Esta página emplea tanto cookies propias como de terceros para recopilar información estadística de su navegación por internet y mostrarle publicidad y/o información relacionada con sus gustos. Al navegar por este sitio web usted comprende que accede al empleo de estas cookies.

PLM-Logos
Bandera México
INVIRASE Comprimidos
Marca

INVIRASE

Sustancias

SAQUINAVIR

Forma Farmacéutica y Formulación

Comprimidos

Presentación

Envase,120 Comprimidos,500 mg

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Mesilato de saquinavir equivalente a

de saquinavir

500 mg

Excipiente cbp 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: INVIRASE® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el VIH-1. INVIRASE® debe administrarse en asociación con ritonavir y otros fármacos antirretrovirales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La proteasa del VIH es una enzima viral esencial necesaria para la división específica de las poliproteínas virales gag l y gag-pol. Estas poliproteínas virales contienen un tipo de sitio de separación, el cual es reconocido sólo por el VIH y relacionado cercanamente con proteasas virales. Saquinavir ha sido diseñado como una estructura tipo péptido mimética del sitio de separación viral. El saquinavir es un inhibidor selectivo y reversible de la proteasa del VIH que impide la creación de partículas virales maduras e infecciosas.

Actividad antiviral in vitro: Saquinavir demuestra actividad antiviral contra cepas de laboratorio y aislamientos clínicos de VIH-1 con valores típicos de CE50 y CE90 en el rango de 1-10 nM y 5-50 nM, respectivamente, utilizando líneas de células T infectadas de forma aguda o primaria de los linfocitos/monocitos humanos. La actividad antiviral in vitro se ha observado frente a un panel de aislamientos de VIH-1 grupo M subtipo B no ramificados (A, AE, C, D, F, G y H) y VIH-2 con valores de CE50 van de 0.3-2.5 nM. En presencia de 50% de suero humano o alfa-1 glicoproteína ácida (1 mg/mL), la actividad antiviral de saquinavir disminuye por un factor promedio de 25 veces y 14-veces, respectivamente.

Resistencia in vitro:

Selección in vitro de la resistencia del VIH-1 de tipo salvaje: Las mutaciones reportadas con más frecuencia, G48V y L90M, se observaron para desarrollo in vitro de VIH-1 tipo salvaje, en presencia de mayores concentraciones de saquinavir.

El virus recombinante que alberga mutaciones G48V y L90M mostró reducción de 7.9 veces y 3.3 veces en la susceptibilidad viral a saquinavir, respectivamente. Otras mutaciones en la proteasa como M36I, I54V, K57R, L63V se desarrollaron con menor frecuencia en presencia de saquinavir.

Resistencia in vivo:

Pacientes sin tratamiento previo (naïve): Cuatro estudios han investigado saquinavir potenciado con ritonavir en pacientes naïve [(saquinavir/ritonavir 1600 mg/100 mg de ritonavir una vez al día (n = 349); 1000 mg/100 mg dos veces al día (n = 92)]. El análisis de resistencia basal se realizó en 26 pacientes que experimentaron rebote virológico. Los datos de dos pacientes fueron excluidos, ya sea porque estaban presentes mutaciones basales a IP o una mutación firma en la proteasa (D30N) asociado con otro IP desarrollado posteriormente. Los virus de dos pacientes (2/24) desarrollaron mutaciones en la proteasa (M36I y M46i/m, respectivamente). Estas mutaciones no son típicamente asociadas con resistencia a saquinavir. No se observaron mutaciones en la proteasa asociada a saquinavir, tras la falla virológica.

Pacientes con tratamientos previos: Se evaluó el genotipo basal y durante el tratamiento en 22 pacientes pretratados con IP, quienes experimentaron falla virológica después de recibir régimen de saquinavir reforzado con ritonavir (estudios MaxCmin 1 y 2; 1000/100 mg dos veces al día, n = 171). Los virus de ocho pacientes (8/22; 36%) desarrollaron mutaciones adicionales en la proteasa después de la falla virológica. La incidencia relativa de cada mutación fue: I84V (n = 4, 18%); F53L, A71V o G73S (n = 2, 9%); L10V, M46I, I54V, V82A o L90M (n = 1), 4.5%).

Actividad antiviral según el genotipo y fenotipo basal: Los valores clínicos de corte genotípicos y fenotípicos que predicen la eficacia clínica de saquinavir potenciado con ritonavir se han obtenido de los análisis retrospectivos de los estudios RESIST 1 y 2 y análisis de una cohorte grande de hospital.

El fenotipo basal de saquinavir (cambio en la susceptibilidad con relación a la referencia, Ensayo Pheno Sense) mostró ser un factor predictor de los resultados virológicos.

Primero se observó que la respuesta virológica descendía cuando el rango del cambio excedía 2.3 veces, mientras que no se observó beneficio virológico cuando el rango de cambio excedía 12 veces.

Un estudio clínico de cohorte (Marcelin et al., 2007) identificó nueve codones de proteasa (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) que se asociaron con disminución de la respuesta virológica para saquinavir/ritonavir (1000/100 mg dos veces al día) en 138 pacientes naïve a saquinavir. La presencia de 3 o más mutaciones se asoció con una respuesta reducida a saquinavir/ritonavir.

Para confirmar la asociación entre el número de estas mutaciones de resistencia asociadas a saquinavir y respuesta virológica usando un juego de datos independientes, la asociación se investigó utilizando datos para pacientes que recibieron saquinavir reforzado con ritonavir en el estudio clínico RESIST 1 y 2. Los estudios RESIST 1 y 2 enrolaron una población de pacientes pretratados extensamente, que incluía 54% de pacientes tratados previamente con saquinavir.

Este análisis confirmó la asociación entre el número de mutaciones asociadas a saquinavir (p = 0.0133, v. Tabla 1). Además, la mutación G48V, previamente identificada in vitro como una mutación a saquinavir, se presentó a niveles basales en virus de tres pacientes, ninguno de los cuales respondieron al tratamiento.

La respuesta virológica a la terapia HAART se basa en la actividad de los componentes individuales antirretrovirales. La relación entre el número de mutaciones basales a saquinavir y la actividad concomitante de los componentes antirretrovirales del régimen se validaron usando datos del nivel basal de actividad fenotípica. La asociación entre el número de mutaciones basales a saquinavir asociadas a la resistencia y la respuesta fue significativamente alta cuando la actividad del esquema optimizado fue tomado en cuenta (p = 0.0011, v. Tabla 2). Los pacientes que recibieron saquinavir en presencia de terapia concomitante activa antirretroviral y que tenían menos mutaciones asociadas a saquinavir tuvieron una mejoría en la respuesta comparada con los pacientes que recibían menor comedicación activa y números más altos de mutaciones asociadas a saquinavir.

Tabla 1. Respuesta virológica a saquinavir/ritonavir estratificada por el número de mutaciones de resistencia basales asociadas a saquinavir

Número de mutaciones de resistencia basales asociadas a saquinavir

Marcelin et al (2007)

Población naïve a Saquinavir**

RESIST 1 y 2

Población naïve/pretratados con Saquinavir**

N = 138

Log10 del cambio basal del RNA HIV-1 plasmático a la semana 12-20

N = 114

Log10 del cambio basal del RNA HIV-1 plasmático a la semana 4

0

35

-2.24

2

-2.04

1

29

-1.88

3

-1.69

2

24

-1.43

14

-1.57

3

30

-0.52

28

-1.41

4

9

-0.18

40

-0.75

5

6

-0.11

17

-0.44

6

5

-0.30

9

0.08

7

0

1

0.24

* Puntuación de mutaciones a saquinavir: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M.

** Naïve a saquinavir se define como el paciente que nunca había recibido previamente un régimen basado en saquinavir. Pacientes pretratados quienes habían recibido tratamiento previo basado en saquinavir (con o sin refuerzo con ritonavir). En consecuencia, los pacientes con experiencia a saquinavir-estaban siendo tratados de nuevo con una terapia basada en saquinavir. Es de destacar que los pacientes que recibieron una terapia basada en saquinavir al inicio del estudio (por ejemplo, al continuar un régimen fracasado de tratamiento a base de saquinavir) fueron excluidos del análisis.

Tabla 2. Respuesta virológica (log10 del cambio en la carga viral) a la semana 4, estratificada por la actividad de antirretrovirales concomitantes y el número de mutaciones asociadas a saquinavir

PSF

de ATO

Número de mutaciones resistentes basales asociadas a saquinavir (N=114)

0

1

2

3

4

5

6

7

Total

0

-2.62

-0.32

-0.38

0.06

-0.51

0.24

-0.32

1

-1.44

-1.09

-0.32

-0.38

0.12

-0.44

2

-1.45

-0.92

-1.44

-1.58

-0.92

-0.79

0.16

-1.34

> 2

-2.64

-1.78

-1.97

-2.05

-2.21

-0.94

-2.01

Total

-2.04

-1.69

-1.57

-1.41

-0.75

-0.44

0.08

0.24

-1.17

Valor de p = 0.0011 (modelo que incluye PSF y mutaciones de resistencia asociadas a saquinavir).

PSF = Puntuación de sensibilidad fenotípica c (cero = sin antecedentes de co-medicación antirretroviral activa).

ATO =Antecedente de Tratamiento optimizado.

Eficacia/estudios clínicos: Se han evaluado los efectos de saquinavir asociado a la zalcitabina (con o sin zidovudina) sobre el desenlace clínico y los marcadores biológicos (recuento de linfocitos CD4 y ARN plasmático) en pacientes infectados por el VIH-1, con o sin tratamiento antirretroviral previo. En un amplio estudio clínico abierto y aleatorizado (MaxCmin 1), llevado a cabo en pacientes adultos infectados por el VIH-1, se estudiaron los efectos de la cápsula de gelatina blanda de saquinavir (1 000 mg) en combinación con ritonavir (100 mg) administrado dos veces al día.

En un estudio (NV14256), efectuado con pacientes previamente tratados con zidovudina (CD4 ≥ 50 ≤ 300 células/mm3), el tiempo hasta la aparición de la primera enfermedad definitoria de SIDA o de muerte fue mayor en los pacientes tratados con saquinavir y zalcitabina que en quienes recibieron sólo zalcitabina.

La terapia en combinación disminuyó en un 53% el riesgo de que un paciente falleciera o presentara una enfermedad definitoria de SIDA; en cuanto al riesgo de muerte, la biterapia consiguió reducirlo en un 72%. Estas cifras corresponden a una reducción de la tasa de enfermedades definitorias de SIDA o muerte del 29.4% a un 16.0% durante un periodo de 18 meses; en cuanto al riesgo de muerte durante 18 meses, la tasa disminuyó del 8.6% al 4.1%. En los tres grupos, la duración mediana del tratamiento fue de 11 a 13 meses, con una mediana de seguimiento de 17 meses.

En este estudio, la mediana de la cifra basal de linfocitos CD4 para todos los grupos de tratamiento osciló entre 156 y 176 células/mm3. El cambio promedio con respecto a los valores basales a lo largo de 16 semanas (DAVG16) con saquinavir y zalcitabina fue de +26/mm3 para los linfocitos CD4 y de -0.6 log10 para el número de copias de ARN por mL de plasma. El mayor aumento de la cifra de linfocitos CD4 fue de 47 células/mm3, en la semana 16. La reducción máxima de la viremia fue de 0.7 log10 copias/mL, en la semana 12.

En el estudio de fase III SV14604, de diseño aleatorizado, multicéntrico paralelo y doble-ciego, se compararon la terapia con zidovudina y zalcitabina contra la terapia con saquinavir + zidovudina, vs. terapia con saquinavir + zidovudina + zalcitabina en pacientes infectados por el VIH con escaso o nulo tratamiento antirretroviral previo. Se suspendió prematuramente un cuarto grupo terapéutico con zidovudina en monoterapia; los pacientes inicialmente incluidos en él fueron modificados para recibir triterapia con saquinavir + zidovudina + zalcitabina, y constituyeron un grupo con terapia triple "tardía".

En total, 3 485 pacientes recibieron tratamiento y disponían de datos de seguimiento (población de intención de tratamiento). La mediana basal de linfocitos CD4 en los tres grupos terapéuticos osciló entre 199-204/mm3, y la mediana basal de copias de ARN del VIH/mL de plasma fue de 5.0-5.1 log10. La mediana de duración del tratamiento fue de 14 meses, con una mediana de seguimiento para enfermedades definitorias de SIDA o muerte de aproximadamente 17 meses.

La progresión hasta el primer evento característico de SIDA o muerte fue significativamente menor entre los pacientes con saquinavir + zidovudina + zalcitabina (76 casos, frente a los 142 registrados en el grupo con zidovudina + zalcitabina; p = 0.0001). Una comparación exploratoria entre el grupo con terapia triple "inicial" y el grupo con terapia triple "tardía" puso de manifiesto la superioridad de la terapia triple inicial con saquinavir (76 casos de eventos característicos de SIDA o muerte, frente a 116 en el grupo con zidovudina inicial y terapia triple tardía; p = 0.001).

El aumento del número de linfocitos CD4 fue mayor entre los pacientes tratados con terapia triple (mediana del aumento máximo con respecto a los valores basales: 71 células/mm3) que en los que recibieron zidovudina + zalcitabina (40 células/mm3). De forma similar, la disminución de la viremia fue mayor en el grupo con terapia triple (mediana del descenso máximo con respecto a los valores basales de copias de ARN del VIH por mL: -1.5 log10) que en el tratado con zidovudina + zalcitabina (-1.1 log10). Tanto para el recuento de linfocitos CD4 como para la viremia, las comparaciones durante las 48 semanas de seguimiento entre el grupo con terapia triple y el grupo con zidovudina + zalcitabina alcanzaron significación estadística (p = 0.0001).

Con INVIRASE® en monoterapia únicamente se ha demostrado actividad antiviral escasa y pasajera. Por lo tanto, INVIRASE® debe asociarse siempre a otros antirretrovirales.

En el estudio MaxCmin 1, la seguridad y la eficacia de saquinavir en cápsula de gelatina blanda/ritonavir en dosis de 1,000/100 mg dos veces al día administrados con 2 ITRAN/ITRNN se compararon con las de indinavir/ritonavir en dosis de 800/100 mg dos veces al día junto con 2 ITRAN/ITRNN. En el grupo tratado con saquinavir/ritonavir, la mediana basal del recuento de linfocitos CD4 fue de 272 células/mm3, y la mediana basal de copias de ARN del VIH por mL de plasma, de 4.0 log10 en el grupo tratado con indinavir/ritonavir, la mediana basal del recuento de linfocitos CD4 fue de 280 por mm3, y la mediana basal de copias de ARN del VIH por mL de plasma, de 3.9 log10. A la semana 48, el aumento de la cifra de linfocitos CD4 fue de 85 y 73 por mm3 en los grupos de saquinavir e indinavir respectivamente. Al realizar el análisis por intención de tratamiento (cambio = fracaso) en la semana 48, la proporción de pacientes con una viremia por debajo del límite de detección (< 400 copias/mL) fue de 69% (n = 102) en el grupo con saquinavir frente a 53% en el grupo con indinavir.

En el estudio MaxCmin2, la seguridad y eficacia la de saquinavir en cápsula de gelatina blanda/ritonavir en dosis de 1 000/100 mg dos veces al día administrados junto con 2 ITRAN/ITRNN se compararon con las de lopinavir/ritonavir en dosis de 400/100 mg dos veces al día junto con 2 ITRAN/ITRNN en 324 sujetos. En el grupo tratado con saquinavir/ritonavir, la mediana basal del recuento de linfocitos CD4 fue de 241/mm3, y la mediana basal de copias de ARN del VIH por mL de plasma, de 4.4 log10. En el grupo tratado con lopinavir/ritonavir, la mediana basal del recuento de linfocitos CD4 fue de 239 por mm3 y la mediana basal de copias de ARN del VIH por mL de plasma, de 4.6 log10. A las 48 semanas, la proporción de sujetos con una viremia por debajo del límite de detección (< 50 copias/mL) fue del 53% (n = 161) en el grupo con saquinavir frente al 60% (n = 163) en el grupo con lopinavir al realizar el análisis por intención de tratamiento (cambio = fracaso), mientras que en el análisis en tratamiento (p = no significativo en ambas comparaciones) la proporción de sujetos con una viremia por debajo del límite de detección fue del 74% (n = 114) en el grupo con saquinavir frente al 70% (n = 141) en el grupo con lopinavir. La combinación de saquinavir y ritonavir puso de manifiesto una actividad virológica comparable a la del grupo con lopinavir y ritonavir cuando el cambio del tratamiento asignado se contabilizó como fracaso terapéutico. En el transcurso de 48 semanas se observó una fuerte respuesta inmu­nológica similar en ambos grupos, con un aumento mediano del recuento de linfocitos CD4 de 106 por mm3 en el grupo con lopinavir/ritonavir y de 110 por mm3 en el grupo con saquinavir/ritonavir. No se observaron diferencias en la incidencia de acontecimientos adversos de grado 3 y 4 entre ambos grupos.

Efectos sobre Electrocardiograma: El efecto de 1000/100 mg dos veces al día (dosis terapéutica) y 1500/100 mg dos veces al día (dosis supra-terapéuticas) de INVIRASE®/ritonavir en el intervalo QT se evaluó durante 20 horas al día 3 de la dosis en un estudio cruzado de 4 vías, doble-ciego, controlado con placebo y con control activo (moxifloxacino 400 mg), en voluntarios sanos hombres y mujeres, de 18 a 55 años (N = 59). La evaluación puntual en el día 3 fue elegida debido a que la exposición farmacocinética fue máxima en ese día en un estudio previo farmacocinético de dosis múltiple de 14 días. Estas dosis de INVIRASE®/ritonavir en el día 3 en este estudio dio lugar a una Cmax media de aproximadamente 3 veces y 4 veces, respectivamente, superiores a la media de Cmax observada con INVIRASE®/ritonavir 1000/100 mg dos veces al día en la población de pacientes con VIH en estado estacionario. En el día 3, el intervalo de confianza del 95% superior de 1 cola de la diferencia media máxima en el QTcS corregido predosis al inicio (QT corregido de la frecuencia cardiaca específico del estudio) entre los brazos del fármaco activo y placebo fue > 10 mseg para los dos grupos de INVIRASE® reforzado con ritonavir (v. Tabla 3). La dosis supra-terapéuticas de INVIRASE®/ritonavir parecieron tener un mayor efecto sobre el intervalo QT que la dosis terapéutica de INVIRASE®/ritonavir. La mayoría (89% y el 80% de la dosis terapéutica y la dosis supra-terapéuticas, respectivamente) de los sujetos tenían la QTcS de < 450 mseg y ninguno tenía el intervalo QTc de > 500 mseg.

Tabla 3. Media máxima de ddQTcS (mseg) en el día 3 para las dosis terapéuticas de INVIRASE®/ritonavir, supra terapéuticas y control activo de moxifloxacino en voluntarios sanos

Tratamiento

Tiempo de evaluación postdosis

Media máxima ddQTcS

Error estándar

IC -95% superior

de ddQTcS

INVIRASE®/ritonavir 1000/100 mg dos veces al día

12 horas

18.86

1.91

22.01

INVIRASE®/ritonavir 1500/100 mg dos veces al día

20 horas

30.22

1.91

33.36

Moxifloxacino^

4 horas

12.18

1.93

15.36

Diferencia derivada del QTcS corregido basal pre-dosis entre los brazos del tratamiento activo y el placebo.

^ 400 mg se administraron en el día 3.

Nota: El QTcS en este estudio fue QT/RR0.319 para hombres y QT/RR0.337 para mujeres, los cuales eran similares a la corrección de Fridericia (QTcF = QT/RR0.333).

En este estudio, la prolongación de intervalo PR > 200 mseg también se observó en 40% y 47% de los sujetos que recibieron INVIRASE®/ritonavir 1000/100 mg dos veces al día y en el grupo de 1500/100 mg dos veces al día, respectivamente, en el día 3. Tres (3) % de los sujetos en el grupo de control activo con moxifloxacino y el 5% en el grupo placebo experimentaron prolongación del PR > 200 mseg. La media máxima de los cambios del intervalo PR en relación con el valor basal pre-dosis fueron de 25 mseg y 34 mseg en los dos grupos de tratamiento de INVIRASE®/ritonavir, 1000/100 mg dos veces al día y en el de 1500/100 mg dos veces al día, respectivamente.

No se observaron torsade de pointes ni prolongación del QT > 500 mseg en el estudio. En algunos sujetos, no se pudo descartar la asociación entre síncope o pre-síncope con prolongación de PR. La significancia clínica de estos hallazgos a partir de este estudio en voluntarios sanos con el uso de INVIRASE®/ritonavir en pacientes infectados por HIV no es clara, sin embargo, se deben evitar dosis de INVIRASE®/ritonavir que excedan 1000/100 mg dos veces al día.

El efecto del inicio del tratamiento con un régimen de dosificación de INVIRASE®/ritonavir 500/100 mg dos veces al día en combinación con 2 ITRAN durante los primeros 7 días del tratamiento seguido de INVIRASE®/ritonavir 1000/100 mg dos veces al día en combinación con 2 ITRAN en los 7 días posteriores sobre el intervalo QTc, la PK y la carga viral se evaluó en un estudio abierto de observación de 2 semanas en 23 pacientes sin tratamiento previo infectados por el VIH-1 que iniciaron terapia con INVIRASE®/ritonavir. Los ECG y las mediciones de PK se recolectaron los días 3, 4, 7, 10 y 14 del tratamiento modificado de INVIRASE®/ritonavir. La variable primaria del estudio fue el cambio máximo del punto basal denso previo a la dosis en la QTcF (?QTcFdenso). El régimen modificado de INVIRASE®/ritonavir redujo la ?QTcFdenso máxima promedio en la primera semana del tratamiento en comparación con el mismo valor en voluntarios sanos que recibieron el régimen estándar de dosificación de INVIRASE®/ritonavir en el estudio de TQT el día 3 (tabla 6) con base en la comparación de un estudio de diseño cruzado en una población distinta. En todos los días del estudio sólo 2/21 (9%) de los pacientes presentaron un cambio máximo en la QTcF desde el punto basal denso previo a la dosis ≥ 30 mseg tras la administración del régimen modificado de INVIRASE®/ritonavir en la población de pacientes infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo; y el cambio promedio máximo desde el punto basal denso previo a la dosis en la QTcF fue < 10 mseg en todos los días del estudio. Estos resultados sugieren que la predisposición del QTc se reduce con el régimen de dosificación modificado de INVIRASE®/ritonavir con base en la comparación de un estudio de diseño cruzado en una población distinta (tabla 4). La proporción de pacientes con una prolongación del intervalo PR notificada > 200 mseg en este estudio varió entre 3/22 (14%) (día 3) y 8/21 (38%) (día 14).

Después del régimen modificado de INVIRASE®/ritonavir, la exposición de SQV durante la primera semana alcanzó su punto máximo el día 3 y disminuyó a la menor exposición el día 7 con los efectos de inducción del RTV, mientras que los parámetros PK de SQV del día 14 (tras dosis completas de INVIRASE®/ritonavir en la segunda semana) se aproximaron al rango de los valores promedio históricos en fase estable de SQV en pacientes infectados por el VIH-1 (tabla 9). La Cmax promedio de INVIRASE® con el régimen modificado de INVIRASE®/ritonavir fue aproximadamente un 53-83% menor en los días del estudio en pacientes infectados por el VIH-1 en relación con la Cmax promedio que se alcanzó en voluntarios sanos en el estudio del TQT el día 3. Se observaron disminuciones continuas en el ARN del VIH en todos los pacientes sin tratamiento previo que recibieron el régimen modificado de dosificación de INVIRASE®/ritonavir durante el periodo de tratamiento de 2 semanas, lo que sugiere una supresión viral del VIH durante el periodo del estudio. No se evaluó la eficacia a largo plazo con el régimen modificado.

Tabla 4. Resumen de los parámetros del electrocardiograma tras la administración del régimen modificado de INVIRASE®/ritonavir en pacientes infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo que iniciaron tratamiento con INVIRASE®/ritonavir

Parámetro

Día 3

500/100 mg

(n=22)

Día 4

500/100 mg

(n=21)

Día 7

500/100 mg

(n=21)

Día 10

1000/100 mg

(n=21)

Día 14

1000/100 mg

(n=21)

Estudio

del TQT

Día 3*

(n=57)

?QTcFdenso mseg (DE) máxima promedio

3.26 ± 7.01

0.52 ± 9.25

7.13 ± 7.36

11.97 ± 11.55

7.48 ± 8.46

32.2 ± 13.4

Pacientes con ?QTcFdenso máxima

≥ 30 mseg (%)

0

0

0

2/21 (9%)

0

29/57 (51%)

* Datos históricos del estudio minucioso del intervalo QT llevado a cabo en voluntarios sanos (vea la sección Efectos en el electrocardiograma).

Farmacocinética:

Absorción: En un estudio cruzado de 22 pacientes infectados con VIH tratados con INVIRASE®/ritonavir 1000 mg/100 mg dos veces por día y recibiendo tres dosis consecutivas en condiciones de ayuno, o después de una comida alta en grasa y en calorías (46 g de grasa, 1091 kcal), el ABC0-12 de saquinavir fue de 10 320 ng•h/mL y de 34 926 ng•h/mL, respectivamente. Todos los pacientes, excepto uno, alcanzaron el Cvalle. por encima del umbral terapéutico en ayuno. Sin embargo, la combinación INVIRASE®/ritonavir debe administrarse dentro de las dos horas siguientes a una comida.

La biodisponibilidad absoluta en promedio fue del 4% (rango: 1-9%) en 8 voluntarios sanos que recibieron una sola dosis de 600 mg de saquinavir tras un desayuno copioso. Esta escasa biodisponibilidad se atribuye a la asociación de una absorción incompleta y un notable metabolismo de primer paso hepático. Se ha demostrado que el pH gástrico apenas influye en el notable aumento de la biodisponibilidad cuando INVIRASE® se administra con los alimentos.

En los pacientes seropositivos a los que se administraron tres dosis diarias de 600 mg de saquinavir con instrucciones de tomarlas después de las comidas, el ABC y la Cmax de saquinavir eran el doble de las obtenidas en los voluntarios sanos sometidos a idéntica dosis terapéutica (v. Tabla 5).

Tabla 5. ABC y Cmax promedio (%CV) en pacientes y voluntarios sanos

ABC8 (intervalo

de administración)

ng•h/mL

Cmax

(ng•h/mL)

Voluntarios sanos (n = 6)

359.0 (46)

90.39 (49)

Pacientes (n = 113)

757.2 (84)

253.3 (99)

En los pacientes infectados por VIH, la cápsula de gelatina blanda de saquinavir o INVIRASE® en combinación con ritonavir en dosis de 400/400 mg dos veces al día o 1 000/100 mg dos veces al día proporcionan durante periodos superiores a 24 horas exposiciones sistémicas al saquinavir similares o mayores que las obtenidas con dosis de 1,200 mg de la cápsula de gelatina blanda de saquinavir tres veces al día (v. Tabla 6).

Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos de saquinavir en estado de equilibrio tras la administración de diferentes dosis en pacientes infectados por VIH

Esquema de dosificación

n

ABCt

(ng•h/mL)

ABC24h

(ng•h/mL)

Cmin

(ng/mL)

INVIRASE® 600 mg 3 v/d

10

866

2 598

79

INVIRASE® cápsulas 1 200 mg 3 v/d

31

7 249

21 747

216

INVIRASE® 400 mg

2 v/d + ritonavir 400 mg 2 v/d

7

16 000

32 000

480

INVIRASE® 1 000 mg 2 v/d + ritonavir 100 mg 2 v/d

24

14 607

29 214

371

Condiciones de ayuno

INVIRASE® Cápsulas 1 000 mg 2 v/d + ritonavir 100 mg 2 v/d

24

19 085

38 170

433

INVIRASE® 1 000 mg 2 v/d + ritonavir 100 mg 2 v/d

22

10 320

20 640

313

INVIRASE® 1 000 mg 2 v/d + ritonavir 100 mg 2 v/d

22

34 926

69 852

1 179

Comida alta en grasa

t: intervalo entre dosis (8 h si 3 v/d y 12 h si 2 v/d).

v/d: veces al día.

En pacientes infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo que iniciaron el tratamiento de INVIRASE®/ritonavir con un régimen de dosificación modificado de INVIRASE®/ritonavir de INVIRASE® 500 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día durante los primeros 7 días del tratamiento y aumentaron a INVIRASE® 1 000 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día en los 7 días posteriores, las exposiciones sistémicas a INVIRASE® por lo general superaron o se aproximaron al rango de los valores históricos en fase estable con el régimen de dosificación estándar de INVIRASE®/ritonavir 1000 mg/100 mg dos veces al día a lo largo de los días del estudio (vea las tablas 7 y 8).

Tabla 7. Parámetros PK promedio (CV%) tras la administración del régimen modificado de INVIRASE®/ritonavir en pacientes infectados por el VIH-1 sin tratamiento previo que iniciaron el tratamiento con INVIRASE®/ritonavir

Parámetro

Día 3

500/100 mg

(n=22)

Día 4

500/100 mg

(n=21)

Día 7

500/100 mg

(n=21)

Día 10

1000/100 mg

(n=21)

Día 14

1000/100 mg

(n=21)

AUCt (ng*hr/mL)

27100 (35.7)

20300 (39.9)

12600 (54.5)

34200 (48.4)

31100 (49.6)

Cmáx (ng/mL)

4030 (29.1)

2960 (40.2)

1960 (53.3)

5300 (36.0)

4860 (46.8)

C12 (ng/mL)

899 (64.9)

782 (62.4)

416 (98.5)

1220 (91.6)

1120 (80.9)

No se han observado diferencias en cuanto a absorción gastrointestinal entre los seropositivos con diarrea y sin ella; tampoco la administración de saquinavir afectó a esta variable.

Saquinavir actúa de sustrato del transportador MDR1 transportador multidroga 1 (glucoproteína P, P-gp).

Se ha demostrado la bioequivalencia de INVIRASE® comprimidos (500 mg) e INVIRASE® cápsulas de 200 mg en 94 voluntarios sanos de ambos sexos que recibieron 1000 mg (2 x 500 mg) de INVIRASE® o (5 x 200 mg) de INVIRASE® con alimentos en combinación con 100 mg ritonavir dos veces al día. Se estimó que el cociente de exposición media del saquinavir era de 1.10 para el ABC0-¥ y de 1.19 para la Cmax de saquinavir, con un intervalo de confianza del 90% de 1.04-1.16 y 1.14-1.25, respectivamente.

Distribución: Saquinavir se distribuye ampliamente en los tejidos. Tras la administración intravenosa de una dosis de 12 mg de saquinavir, el volumen de distribución en equilibrio fue de 700 L (CV: 39%). El grado de unión del saquinavir a las proteínas plasmáticas es alto (98%, aproximadamente) e independiente de la concentración desde los 15 hasta los 700 ng/mL. En dos pacientes tratados con tres dosis diarias de 600 mg de INVIRASE®, las concentraciones de saquinavir en el líquido cefalorraquídeo fueron insignificantes en comparación con las correspondientes concentraciones plasmáticas.

Metabolismo: Estudios in vitro con microsomas de hígado humano han mostrado que el metabolismo de saquinavir está mediado por el sistema del citocromo P450, siendo la isoenzima específica CYP3A4 responsable de más del 90% del metabolismo hepático. Según los estudios in vitro, saquinavir se metaboliza rápidamente a diversos compuestos inactivos monohidroxilados y dihidroxilados. Tras la administración intravenosa, el 66% del saquinavir circulante se encontraba en forma inalterada, y el resto, en forma de metabolitos. Estos resultados parecen indicar que el saquinavir sufre un considerable metabolismo de primer paso hepático. La depuración sistémica de saquinavir es elevada (1.14 L/h/kg; CV: 12%), ligeramente superior al flujo plasmático hepático; esta depuración es constante tras la administración intravenosa de 6, 36 y 72 mg de saquinavir. El tiempo medio de permanencia de saquinavir fue de 7 horas.

Eliminación: En un estudio de balance de masas con 600 mg de saquinavir marcado con 14C (n = 8), el 88% de la radioactividad administrada por vía oral se recuperó en las heces durante los 4 primeros días, y sólo el 1% en la orina. En otros cuatro sujetos, tras la administración intravenosa de 10.5 mg de saquinavir radiomarcado con 14C, el 81% de la radioactividad administrada se eliminó por las heces durante los primeros 4 días, y el 3% por la orina. En los estudios de balance de masas tras administración oral, el 13% del saquinavir plasmático circulante se encontraba en forma inalterada, y el resto, en forma de metabolitos.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: No se han realizado estudios farmacocinéticos de INVIRASE® en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética en estado estacionario de saquinavir/ritonavir (1000 mg/100 mg dos veces durante 14 días) fue investigado en 7 pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh Grado B puntuación de 7 a 9). El estudio incluyó un grupo control de 7 pacientes infectados por VIH con función hepática normal empatados con los pacientes con insuficiencia hepática por edad, sexo, peso y consumo de tabaco. La media (% coeficiente de variación entre paréntesis) los valores de saquinavir ABC0-12 y Cmax fueron 24.3 (102%) µg•h/mL y 3.6 (83%) µg•h/mL, respectivamente, para los pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática moderada. Los valores correspondientes en el grupo control fueron 28.5 (71%) µg•h/mL y 4.3 (68%) µg•h/mL. La relación media geométrica (cociente de los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática a los pacientes con función hepática normal) (intervalo de confianza 90%) fue 0.7 (0.3 a 1.6) para ambos ABC0-12 y la Cmax, lo que sugiere que aproximadamente un 30% de reducción en la exposición farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No hay justificación para el ajuste de la dosis de saquinavir en pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática moderada.

Efectos del género, raza y edad:

Género: No se observó ningún efecto en función del género sobre la farmacocinética de las cápsulas de 200 mg de INVIRASE® administradas como dosis única de 600 mg en 71 voluntarios sanos. En el estudio comparativo de bioequivalencia con los comprimidos de 500 mg y las cápsulas de 200 mg de INVIRASE® en combinación con ritonavir, se observó una diferencia en función del género: las mujeres presentaron exposiciones al saquinavir mayores que las de los hombres (ABC: 56%; Cmax: 26%). No se observaron indicios de que la edad o el peso corporal pudieran explicar esta diferencia en función del género en este estudio. Con la dosis aprobada, no se han notificado diferencias clínicamente significativas de seguridad y eficacia entre los hombres y las mujeres. El tratamiento de pacientes masculinos y femeninos con 1,000 mg/100 mg de saquinavir/ritonavir dos veces al día se considera seguro y eficaz.

Raza: No se ha determinado la influencia de la raza en la farmacocinética de INVIRASE®.

Pacientes geriátricos: No se han estudiado las características farmacocinéticas de INVIRASE® en pacientes geriátricos (> 65 años) ni en niños (< 16 años) (v. Precauciones generales).

Uso Pediátrico: No se pudo establecer una recomendación de dosis para niños de 2 a 16 años de edad que fuera eficaz de modo confiable y que además se encontrara por debajo de los umbrales de preocupación toxicológica con respecto a la prolongación de los intervalos QT y PR.

Existe información farmacocinética en fase estable disponible que se obtuvo a partir de pacientes pediátricos pertenecientes al estudio NV20911 infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) [242, 245, 246]. En este estudio, 5 pacientes tenían < 2 años de edad y 13 se encontraban entre los 2 y 6 años de edad y recibieron 50 mg/kg de saquinavir dos veces al día (sin exceder 1000 mg dos veces al día) adicionado con ritonavir a una dosis de 3 mg/kg para pacientes con un peso corporal entre 5 y 15 kg o de 2.5 mg/kg para pacientes que tuvieran un peso corporal entre 15 y 40 kg (sin exceder 100 mg dos veces al día) [242, 245]. Dieciséis de los 18 niños no pudieron deglutir las cápsulas duras de INVIRASE® y recibieron el medicamento luego de abrir la cápsula y mezclar su contenido con distintos excipientes. Los parámetros de exposición farmacocinética para el "grupo de mayor edad" se incluyen en la Tabla 8. Los resultados del "grupo de menor edad" no se muestran dado que los datos son limitados debido al tamaño tan reducido del grupo.

Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos de saquinavir en estado estable en pacientes pediátricos infectados con VIH

Estudio

Grupo de Edad (Años)

n

Media ± DE de Parámetros Farmacocinéticos de Saquinavir*

AUC0-12h (ng•h/mL)

Cmín. (ng/mL)

Cmax (ng/mL)

NV20911

2 a < 6 años

13

38000 ± 18100 (48%)

1860 ± 1060 (57%)

5570 ± 2780 (50%)

* Todos los parámetros normalizados para una dosis de 50 mg/kg.

Las exposiciones de saquinavir en fase estable observadas en ensayos con pacientes pediátricos fueron sustancialmente mayores que los datos históricos en adultos en los que se observó prolongación de PR y QTc dependiente de la dosis y de la exposición (vea la sección Precacuciones generales).

CONTRAINDICACIONES: Favor de consultar la información para preescribir completa para ritonavir que es usada en combinación con INVIRASE®.

INVIRASE® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a saquinavir, o a cualquier otro componente de los comprimidos. INVIRASE® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (v. Precauciones generales).

INVIRASE® está contraindicado en pacientes con prolongación congénita o adquirida documentada del QT, y alteraciones en los metabolitos particularmente la hipocalemia no corregida.

INVIRASE® está contraindicado con medicamentos que tienen ambas interacciones farmacocinéticas y prolongan el intervalo QT y/o PR (v. Interacciones medicamentosas y de otro género).

INVIRASE® está contraindicado con fármacos con los que podría interactuar y provocar efectos secundarios potencialmente mortales. En la tabla 7 se presentan los fármacos que están contraindicados con INVIRASE® (v. Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tabla 9. Fármacos conocidos contraindicados con INVIRASE®

Grupo Farmacológico

Fármacos del grupo contraindicados con INVIRASE®

Efecto secundario

Antagonista de adrenorreceptor alpha-1

Alfuzosina

Potencial incremento de las concentraciones de alfuzosina puede provocar hipotensión.

Antiarrítmicos

Clase IA: (por ejemplo: Quinidina en UE)

Clase IB (por ejemplo: Lidocaína (sistémica))

Clase IC (por ejemplo: Flecainida propafenona, Bepridil)

Clase III (por ejemplo: Amiodarona, Dofetilida)

Arritmia cardiaca potencialmente mortal.

Antidepresivo

Trazodona

El aumento de concentraciones de Trazodona puede dar lugar a arritmias cardiacas potencialmente mortales. Se ha observado hipotensión, náusea, mareos y síncope.

Antihistamínicos

Astemizol, terfenadina, Mizolastina

Arritmia cardiaca potencialmente mortal.

Antiinfecciosos

Claritromicina, Eritromicina, Halofantrina

Arritmia cardiaca potencialmente mortal.

Agentes Antimicobacterianos

Rifampicina

Daño hepatocelular severo.

Derivados del ergot

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina

Toxicidad aguda por ergot.

Estimulantes de la motilidad intestinal

Cisaprida

Arritmia cardiaca potencialmente mortal.

Inhibidores de la proteasa del HIV (PIs)

Atazanavir

Arritmia cardiaca potencialmente mortal.

Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa

Simvastatina, lovastatina

Rabdomiólisis.

Inmunosupresores

Tacrolimus

Arritmia cardiaca potencialmente mortal.

Neurolépticos

Pimozida

Clozapina

Haloperidol

Clorpromazina

Sertindol

Tioridazina

Ziprasidona

Arritmia cardiaca potencialmente mortal.

Quetiapina

El aumento de la toxicidad relacionada con quetiapina.

Sedantes/Hipnóticos

Triazolam, midazolam oral

Sedación prolongada/aumentada.

Otros medicamentos que son sustratos del CYP3A4

Dapsona

Disopiramida

Quinina

Arritmia cardiaca potencialmente mortal.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: De los estudios realizados con animales de experimentación no se desprende ningún efecto nocivo, directo o indirecto, sobre el desarrollo embrionario o fetal, la evolución del embarazo o el desarrollo perinatal o postnatal. La experiencia clínica con mujeres embarazadas es reducida. Por consiguiente, sólo se debe utilizar saquinavir durante el embarazo cuando los beneficios esperados justifiquen el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: No hay datos clínicos ni preclínicos sobre el paso del saquinavir a la leche materna. Dado que es imposible valorar las posibles reacciones adversas del saquinavir en los lactantes, debe suspenderse la lactancia materna antes de administrar saquinavir a la madre. Los especialistas recomiendan que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus hijos en ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del virus.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos más frecuentemente reportados con una posible relación con saquinavir reforzado con ritonavir (es decir, reacciones adversas) fueron náuseas, diarrea, fatiga, vómito, flatulencia y dolor abdominal.

Reacciones Adversas de los ensayos clínicos con saquinavir reforzado con ritonavir: Existen datos limitados de dos estudios en donde se estudió la seguridad de la cápsula de gelatina blanda de saquinavir (1000 mg dos veces al día) utilizada en combinación con una dosis baja de ritonavir (100 mg dos veces al día) durante al menos 48 semanas en 311 pacientes. Las reacciones adversas de estos estudios pivote se resumen en la tabla 4, la cual incluye también anomalías de laboratorio que se observaron con la cápsula de gelatina blanda de saquinavir en combinación con ritonavir (a las 48 semanas).

Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan los efectos indeseables en orden decreciente de severidad.

Tabla 10. Incidencias de las reacciones adversas y anomalías marcadas de laboratorio de los estudios MaxCmin1 y MaxCmin2 (Muy común [ 10%]; común [ 1 a < 10%])

Sistema corporal

Frecuencia de reacción

Grados 3 y 4

Reacciones adversas

Todos los grados

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Común

Anemia

Anemia.

Trastornos del sistema inmune

Común

Hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y de nutrición

Común

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus, anorexia, incremento del apetito.

Tabla 11. Incidencias de las reacciones adversas y anomalías marcadas de laboratorio de los estudios MaxCmin1 y MaxCmin2 (Muy común [ 10%]; común [ 1 a < 10%])

Sistema corporal

Frecuencia de reacción

Grados 3 y 4

Reacciones adversas

Todos los grados

Trastornos psiquiátricos

Común

Disminución de la libido, alteraciones del sueño.

Trastornos del Sistema Nervioso

Común

Parestesia, neuropatía periférica, mareo, disgeusia, dolor de cabeza.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Común

Disnea.

Trastornos gastrointestinales

Muy común

Diarrea, náuseas.

Común

Diarrea, náuseas, vómito

Vómito, distensión abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal superior, constipación, boca seca, dispepsia, eructos, flatulencia, labios secos, heces líquidas.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Común

Lipodistrofia adquirida

Lipodistrofia adquirida, alopecia, piel seca, eczema, lipoatrofia, prurito, salpullido.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo

Común

Espasmos musculares.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Común

Fatiga

Astenia, fatiga, incremento del tejido graso, malestar general.

Investigaciones

Muy común

Incremento de alanina aminotransferasa, incremento de aspartato aminotransferasa, incremento del colesterol en sangre, incremento de triglicéridos en sangre, incremento de las lipoproteínas de baja densidad, disminución del conteo de plaquetas.

Común

Incremento de la amilasa en sangre, incremento de la bilirrubina en sangre, incremento de la creatinina en sangre, disminución de hemoglobina, disminución de la cuenta de linfocitos, disminución de la cuenta de células blancas sanguíneas.

Además, se reportaron las siguientes reacciones adversas en los ensayos clínicos con saquinavir no reforzado y que no se mencionaron en la tabla anterior se muestran para su complemento:

Trastornos del sistema nervioso: Hipoestesia, coordinación anormal y hemorragia intracraneal.

Trastornos psiquiátricos: Estado de confusión, depresión, ansiedad, intento de suicidio, insomnio, y trastornos de la libido.

Trastornos de la piel y tejido cutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis bulosa, erupción medicamentosa y reacción cutánea severa asociada con incremento en las pruebas de la función hepática.

Trastornos hepatobiliares: Ictericia, hipertensión portal, y exacerbación de la enfermedad crónica hepática con pruebas de función hepática elevadas grado 4.

Trastornos generales y del sitio de administración: Pirexia, ulceración mucosa y dolor torácico.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: Debilidad muscular y poliartritis.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Anemia hemolítica y neutropenia.

Trastornos gastrointestinales: Ascitis, pancreatitis, y obstrucción intestinal.

Investigaciones: Incremento de la creatin fosfoquinasa en sangre, incremento de glucosa en sangre y disminución de glucosa en sangre.

Trastornos del metabolismo y de nutrición: Disminución del apetito.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): Papiloma en piel, leucemia mieloide aguda.

Trastornos renales y urinarios: Nefrolitiasis.

Trastornos vasculares: Vasoconstricción.

Experiencia post-comercialización con saquinavir: A continuación se resumen las reacciones adversas serias y no serias de reportes espontáneos post-comercialización (en donde el saquinavir se administró solo como inhibidor de la proteasa o en combinación con ritonavir), para la cual no se puede excluir una relación causal con saquinavir. Debido a que estos datos son del sistema de reporte espontáneo, la frecuencia de las reacciones adversas no se conoce.

Alteraciones del sistema inmune: Hipersensibilidad.

Alteraciones del metabolismo y de nutrición:

• Diabetes mellitus o hiperglucemia algunas veces asociada con cetoacidosis.

Lipodistrofia: La terapia de combinación antirretroviral se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados con VIH incluyendo la pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, incremento de grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de senos y acumulación de grasa dorso-cervical (jiba de búfalo).

• La terapia de combinación antirretroviral se ha asociado con anomalías metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia.

Alteraciones del sistema nervioso: Somnolencia, convulsiones.

Alteraciones vasculares: Ha habido reportes de incremento de sangrado, incluyendo hematomas y hemartrosis espontáneos en pacientes hemofílicos tipos A y B tratados con inhibidores de proteasa.

Alteraciones hepato-biliares: Hepatitis.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: En los estudios de carcinogenicidad no se hallaron indicios de actividad carcinogénica en ratones y ratas tratados con saquinavir durante aproximadamente 2 años. La exposición plasmática (valores de ABC) en la especie respectiva fue aproximadamente del 37% y 85% de la obtenida en humanos con la dosis clínica de INVIRASE® (1,000 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día).

Mutagénesis: Los estudios de mutagénesis y genotoxicidad, con y sin activación metabólica, según procediera, han demostrado que saquinavir no tiene efectos mutagénicos in vitro en células bacterianas (prueba de Ames) ni de mamífero (ensayo con células V79/HPRT de pulmón de hámster chino). Saquinavir no induce alteraciones cromosómicas en la prueba in vivo de micronúcleos en ratones ni en linfocitos de sangre periférica humana; en el ensayo in vitro de síntesis de ADN no programada tampoco provocó alteraciones primarias del ADN.

Trastornos de la fecundidad: Ni la fecundidad ni la función reproductora se vieron afectadas en ratas sometidas a exposiciones plasmáticas (valores de ABC) aproximadas al 33% de la alcanzada en humanos a la dosis clínica de saquinavir (1000 mg dos veces al día) recomendada reforzada con ritonavir (100 mg dos veces al día).

Teratogenicidad: No se observaron efectos embriotóxicos/teratogénicos en ratas o conejos expuestos a valores plasmáticos (valores ABC) de aproximadamente 32% de aquéllos alcanzados en humanos a las dosis clínicas recomendadas de INVIRASE® (1000 mg dos veces al día) reforzado con ritonavir (100 mg dos veces al día).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se han realizado diversos estudios de interacciones farmacológicas con INVIRASE® y la cápsula de gelatina blanda de saquinavir sin la administración de ritonavir.

Las observaciones realizadas en los estudios de interacciones con saquinavir no reforzado no son necesariamente representativas de los efectos apreciados con la combinación de saquinavir y ritonavir. Además, cabe mencionar que los resultados obtenidos con la cápsula de gelatina blanda de saquinavir no sean extrapolables a INVIRASE® y viceversa.

El metabolismo del saquinavir está mediado por el citocromo P450; la isoenzima específica 3A4 es responsable del metabolismo hepático en un 90%. El saquinavir es además sustrato de la glucoproteína P. Por ello, los fármacos que comparten o modifican la isoenzima 3A4 pueden alterar también la farmacocinética del saquinavir. De igual modo, el saquinavir también podría alterar la farmacocinética de otros fármacos que actúen de sustratos para la CYP3A4 o la gp-P.

El ritonavir puede afectar la farmacocinética de otros fármacos debido a que es un potente inhibidor del sistema CYP3A4 y de la gp-P. Por ello, si se asocia saquinavir con ritonavir, deben considerarse los efectos potenciales de ritonavir sobre otros fármacos, que puedan resultar contraindicados como la flecainida y la propafenona (consulte la Información para Prescribir del ritonavir). Los inductores de saquinavir podría interactuar y modificar la farmacocinética de otros medicamentos que son sustratos del CYP3A4 y/o glicoproteína P (gpP) y debería emplearse con cuidado. Los medicamentos conocidos y/o que tienen el potencial de interactuar con saquinavir se detallan en esta sección.

Anormalidades de la conducción y repolarización cardiaca: Se han observado prolongaciones dosis-dependientes en los intervalos QT y PR en voluntarios sanos que recibieron INVIRASE® reforzado con ritonavir. INVIRASE® reforzado con ritonavir está contraindicado en pacientes con prolongación congénita o adquirida documentada del QT y alteraciones de los electrólitos en particular la hipocaliemia no corregida. La historia familiar de muerte súbita a edad temprana puede ser sugestiva de prolongación congénita del intervalo QT. INVIRASE® reforzado con ritonavir está contraindicado cuando se utilizan otros medicamentos con ambas interacciones farmacocinéticas y prolongan el intervalo QT y/o PR (v. Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Asimismo, no se recomienda administrar INVIRASE® reforzado con ritonavir en pacientes que toman concurrentemente otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. Se recomienda precaución si es necesario el uso concomitante y realizar ECG en caso de que ocurran signos de arritmia cardiaca. Se debe utilizar INVIRASE® reforzado con ritonavir con precaución en pacientes con enfermedad cardiaca estructural subyacente, anormalidades de conducción pre-existentes, enfermedad cardiaca isquémica o cardiomiopatías, ya que pueden tener aumento del riesgo para desarrollar anormalidades cardiacas de conducción.

INVIRASE® reforzado con ritonavir se debe discontinuar si ocurren arritmias significativas o prolongación del QT o PR. Generalmente, las mujeres y los pacientes geriátricos pueden ser más susceptibles a los efectos asociados con el medicamento sobre el intervalo QT. La magnitud de la prolongación de QT o PR puede aumentar con mayores concentraciones del medicamento. Por lo que no se debe exceder la dosis recomendada de INVIRASE® reforzado con ritonavir. INVIRASE® potenciado con ritonavir con una dosis de 2000 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día, no se ha estudiado en relación con el riesgo de prolongación del intervalo QT, por lo que no se recomienda.

Pacientes que inician tratamiento con INVIRASE® potenciado con ritonavir: Debe realizarse un ECG antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con un intervalo QT > 450 mseg, no deben utilizar INVIRASE® potenciado con ritonavir. En pacientes con intervalo QT < 450 mseg, se sugiere un ECG durante el tratamiento después de aproximadamente 3 a 4 días de tratamiento, y en pacientes con un intervalo QT > 480 mseg o prolongación en comparación con antes del tratamiento en > 20 mseg, se debe suspender INVIRASE® potenciado con ritonavir.

En pacientes que tienen un régimen estable de INVIRASE® potenciado con ritonavir, y que requieren medicamentos concomitantes con potencial de aumentar el intervalo QT, o en pacientes que están tomando medicamentos con potencial de aumentar el intervalo QT y que requieren tratamiento con INVIRASE® potenciado con ritonavir cuando no existe otra alternativa de tratamiento y los beneficios sobrepasan los riesgos: Debe realizarse un ECG antes de iniciar el tratamiento concomitante, y los pacientes con un intervalo QT > 450 mseg no deben iniciar el tratamiento concomitante (v. Interacciones medicamentosas y de otro género). Si el intervalo QT basal es < 450 mseg, deben realizarse ECGs durante el tratamiento. En pacientes que presentan un aumento subsecuente del intervalo QT > 480 mseg o que aumentan > 20 mseg después de iniciar el tratamiento concomitante, el médico debe utilizar su mejor juicio clínico para decidir si suspende INVIRASE® potenciado con ritonavir o el tratamiento concomitante o ambos.

Con base a los hallazgos de prolongación de los intervalos QT y PR dependientes de dosis en voluntarios sanos que recibieron INVIRASE® reforzado con ritonavir (v. Contraindicaciones, Precauciones generales, Farmacología, Efectos sobre el electrocardiograma) pueden ocurrir efectos aditivos que produzcan prolongación del intervalo QT y PR con las siguientes clases de medicamentos: antiarrítmicos clase IA o Clase III, neurolépticos, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la 5-fosfodiesterasa, algunos antimicrobianos, algunos antihistamínicos y otros (v. información siguiente para medicamentos individuales). Este efecto puede conducir al aumento del riesgo de arritmias ventriculares, y más específicamente torsade de pointes. Por lo que se debe evitar la administración de estos agentes con ritonavir reforzado, mientras estén disponibles otras opciones de tratamiento. Están estrictamente contraindicados los medicamentos que muestren ambas interacciones farmacocinéticas con ritonavir reforzado por sus efectos aditivos sobre la prolongación del intervalo QT y PR. No se recomienda la combinación de INVIRASE® reforzado con ritonavir con otros medicamentos que se conoce que prolongan el intervalo QT y PR o se debe utilizar con precaución si el uso concomitante se considera necesario.

Otras interacciones posibles:

Fármacos que son sustratos de la isoenzima CYP3A4: Aunque no se han efectuado estudios específicos, la administración simultánea de INVIRASE® y fármacos metabolizados principalmente por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 puede traducirse en un aumento de la concentración plasmática de estos fármacos. Por ello, este tipo de asociaciones han de administrarse con cautela y se recomienda que sean monitoreadas (v. Contraindicaciones y Precauciones generales).

Fármacos que son sustratos de la glucoproteína P: La administración simultánea de INVIRASE® y fármacos que sean sustratos de la glucoproteína P podría elevar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, por lo que es recomendable realizar controles de toxicidad.

Inhibidores de la isoenzima CYP3A4:

Por otra parte, la concentración plasmática de saquinavir puede aumentar con otros compuestos inhibidores de la isoenzima CYP3A4. En un estudio clínico, ketoconazol (un potente inhibidor del CYP 3A4) no aumentó la exposición PK de saquinavir cuando fue coadministrado con ritonavir, lo que sugiere que un segundo inhibidor del CYP3A4 en una terapia no eleva más los niveles plasmáticos de saquinavir. Sin embargo, se recomienda la monitorización clínica de pacientes cuando INVIRASE® es coadministrado con los inhibidores del CYP3A4. Si estos fármacos se administran conjuntamente con saquinavir, sería necesario supervisar los posibles efectos tóxicos de saquinavir.

Inductores de la CYP3A4 o la glucoproteína P: A su vez, otros inductores de la CYP3A4 también pueden reducir las concentraciones plasmáticas de saquinavir.

Medicamentos que reducen el tránsito gastrointestinal: Se desconoce si los fármacos que reducen el tránsito gastrointestinal podrían provocar un descenso de la concentración plasmática de saquinavir.

Tabla 2. Ejemplos de interacciones conocidas y previstas entre medicamentos

Medicamento por área terapéutica (dosis de INVIRASE® utilizada en el estudio)

Interacción

Recomendaciones relativas a la coadministración

Fármacos antirretrovirales

Inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTIs)

Zalcitabina y/o

Zidovudina

• No ha concluido ningún estudio de interacción farmacocinética

• El uso de saquinavir no potenciado con zalcitabina y/o zidovudina ha sido estudiado en adultos. No se modifica la absorción, distribución y eliminación de cada uno de los medicamentos cuando se usan juntos

• No es probable la interacción con zalcitabina debido a que tiene diferentes rutas de metabolismo y excreción.

• No es necesario realizar ajustes de dosis.

Didanosina 400 mg dosis única (saquinavir cápsulas blandas/ritonavir 1600/100 mg qd durante 2 semanas, en ocho sujetos sanos

?? 30% AUC de Saquinavir

?? 25% Cmáx de Saquinavir

«? Cmín de Saquinavir

• Importancia clínica desconocida.

• No es necesario realizar ajustes de dosis.

Fumarato de disoproxilo de tenofovir 300 mg qd (saquinavir/

ritonavir 1000/100 mg bid) 18 pacientes infectados con VIH

?? 1% AUC de Saquinavir

?? 7% Cmáx de Saquinavir

«? Cmín de Saquinavir [189]

• Sin efecto clínico significativo respecto de la exposición a saquinavir.

• No es necesario realizar ajustes de dosis.

Inhibidores no-nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTIs)

Delavirdina

• La interacción con INVIRASE®/ritonavir no ha sido evaluada

• Hay datos limitados de seguridad sobre el uso de esta combinación y no se dispone de datos de eficacia

• Con ↑ 348% AUC de saquinavir

• En un estudio preliminar de pequeño tamaño, se produjo un aumento de las enzimas hepatocelulares en el 13% de los sujetos durante las primeras semanas de tratamiento con la combinación delavirdina y saquinavir (6% con Grado 3 o 4)

• Si se prescribe esta combinación, se deben monitorizar frecuentemente los cambios hepatocelulares.

• Sólo uso concomitante si el beneficio supera el riesgo.

Efavirenz 600 mg qd saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid

(n = 32) [158]

« Saquinavir

« Efavirenz

No es necesario realizar ajustes de dosis.

Nevirapina

La interacción con INVIRASE®/ritonavir no ha sido evaluada

Saquinavir no potenciado:

?? 24% AUC de saquinavir

«? AUC de nevirapina

• Importancia clínica desconocida.

• No es necesario realizar ajustes de dosis.

Inhibidores de la proteasa del HIV (PIs)

Fosamprenavir 700 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid, en 18 pacientes infectados con VIH)

?? 15% AUC de saquinavir

?? 9% Cmáx de saquinavir

?? 24% Cmín de saquinavir permaneció por encima el límite fijado para alcanzar una terapia efectiva

No es necesario realizar ajustes de dosis de INVIRASE®/ritonavir [190].

Indinavir: Indinavir 800 mg tid (saquinavir 600-1200 mg cápsulas blandas, dosis única) seis voluntarios sanos

Dosis bajas de ritonavir aumentan la concentración de indinavir

Saquinavir ↑ 4.6-7.2 veces AUC de saquinavir

« Concentración de indinavir en plasma

• El aumento de las concentraciones de indinavir puede producir nefrolitiasis [165].

• Sin datos de seguridad y eficacia para esta combinación.

• Dosis adecuada de la combinación no establecida.

• Combinación a considerarse cuando el beneficio supere el riesgo.

Lopinavir: Saquinavir cápsulas blandas/ritonavir 1000/100 mg bid en combinación con 2 o 3 NRTIs en 32 pacientes infectados con VIH

Saquinavir cápsulas blandas 1000 mg bid y la combinación fija de lopinavir/ritonavir 400/100 mg bid en 45 pacientes infectados con VIH

?? Saquinavir

?? Ritonavir (su eficacia como potenciador no se modificó)

?? Lopinavir (comparado con el uso previo de lopinavir no potenciado)

[191, 269]

• Utilizar lopinavir/ritonavir con precaución ya que pueden producirse efectos adicionales en la prolongación del intervalo de QT y/o PR con INVIRASE®.

• Para los pacientes que ya están tomando ritonavir como parte de su régimen antirretroviral, no es necesario ritonavir adicional [269].

Nelfinavir 1250 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) Dosis múltiple saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg bid) nelfinavir (1250 mg bid) en 12 pacientes infectados con VIH [216]

↑ 13% AUC de saquinavir (IC 90%: ? 27-↑ 74)

↑ 9% Cmáx de saquinavir (IC 90%: 27 ??-61 ↑)

Combinación no recomendada.

Ritonavir 100 mg bid (saquinavir 1000 mg bid)

↑ Saquinavir

« Ritonavir (ver Propiedades farmacocinéticas) [41, 144]

• El régimen de combinación autorizado es saquinavir 1000 mg bid con ritonavir 100 mg bid.

• Se ha demostrado que dosis más elevadas de ritonavir están asociadas con un aumento de la incidencia de los eventos adversos [139].

• En algunos casos, la coadministración de saquinavir y ritonavir ha producido eventos adversos graves, principalmente cetoacidosis diabética [76] y trastornos hepáticos, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente [84].

Tipranavir/ritonavir: Adultos VIH positivos con experiencia en múltiples tratamientos que recibían una terapia combinada que incluía inhibidores de la proteasa doblemente potenciados

?? 78% Cmín de saquinavir

• No se recomienda la administración concomitante de tipranavir, coadministrado con bajas dosis de ritonavir, con saquinavir/ritonavir ya que no se ha establecido la relevancia clínica de esta reducción.

• Sin embargo, si la combinación se considerase necesaria, se recomienda firmemente la monitorización de los niveles plasmáticos de saquinavir. [193]

Inhibidor de la fusión del VIH

Enfuvirtida (saquinavir cápsulas blandas/ritonavir 1000/100 mg bid) 12 pacientes con VIH [164]

«? Saquinavir

«? Enfuvirtide

• No se observaron interacciones clínicamente significativas.

• No es necesario realizar ajustes de dosis.

Antagonista CCR5 del VIH

Maraviroc 100 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)

Maraviroc AUC12 ↑ 8.77 veces

Maraviroc Cmáx.: ↑ 3.78 veces

No se han medido las concentraciones de saquinavir/ritonavir; no se espera ningún efecto

• No es necesario realizar ajustes de dosis de saquinavir/ritonavir.

• Se debe reducir la dosis de maraviroc a 150 mg bid y dar seguimiento.

Antiarrítmicos

Ibutilida [255, 285, 286]

Sotalol [256, 285, 286]

No se han realizado estudios; sin embargo, no se espera una interacción pk

Usar con precaución debido a posibles arritmias cardiacas.

Anticoagulantes

Warfarina

Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas

Se recomienda monitorizar el INR (razón internacional normalizada) [132, 167, 168, 169, 170]

Anticonvulsivos

Carbamazepina

Fenobarbital

Fenitoína

No ha sido estudiada la interacción con INVIRASE®/ritonavir. Sin embargo, estos medicamentos inducirán al CYP3A4 si se recibe INVIRASE® no potenciado y, por lo tanto, pueden disminuir las concentraciones de saquinavir [112, 113, 133].

• Usar con precaución.

• Se recomienda la monitorización de la concentración plásmatica de saquinavir.

Antidepresivos

Antidepresivos tricíclicos (ej., amitriptilina, imipramina) [257, 258, 285]

Clomipramina [259, 285]

Maprotilina [260, 285]

INVIRASE®/ritonavir pueden aumentar las concentraciones de los antidepresivos triclíclicos

Se recomienda la monitorización de las concentraciones terapéuticas para los antidepresivos tricíclicos.

Nefazodona

• La interacción con INVIRASE®/ritonavir no ha sido evaluada

• Nefazodona inhibe al CYP3A4. Las concentraciones de saquinavir pueden aumentarse. [142]

Se recomienda la monitorización de la toxicidad de saquinavir.

Preparaciones antigotosas

Colchicina

Se espera que el uso concomitante de colchicina e INVIRASE®/ritonavir aumente los niveles plasmáticos de colchicina debido a la inhibición de gp-P y/o CYP3A4 por el inhibidor de proteasa

Debido al posible aumento de la toxicidad relacionada con colchicina (acontecimientos neuromusculares incluyendo rabdomiólisis), no se recomienda el uso concomitante con INVIRASE®/ritonavir, especialmente en el caso de insuficiencia renal o hepática.

Ácido fusídico

• La interacción con INVIRASE® no ha sido evaluada

• La coadministración de ácido fusídico con INVIRASE®/ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas tanto de ácido fusídico como de saquinavir/ritonavir

No se recomienda el uso concomitante de ácido fusídico y saquinavir/ritonavir debido al potencial para aumentar la toxicidad mutua. [252]

Antibióticos estreptogramíneos (quinupristina/dalfopristina)

Pentamidina [285]

Esparfloxacina [285, 265]

• No se ha estudiado la interacción con INVIRASE®/ritonavir

• Los antibióticos estreptogramíneos tales como quinupristina/dalfopristina inhiben al CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones de saquinavir

• No se ha estudiado la interacción con INVIRASE®/ritonavir

• Se recomienda monitorizar la toxicidad de saquinavir. [147]

• Usar con precaución debido a posibles arritmias cardiacas.

Antifúngicos

Ketoconazol 200 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)

«? AUC de saquinavir

«? Cmáx de saquinavir

«? AUC de ritonavir

«? Cmáx de ritonavir

↑ 168% AUC de ketoconazol (IC 90%: 146%-193%)

↑ 45% Cmáx de ketoconazol (IC 90% 32%-59%)

• No es necesario realizar ajustes de dosis cuando saquinavir/ritonavir se combina con ≤ 200 mg/día de ketoconazol.

• No se recomiendan altas dosis de ketoconazol (> 200 mg/día) [266, 285, 286]

Itraconazol

• La interacción con INVIRASE®/ritonavir no ha sido evaluada

• Itraconazol es un inhibidor moderadamente potente del CYP3A4 y existe la posibilidad de interacción

Se recomienda monitorizar la toxicidad de saquinavir.

Fluconazol/miconazol

• La interacción con INVIRASE®/ritonavir no ha sido evaluada

• Ambos medicamentos son inhibidores del CYP3A4 y pueden incrementar la concentración plasmática de saquinavir

Se recomienda la monitorización clínica de la toxicidad de saquinavir.

Antimicobacterianos

Rifabutina 150 mg q3d (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) en voluntarios sanos

↓ 13% AUC0-12 de saquinavir (IC 90%: 31 ↓-9 ↑)

↓ 15% Cmáx de saquinavir (IC 90%: 32 ↓-7 ↑)

« AUC0-12 de ritonavir (IC 90%: 10 ↓-9 ↑)

« Cmáx de ritonavir (IC 90%: 8 ↓-7 ↑)

Fracción activa de rifabutina*

↑ 134% AUC0-72 (IC 90% 109%-162%)

Fracción activa de rifabutina*

↑ 130% Cmáx (IC 90% 98%-167%)

↑ 53% AUC0-72 de rifabutina (IC 90% 36%-73%)

↑ 86% Cmáx de rifabutina (IC 90% 57%-119%)

*Suma de rifabutina + metabolito de rifabutina 25-O-desacetilo

• Se recomienda el ajuste de la dosis de rifabutina (150 mg qod) cuando se la usa en combinación con INVIRASE® [230, 247].

• Se recomienda monitorizar la neutropenia y los niveles de enzimas hepáticas debido a un aumento esperado en la exposición a rifabutina. Datos limitados avalan el uso de saquinavir con efavirenz cuando es coadministrado con ritonavir [158]

Benzodiazepinas

Midazolam parenteral

• No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de INVIRASE®/ritonavir con midazolam intravenoso

• Los estudios de otros moduladores del CYP3A y midazolam intravenoso sugieren un posible aumento de 3 a 4 veces de los niveles plasmáticos de midazolam

• La coadministración de INVIRASE® y midazolam por vía parenteral debe utilizarse con precaución.

• Si se coadministra INVIRASE® con midazolam parenteral, debe hacerse en un lugar que asegure una monitorización clínica minuciosa y un tratamiento médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada.

• Debe considerarse el ajuste de dosis, especialmente si se administra más de una dosis de midazolam.

Alprazolam

Clorazepato

Diazepam

Flurazepam

Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administren junto con INVIRASE®/ritonavir

• Se garantiza una monitorización cuidadosa de los pacientes considerando los efectos del benzodiazepam.

• Posiblemente sea necesario disminuir la dosis de benzodiazepina.

Bloqueadores de los canales de calcio

Felodipino, nifedipino, nicardipino, diltiazem, nimodipino, verapamilo, amlodipino, nisoldipino, isradipino

Pueden aumentarse las concentraciones de estos medicamentos cuando se administren junto con INVIRASE®

Se recomienda precaución y monitorización clínica de los pacientes. [132, 172]

Corticosteroides

Dexametasona

• La interacción con INVIRASE®/ritonavir no ha sido evaluada

• La dexametasona induce al CYP3A4 y puede disminuir las concentraciones de saquinavir

Utilizar con precaución. Saquinavir puede ser menos efectivo en pacientes que estén tomando estos medicamentos de forma concomitante [112, 113, 133]

Propionato de fluticasona 50 mcg qid, intranasal (ritonavir 100 mg bid) budesonida

↑ Propionato de fluticasona

?? 86% Cortisol intrínseco (IC 90% 82%-89%). Cabe esperar mayores efectos cuando propionato de fluticasona es inhalado

• Se ha notificado una exposición sistémica a fluticasona y budesonida cuando cualquiera de estos productos es administrado por inhalación oral o aplicación intranasal con una baja dosis de ritonavir

• Varios casos de síndrome de Cushing asociado con esta interacción han sido reportados en la literatura

• Deberá considerarse cambiar los sujetos que requieren una terapia con corticosteroide inhalado/intranasal a beclometasona. [174, 175, 176]

• No se recomienda la administración concomitante de INVIRASE®/ritonavir y propionato de fluticasona y otros corticosteroides, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de efectos sistémicos de los corticosteroides.

• Se deberá considerar una reducción de la dosis del glucocorticoide, con un control riguroso de los efectos locales y sistémicos o cambiar a un glucocorticoide que no sea un sustrato para CYP3A4 (ej. beclometasona).

• En caso de suspensión de los glucocorticoides, debería realizarse una reducción progresiva de la dosis durante un mayor periodo de tiempo.

Antagonista del receptor de endotelina

Bosentán

• No se ha estudiado la interacción

• El uso concomitante de bosentán y INVIRASE®/ritonavir puede aumentar los niveles plasmáticos de bosentán y puede disminuir los niveles plasmáticos de saquinavir/ritonavir

• Puede ser necesario realizar ajustes de dosis de bosentán.

• Cuando bosentán se administra concomitantemente con INVIRASE®/ritonavir, se debe dar seguimiento a la tolerabilidad del paciente a bosentán.

• Se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de INVIRASE® y medicamentos para VIH concomitantes.

Medicamentos que son sustratos de la glicoproteína-P

Glucósidos digitálicos

Digoxina 0.5 mg dosis única después de 2 semanas de INVIRASE®/ritonavir 1000/100 mg dos veces al día para 16 volunarios sanos en un estudio cruzado

↑ 49% AUC0-72 de digoxina

• ↑ 27% Cmáx de digoxina. Los niveles de digoxina pueden diferir a lo largo del tiempo

• Pueden esperarse importantes aumentos de digoxina cuando se introduce saquinavir/ritonavir en pacientes ya tratados con digoxina

• Se debe tener precaución cuando se coadministren INVIRASE®/ritonavir y digoxina.

• Se debe monitorizar la concentración de digoxina en suero y, si es necesario, se debe considerar una reducción. [195]

Antagonista del receptor H2 de la histamina

Ranitidina

• No se ha estudiado la interacción con INVIRASE®/ritonavir

• Con saquinavir no potenciado, hubo un aumento en la exposición de saquinavir cuando se dosificó INVIRASE® en presencia de ranitidina y alimentos, en relación con INVIRASE® dosificado con sólo alimentos. Esto dio lugar a valores AUC de saquinavir, que fueron 67% más elevados. Se considera que este aumento no es clínicamente relevante

No se recomienda un ajuste de la dosis de INVIRASE® [50].

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Pravastatina

Fluvastatina

• No se ha estudiado la interacción

• Pravastatina, fluvastatina no son metabolizados por el CYP3A4, y no se esperan interacciones con los inhibidores de la proteasa incluyendo ritonavir

• No se puede excluir la interacción por medio de los efectos en las proteínas de transporte

• Interacción desconocida.

• Si no se dispone de un tratamiento alternativo, utilizar bajo estrecha monitorización.

• Si se indica tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda pravastatina o fluvastatina [177, 178]

Atorvastatina, cerivastatina

Atorvastatina/cerivastatina son menos dependientes del CYP3A4 para su metabolismo

Cuando se utiliza con INVIRASE®, se debe administrar la menor dosis posible de atorvastatina y cerivastatina y el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado en relación a los signos/síntomas de miopatía (debilidad muscular, dolor muscular, aumento de creatinina quinasa plasmática) [85, 177].

Inmunosupresores

Ciclosporina

Rapamicina

Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar varias veces cuando es coadministrado con INVIRASE®

Es necesario realizar una monitorización cuidadosa del fármaco inmunosupresor cuando es coadministrado con INVIRASE®. [172]

Agonista beta2-adrenérgico de acción prolongada

Salmeterol

Se espera que el uso concomitante de salmeterol y saquinavir/ritonavir aumente los niveles plasmáticos de salmeterol

Combinación no recomendada ya que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares asociadas con salmeterol, incluyendo prolongación QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

Analgésicos narcóticos

Metadona 60-120 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) una vez al día en 12 pacientes VIH negativo bajo tratamiento de mantenimiento con metadona

↓ 19% AUC de metadona (IC 90%: de 9% a 29%)

Ninguno de los 12 pacientes experimentó síndrome de abstinencia

• No es necesario el ajuste de dosis cuando INVIRASE® es combinado con metadona [199].

• Utilizar con precaución ya que pueden producirse efectos adicionales en la prolongación del intervalo QT y/o PR.

Anticonceptivos orales

Etinil estradiol

La concentración de etinil estradiol puede disminuirse cuando se administre junto con INVIRASE®/ritonavir [180]

Deben utilizarse medidas anticonceptivas alternativas o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos orales estrogénicos.

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5)

Sildenafilo

• La interacción con INVIRASE®/ritonavir no ha sido estudiada

• Sin embargo, sildenafilo es un sustrato del CYP3A4 y la coadministración de sildenafilo 100 mg dosis única con saquinavir no potenciado (1200 mg tid) da lugar a:

« Saquinavir

↑ 140% Cmáx de sildenafilo

↑ 210% AUC de sildenafilo

Sildenafilo no produjo efectos en la farmacocinética de saquinavir

Utilizar sildenafilo con precaución en dosis reducidas no superiores a 25 mg cada 48 horas con mayor monitorización de las reacciones adversas. [126, 127, 181, 275, 276]

Vardenafilo

• La interacción con INVIRASE®/ritonavir no ha sido estudiada

• Las concentraciones de vardenafilo pueden aumentar cuando se coadministre con INVIRASE®

Utilizar vardenafilo con precaución en dosis reducidas no superiores a 2.5 mg cada 72 horas con mayor monitorización de las reacciones adversas [183, 276]

Tadalafilo

• La interacción con INVIRASE®/ritonavir no ha sido estudiada

• Las concentraciones de tadalafilo pueden aumentarse cuando es coadministrado con INVIRASE®

Utilizar tadalafilo con precaución en dosis reducidas no superiores a 10 mg cada 72 horas con mayor monitorización de reacciones adversas [182, 276]

Inhibidores de la bomba de protones

Omeprazol 40 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid en 8 voluntarios sanos)

Otros inhibidores de la bomba de protones

↑ 82% AUC de saquinavir (IC 90%: 44-131%)

↑ 75% Cmáx de saquinavir (IC 90%: 38-123%)

« Ritonavir

[192, 217]

No hay datos disponibles de la administración concomitante de INVIRASE®/ritonavir con otros inhibidores de la bomba de protones. [215]

• Si se toma omeprazol concomitantemente con INVIRASE®, se recomienda monitorización ante posibles toxicidades de saquinavir [192].

• Si se toman otros inhibidores de la bomba de protones concomitantemente con INVIRASE®, se recomienda monitorización ante posibles toxicidades de saquinavir.

Otros

Zumo de pomelo

• La interacción con INVIRASE®/ritonavir no ha sido estudiada

• La coadministración de saquinavir no potenciado y zumo de pomelo como administración única en voluntarios sanos dio como resultado:

↑ 50% de saquinavir (zumo de pomelo de concentración normal)

↑ 100% de saquinavir (zumo de pomelo de concentración doble)

No es necesario ajustar la dosis [114].

Cápsulas de ajo

• La interacción con INVIRASE®/ritonavir no ha sido estudiada

• Con saquinavir no potenciado produjo:

↓ 51% AUC de saquinavir

↓ 49% Cvalle de saquinavir (en las 8 horas posteriores a la dosis)

↓ 54% Cmáx de saquinavir

Los pacientes en tratamiento con saquinavir no deben tomar cápsulas de ajo debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y pérdida de respuesta virológica y posible resistencia a uno o más componentes del régimen antirretroviral [130].

Hierba de San Juan (hipérico)

• La interacción con INVIRASE®/ritonavir no ha sido evaluada

• Los niveles plasmáticos de saquinavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparaciones a base de hierbas que contienen Hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a que el Hipérico produce la inducción de enzimas que metabolizan medicamentos (CYP3A4) y/o de proteínas transportadoras (glicoproteína P)

Las preparaciones a base de hierbas que contienen Hipérico (Hypericum perforatum) no se deben usar concomitantemente con INVIRASE® debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y pérdida de respuestas virológicas y posible resistencia a uno o más componentes del régimen antirretroviral [134].

Otras interacciones potenciales

Medicamentos que son sustratos del CYP3A4

Ej. fentanilo [280] y alfentanilo [281]

Aunque no se han realizado estudios específicos, la administración concomitante de INVIRASE®/ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por la vía del CYP3A4 puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos

Las combinaciones deben administrarse con precaución [131, 132]

Medicamentos gastroenterológicos

Metoclopramida

Se desconoce si los medicamentos que reducen el tiempo de tránsito gastrointestinal pudieran dar lugar a concentraciones plasmáticas más bajas de saquinavir

Vasodilatadores (periféricos)

Vincamina I.V. [287]

Utilizar con precaución debido a las posibles arritmias cardiacas.

Claves: ?? reducido, ↑ incrementado, ?? sin cambio, ↑↑ grandes cambios.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se presentaron alteraciones de pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Aspectos que deben considerarse al empezar el tratamiento con INVIRASE®: INVIRASE® debe administrarse en combinación con ritonavir (v. Dosis y vía de administración).

Los pacientes deben saber que el INVIRASE® no cura la infección por el VIH, de modo que se pueden seguir presentando enfermedades asociadas a la infección avanzada por el VIH, como las infecciones oportunistas. Los pacientes también deben saber que podrían experimentar efectos no deseados asociados a la medicación administrada en forma simultánea.

Conducción cardiaca y alteraciones de la repolarización: Se han observado prolongaciones dependientes de la dosis de los intervalos QT y PR en voluntarios sanos que reciben INVIRASE®. INVIRASE® está contraindicado con medicamentos que tienen interacciones farmacocinéticas y prolongan el intervalo QT y/o PR.

No se recomienda administrar INVIRASE® a pacientes con otros medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT. Se aconseja tener cuidado si el uso concomitante se considera necesario y realizar un ECG si se presentan signos de arritmias cardiacas. INVIRASE® se deberá usar con precaución en pacientes con cardiopatía estructural subyacente, alteraciones preexistentes del sistema de conducción y cardiopatías isquémicas o cardiomiopatías, pues pueden estar en mayor riesgo de desarrollar alteraciones de conducción cardiaca.

INVIRASE® debe interrumpirse si se presentan arritmias significativas o prolongaciones de los intervalos QT o PR. En general, las mujeres y los pacientes mayores pueden ser más susceptibles de padecer efectos asociados con el medicamento en el intervalo QT. La magnitud de la prolongación de los intervalos QT y PR puede incrementar con concentraciones en aumento del saquinavir. Por lo tanto, la dosis recomendada de INVIRASE® no debe ser excedida. No se recomienda ni se ha estudiado el uso de INVIRASE® en una dosis de 2000 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día con respecto a los riesgos de la prolongación del intervalo QT.

Pacientes que inician terapia con INVIRASE®: Deberá llevarse a cabo un ECG antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con un intervalo QT ≥ 450 mseg no deberán iniciar un tratamiento con INVIRASE®. Para pacientes con un intervalo QT < 450 mseg, se recomienda realizar un ECG durante el tratamiento.

Para pacientes sin tratamiento previo que inicien un tratamiento con INVIRASE® 500 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día durante los primeros 7 días de tratamiento seguido de INVIRASE® 1000 mg y ritonavir 100 mg dos veces al día y se recomienda con un intervalo QT basal < 450 mseg, se sugiere realizar un ECG durante el tratamiento después de aproximadamente 10 días de terapia.

Pacientes con un aumento en el intervalo QT > 480 mseg o una prolongación antes del tratamiento > 20 mseg, deberá suspenderse el uso de INVIRASE®.

Pacientes estables con INVIRASE® y que requieren medicamento concomitante con el potencial de aumentar el intervalo QT o pacientes con medicamento con el potencial de aumentar el intervalo QT y que requieren INVIRASE® concomitante en los que no existe la posibilidad de recibir una terapia alternativa y en los que los beneficios superan los riesgos: Deberá realizarse un ECG antes de iniciar la terapia concomitante y los pacientes con un intervalo QT ≥ 450 mseg no deberán iniciar la terapia concomitante. Si el intervalo QT basal es < 450 mseg, deberán realizarse ECG durante el tratamiento. Para pacientes que demuestren un aumento subsecuente en el intervalo QT > 480 mseg o un aumento > 20 mseg después de comenzar la terapia concomitante, el médico deberá usar su mejor criterio clínico para suspender la administración de INVIRASE® la terapia concomitante o ambos.

Insuficiencia hepática: INVIRASE® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (v. Contraindicaciones).

No es necesario realizar ningún ajuste previo de la dosis para pacientes infectados por HIV con daño hepático moderado (v. Instrucciones de dosificación en poblaciones especiales). En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis, alcoholismo crónico u otras alteraciones hepáticas, se han descrito casos de empeoramiento de la hepatopatía y aparición de hipertensión portal tras comenzar el tratamiento con INVIRASE®. Los síntomas asociados incluyen: ictericia, ascitis, edema y, en ocasiones, várices esofágicas.

Varios de estos pacientes fallecieron. No se ha determinado una relación causal entre el tratamiento con INVIRASE® y la aparición de hipertensión portal. Debe considerarse la conveniencia de aumentar la vigilancia de signos y síntomas de hepatotoxicidad.

Insuficiencia renal: La depuración renal es la vía de eliminación menos importante, la principal vía de metabolismo y excreción para INVIRASE® es la hepática. Por lo tanto, no se requiere ajustar la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal (. Instrucciones especiales de dosificación e Insuficiencia renal). Ahora bien, ya que no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal grave, se recomienda tener precaución en tales casos.

Pacientes pediátricos: No se han establecido la seguridad ni la actividad de INVIRASE® en pacientes infectados con VIH menores de 2 años. No se pudo establecer una recomendación de dosis para niños de 2 a 16 años de edad que fuera eficaz de modo confiable y que además se encontrara por debajo de los umbrales de preocupación toxicológica con respecto a la prolongación de los intervalos QT y PR.

Pacientes geriátricos: Sólo existe experiencia limitada disponible en pacientes mayores de 60 años.

Intolerancia a la lactosa: Cada cápsula contiene 63.3 mg de lactosa (anhidra) y cada comprimido contiene 38.5 mg de lactosa (monohidrato). Pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (Lapp lactasa) o mala absorción de glucosa-galactosa (trastorno autosómico recesivo) no deben tomar estos medicamentos.

Hemofilia: Se ha descrito un aumento de las hemorragias (por ejemplo, hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis) en hemofílicos de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. A algunos pacientes se les administró factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados, el tratamiento con los inhibidores de la proteasa no se suspendió o pudo reiniciarse tras una interrupción pasajera. Se ha invocado una posible relación causal, aunque todavía se desconoce cuál pueda ser el mecanismo de acción. Así pues, se debe informar a los hemofílicos sobre la posibilidad de que aumenten las hemorragias.

Diabetes mellitus e hiperglucemia: Se han descrito casos de diabetes mellitus de aparición reciente, hiperglucemia o reagudización de una diabetes preexistente en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos de ellos, la hiperglucemia fue grave y en ocasiones se asoció a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban condiciones médicas confusas, algunas de las cuales requerían tratamiento con fármacos que se han asociado al desarrollo de diabetes mellitus o de hiperglucemia. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la proteasa y la aparición de hiperglucemia o diabetes mellitus.

Redistribución del tejido adiposo: En los pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada, se ha observado redistribución y acumulación del tejido adiposo corporal, consistente en obesidad central, aumento del tejido adiposo dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica, hipertrofia de las mamas y "aspecto cushingoide". También se ha asociado a anomalías metabólicas, como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. La gravedad de estos trastornos metabólicos varía dentro de cada uno de los tres grupos de antirretrovirales y entre ellos (inhibidores de la proteasa, inhibidores de las transcriptasa reversa análogos nucleósidos [ITRAN] e inhibidores de la transcriptasa reversa análogos no nucleósidos [ITRNN]). El mayor riesgo de lipodistrofia se ha asociado a edad avanzada, una larga duración del tratamiento antirretroviral, el uso de estavudina, la hipertrigliceridemia e hiperlactemia. La exploración clínica debe incluir la evaluación de los signos físicos de redistribución del tejido adiposo. Se aconseja vigilar la lipidemia y la glucemia. En caso de alteraciones metabólicas, debe considerarse la posibilidad de cambiar el tratamiento antirretroviral o administrar un tratamiento específico corrector de las mismas (por ejemplo, con hipolipemiantes). En la actualidad, se desconocen los mecanismos de estos fenómenos y de las consecuencias a largo plazo, incluido el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar las máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas durante el tratamiento con INVIRASE®. No existen pruebas de que INVIRASE® pueda alterar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar máquinas, sin embargo deben tenerse en cuenta los eventos adversos de INVIRASE® (v. Efectos secundarios).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (también conocido como Síndrome de reconstitución inmune, Síndrome de reactivación inmune o Enfermedad de restauración inmune): El Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune se ha informado en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluyendo INVIRASE®. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado en pacientes con deficiencia inmune grave, puede ocurrir una reacción inflamatoria sistémica a patógenos oportunistas o autoantígenos residuales o asintomáticos y causar afecciones clínicas serias o un empeoramiento de los síntomas, lo que requerirá una evaluación y tratamiento adicionales.

Los trastornos autoinmunes también se han informado en el entorno de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo hasta el inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del comienzo del tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Aspectos que deben considerarse al empezar el tratamiento con INVIRASE®: INVIRASE® debe administrarse en combinación con ritonavir (INVIRASE® potenciado con ritonavir). Favor de ver también la información de prescripción completa para ritonavir.

Para pacientes que no pueden deglutir las cápsulas de INVIRASE®, mezcle el contenido de las cápsulas de INVIRASE® en jarabe de azúcar, jarabe de sorbitol (para pacientes con diabetes tipo I o intolerancia a la glucosa), o mermelada. Añada 5 mL o una cucharadita del excipiente al contenido de la cápsula de INVIRASE® en un contenedor y mezcle con una cuchara durante 30 a 60 segundos. La suspensión deberá estar a temperatura ambiente antes de su administración.

Ritonavir, formulación oral (80 mg/mL) o cápsula de 100 mg, se puede utilizar como se prescribe en la ficha técnica de ritonavir.

INVIRASE® administrado con otros inhibidores de las peptidasas: Para consultar la dosis recomendada y los posibles efectos adversos de otros agentes antirretrovirales utilizados en la terapia de combinación, por favor lea la ficha técnica completa de estos medicamentos. No es necesario realizar un reajuste de dosis ritonavir.

Como en todas las terapias antirretrovirales, se recomienda ampliamente el apego al régimen prescrito.

Adultos y adolescentes mayores de 16 años: INVIRASE® debe darse sólo en combinación con ritonavir.

El régimen de dosis estándar recomendado es: INVIRASE® 1000 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales.

Para pacientes sin tratamiento previo que inicien un tratamiento con INVIRASE®, la dosis inicial recomendada de INVIRASE® es de 500 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día durante los primeros 7 días del tratamiento. Después de 7 días, la dosis recomendada de INVIRASE® es de 1000 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día.

Los pacientes que cambien inmediatamente de un tratamiento con otro inhibidor de la proteasa administrado con ritonavir o de un régimen basado en un inhibidor de la transcriptasa reversa no nucleósido, sin un periodo de reposo farmacológico, deberán iniciar y continuar INVIRASE® en la dosis estándar recomendada de 1000 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día. Ritonavir deberá tomarse al mismo tiempo que INVIRASE® y dentro de las 2 horas siguientes a una comida.

Instrucciones especiales de dosificación: Si se presentan efectos secundarios peligrosos que puedan estar relacionados con INVIRASE®, el tratamiento con INVIRASE® se debe suspender su administración. INVIRASE® no debe administrarse a dosis más bajas de las recomendadas. Es posible que la asociación con otros antirretrovirales haga necesaria una modificación de dosificación de los inhibidores de proteasa, dado que podría aumentar la concentración plasmática (v. Interacciones medicamentosas y de otro género).

Instrucciones de dosificación en poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada o con insuficiencia hepática leve. En los pacientes con insuficiencia renal grave o hepática moderada debe procederse con especial precaución. INVIRASE® reforzado con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (v. Contraindicaciones).

Niños: No se han determinado la seguridad y actividad de saquinavir potenciado con ritonavir en niños y adolescentes menores de 2 años infectados por el VIH. La experiencia disponible sobre niños menores de 16 años. INVIRASE® no reforzado no debe utilizarse en niños debido a los niveles plasmáticos significativamente más bajos de saquinavir en niños en comparación con adultos.

Geriátricos: La experiencia con personas mayores de 60 años es limitada. No existen datos disponibles para una recomendación de dosificación en pacientes ancianos (Vea la sección Precauciones generales).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La experiencia con sobredosis de saquinavir es reducida.

Aunque una sobredosis aguda o crónica de saquinavir solo no ha causado complicaciones importantes en asociación con otros inhibidores de la proteasa, se han observado signos y síntomas de sobredosis como astenia general, fatiga, diarrea, náusea, vómito, pérdida de cabello, sequedad de boca, hiponatremia, adelgazamiento e hipotensión ortostática.

No se conoce ningún antídoto específico del saquinavir. En caso de sobredosis de saquinavir deben aplicarse las medidas de apoyo habituales, incluidas la vigilancia de las constantes vitales del paciente, el ECG y la observación del estado clínico. Cuando esté indicada, puede considerarse la prevención de toda nueva absorción. Dado que el saquinavir se une en alto grado a las proteínas, no es probable que la diálisis contribuya a eliminar el principio activo en grado significativo.

PRESENTACIÓN: Envase con 120 comprimidos de 500 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia de Roche:

Tels.: (55) 5258 5225, 5258 5099, 01800-821887

Fax: (55) 5258 5475

correo: mexico.info@roche.com

Titular del Registro:

F. Hoffmann-La Roche, Ltd.

Grenzacherstrasse 124

4070 Basilea, Suiza

Representante legal en México:

PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.

Cerrada de Bezares No. 9

Col. Lomas de Bezares, C.P. 11910, Deleg. Miguel Hidalgo

Ciudad de México, México

Reg. Núm. 171M2006, SSA IV

® Marca Registrada