacción al nivel de P-gp. Los pacientes que toman digoxina u otros glucósidos cardiacos (por ejemplo, digitoxina) deben de monitorearse apropiadamente.

Tabla 11. Efecto de canagliflozina sobre exposición sistémica de medicamentos coadministrados

Medicamento

coadministrado

Dosis de medicamento

coadministrado1

Dosis de

canagliflozina1

Proporción de media geométrica

(proporción con/sin medicamentos

coadministrados) sin efecto = 1.0

ABC2

(90% Cl)

Cmax

(90% Cl)

No se requiere ajuste de dosis del medicamento coadministrado para los siguientes

Digoxina

0.5 mg una vez al día el primer día, seguido por 0.25 mg una vez al día durante 6 días

300 mg una vez al día durante 7 días

digoxina

1.20

(1.12; 1.28)

1.36

(1.21; 1.53)

Etinilestradiol y levonorgestrel

0.03 mg de etinilestradiol y 0.15 mg de levonorgestrel

200 mg una vez al día durante 6 días

etinilestradiol

1.07

(0.99; 1.15)

1.22

(1.10; 1.35)

levonorgestrel

1.06

(1.00; 1.13)

1.22

(1.11; 1.35)

Gliburida

1.25 mg

200 mg una vez al día durante 6 días

gliburida

1.02

(0.98; 1.07)

0.93

(0.85; 1.01)

3-cis-hidroxigliburida

1.01

(0.96; 1.07)

0.99

(0.91; 1.08)

4-trans-hidroxigliburida

1.03

(0.97; 1.09)

0.96

(0.88; 1.04)

Hidroclorotiacida

25 mg una vez al día durante 35 días

300 mg una vez al día durante 7 días

Hidroclorotiacida

0.99

(0.95; 1.04)

0.94

(0.87; 1.01)

Metformina

2000 mg

300 mg una vez al día durante 8 días

metformina

1.20

(1.08; 1.34)

1.06

(0.93; 1.20)

Paracetamol

1000 mg

300 mg dos veces al día durante 25 días

paracetamol

1.063

(0.98; 1.14)

1.00

(0.92; 1.09)

Simvastatina

40 mg

300 mg una vez al día durante 7 días

simvastatina

1.12

(0.94; 1.33)

1.09

(0.91; 1.31)

ácido de simvastatina

1.18

(1.03; 1.35)

1.26

(1.10; 1.45)

Warfarina

30 mg

300 mg una vez al día durante 12 días

(R)-warfarina

1.01

(0.96; 1.06)

1.03

(0.94; 1.13)

(S)-warfarina

1.06

(1.00; 1.12)

1.01

(0.90; 1.13)

INR

1.00

(0.98; 1.03)

1.05

(0.99; 1.12)

1 Dosis única a menos que se indique lo contrario.

2 ABCinf para fármacos administrados como dosis única y ABC24h para fármacos administrados como dosis múltiples.

3 ABC0-12h.

Metformina: Existe un riesgo incrementado de acidosis láctica e intoxicación aguda por alcohol (particularmente en el caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido a la sustancia activa metformina de INVOKANA® DUO (consultar Precauciones generales). Debe evitarse el consumo de alcohol y productos medicinales que lo contengan.

Los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina) que son eliminados por secreción tubular renal, teóricamente tienen el potencial de interacción con metformina por competir por sistemas de transporte tubular renal en común. Aunque dichas interacciones siguen siendo teóricas (excepto por cimetidina), se recomienda monitoreo cuidadoso del paciente y ajuste de la dosis de INVOKANA® DUO y/o los fármacos de interferencia en pacientes que están tomando medicamentos catiónicos que se excretan vía sistema secretorio tubular renal proximal.

La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos podría conducir a insuficiencia renal, resultando en acumulación de metformina y el riesgo de acidosis láctica. Por lo tanto, INVOKANA® DUO debe descontinuarse antes de, o al momento de la prueba, y no reinstituirse hasta 48 horas después, y sólo después de que se haya reevaluado la función renal y ésta haya resultado ser normal (consultar Precauciones generales).

Los glucocorticoides (administrados por vías sistémica y local), simpaticomiméticos y diuréticos, tienen una actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar de esto a los pacientes y realizar un monitoreo de la glucosa en la sangre más frecuentemente, especialmente al inicio del tratamiento con dichos productos medicinales. Si es necesario, deberá ajustarse la dosis del producto medicinal antihiperglucémico durante la terapia con el otro producto medicinal y al momento de su descontinuación.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Prueba 1, 5-AG: Los aumentos en la excreción urinaria de glucosa con canagliflozina pueden disminuir falsamente los niveles de 1, 5 anhidroglucitol (1, 5 AG) y pueden hacer poco confiable su medición para la valoración del control glucémico. Por lo tanto, la prueba 1, 5 AG no debe ser usada para la evaluación del control glucémico en pacientes bajo tratamiento con INVOKANA® DUO. Para mayores detalles, se recomienda ponerse en contacto con el fabricante de la prueba.

Evaluaciones de laboratorio de orina: Debido al mecanismo de acción de canagliflozina, los pacientes que tomen INVOKANA® DUO resultarán positivos en la prueba para glucosa en orina.

Los valores de laboratorio, descritos a continuación, se derivan del análisis agrupado de estudios clínicos controlados con placebo de 26 semanas, a menos que se indique lo contrario.

Incrementos en potasio plasmático: Los cambios porcentuales en promedio desde la basal en potasio sérico fueron 0.5% y 1.0% para INVOKANA® DUO 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con 0.6% para placebo. Se observaron elevaciones del potasio en suero (> 5.4 mEq/l y 15% por encima de la línea basal) en 4.4% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, 7.0% de los tratados con canagliflozina 300 mg, y 4.8% de los tratados con placebo. En general, las elevaciones fueron leves (< 6.5 mEq/l), transitorias, y no requirieron tratamiento específico.

Incrementos en creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre (BUN): Los cambios porcentuales promedio desde la línea basal en creatinina, con disminuciones acordes en la TFGe, fueron 2.8% y 4.0% para INVOKANA® DUO 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con 1.5% para placebo. Los cambios porcentuales promedio desde la línea basal en el BUN fueron 17.1% y 18.0% para INVOKANA® DUO 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con 2.7% para placebo. Éstos se observaron dentro de las primeras seis semanas de tratamiento. Subsecuentemente, las concentraciones de creatinina en suero, gradualmente, tendieron hacia los valores basales y los niveles del BUN permanecieron estables.

La proporción de pacientes con disminuciones mayores en la TFGe (> 30%) desde la línea basal, que ocurrieron en cualquier momento durante el tratamiento, fue de 2.0% con canagliflozina 100 mg y 4.1% con canagliflozina 300 mg en relación a 2.1% con placebo. Estas disminuciones en la TFGe fueron en general transitorias, y el porcentaje de pacientes con disminución de la TFGe fue menor al final del estudio, ocurriendo en 0.7% de los pacientes con INVOKANA® DUO 100 mg, 1.4% de los pacientes con canagliflozina 300 mg y 0.5% de los pacientes tratados con placebo (consultar Precauciones generales).

Después de la descontinuación de la terapia con canagliflozina, estos cambios en valores de laboratorio mejoraron o regresaron a la línea basal.

Cambios en los lípidos: Los cambios porcentuales promedio desde la línea basal en relación con placebo para colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) fueron 0.11 mmol/l [4.4 mg/dL] (4.5%) y 0.21 mmol/l [8.2 mg/dL] (8.0%) con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Se observaron incrementos menores en el colesterol total de 2.5% y 4.3% en relación con placebo, con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Los incrementos en colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) fueron 5.4%, y 6.3% en relación con placebo para canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente. Los incrementos en colesterol no-HDL en relación con placebo fueron de 0.05 mmol/l (1.5%) y 0.13 mmol/l (3.6%) con canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente. Las proporciones de C-LDL/C-HDL no cambiaron con la dosis de canagliflozina en comparación con placebo. Las concentraciones de ApoB y el número de partículas de C-LDL (medidos en dos estudios) y colesterol no-HDL aumentaron a un grado menor en comparación con los cambios de C-LDL.

Incrementos en hemoglobina: Los cambios promedio (cambios porcentuales) desde la basal en concentraciones de hemoglobina fueron de 0.47 g/dL (3.5%) con canagliflozina 100 mg, 0.51 g/dL (3.8%) con canagliflozina 300 mg y -0.18 g/dL (-1.1%) con placebo. Se observaron pequeños incrementos acordes al cambio porcentual promedio desde la línea basal en eritrocitos y hematócrito en sangre. Al final del tratamiento, 4.0%, 2.7% y 0.8%, de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, tuvieron niveles de hemoglobina por encima del límite superior normal.

Incrementos en el fosfato sérico: Se observaron incrementos en los niveles de fosfato sérico relacionados con la dosis de canagliflozina. En la agrupación de cuatro estudios controlados con placebo, el cambio promedio en los niveles de fosfato en suero fueron 3.6% y 5.1% con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con 1.5% con placebo. Se observaron elevaciones de fosfato sérico (> 1.65 mmol/l y 25% por encima de la basal) en 0.6% y 1.6% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con 1.3% de los tratados con placebo.

Disminuciones en urato sérico: Se observaron disminuciones moderadas en el cambio porcentual promedio desde la línea basal en urato sérico en los grupos de canagliflozina 100 mg y 300 mg (-10.1% y -10.6%, respectivamente) en comparación con placebo, en donde se observó un ligero incremento desde la línea basal (1.9%). Las disminuciones en urato sérico en los grupos de canagliflozina fueron máximas o casi máximas para la semana 6 y se mantuvieron con la dosificación. Se registró un incremento transitorio en la excreción urinaria de ácido úrico, es decir, no fue persistente. En un análisis agrupado (n = 9,439) de pacientes de ocho estudios en Fase 3 controlados incluyendo ambas dosis de canagliflozina, los eventos de nefrolitiasis no aumentaron.

Seguridad cardiovascular: Se realizó un metaanálisis prospectivo, preespecificado, de eventos cardiovasculares independientemente adjudicados de estudios clínicos en Fase 2 y 3 en 9,632 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo 4,327 que están participando en un estudio de valoración cardiovascular en curso (pacientes con enfermedad cardiovascular o con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular). El riesgo relativo para el objetivo primario (la tasa de eventos puntuales de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular no fatal, infarto al miocardio no fatal, y angina inestable que requirió hospitalización) para canagliflozina (ambas dosis agrupadas) vs. los comparadores combinados, activos y placebo, fue de 0.91 (95% CI: 0.68, 1.22). El riesgo relativo para las dosis de 100 mg y 300 mg fue similar, por lo tanto, no hubo evidencia de un incremento en el riesgo cardiovascular con canagliflozina 100 mg o canagliflozina 300 mg en relación con los comparadores.

Pacientes de edad avanzada: El perfil de seguridad en pacientes de edad avanzada fue generalmente consistente con el perfil de pacientes de menor edad. Los pacientes ≥ 75 años de edad tuvieron una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular (tal como mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión) con incidencia de 4.9%, 8.7% y 2.6% con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y el grupo control, respectivamente. Se reportaron disminuciones en TFGe (-3.6% y -5.2%) con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con el grupo control (-3.0%) (consultar Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Pacientes con una TFGe 45 a < 60 ml/min/1.73 m2 (ClCr 45 a < 60 ml/min): En un análisis de pacientes con una TFGe basal de 45 a < 60 ml/min/1.73 m2 [ClCr 45 a < 60 ml/min], la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular fue de 4.6% con canagliflozina 100 mg y 7.1% con canagliflozina 300 mg con relación a 3.4% con placebo (consultar Dosis y vía de administración-Dosificación, y Precauciones generales). Los niveles de creatinina sérica aumentaron 4.9% y 7.3% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, con relación a 0.2% con placebo. Los niveles de BUN aumentaron 13.2% y 13.6% para canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, con relación a 0.7% con placebo. La proporción de pacientes con disminuciones mayores en TFGe (> 30%) a lo largo del tratamiento fue de 6.1%, 10.4% y 4.3% con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, y placebo, respectivamente. Al final del estudio, 2.3% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, 4.3% con canagliflozina 300 mg y 3.5% con placebo tuvieron dichas disminuciones (consultar Precauciones generales).

La incidencia de elevación del potasio sérico (> 5.4 mEq/l y 15% por encima de la línea basal) fue 5.2% con canagliflozina 100 mg, 9.1% con canagliflozina 300 mg y 5.5% con placebo (consultar Precauciones generales). Excepcionalmente, se observaron elevaciones más severas en pacientes con deterioro renal moderado que tenían concentraciones elevadas de potasio y/o que se encontraban bajo múltiples medicamentos que reducen la excreción de potasio, tal como diuréticos ahorradores de potasio e inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE). En general, las elevaciones fueron transitorias y no requirieron tratamiento específico.

Los niveles de fosfato en el suero aumentaron 3.3% y 4.2% para canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con 1.1% para placebo. La incidencia de elevación de fosfato en suero (> 1.65 mmol/l y 25 mg sobre el valor basal) fue 1.4% con canagliflozina 100 mg, 1.3% con canagliflozina 300 mg y 0.4% con placebo. En general, las elevaciones fueron transitorias y no requirieron tratamiento específico.

Metformina: Las reacciones adversas más comunes debido a inicio de metformina son náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito.

El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución en la vitamina B12, que podría resultar muy rara vez en deficiencia de vitamina B12 clínicamente significativa (por ejemplo, anemia megaloblástica) (consultar Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES:

General: INVOKANA® DUO no se ha estudiado en pacientes con diabetes tipo 1 y, por lo tanto, no se recomienda su uso.

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero seria (alta mortalidad en la ausencia de tratamiento inmediato), que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Se han reportado casos de acidosis láctica en pacientes bajo tratamiento con metformina principalmente en diabéticos con insuficiencia renal. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados tales como diabetes descontrolada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, deterioro hepático y cualquier afección asociada con hipoxia.

Diagnóstico: El riesgo de acidosis láctica debe considerarse en el caso de signos no específicos; calambres musculares y trastornos digestivos; dolor abdominal y astenia severa.

La acidosis láctica está caracterizada por disnea acidótica, dolor abdominal, hipotermia, y coma. Los criterios diagnósticos por exámenes de laboratorio son disminución del pH en sangre, niveles de lactato en plasma por encima de 5 mmol/l, y un incremento en la brecha aniónica y de la proporción de lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, se debe descontinuar el tratamiento farmacológico y deberá de hospitalizarse de inmediato al paciente (consultar Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Disminución del volumen intravascular: Debido a su mecanismo de acción, canagliflozina aumenta la excreción urinaria de glucosa (EUG) e induce diuresis osmótica que podría reducir el volumen intravascular. Los pacientes más susceptibles a reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular (por ejemplo, mareo postural, hipotensión ortostática, o hipotensión) son aquellos bajo tratamiento con diuréticos de asa, pacientes con deterioro renal moderado, y ≥ 75 años de edad (consultar Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

En estudios clínicos controlados con placebo de canagliflozina, el incremento en las reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular fue más común con la dosis de 300 mg y ocurrieron con mayor frecuencia en los primeros tres meses (consultar Reacciones secundarias y adversas).

Debido a la disminución del volumen intravascular, se observaron incrementos promedio dependientes de la dosis, generalmente pequeños, en creatinina sérica y disminuciones concomitantes en TFGe dentro de las primeras seis semanas del inicio del tratamiento con canagliflozina. En pacientes susceptibles a mayores reducciones del volumen intravascular de acuerdo con lo descrito, en ocasiones se registraron disminuciones mayores en la TFGe (> 30%) la cual mejoró subsecuentemente, e infrecuentemente requirió interrupción del tratamiento con canagliflozina (consultar Reacciones secundarias y adversas).

Se debe orientar a los pacientes para que reporten síntomas relacionados con la reducción del volumen intravascular. Estas reacciones adversas infrecuentemente condujeron a la descontinuación de canagliflozina y en general se manejaron mediante la modificación del régimen farmacológico antihipertensivo (incluyendo diuréticos) mientras se continuaba la terapia con canagliflozina. En pacientes con depleción de volumen, se recomienda corregir esta condición antes de iniciar el tratamiento con INVOKANA® DUO.

La función renal debe evaluarse antes del inicio de INVOKANA® DUO. Se recomienda el monitoreo de la función renal más frecuente en pacientes con una TFGe < 60 ml/min/1.73 m2 [ClCr < 60 ml/min]. INVOKANA® DUO no debe utilizarse en pacientes con una TFGe < 45 ml/min/1.73 m2 [ClCr < 45 ml/min].

Función renal: Debido a que metformina se excreta a través del riñón, la función renal debe evaluarse antes del inicio de la terapia con INVOKANA® DUO y, al menos, anualmente después de este punto (consultar Contraindicaciones). En pacientes con riesgo de desarrollo de insuficiencia renal (por ejemplo, edad avanzada), o en pacientes con una TFGe < 60 ml/min/1.73 m2, la función renal debe evaluarse más frecuentemente.

INVOKANA® DUO debe descontinuarse si hay evidencia de insuficiencia renal (por ejemplo, niveles de creatinina ≥ 1.5 mg/dL para hombres, ≥ 1.4 mg/dL para mujeres o depuración de creatinina anormal). INVOKANA® DUO no debe iniciarse en pacientes con una TFGe < 45 ml/min/1.73 m2 [ClCr < 45 ml/min] y debe descontinuarse cuando la TFGe sea persistentemente < 45 ml/min/1.73 m2 [ClCr < 45 ml/min].

El deterioro de la función renal ocurre con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y puede ser asintomática. Se debe tener precaución ante situaciones en las que la función renal pudiera deteriorarse, por ejemplo, cuando se inicia terapia antihipertensiva o diurética o cuando se inicia tratamiento con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE).

Los medicamentos concomitantes que podrían afectar la función renal o resultar en un cambio hemodinámico significativo o interferir con la disposición de metformina, deberán utilizarse con precaución (consultar Interacciones medicamentosas y de otro género y Propiedades farmacológicas).

Canagliflozina, como componente individual, puede utilizarse en pacientes con TFGe de > 45 ml/min/1.73 m2 [ClCr > 45 ml/min] si INVOKANA® DUO está contraindicado debido a la insuficiencia renal.

Administración de medios de contraste yodado: La administración intravascular de medios de contraste yodado en estudios radiológicos, puede llevar a la insuficiencia renal, la cual se ha asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina. Por lo tanto, INVOKANA® DUO deberá de descontinuarse antes de, o al momento de la prueba y no reinstituirse hasta 48 horas después, y sólo después de que se haya reevaluado la función renal y ésta resulte normal (consultar Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cirugía: Debido a que INVOKANA® DUO contiene clorhidrato de metformina, el tratamiento debe descontinuarse 48 horas antes de cirugía electiva con anestesia general, espinal o epidural. INVOKANA® DUO no debe reanudarse antes de 48 horas, y debe utilizarse sólo después de que se haya reevaluado la función renal y esta resulte normal.

Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada:

Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlado con INVOKANA® DUO que desarrolla anormalidades de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente vaga e indefinida) debe evaluarse de inmediato en busca de evidencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas en suero, glucosa plasmática y, si se indica, pH en sangre, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si ocurre acidosis de cualquier forma, INVOKANA® DUO debe suspenderse de inmediato y deben iniciarse otras medidas correctivas apropiadas.

Insuficiencia Hepática: Debido a que la insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica con metformina, INVOKANA® DUO generalmente debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Hipoglucemia en terapia añadida a insulina o secretagogos de insulina: Al utilizarse sola o como terapia añadida a agentes antihiperglucémicos no asociados con hipoglucemia, canagliflozina mostró una incidencia baja de hipoglucemia. Se sabe que la insulina y los secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilureas) provocan hipoglucemia. Cuando canagliflozina se utilizó como terapia añadida a insulina o a un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilurea), la incidencia de hipoglucemia aumentó con relación al grupo de placebo.

Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia, podría considerarse una reducción de dosis de insulina o de un secretagogo de insulina (consultar Dosis y vía de administración-Dosificación y Reacciones secundarias y adversas).

Infecciones micóticas genitales: Consistente con el mecanismo de inhibición de SGLT2 con incremento de la EUG, fueron reportados en los estudios clínicos candidiasis vulvovaginal en mujeres y balanitis o balanopostitis en hombres (consultar Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes de sexo masculino y femenino con historial de infecciones micóticas genitales tenían mayor probabilidad de desarrollar una infección. Las balanitis o balanopostitis ocurrieron, principalmente, en pacientes de sexo masculino no circuncidados; también se reportó fimosis. En un análisis agrupado de 8 estudios controlados, 0.2% de los pacientes de sexo masculino se sometieron a circuncisión. La mayoría de las infecciones micóticas genitales se trataron con tratamientos antifúngicos tópicos, prescritos por un profesional en el cuidado de la salud o se autotrataron mientras se continuaba con la terapia de canagliflozina.

Ingesta de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de metformina sobre el metabolismo de lactato. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes acerca de la ingesta excesiva de alcohol mientras reciben INVOKANA® DUO (consultar Precauciones generales).

Estados hipóxicos: Colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa (por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva aguda, infarto agudo al miocardio y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia) se ha asociado con acidosis láctica y también podría provocar azoemia prerrenal. Cuando ocurren estos eventos en pacientes bajo terapia INVOKANA® DUO, el fármaco debe descontinuarse inmediatamente.

Efectos sobre la capacidad para conducir y operar máquinas: INVOKANA® DUO no tiene influencia conocida sobre la capacidad para conducir y operar máquinas. Sin embargo, los pacientes deben de estar alerta al riesgo de hipoglucemia cuando INVOKANA® DUO se utiliza como terapia añadida a insulina o a un secretagogo de insulina y al riesgo elevado de reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular, tal como mareo postural (consultar Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

INVOKANA® DUO debe administrarse por vía oral dos veces al día con alimentos para reducir el riesgo de efectos secundarios gastrointestinales asociados con el uso de metformina. Las tabletas deben ser deglutidas completas.

Dosificación: Adultos de 18 años de edad y mayores.

La dosis de INVOKANA® DUO (canagliflozina y clorhidrato de metformina) debe individualizarse con base en la efectividad y tolerabilidad, mientras que no se exceda la dosis máxima recomendada de 150 mg de canagliflozina/1000 mg de clorhidrato de metformina dos veces al día. El escalonamiento de dosis debe ser gradual para reducir los efectos secundarios gastrointestinales (GI) asociados con el uso de metformina.

Dosis inicial recomendada:

• Pacientes en tratamiento actual con canagliflozina y sin tratamiento actual con metformina.

o Pacientes que toman canagliflozina 100 mg diariamente, cambiar a INVOKANA® DUO 50 mg/500 mg dos veces al día con alimentos.

o Pacientes que toman canagliflozina 300 mg diariamente, cambiar a INVOKANA® DUO 150 mg/500 mg dos veces al día con alimentos.

• Pacientes en tratamiento actual con metformina y sin tratamiento actual con canagliflozina, cambiar a una dosis diaria total similar de metformina con canagliflozina 50 mg o 150 mg tomada dos veces al día con alimentos. Podría considerarse una dosis que contenga canagliflozina 150 mg dos veces al día para pacientes con una TFGe ≥ 60 ml/min/1.73 m2 [ClCr ≥ 60 ml/min], que requieren un control glucémico más estricto y que tienen un riesgo bajo de reacciones adversas asociadas con la disminución del volumen intravascular con el tratamiento de INVOKANA® DUO (consultar Poblaciones especiales a continuación y Precauciones generales).

Una dosis inicial de INVOKANA® DUO que contiene 50 mg de canagliflozina administrada dos veces al día debe utilizarse en pacientes con diuréticos de asa y pacientes > 75 años de edad. En pacientes con evidencia de volumen intravascular reducido, se recomienda corregir esta condición antes del inicio de INVOKANA® DUO (consultar Precauciones generales).

• Los pacientes en tratamiento actual con canagliflozina y metformina de manera individual podrían cambiarse a INVOKANA® DUO que contiene las dosis diarias totales equitativas de cada componente que ya se está tomando o la dosis terapéutica adecuada más cercana.

Si los pacientes en tratamiento con INVOKANA® DUO que contiene 50 mg de canagliflozina tomado dos veces al día, requieren un control glucémico más estricto, pueden incrementar la dosis a INVOKANA® DUO, que contiene 150 mg de canagliflozina tomado dos veces al día, siempre y cuando estén tolerando el tratamiento actual y tengan una TFGe ≥ 60 ml/min/1.73 m2 [ClCr ≥ 60 ml/min] (consultar Precauciones generales).

Cuando INVOKANA® DUO se utiliza como terapia añadida a insulina o un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilurea), podría considerarse una dosis menor de insulina o del secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (consultar Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Dosis omitida: Si se omite una dosis, ésta deberá tomarse tan pronto como el paciente se acuerde, a menos que la toma de la siguiente dosis esté cercana, en cuyo caso los pacientes deberán saltarse la dosis omitida y tomar la siguiente dosis en el momento programado regularmente.

Poblaciones especiales:

Pediátrico (< 18 años de edad): No se ha establecido la seguridad y eficacia de INVOKANA® DUO en pacientes pediátricos.

Edad avanzada: Debido al potencial en la disminución renal en sujetos de edad avanzada, la dosis de INVOKANA® DUO debe ajustarse con base en la función renal. Y es necesaria la evaluación regular de la función renal (consultar Precauciones generales).

En pacientes ≥ 75 años de edad, la dosis inicial de INVOKANA® DUO es 50 mg de canagliflozina y la dosis de metformina que ya se estaba tomando o la dosis terapéutica apropiada más cercana dos veces al día. Debe tomarse en consideración la función renal y el riesgo de depleción de volumen (consultar Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Deterioro renal: En pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 45 a < 60 ml/min/1.73 m2 [ClCr 45 a < 60 ml/min], el tratamiento con INVOKANA® DUO se limita a una dosis que contenga 50 mg de canagliflozina dos veces al día. INVOKANA® DUO no debe iniciarse en pacientes con una TFGe < 45 ml/min/1.73 m2 [ClCr < 45 ml/min] y deberá de descontinuarse cuando la TFGe sea persistentemente < 45 ml/min/1.73 m2 [ClCr < 45 ml/min] (consultar Precauciones generales).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Canagliflozina: Fueron generalmente bien toleradas las dosis únicas de hasta 1,600 mg de canagliflozina en sujetos saludables y canagliflozina 300 mg dos veces al día durante 12 semanas en pacientes con diabetes tipo 2.

Metformina: No se ha observado hipoglucemia con dosis de clorhidrato de metformina de hasta 85 g; sin embargo, ha ocurrido acidosis láctica en tales circunstancias. Una sobredosis de metformina o riesgos concomitantes podrían conducir a acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe tratarse en el hospital.

Tratamiento: En el caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de respaldo usuales, por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear monitoreo clínico, e instituir tratamiento de respaldo de acuerdo a lo indicado por el estado clínico del paciente. El método más efectivo para eliminar lactato y metformina es hemodiálisis. Canagliflozina tuvo una eliminación insignificante durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas. No se espera que canagliflozina se elimine por diálisis peritoneal.

NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO:

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carret. Federal México-Puebla Km. 81.5

San Mateo Capultitlán, C.P. 74160

Huejotzingo, Puebla, México

PRESENTACIONES:

Frasco con 60 tabletas de 150/850 mg, o 150/1000 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a menos de 30°C y en un lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se administre a menores de 18 años. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y lactancia.