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Bandera México
INVEDA SUSTENNA Suspensión inyectable de liberación prolongada
Marca

INVEDA SUSTENNA

Sustancias

PALIPERIDONA

Forma Famacéutica y Formulación

Suspensión inyectable de liberación prolongada

Presentación

1 Caja,1 Jeringa(s) precargada(s),150 mg

1 Caja,1 Jeringa(s) precargada(s),75 mg

1 Caja,1 Jeringa(s) precargada(s),100 mg

1 Caja,1 Jeringa(s) precargada(s),20 mg

1 Caja,1 Jeringa(s) precargada(s),50 mg

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La jeringa prellenada contiene:

Palmitato de Paliperidona

equivalente a

de Paliperidona

78 mg

50 mg

Vehículo csp 0.50 mL.

La jeringa prellenada contiene:

Palmitato de Paliperidona

equivalente a

de Paliperidona

117 mg

75 mg

Vehículo csp 0.75 mL.

La jeringa prellenada contiene:

Palmitato de Paliperidona

equivalente a

de Paliperidona

156 mg

100 mg

Vehículo csp 1.00 mL.

La jeringa prellenada contiene:

Palmitato de Paliperidona

equivalente a

de Paliperidona

234 mg

150 mg

Vehículo csp 1.50 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: INVEDA® SUSTENNA® está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia, incluyendo el tratamiento en fase aguda y la prevención de recaídas.

INVEDA® SUSTENNA® está indicado como monoterapia en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo y como un coadyuvante para los estabilizadores del estado de ánimo y antidepresivos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción y distribución: Debido a su extremadamente baja solubilidad en agua, el palmitato de paliperidona se disuelve lentamente después de una inyección intramuscular, antes de ser hidrolizado a paliperidona y absorbido en la circulación sistémica. Después de la administración intramuscular de una dosis única, las concentraciones plasmáticas de paliperidona aumentan gradualmente hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas en una mediana tmáx de 13 días. La liberación del medicamento comienza desde el día 1 y se prolonga hasta 126 días.

Se observó una concentración plasmática máxima (Cmáx) 28% mayor en promedio, tras la inyección intramuscular de dosis únicas (25-150 mg) cuando se aplicó en el músculo deltoides, en comparación con la inyección en el músculo glúteo. Las dos primeras inyecciones intramusculares deltoideas de 150 mg en el día 1 y 100 mg el día 8 ayudan a alcanzar concentraciones terapéuticas rápidamente. El perfil de liberación y el régimen de dosificación de INVEDA® SUSTENNA® resulta en concentraciones terapéuticas sostenidas. La exposición total de paliperidona, que sigue a la administración de INVEDA® SUSTENNA® es proporcional a la dosis, en un rango de 25-150 mg, y menor a la dosis proporcional de Cmáx cuando la dosis administrada es superior a 50 mg. El pico medio en estado estacionario, después de la administración de 100 mg de INVEDA® SUSTENNA® fue de 1.8 y 2.2, después de la administración glútea y deltoidea, respectivamente. La mediana de la vida media aparente de paliperidona varía entre 25-49 días, después de la administración de INVEDA® SUSTENNA® en un rango de dosis de 25-150 mg.

Después de la administración de palmitato de paliperidona, los enantiómeros (+) y (-) de paliperidona se interconvierten, llegando a una relación ABC (+) a (-) de aproximadamente 1.6-1.8.

Basado en un análisis de la población, el volumen de distribución aparente de paliperidona es de 391 L. La unión a proteínas plasmáticas de paliperidona racémica es del 74%.

Metabolismo y Eliminación: Una semana después de la administración de una dosis oral única de 1 mg de 14C-paliperidona de liberación inmediata, 59% de la dosis se excretó inalterada por orina, indicando que la paliperidona no se metaboliza en forma extensiva en el hígado. Aproximadamente 80% de la radiactividad administrada, se recuperó en orina y 11% en las heces. Se han identificado 4 vías metabólicas in vivo, ninguna de los cuales correspondía a más del 6.5% de la dosis: desalquilación, hidroxilación, deshidrogenación, y escisión del benzisoxazol. Aunque los estudios in vitro sugirieron una función para CYP2D6 y CYP3A4 en el metabolismo de la paliperidona, no existe evidencia in vivo que estas isoenzimas jueguen un papel importante en el metabolismo de la paliperidona.

Los análisis farmacocinéticos de la población no indican diferencia discernible en la depuración aparente de la paliperidona después de la administración oral de paliperidona entre metabolizadores extensivos y metabolizadores pobres de los sustratos de CYP2D6. Estudios in vitro que usaron preparaciones con microsomas de hígado humano, indican que la paliperidona no inhibe sustancialmente el metabolismo de aquellos medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450, incluyendo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP3A5.

Estudios in vitro han mostrado que paliperidona es un sustrato y un inhibidor débil de P-gp a concentraciones altas. No hay datos disponibles in vivo y su relevancia clínica es desconocida.

Inyección de palmitato de paliperidona de acción prolongada versus paliperidona oral de liberación prolongada: INVEDA® SUSTENNA® está diseñada para liberar paliperidona sobre un periodo mensual mientras que la paliperidona oral de liberación prolongada es administrada diariamente. La Figura 1 presenta la mediana de los perfiles farmacocinéticos para la paliperidona por 5 semanas después de la administración de INVEDA® SUSTENNA® usando el régimen de inicio recomendado comparada a la administración de una tableta oral de liberación prolongada (6 mg o 12 mg). El régimen de inicio para INVEDA® SUSTENNA® (150 mg/100 mg en el músculo deltoides en el Día 1 y Día 8) fue diseñado para rápidamente lograr un estado de equilibrio en las concentraciones de paliperidona cuando se inicia la terapia sin el uso de suplementos orales.

Figura 1. Perfiles de la mediana de la concentración-tiempo en plasma seguida de la mediana de los perfiles farmacocinéticos para la paliperidona por 5 semanas después de la administración de INVEDA® SUSTENNA® usando el régimen de inicio recomendado (inicio con palmitato de paliperidona equivalente a paliperidona 150 mg/100 mg en el músculo deltoides en el Día 1/Día 8) comparada a la administración diaria de una tableta oral de liberación prolongada (6 mg o 12 mg)

En general, el total de los niveles de plasma iniciales con INVEDA® SUSTENNA® estuvieron dentro del rango de exposición observados con los 6-12 mg de paliperidona oral de liberación prolongada. El uso del régimen de inicio de INVEDA® SUSTENNA® permitió a los pacientes quedarse en esta ventana de exposición de 6-12 mg de paliperidona oral de liberación prolongada aún en la depresión de los días de predosis (Día 8 y Día 36). La variabilidad intersujetos para la farmacocinética de la paliperidona después de la entrega de INVEDA® SUSTENNA® fue menor en relación a la variabilidad determinada de las tabletas de paliperidona oral de liberación prolongada. Debido a la diferencia en la mediana de los perfiles farmacocinéticos entre los dos productos, se debe ejercer cuidado cuando se hace una comparación directa de sus propiedades farmacocinéticas.

Poblaciones Especiales:

Población geriátrica (65 años y mayores): No se recomienda ajuste de dosificación basado sólo en la edad. Sin embargo, el ajuste de dosis puede ser requerido debido a la disminución relacionada con la edad en la depuración de la creatinina (ver Insuficiencia renal adelante y Dosis y vía de administración).

Insuficiencia Renal: La dosis de INVEDA® SUSTENNA® debe ser reducida en pacientes con insuficiencia renal leve; INVEDA® SUSTENNA® no se recomienda para uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (ver Dosis y vía de administración). La disposición de una sola dosis oral de 3 mg de la tableta de paliperidona de liberación prolongada fue estudiada en sujetos con varios grados de función renal. La eliminación de paliperidona disminuyó con la disminución de la depuración de creatinina estimada. La depuración total de la paliperidona fue reducida en sujetos con insuficiencia de la función renal en un 32% en promedio en insuficiencia renal leve (CrCl = 50 a < 80 mL/min), 64% en insuficiencia renal moderada (CrCl =30 a < 50 mL/min) y 71% en insuficiencia renal severa (CrCl = 10 a < 30 mL/min), correspondiendo a un aumento promedio en la exposición (AUCinf) del coeficiente de aumento de 1.5, 2.6 y 4.8 respectivamente, comparado con sujetos sanos. Basado en un número limitado de observaciones con INVEDA® SUSTENNA® en sujetos con insuficiencia renal leve y simulaciones farmacocinéticas, la dosis inicial recomendada de INVEDA® SUSTENNA® para pacientes con insuficiencia renal leve es de 100 mg en el día 1 de tratamiento y 75 mg una semana después, ambos administrados en el músculo deltoides; después de eso, continuar con inyecciones mensuales (cada 4 semanas) de 50 mg en el músculo deltoides o glúteo, ajustando dentro del rango de 25 a 100 mg basado en la tolerabilidad del paciente y/o eficacia (ver Dosis y vía de administración).

Insuficiencia Hepática: La paliperidona no es extensivamente metabolizada en el hígado. Aunque INVEDA® SUSTENNA® no fue estudiada en pacientes con insuficiencia hepática, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En un estudio con paliperidona oral en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), las concentraciones en plasma de paliperidona no ligada fueron similares a aquellas de sujetos sanos. La paliperidona no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Raza: Los análisis farmacocinéticos poblacionales de datos de los estudios con paliperidona oral no revelaron evidencia de diferencias relacionadas con la raza en la farmacocinética de la paliperidona después de la administración de INVEDA® SUSTENNA®.

Género: No fueron observadas diferencias clínicas significativas entre hombres y mujeres.

Estado de tabaquismo: Basado en estudios in vitro utilizando enzimas de hígado humano, la paliperidona no es un substrato para CYP1A2; por lo tanto, el tabaquismo no tiene un efecto en la farmacocinética de la paliperidona. Consistente con estos resultados in vitro la evaluación farmacocinética de la población no ha revelado ninguna diferencia estadística significante entre los fumadores y no fumadores.

Propiedades Farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Otros antipsicóticos, código ATC: N05AX13.

El nombre químico es (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9- tetrahidro-2-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il hexadecanoato.

Mecanismo de Acción: La paliperidona, el principio activo de INVEDA® SUSTENNA® es un agente psicotrópico que pertenece a la clase química de derivados del benzisoxazol (antipsicótico neuroléptico atípico). INVEDA® SUSTENNA® contiene una mezcla racémica de enantiómeros (+)- y (-) de paliperidona.

El palmitato de paliperidona es hidrolizado a paliperidona (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Paliperidona es un antagonista dopaminérgico D2 activo a nivel central con actividad antagonista predominante serotoninérgica 5-HT2A. Paliperidona es también activo como un antagonista de los receptores adrenérgicos α1 y α2 y receptores histaminérgicos H1. Paliperidona no tiene afinidad por los receptores colinérgicos muscarínicos o los receptores ß1- y ß2-adrenérgicos. La actividad farmacológica de los enantiómeros (+) – y (-) - de la paliperidona es similar en forma cuantitativa y cualitativa.

El mecanismo de acción de la paliperidona, como en otros fármacos que tienen eficacia en la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo, es desconocido. Sin embargo, se ha propuesto que la actividad terapéutica del fármaco en la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo está mediada a través de una combinación de antagonismo de los receptores dopaminérgicos de Tipo 2 (D2) y serotoninérgicos de Tipo 2 (5HT2A). El antagonismo en receptores que no sean D2 y 5HT2A podría explicar algunos de los otros efectos de la paliperidona.

Efecto en la Electrofisiología Cardiaca y el Intervalo QT/QTc: Los efectos de la paliperidona oral en el intervalo QT fueron evaluados en dos ensayos clínicos fase 1, doble ciego, multicéntricos, aleatorizados, en adultos con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo y en tres estudios de eficacia, placebo y activo controlados de 6 semanas, a dosis fija en adultos con esquizofrenia.

En el primer estudio de fase 1 (n = 141), los sujetos fueron asignados aleatoriamente a recibir 7 días de paliperidona oral de liberación inmediata una vez al día (valorado con dosis de 4 a 8 mg) o una dosis única de moxifloxacino (400 mg). La dosis oral de paliperidona de 8 mg de liberación inmediata (n = 50, Cmax ss = 113 ng/mL) logró un equilibrio estacionario en la concentración plasmática máxima superior a 2 veces de la exposición observada con la dosis máxima recomendada de 150 mg de INVEDA® SUSTENNA® administrada en el músculo deltoides (mediana predicha Cmax 50 ng/mL). En el modelo de ajuste lineal derivado de la corrección de QT diaria (QTcLD), se observó un incremento promedio de 5.5 ms (IC 90%: 3.66; 7.25) en el grupo de tratamiento de INVEDA® SUSTENNA® (n = 50).

En el segundo estudio de fase 1 (n = 109), los participantes fueron aleatorizados para recibir placebo, la dosis máxima oral recomendada de paliperidona de liberación prolongada (12 mg una vez al día), posteriormente ajustada a una dosis por encima del rango recomendado (18 mg una vez al día), o un control activo perteneciente a la misma clase farmacológica (quetiapina, 400 mg dos veces al día). La comparación primaria en este estudio de no-inferioridad aleatorio de 10 días fue entre paliperidona de liberación prolongada 12 mg y quetiapina. El cambio en la media de los mínimos cuadrados en el QTcLD respecto al valor basal en cada tmax observada de los individuos se estimó en 5.1 ms menos para la paliperidona de 12 mg de liberación prolongada (media de Cmax 34 ng/mL) en comparación con la quetiapina 400 mg dos veces al día (media Cmax 1183 ng/mL) (IC 90%: -9.2; -0.9), cumpliendo los criterios pre especificados de no-inferioridad de 10 ms. El cambio medio desde el nivel basal en QTcLD en cada tmax observada de los individuos se estima en 2.3 ms menor de 18 mg de paliperidona de liberación prolongada (media de Cmax 53 ng/mL) en comparación con quetiapina 400 mg dos veces al día (media de Cmax 1183 ng/mL) (IC 90%: -6.8; 2.3).

El cambio medio desde el nivel basal en el QTcLD de cada tmax observada de los individuos se estimó en 1.5 ms superior (IC 90%:-3.3; 6.2) para los 12 mg de paliperidona de liberación prolongada y 8.0 ms superior (IC 90%: 3.1; 12.9) para la quetiapina de 400 mg dos veces al día, comparado con el cambio promedio desde la línea de base en el QTcLD en la media de la tmax observada (del fármaco activo en la comparación) en el brazo concurrente del grupo placebo. El cambio medio desde la línea base en QTcLD en cada Tmax observada de los individuos se estimó en 4.9 ms superior (IC 90%: -0.5; 10.3) para 18 mg de paliperidona de liberación prolongada y 7.5 ms superior (IC 90%: 2.5; 12.5) para quetiapina de 400 mg dos veces al día comparada con el cambio promedio desde la línea de base en el QTcLD en la media de tmax observado (del fármaco activo en la comparación) en el brazo concurrente del grupo placebo.

Ninguno de los sujetos presentó cambios con respecto a la línea basal que excediera los 60 mseg o un QTcLD superior a 500 mseg en ningún momento durante cualquiera de estos estudios.

En los tres estudios sobre la eficacia a dosis fija de la paliperidona oral de liberación prolongada en sujetos con esquizofrenia, se realizaron extensas mediciones electrocardiográficas (ECG) en 15 puntos durante días específicos (incluidos los tiempos de la Cmax esperada) utilizando una metodología estandarizada. El aumento promedio del QTcLD no excedió los 5 mseg en ninguno de los grupos de tratamiento en ningún momento, basado en los datos acumulados de 836 sujetos tratados con paliperidona de liberación prolongada, 357 sujetos tratados con olanzapina y 350 sujetos tratados con placebo. Un sujeto en cada grupo, paliperidona 12 mg de liberación prolongada y olanzapina tuvieron un cambio que superó los 60 mseg en uno de los puntos de medición durante estos estudios (incrementos de 62 y 110 msec respectivamente).

En los cuatro estudios de eficacia a dosis fija de INVEDA® SUSTENNA® en sujetos con esquizofrenia y en el estudio de largo plazo en sujetos con trastorno esquizoafectivo, ningún paciente presentó un cambio en el QTcLD superior a los 60 mseg y ningún sujeto tuvo un valor en el QTcLD > 500 mseg en ningún punto en el tiempo. En el estudio a largo plazo de prevención de recaídas en sujetos con esquizofrenia, ningún sujeto tuvo un cambio en el QTcLD > 60 mseg, y un sujeto presentó un valor en el QTcLD de 507 mseg (intervalo QT corregido de Bazzet [QTcB] de 483 mseg); este último paciente también tuvo una frecuencia cardiaca de 45 latidos por minuto.

Eficacia Clínica:

Esquizofrenia: La eficacia de INVEDA® SUSTENNA® en el tratamiento agudo de esquizofrenia fue evaluada en cuatro estudios cortos (uno de 9 semanas y tres de 13 semanas) doble ciego, aleatorios, controlado con placebo, dosis fija en pacientes adultos con recaída aguda que cumplieron con los criterios DSM-IV para esquizofrenia. Las dosis fijas de INVEDA® SUSTENNA® en estos estudios fueron administradas en los días 1, 8 y 36 en el estudio de 9 semanas, y adicionalmente en los días 64 en los estudios de las 13 semanas, es decir, en un intervalo semanal para las dos dosis iniciales y luego cada 4 semanas para el mantenimiento.

La eficacia fue evaluada usando la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS), un inventario multi-elemento validado, compuesto de cinco factores para evaluar los síntomas po­si­tivos, síntomas negativos, pensamiento desorganizado, excitación/hostilidad descontrolada y depresión/ansiedad. El funcionamiento fue evaluado utilizando la escala de Desempeño Personal y Social (DSP). La DSP es una escala calificada clínicamente que mide el funcionamiento personal y de relaciones sociales, en el ámbito de actividades con utilidad social: trabajo y estudios, relaciones personales y sociales, auto-cuidado y comportamiento disruptivo y agresivo. La severidad de la disfunción social, personal y de auto-cuidado es medida por el nivel de dificultad (ausente, leve, manifiesto, marcado y severo) al desarrollar esas actividades con o sin la ayuda de otras personas. De manera similar, la severidad de la disfunción en comportamientos agresivos es medida por la presencia o ausencia de conductas agresivas (p.ej. rudeza, insultos hacia otros en público, ruptura de objetos, amenazas verbales, asalto físico) y la frecuencia con la que ocurren estos comportamientos.

En un estudio de 13 semanas (n = 636) comparando tres dosis fijas de INVEDA® SUSTENNA® (inyección inicial en deltoides de 150 mg seguida de 3 dosis en el glúteo o deltoides de ya sea 25 mg/4 semanas, 100 mg/4 semanas o 150 mg/4 semanas) y placebo, las tres dosis de INVEDA® SUSTENNA® fueron superiores al placebo en la mejora de la puntuación total PANSS. En este estudio, los grupos de tratamiento de las dosis de 100 mg/4 semanas y 150 mg/4 semanas, pero no la de 25 mg/4 semanas, demostraron superioridad estadística en comparación con el placebo en la puntuación del DSP. Estos resultados respaldan la eficacia a lo largo de la duración total del tratamiento; la mejora en el PANSS fue observada tan tempranamente como en el día 4 de tratamiento con una diferencia significativa con respecto al placebo en los grupos de tratamiento de 25 mg y 150 mg de INVEDA® SUSTENNA® al día 8.

En otro estudio de 13 semanas (n = 349) comparando tres dosis fijas de INVEDA® SUSTENNA® (50 mg/4 semanas, 100 mg/4 semanas y 150 mg/4 semanas) y placebo, solo la dosis de 100 mg/4 semanas de INVEDA® SUSTENNA® fue superior al placebo en el mejoramiento de la puntuación total PANSS. En este estudio, las dosis de 50 mg/4 semanas y de 100 mg/4 semanas fueron superiores al placebo en el mejoramiento de la puntuación del DSP. Aunque la dosis de 150 mg fue incluida en este estudio, no hubo suficiente número de sujetos recibiendo esta dosis para permitir conclusiones definitivas concernientes a la eficacia de la misma.

En un tercer estudio de 13 semanas (n = 513) comparando tres dosis fijas de INVEDA® SUSTENNA® (25 mg/4 semanas, 50 mg/4 semanas y 100 mg/4 semanas) y placebo, las tres dosis de INVEDA® SUSTENNA® fueron superiores al placebo en la mejora de la puntuación total del PANSS. En este estudio, ninguno de los grupos de paliperidona alcanzaron significancia estadística en el puntaje de la DSP al compararse con placebo.

En el estudio de 9 semanas (n = 197) comparando dos dosis fijas de INVEDA® SUSTENNA® (50 mg/4 semanas y 100 mg/4 semanas) y placebo, ambas dosis de INVEDA® SUSTENNA® fueron superiores al placebo en mejorar el puntaje total del PANSS.

La eficacia de INVEDA® SUSTENNA® en mantener el control sintomático y retrasar las recaídas de la esquizofrenia fue establecido en un estudio de largo plazo, doble ciego, controlado con placebo, de dosis flexible involucrando a 849 sujetos adultos no ancianos que cumplieron con los criterios DSM-IV para la esquizofrenia. Este estudio incluyó un tratamiento agudo de etiqueta abierta de 33 semanas y fase de estabilización, una fase aleatoria, controlada con placebo para observar la recaída y un periodo de extensión de etiqueta abierta de 52 semanas. En este estudio, se incluyeron dosis de INVEDA® SUSTENNA® de 25, 50, 75 y 100 mg administrados mensualmente; la dosis de 75 mg sólo se permitió en la extensión de etiqueta abierta de 52 semanas. Inicialmente los sujetos recibieron dosis flexibles (25-100 mg) de INVEDA® SUSTENNA® durante un periodo de transición de 9 semanas. Para que se entrara en el periodo de mantenimiento de 24 semanas, se requirió que los sujetos tuvieran una puntuación PANSS de ≥ 75. Los ajustes de dosis sólo se permitieron en las primeras 12 semanas del periodo de mantenimiento.

Durante la fase doble ciego de extensión variable, los pacientes fueron aleatorizados para cualquiera de las dosis de INVEDA® SUSTENNA® (duración media de 171 días [rango de 1 día – 407 días]) que recibieron durante la fase de estabilización administradas cada 4 semanas, o con placebo (duración media de 105 días [rango de 8 días – 441 días]). Un total de 410 pacientes estabilizados fueron aleatorizados para ya sea INVEDA® SUSTENNA® o para placebo hasta que experimentaran una “recaída” de los síntomas de la esquizofrenia. La “recaída” fue predefinida como el tiempo para la primera aparición de uno o más de los siguientes: hospitalización psiquiátrica, aumento de ≥ 25% (si la puntuación de la línea base fue > 40) o un aumento de 10 puntos (si la puntuación de la línea base fue ≤ 40) en la puntuación total PANSS en dos evaluaciones consecutivas, autolesiones deliberadas, comportamiento violento, ideas de suicidio/homicidio o una puntuación de ≥ 5 (si la puntuación máxima de la línea base fue ≤ 3) o ≥ 6 (si la puntuación máxima de la línea base fue 4) en dos evaluaciones consecutivas de los rubros individuales PANSS P1 (Delirios), P2 (Desorganización conceptual), P3 (Comportamiento alucinatorio), P6 (Desconfianza/Persecución), P7 (Hostilidad) o G8 (Falta de cooperación). La variable de eficacia primaria fue tiempo a recaída. Un análisis provisional pre planeado (después de 68 eventos de recurrencia) mostró un tiempo significativamente más largo de “recaída” en pacientes tratados con INVEDA® SUSTENNA® comparado con el placebo (Figura 2), y el estudio se detuvo antes debido a que la eficacia en el mantenimiento fue demostrada.

Figura 2. Diagrama de tiempo a “recaída” de Kaplan-Meier Análisis provisional: grupo de análisis con intención de tratar

Los resultados de los análisis basados en los datos finales, incluyendo todos los datos hasta la fecha de la terminación del estudio, fue consistente con aquellos del análisis de eficacia primaria basados en los datos provisionales.

Un examen de subgrupos de población no reveló ninguna diferencia clínica significante en la respuesta con base en género, edad o raza.

Trastorno esquizoafectivo: La eficacia de INVEDA® SUSTENNA® en el tratamiento de sujetos con trastorno esquizoafectivo se estableció en un estudio de la recidiva en el largo plazo, doble ciego, controlado con placebo, con dosis flexible que incluyó sujetos adultos que cumplían los criterios del DSM-IV para el trastorno esquizoafectivo, confirmados por la Entrevista Clínica Estructurada para trastornos del DSM-IV. La población incluyó sujetos con los tipos esquizoafectivo bipolar y depresivo. Los sujetos recibieron INVEDA® SUSTENNA® como monoterapia o como adjunto a dosis estables de antidepresivos o estabilizadores del estado de ánimo.

Este estudio incluyó un periodo de inicio de 13 semanas, abierto, con dosis flexible (INVEDA® SUSTENNA® 50 mg, 75 mg, 100 mg o 150 mg), en el que se incluyó un total de 667 pacientes con 1) exacerbación aguda de síntomas psicóticos; 2) calificación PANSS ≥ 4 o ≥ 3 en elementos de delirio, desorganización conceptual, comportamiento alucinatorio, excitación, suspicacia/persecución, hostilidad, falta de cooperación, tensión y control deficiente de impulsos; y 3) síntomas notorios del estado de ánimo ≥ 16 según la Escala de Manía de Young (Young Mania Rating Scale - YMRS) y/o la Escala de Depresión de Hamilton (Hamilton Rating Scale for Depression), versión de 21 elementos (HAM-D-21). Los sujetos tenían 19 a 66 años de edad (media 39.5 años) y 53.5% era del sexo masculino. La calificación media PANSS totales al momento de la inclusión abierta fue 85.8 (intervalo 42 a 128), la calificación HAM-D-21 fue 20.4 (intervalo 3 a 43), la calificación YMRS fue 18.6 (intervalo 0 a 50) y la Escala de Impresión Global Clínica y Severidad para Trastorno esquizoafectivo (Clinical Global Impression-Severity for Schizoaffective Disorder - CGI-S-SCA) fue 4.4 (intervalo 2 a 6).

Después del tratamiento abierto, con dosis flexible con INVEDA® SUSTENNA® durante 13 semanas, 432 sujetos cumplieron los criterios de estabilización (calificación PANSS total ≤ 70, YMRS ≤ 12 y HAM-D-21 ≤ 12) y continuaron el periodo de estabilización de 12 semanas, abierto, con dosis fija.

Un total de 334 sujetos que cumplieron los criterios de estabilización por 12 semanas consecutivas se distribuyeron al azar (1:1) para continuar la misma dosis de INVEDA® SUSTENNA® o con placebo en el periodo doble ciego de 15 meses para prevención de recaída. Para los 164 sujetos que fueron asignados al azar para usar INVEDA® SUSTENNA® la distribución por dosis fue 50 mg (4.9%), 75 mg (9.8%), 100 mg (47.0%) y 150 mg (38.4%). La variable primaria de eficacia fue el tiempo hasta la recaída. La recaída se definió como la primera aparición de uno o más de los siguientes: 1) hospitalización psiquiátrica; 2) intervención para evitar la hospitalización; 3) lesión auto infligida clínicamente relevante, ideación suicida u homicida, o comportamiento violento; 4) calificación ≥ 6 (si la calificación era ≤ 4 en la distribución aleatoria) en cualquiera de los elementos individuales de PANSS: delirio, desorganización conceptual, comportamiento alucinatorio, excitación, suspicacia/persecución, hostilidad, falta de cooperación o control deficiente de impulsos; 5) aumento ≥ 25% en dos valoraciones consecutivas realizadas en menos de 7 días (si la calificación al momento de la distribución aleatoria fue > 45) o aumento ≥ 10 puntos (si la calificación al momento de la distribución aleatoria fue ≤ 45) en la calificación PANSS total; una calificación ≥ 5 (si la calificación era ≤ 3 en la distribución aleatoria) en cualquiera de los elementos individuales de PANSS: delirio, desorganización conceptual, comportamiento alucinatorio, excitación, suspicacia/persecución, hostilidad, falta de cooperación o control deficiente de impulsos; aumento ≥ 2 puntos (si la calificación fue 1 [no enfermo] a 3 [poco enfermo] al momento de la distribución aleatoria) o aumento ≥ 1 punto (si la calificación era ≥ 4 [moderadamente enfermo o peor] al momento de la distribución aleatoria) en la calificación total CGI-S-SCA.

También se evaluó el mantenimiento de la eficacia con la escala de Desempeño Social y Personal (Personal and Social Performance - PSP). La PSP es una escala validada calificada por el médico que mide el funcionamiento personal y social en los dominios de actividades con utilidad social (p. ej., trabajo y escuela); relaciones personales y sociales; cuidado personal; y comportamientos perturbadores y agresivos.

Hubo una diferencia significativa en el tiempo hasta la recaída (valor p < 0.001) entre los grupos terapéuticos en favor de INVEDA® SUSTENNA®. La Figura 3 muestra una gráfica Kaplan-Meier del tiempo hasta la recaída por grupo terapéutico. El porcentaje de sujetos que cumplió los criterios de recaída fue estadística y significativamente menor en el grupo con INVEDA® SUSTENNA® (15.2%) que en el grupo placebo (33.5%). El riesgo de recaída de los síntomas esquizoafectivos para un sujeto tratado con placebo fue 2.49 veces mayor que para un sujeto tratado con INVEDA® SUSTENNA®.

Figura 3. Gráfica Kaplan-Meier del tiempo hasta la recaída

La Tabla 1 resume las tasas de recaída y el riesgo de recaída en la población general, análisis por subgrupo (grupos con monoterapia o tratamiento adjunto), recaída de síntomas psicóticos y recaída con síntomas anímicos. El análisis del subgrupo de sujetos mostró que el riesgo de recaída era 3.38 o 2.03 veces mayor en el grupo con placebo en monoterapia o como adjunto a los antidepresivos o estabilizadores del estado de ánimo, respectivamente. Además, se evaluó la recaída de síntomas psicóticos y del estado de ánimo (maniacos, depresivos o mixtos). El riesgo de recaída debido a síntomas psicóticos, síntomas anímicos maniacos y depresivos fue significativamente más alto en el grupo con placebo que entre los sujetos que continuaron el tratamiento con INVEDA® SUSTENNA®.

Tabla 1. Resumen de tasas de recaída y riesgo de recaída (cociente de riesgo)

Número (porcentaje) de sujetos con recaída

Riesgo de recaída (placebo vs.

INVEDA®

SUSTENNA®)a

CI 95%

del Riesgo de recaídaa

Valor pa

Placebo

INVEDA® SUSTENNA®

N = 170

N = 164

Todos los sujetos

57 (33.5%)

25 (15.2%)

2.49

(1.55, 3.99)

< 0.001

Subgrupo con monoterapia

N = 73

24 (32.9%)

N = 78

9 (11.5%)

3.38

(1.57, 7.28)

0.002

Subgrupo adjunto a los antidepresivos o estabilizadores del estado de ánimo

N = 97

33 (34.0%)

N = 86

16 (18.6%)

2.03

(1.11, 3.68)

0.021

Síntomas psicóticosb

53 (31.2%)

21 (12.8%)

2.82

(1.70, 4.67)

< 0.001

Síntomas del estado de ánimoc

Cualquier síntoma anímico

48 (28.2%)

18 (11.0%)

2.93

(1.70, 5.04)

< 0.001

Maniacos

16 (9.4%)

5 (3.0%)

3.62

(1.32, 9.89)

0.012

Depresivos

23 (13.5%)

8 (4.9%)

3.12

(1.39, 6.98)

0.006

Mixtos

9 (5.3%)

5 (3.0%)

1.93

(0.65, 5.78)

0.238

a El riesgo instantáneo de recaída para los sujetos tratados con placebo en comparación con los tratados con INVEDA® SUSTENNA®. Riesgo de recaída, valores p correspondientes y los 95% CI provienen de modelos de regresión proporcional de Cox separados.

b 8 sujetos tuvieron una recaída sin síntomas psicóticos.

c 16 sujetos experimentaron una recaída sin síntomas del estado anímico.

INVEDA® SUSTENNA® fue superior al placebo para mantener el funcionamiento, medido con la escala PSP.

CONTRAINDICACIONES: INVEDA® SUSTENNA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la paliperidona o a cualquier componente en la formulación. Debido a que la paliperidona es un metabolito activo de la risperidona, INVEDA® SUSTENNA® está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida a la risperidona. Embarazo, lactancia y menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha establecido la seguridad de paliperidona oral o inyectable intramuscular para su uso durante el embarazo en humanos.

No se ha notado efecto teratogénico en estudio animal alguno. Los animales de laboratorio tratados con una dosis alta de paliperidona oral mostraron un ligero aumento en muertes fetales. Los parámetros en el embarazo no se vieron afectados tras la inyección intramuscular de palmitato de paliperidona en ratas. La dosis alta fue tóxica para las madres. La cría no se afectó a exposiciones orales de 20 a 22 veces la exposición máxima humana o la exposición intramuscular de 6 veces la exposición máxima humana.

Los recién nacidos expuestos a los antipsicóticos (incluyendo paliperidona) durante el tercer trimestre del embarazo, están en riesgo de presentar síntomas extrapiramidales o síndrome de abstinencia, que pueden variar en severidad posterior al nacimiento. Estos síntomas en el neonato pueden incluir agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, distres respiratorio o transtornos de la alimentación.

INVEDA® SUSTENNA® solo deberá ser usada durante el embarazo si los beneficios sobrepasan los riesgos. El efecto de INVEDA® SUSTENNA® durante el parto en humanos se desconoce.

Lactancia: En estudios en animales con paliperidona y en estudios humanos con risperidona, la paliperidona se excreta por la leche. Por lo tanto, las mujeres que reciben INVEDA® SUSTENNA® no deben lactar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Reacciones Adversas: En esta sección se presentan reacciones adversas. Las reacciones adversas son los eventos adversos que fueron considerados razonablemente asociados al uso del palmitato de paliperidona basado en la evaluación integral de la información disponible del evento adverso. Una relación causal con el palmitato de paliperidona no puede determinarse de manera fiable en casos individuales. Además, porque los ensayos clínicos se llevan a cabo en diversas condiciones, las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otros fármacos y puede no reflejar los índices observados en la práctica clínica.

Datos de Estudios Clínicos: Los datos descritos en esta sección provienen de los estudios clínicos que incluyeron un total de 3817 sujetos adultos (aproximadamente 1705 exposiciones paciente-año) con diagnóstico de esquizofrenia y que recibieron al menos una dosis de INVEDA® SUSTENNA® dentro del rango de dosis recomendado de 25 a 150 mg y un total de 510 sujetos con esquizofrenia que recibieron placebo. Entre los 3817 sujetos tratados con INVEDA® SUSTENNA®, 1293 recibieron INVEDA® SUSTENNA® en cuatro ensayos clínicos, a dosis fijas, doble ciego controlados con placebo (un estudio de 9 semanas y tres de 13 semanas), 849 recibieron INVEDA® SUSTENNA® en el estudio de prevención de recaída a largo plazo (exposición media de 229 días durante el periodo inicial del estudio de fase abierta de 33 semanas de los cuales 205 continuaron recibiendo INVEDA® SUSTENNA® en la fase doble ciego controlada con placebo de este estudio [exposición media de 171 días]), y 1675 recibieron INVEDA® SUSTENNA® en cinco ensayos clínicos sin placebo, tres ensayos de comparación de no-inferioridad, un estudio farmacocinético y de seguridad abierto a largo plazo y un ensayo cruzado de lugar de inyección (deltoide-glútea). Uno de los estudios de 13 semanas incluyó una dosis inicial de INVEDA® SUSTENNA® de 150 mg seguida de tratamiento con 25 mg, 100 mg o 150 mg cada 4 semanas.

La seguridad de INVEDA® SUSTENNA® también fue evaluada en sujetos adultos con trastorno esquizoafectivo quienes participaron en un estudio a largo plazo de prevención de recaídas. Un total de 667 sujetos recibieron INVEDA® SUSTENNA® durante el periodo inicial del estudio de fase abierta de 25 semanas (mediana de exposición 147 días); 164 pacientes continuaron con INVEDA® SUSTENNA® durante los 15 meses de estudio doble ciego controlado con placebo de este estudio (mediana de exposición 446 días).

La mayoría de los eventos adversos fueron de severidad de leve a moderada.

Datos de los estudios doble ciego controlados con placebo: Las Reacciones Adversas reportados por ≥ 2% de los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia tratados con INVEDA® SUSTENNA® en cuatro estudios doble ciego, placebo controlado a dosis fijas se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Eventos Adversos reportados por 2% de los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia tratados con INVEDA® SUSTENNA® en cuatro estudios doble ciego, placebo controlado a dosis fijas

INVEDA® SUSTENNA®

Sistema/órgano

Evento Adverso

Placeboa

(N = 510)

25 mg

(N = 130)

50 mg

(N = 302)

100 mg

(N = 312)

150/25 mgb

(N = 160)

150/100 mgb

(N = 165)

150/150 mgb

(N = 163)

Porcentaje total de sujetos con evento adverso

46

54

50

52

44

43

47

Infecciones e infestaciones

Infecciones de las vías respiratorias superiores

2

2

2

2

1

2

4

Trastornos psiquiátricos

Agitación

7

10

5

9

8

5

4

Insomnio

15

15

15

13

12

10

13

Pesadillas

< 1

2

0

0

0

0

0

Sistema Nervioso

Acatisia

3

2

2

3

1

5

6

Mareo

1

6

2

4

1

4

2

Síntomas extrapiramidales

1

5

2

3

1

0

0

Cefalea

12

11

11

15

11

7

6

Somnolencia/sedación

3

5

7

4

1

5

5

Trastornos vasculares

Hipertensión

1

2

1

1

1

1

0

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal superior

1

0

1

2

1

1

1

Constipación

5

3

5

5

2

4

1

Diarrea

2

0

3

2

1

2

2

Sequedad de boca

1

3

1

0

1

1

1

Náuseas

3

4

4

3

2

2

2

Dolor dental

1

1

1

3

1

2

3

Vómito

4

5

4

2

3

2

2

Trastornos del tejido musculoesquelético y conectivo

Dolor en extremidades

1

0

2

2

2

3

0

Trastornos generales y en el sitio de administración

Astenia

0

2

1

< 1

0

1

1

Fatiga

1

1

2

2

1

2

1

Dolor en el sitio de inyecciónc

2

0

3

5

9

7

8

Investigaciones

Aumento de peso

1

4

4

1

1

1

2

a El grupo placebo se reúne de todos los estudios y se incluye ya sea inyección en el deltoides o en el glúteo dependiendo del diseño del estudio.

b La inyección inicial en el deltoides 150 mg seguida de ya sea 25 mg, 100 mg, o 150 mg cada 4 semanas por inyección en el deltoides o en el glúteo. Otros grupos de dosis (25 mg, 50 mg y 100 mg) pertenecen a estudios son que sólo afecten a inyección en el glúteo (ver Farmacocinética y Farmacodinamia – Propiedades farmacodinámicas).

c Dolor en el sitio de inyección incluye dolor en el sitio de inyección, prurito, nódulos e induración.

En los estudios a largo plazo de prevención de recaída, el tipo de eventos adversos así como su frecuencia y severidad durante las fases abiertas fueron generalmente comparables con aquellas observadas en los cuatro estudios controlados con placebo de 13 y 9 semanas a dosis fijas mostrados en la tabla 2. Reacciones adversas reportadas durante la fase doble ciego de estos estudios fueron similares en tipo y severidad en comparación con las fases abiertas.

Otros datos de los estudios clínicos: El palmitato de paliperidona es hidrolizado a paliperidona. La paliperidona es el metabolito activo de risperidona, por lo que el perfil de eventos adversos de estos compuestos (incluyendo las ambas formulaciones oral e inyectable) son relevantes para ambos. Esta sección incluye eventos adversos reportados en los estudios clínicos de paliperidona y/o risperidona.

En la tabla 3a se presentan los eventos adversos de los datos combinados de 4 estudios doble ciego, controlados con placebo en pacientes con esquizofrenia reportados con paliperidona y/o risperidona por ≥ 2% de los sujetos tratados con INVEDA® SUSTENNA®.

Tabla 3a. Eventos adversos de los datos combinados de 4 estudios doble ciego, controlados con placebo en pacientes con esquizofrenia reportados con paliperidona y/o risperidona por 2% de los sujetos tratados con INVEDA® SUSTENNA®. Los términos en Sistema/Órgano están listados alfabéticamente

Sistema/Órgano

Evento Adverso

Trastornos psiquiátricos

Ansiedad

Trastornos del sistema nervioso

Acatisia*, Parkinsonismo*

Trastornos gastrointestinales

Molestias abdominales

Trastornos del tejido musculoesquelético y conectivo

Dolor musculoesquelético

Trastornos generales y en el sitio de aplicación

Reacción en el sitio de inyección

* Acatisia incluye: Hiperquinesia, síndrome de piernas inquietas, inquietud.

Parkinsonismo incluye: Aquinesia, bradiquinesia, rigidez en rueda dentada, babeo, síntomas extrapiramidales, reflejo glabelar anormal, rigidez muscular, tensión muscular, rigidez musculoesquelética.

Los eventos adversos reportados con paliperidona y/o risperidona por < 2% de los pacientes tratados con INVEDA® SUSTENNA® de los datos combinados de cuatro estudios doble ciego controlados con placebo en pacientes con esquizofrenia se muestran en la Tabla 3b.

Tabla 3b. Eventos adversos reportados con paliperidona y/o risperidona por < 2% de los pacientes tratados con INVEDA® SUSTENNA® de los datos combinados de cuatro estudios doble ciego controlados con placebo en pacientes con esquizofrenia. Los términos en Sistema/Órgano están listados alfabéticamente

Sistema/Órgano

Evento Adverso

Infecciones e infestaciones:

Acarodermatitis, Bronquitis, Celulitis, Infección de oído, Infección ocular, Influenza, Onicomicosis, Neumonía, Infección del tracto respiratorio, Sinusitis, Absceso subcutáneo, Tonsilitis, Infecciones de las vías urinarias.

Trastornos del sistema linfático y hematológico:

Neutropenia, Disminución del conteo de células blancas.

Trastornos del sistema inmune:

Hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y nutricionales:

Anorexia, Incremento de colesterol, Incremento de triglicéridos. Disminución del apetito, Hiperglucemia, Incremento del apetito, Polidipsia, Disminución de peso.

Trastornos psiquiátricos:

Depresión. Trastornos del sueño.

Trastornos del sistema nervioso:

Trastornos del equilibrio, Accidente cerebrovascular, Convulsión, Trastornos de la atención, Mareo postural, Disartria, Disquinesia, Distonía, Hipoestesia, Parastesia, Hiperactividad psicomotora, Síncope, Disquinesia tardía, Temblor.

Trastornos oculares:

Sequedad ocular, Movimiento de ojos, Incremento de lágrimas, Hiperemia ocular, Visión borrosa.

Trastornos del oído y laberinto:

Otalgia, Vértigo.

Trastornos cardiacos:

Bloqueo atrioventricular, Bradicardia, Trastornos de la conducción, Anormalidades del electrocardiograma, Prolongación del intervalo QT, Palpitaciones, Síndrome de la taquicardia ortostática postural, Arritmia sinusal, taquicardia.

Trastornos vasculares:

Hipotensión ortostática.

Trastornos mediastinales, torácicos y respiratorios:

Tos, disnea, epistaxis, congestión nasal, dolor faringolaringeo, congestión pulmonar, congestión del tracto respiratorio, sibilancias.

Trastornos gastrointestinales:

Dispepsia, Disfagia, Incontinencia fecal, Flatulencia, Gastroenteritis, Edematización de lengua.

Trastornos hepatobiliares:

Incremento de gamma-glutamiltransferasa, Incremento de enzimas hepáticas, Incremento de transaminasas.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Acné, Sequedad de piel, Eccema, Eritema, Hiperqueratosis, Prurito, Rash, Urticaria.

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conectivo:

Artralgia, Dolor de espalda, Rigidez en articulaciones,Edema de articulaciones, Espasmo muscular, dolor en cuello.

Trastornos urinarios y renales:

Disuria, Poliaquiuria, Incontinencia urinaria

Trastornos del sistema reproductivo:

Amenorrea, Trastornos de la eyaculación, Disfunción eréctil, Galactorrea, Ginecomastia, Disfunción Sexual, Secreción vaginal.

Trastornos generales y en sitio de administración:

Molestia torácica, Escalofrío, Edema*, Edema facial, paso anormal, Induración, malestar, Pirexia, Sed.

Lesiones, envenenamiento y complicaciones:

Caídas.

* Convulsiones incluye: Convulsión de gran mal.

Disquinesia incluye: Atetosis, corea, coreo atetosis, trastornos del movimiento, movimientos musculares, mioclonus.

Distonia incluye: Blefaroespasmo, espasmo cervical, emprostotonus, espasmo facial, hipertonía, laringoespasmo, contracciones musculares involuntarias, miotonía, movimientos ocugiratorios, opistótonos, espasmos orofaríngeos, pleurotótonos, risa sardónica, tetania, parálisis de la lengua, espasmo de la lengua, tortícolis, trismus.

Edema incluye: Edema generalizado, edema periférico, edema puntiforme.

Los eventos adversos reportados con paliperidona y/o risperidona en otros ensayos clínicos pero no reportados en sujetos con esquizofrenia tratados con INVEDA® SUSTENNA® en una base de datos combinados que incluye los 4 estudios doble ciego, placebo controlados se muestra en la tabla 3c.

Tabla 3c. Las reacciones adversas reportadas con Paliperidona y/o risperidona en Otros Ensayos Clínicos pero no reportados por sujetos con esquizofrenia tratados con INVEDA® SUSTENNA® en una base de datos combinados de 4 ensayos clínicos, doble ciego, placebo controlados. Los términos en Sistema/Órgano están listados alfabéticamente

Sistema/Órgano

Reacción Adversa

Infecciones e infestaciones:

Cistitis

Trastornos del sistema linfático y hematológico:

Anemia, Eosinofilia, Disminución del hematocrito

Trastornos del sistema inmune:

Reacción anafiláctica

Trastornos Endocrinos:

Presencia de glucosa en la orina, hiperprolactinemia

Trastornos del metabolismo y nutricionales:

Hiperinsulinemia

Trastornos psiquiátricos:

Anorgasmia, embotamiento afectivo, estado confusional, disminución de la líbido

Trastornos del sistema nervioso:

Trastornos cerebrovascular, Coordinación anormal, disminución del estado de conciencia, coma diabético, titubeo de cabeza, pérdida de conciencia, síndrome neuroléptico maligno, falta de respuesta a estímulos.

Trastornos oculares:

Conjuntivitis, trastornos del movimiento ocular, glaucoma, fotofobia.

Trastornos del oído y laberinto:

Tinnitus.

Trastornos vasculares:

Bochorno, hipotensión, isquemia.

Trastornos mediastinales, torácicos y respiratorios:

Disfonía, hiperventilación, neumonía por aspiración, estertores.

Trastornos gastrointestinales:

Queilitis, Fecaloma, obstrucción intestinal.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Farmacodermia, dermatitis seborreica, decoloración de la piel.

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo:

Incremento de la fosfoquinasa sérica, debilidad muscular, postura anormal, rabdomiólisis.

Trastornos mamarios y del sistema reproductivo:

Descarga mamaria, malestar mamario, congestión mamaria, incremento en volumen mamario, trastorno menstrual*, retraso en menstruación.

Trastornos generales y en sitio de administración:

Disminución de la temperatura corporal, incremento en la temperatura corporal, síndrome de abstinencia.

* Trastornos menstruales incluye: Menstruación irregular, oligomenorrea.

Trastorno esquizoafectivo: El perfil de seguridad de INVEDA® SUSTENNA® en pacientes con trastorno esquizoafectivo es similar al observado en pacientes con esquizofrenia.

Eventos de Interés Particular de acuerdo a la clase: Síntomas Extrapiramidales (SEP): Los datos combinados de dos estudios doble ciego, placebo controlados de dosis fijas de 13 semanas en pacientes con esquizofrenia (ver Farmacocinética y farmacodinamia – Propiedades farmacodinámicas: Eficacia clínica) no mostraron diferencias en los SEP emergentes durante el tratamiento entre el grupo placebo y el grupo de INVEDA® SUSTENNA®. La evaluación de los SEPs incluyen un análisis combinado de los siguientes grupos de SEPs: disquinesia, distonía, hiperquinesia, parkinsonismo y temblor. Los resultados del estudio de 13 semanas en esquizofrenia que involucró una dosis de inicio de 150 mg y del estudio controlado con placebo en esquizofrenia, doble ciego, de dosis fijas de 9 semanas y en todas las fases de los estudios a largo plazo de prevención de recaídas en sujetos con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo mostraron hallazgos similares.

Ganancia de Peso: La proporción de sujetos con un incremento de peso ≥ 7% en el estudio de 13 semanas en esquizofrenia que requirió una dosis de inicio de 150 mg, la ganancia de peso desde la base de ≥ 7% fue mayor para el grupo de pacientes tratados con INVEDA® SUSTENNA® en comparación al grupo placebo. La proporción de sujetos con incremento anormal de peso ≥ 7% mostró una tendencia relacionada con la dosis, con una tasa de incidencia del 5% para el grupo placebo comparado con el 6%, 8%, y 13% en los grupos de INVEDA® SUSTENNA® de 25 mg, 100 mg, y 150 mg, respectivamente.

En los dos estudios doble ciego, placebo controlados de dosis fijas de 13 semanas en esquizofrenia (datos combinados), la proporción de pacientes que cumplieron con el criterio de aumento de ≥ 7% de peso fue de 6%, 9%, y 10% para los grupos de INVEDA® SUSTENNA® 25, 50, y 100 mg, respectivamente, comparado con el 2% del grupo placebo. En el estudio doble ciego, placebo controlado de dosis fijas de 9 semanas de duración en sujetos con esquizofrenia, el 8% y 6% de los pacientes en los grupos de 50 y 100 mg de INVEDA® SUSTENNA®, respectivamente, cumplió este criterio comparado con el 4% de los sujetos en el grupo placebo.

Durante la fase abierta de transición/mantenimiento del estudio de prevención a largo plazo de recaídas en esquizofrenia de 33 semanas, 12% de los sujetos tratados con INVEDA® SUSTENNA® cumplieron con este criterio (incremento de peso ≥ 7% de la fase doble ciego al término); el cambio promedio (SD) de peso a partir de la basal de la fase abierta fue +0.7 (4.79) kg. En la fase doble ciego de longitud variable, 6% de los sujetos tratados con INVEDA® SUSTENNA® cumplieron este criterio (mediana de duración de 171 días [rango 1-407 días]) comparado con el 3% de los sujetos tratados con placebo (mediana de duración de 105 días [rango 8-441 días]); el cambio promedio (SD) en el peso a partir de la base doble ciego fue de +0.5 (3.83) kg para el grupo de INVEDA® SUSTENNA® comparado con -1.0 kg (3.08) para el grupo placebo. Se observaron resultados similares en la fase abierta de este estudio.

Durante el periodo inicial abierto de 25 semanas del estudio a largo plazo en sujetos con trastorno esquizoafectivo, INVEDA® SUSTENNA® se asoció a un cambio de peso promedio de +2.2 kg y 18.4% de los sujetos tuvieron un incremento del peso corporal de ≥ 7% (n = 653). En la evaluación final del periodo subsecuente doble ciego de 15 meses, INVEDA® SUSTENNA® se asoció con un cambio de peso promedio de -0.2 kg y 13.0% de los sujetos tuvo un incremento de peso de ≥ 7% (n = 161); el grupo placebo tuvo un cambio de peso promedio de -0.8 kg y 6.0% de los sujetos tuvieron un incremento de peso ≥ 7% (n = 168).

Estudios de laboratorio:

Prolactina sérica: Basados en los datos combinados de dos estudios de dosis fija, doble ciego placebo controlados de 13 semanas de duración (ver Farmacocinética y farmacodinamia – Propiedades farmacodinámicas: Eficacia clínica), se observó un incremento de los niveles de prolactina tanto en los pacientes de ambos géneros tratados con INVEDA® SUSTENNA®. Los resultados del estudio de 13 semanas que involucró una dosis inicial de 150 mg, el estudio de dosis fija, doble ciego, placebo controlado de 9 semanas y la fase doble ciego del estudio de prevención de recaída mostraron resultados comparables.

Datos post-comercialización: Sumado a las reacciones adversas reportadas durante los ensayos clínicos y listadas previamente, las siguientes reacciones adversas han sido reportadas durante la experiencia post-comercialización con paliperidona y/o risperidona (Tabla 4). En la tabla, las frecuencias se proveen de acuerdo a la siguiente convención:

Muy común

≥ 1/10

Común

≥ 1/100 a < 1/10

No común

≥ 1/1,000 a < 1/100

Raro

≥ 1/10,000 a < 1/1,000

Muy raro

< 1/10,000, incluyendo reportes aislados.

En la tabla 4, los eventos adversos son presentados por frecuencia en categorías basados en reportes espontáneos.

Tabla 4. Los eventos adversos identificados en la experiencia post-comercialización con paliperidona y/o risperidona se presentan por categorías con base en la frecuencia de reportes espontáneos con paliperidona

Trastornos hematológicos y del sistema linfático

Muy raro

Agranulocitosis, Trombocitopenia.

Trastornos endócrinos

No se conoce

Secresión inapropiada de hormona antidiurética.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Muy raro

Diabetes mellitus, Cetoacidosis diabética, Hipoglucemia.

No se conoce

Intoxicación por agua.

Trastornos psiquiátricos

Muy raro

Manía.

Trastornos del sistema nervioso

Muy raro

Disgeusia.

Trastornos oculares

No se conoce

Síndrome del iris Flácido (intraoperatorio).

Trastornos cardiacos

Muy raro

Fibrilación atrial.

Trastornos vasculares

Muy raro

Trombosis venosa profunda, Embolismo pulmonar.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Muy raro

Apnea del sueño.

Trastornos gastrointestinales

Muy raro

Pancreatitis.

Muy raro

Íleo.

Trastornos hepatobiliares

No se conoce

Ictericia.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Raro

Angioedema.

Muy raro

Alopecia.

Trastornos urinarios y renales

Muy raro

Retención urinaria.

Embarazo, Puerperio y Condiciones Perinatales

Muy raro

Síndrome de abstinencia neonatal.

Trastornos mamarios y del sistema reproductor

Muy raro

Priapismo.

Trastornos generales y en el sitio de aplicación

Muy raro

Hipotermia, Absceso en el sitio de aplicación, Celulitis en el sitio de aplicación, Hematoma en el sitio de aplicación.

No se conoce

Quiste en el sitio de aplicación, Necrosis en el sitio de aplicación, Úlcera en el sitio de aplicación.

Muy raramente, casos de reacción anafiláctica después de la inyección de INVEDA® SUSTENNA® han sido reportados durante la experiencia post-comercialización en pacientes quienes han tolerado previamente la risperidona oral o la paliperidona oral.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología: Al igual que con otros fármacos que antagonizan los receptores de dopamina D2, el palmitato de paliperidona inyectado por vía intramuscular o administrado vía oral elevó los niveles de prolactina sérica a dosis repetidas, en los estudios de toxicidad.

En un estudio a 7 semanas de toxicidad juvenil en ratas con paliperidona oral con dosis de 0.16, 0.63 y 2.5 mg/kg/día, que son el 0.12, 0.5 y 1.8 veces la dosis máxima recomendada para los humanos de 12 mg/día oral para adolescentes de acuerdo a superficie corporal en mg/m2, no se observaron efectos en el crecimiento, la maduración sexual y desempeño reproductivo. La dosis oral de hasta 2.5 mg/kg/día no afectó el desarrollo neuroconductual en machos y hembras, excepto por un efecto sobre el aprendizaje y la memoria en ratas hembras tratadas con 2.5 mg /kg/día. Este efecto no se observó tras la discontinuación del tratamiento.

En un estudio de 40 semanas en perros jóvenes tratados con risperidona oral (que se convierte en su mayoría en paliperidona) a dosis de 0.31, 1.25 y 5 mg/kg/día, la maduración sexual no se afectó negativamente a dosis de 0.31 y 1.25 mg/kg/día. Se observó una afección sobre el crecimiento de los huesos largos a dosis de 1.25 y 5 mg/kg/día; dicha afección no se observó a dosis 0.31 mg/kg/día.

Carcinogénesis: El potencial carcinogénico del palmitato de paliperidona intramuscular fue evaluado en ratas. En ratas hembra hubo un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de adenocarcinoma mamario a dosis de 10, 30 y 60 mg/kg/mes. En las ratas macho también se observó un incremento estadísticamente significativo de adenomas y carcinomas en la glándula mamaria a dosis de 30 y 60 mg/kg/mes, siendo 1.2 y 2.2 veces la dosis máxima recomendada para humanos dosis de 150 mg dosis de INVEDA® SUSTENNA®.

El potencial carcinogénico de paliperidona oral, un metabolito activo de risperidona, fue evaluado en estudios con risperidona llevados a cabo en ratones y ratas. Risperidona fue administrada a dosis de hasta 10 mg/kg/día durante 18 meses a ratones y por 25 meses a ratas. Se presentaron incrementos estadísticamente significativos en adenomas de la glándula pituitaria, adenomas endocrinos pancreáticos y adenocarcinomas de glándula mamaria. Un incremento en los tumores mamarios, pituitarios y endocrinos en el páncreas se han encontrado en roedores después de la administración crónica de otras drogas antipsicóticas y se considera que se encuentra mediado por un antagonismo dopaminérgico D2 prolongado. Se desconoce la relevancia en términos de riesgo humano de estos hallazgos tumorales en roedores.

Mutagénesis: En la prueba de mutación reversa de Ames, el ensayo de linfoma en ratón y en la prueba de micro núcleo en ratas no se encontró evidencia de potencial mutagénico para paliperidona. El palmitato de paliperidona no mostró propiedades genotóxicas en la prueba de mutación reversa de Ames y el ensayo de linfoma en ratón.

Fertilidad: A pesar de que el tratamiento oral con palmitato de paliperidona resultó en un efecto en la prolactina y efectos en el SNC, la fertilidad de las ratas macho y hembra no fue afectada. A una dosis maternalmente tóxica, las ratas hembra mostraron una leve disminución en el número de embriones vivos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se debe utilizar con precaución INVEDA® SUSTENNA® en pacientes que utilizan medicamentos que prolongan el intervalo QT. Debido a que el palmitato de paliperidona es hidrolizado a paliperidona (ver Farmacocinética y farmacodinamia – Propiedades farmacocinéticas), los resultados de los estudios con paliperidona oral deben ser tomados en consideración cuando se evalúe potenciales interacciones medicamentosas.

Potencial para que INVEDA® SUSTENNA® afecte otros fármacos: No se espera que la paliperidona cause interacciones farmacocinéticas de importancia clínica con fármacos que se metabolizan por las isoenzimas del citocromo P-450. Estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos mostraron que la paliperidona no inhibe en forma sustancial el metabolismo de fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P-450, incluyendo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, y CYP3A5. Por lo tanto no se espera que la paliperidona inhiba la depuración de fármacos que se metabolizan por estas vías metabólicas en una manera clínicamente relevante. Tampoco se espera que la paliperidona tenga propiedades inductoras enzimáticas.

En altas concentraciones la paliperidona es in inhibidor débil de la P-glicoproteína (P-gp). No hay datos in vivo disponibles y su relevancia clínica se desconoce.

Dado los efectos primarios sobre el SNC de la paliperidona (ver Reacciones secundarias y adversas), INVEDA® SUSTENNA® se deberá usar con precaución en combinación con otros medicamentos de acción central y alcohol. La paliperidona puede antagonizar el efecto de levodopa y otros agonistas dopaminérgicos.

Debido a su potencial para inducir hipotensión ortostática (ver Precauciones generales – Hipotensión ortostática); se puede observar un efecto aditivo cuando se administra INVEDA® SUSTENNA® con otros agentes terapéuticos que tienen este potencial.

La co-administración de paliperidona oral de liberación prolongada a niveles de estado estable (12 mg una vez al día) con tabletas de divalproex sódico de liberación prolongada (500 mg a 2000 mg una vez al día) no afectó el estado estable farmacocinético del valproato.

No se esperan interacciones farmacocinéticas entre INVEDA® SUSTENNA® y litio.

Potencial para que otros fármacos afecten INVEDA® SUSTENNA®: La paliperidona no es un sustrato de CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, y CYP3A5. Esto sugiere que es poco probable una interacción con inhibidores o inductores de estas isoenzimas. Mientras que los estudios in vitro indican que CYP2D6 y CYP3A4 pueden estar involucrados en forma mínima en el metabolismo de paliperidona, no hay indicaciones in vitro ni in vivo que estas isoenzimas jueguen un papel significativo en el metabolismo de la paliperidona. Estudios in vitro han demostrado que paliperidona es sustrato de P-gp.

La paliperidona es metabolizada en un grado limitado por CYP2D6 (ver Farmacocinética y farmacodinamia – Propiedades farmacocinéticas: Metabolismo y eliminación). En un estudio realizado en sujetos sanos para evaluar la interacción farmacológica donde paliperidona oral fue administrada concomitantemente con paroxetina (un inhibidor potente CYP2D6), no se observaron efectos clínicos relevantes sobre la farmacocinética de la paliperidona.

La coadministración de paliperidona de liberación prolongada una vez al día con carbamazepina 200 mg 2 veces al día causó disminución de aproximadamente 37% en el promedio del estado de equilibrio de la Cmáx y la ABC de paliperidona. Esta disminución es causada substancialmente por un incremento de 35% en la depuración renal de paliperidona probablemente como resultado de la inducción de la P-gp renal por carbamazepina. Una disminución menor en la excreción del fármaco inalterado en la orina, sugiere que existe un ligero efecto sobre el metabolismo del CYP o la biodisponibilidad de la paliperidona durante la coadministración de la carbamazepina. Durante la iniciación de la carbamazepina la dosis de INVEDA® SUSTENNA® debe de reevaluarse e incrementarse de ser necesario. Contrariamente, durante la discontinuación de la carbamazepina la dosis de INVEDA® SUSTENNA® debe de ser reevaluada y disminuirse de ser necesario.

La paliperidona, un catión a pH fisiológico, se excreta principalmente inalterada por el riñón, aproximadamente la mitad por filtración y la mitad por secreción activa. La administración concomitante de trimetoprim, un fármaco que inhibe el transporte activo renal de fármacos catiónicos, no influenció la farmacocinética de paliperidona.

La co-administración de una sola dosis de paliperidona oral tableta de liberación prolongada de 12 mg con divalproex sódico en tabletas de liberación prolongada (dos tabletas de 500 mg una vez al día), resultó en un incremento de aproximadamente el 50% de la Cmáx y del ABC de paliperidona, posiblemente por el incremento de la absorción oral. Dado que no se observó efecto significativo de la depuración sistémica, no se espera una interacción clínicamente significativa entre divalproex sódico tabletas de liberación prolongada y la aplicación intramuscular de INVEDA® SUSTENNA®. Esta interacción no se ha estudiado con INVEDA® SUSTENNA®.

No se espera interacción de INVEDA® SUSTENNA® y litio.

Uso Concomitante de INVEDA® SUSTENNA® con Risperidona o paliperidona oral: Ya que paliperidona es el principal metabolito activo de la risperidona, se deberá utilizar con precaución si se coadministra risperidona o con paliperidona oral con INVEDA® SUSTENNA® por periodos prolongados. Los datos de seguridad incluyendo el uso concomitante de INVEDA® SUSTENNA® con otros antipsicóticos son limitados.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Prolactina sérica: Basado en los datos agrupados de los dos estudios de 13 semanas a dosis fija, doble ciego, placebo controlados, se observó un incremento medio en los niveles séricos de prolactina en los pacientes de ambos sexos que recibieron INVEDA® SUSTENNA®. Los resultados del estudio de 13 semanas con dosis de inicio de 150 mg, los del de 9 semanas, dosis fija, doble ciego, placebo controlado y la fase doble ciego de estudio de prevención de recaídas mostraron resultados comparables.

Se han presentado reportes aislados de agranulocitosis, trombocitopenia y alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático (incremento de gama-glutamiltransferasa, incremento de enzimas hepáticas, incremento de transaminasas).

PRECAUCIONES GENERALES:

Síndrome Neuroléptico Maligno: Se ha informado la ocurrencia del Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autónoma, alteraciones de la conciencia y niveles séricos elevados de creatinfosfoquinasa con drogas antipsicóticas, incluyendo la paliperidona. Signos clínicos adicionales pueden incluir la mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos o síntomas indicativos de SNM, se deberán descontinuar todos los fármacos antipsicóticos, incluyendo INVEDA® SUSTENNA®.

Discinesia tardía: Los fármacos con propiedades antagonistas del receptor de dopamina se han asociado con inducción de discinesia tardía caracterizada por movimientos involuntarios rítmicos, principalmente de la lengua y/o cara. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía se deberá considerar el discontinuar todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo INVEDA® SUSTENNA®.

Prolongación de Intervalo QT: Como otros antipsicóticos, INVEDA® SUSTENNA® debe utilizarse con precaución en pacientes que tengan historia de arritmias cardiacas o bien en pacientes que tengan síndrome congénito del QT largo y concomitantemente uso de medicamentos que prolonguen el intervalo QT (ver Farmacocinética y farmacodinamia – Propiedades farmacodinámicas: Efecto en la electrofisiología cardiaca y el intervalo QT/QTc).

Reacciones de hipersensibilidad: Aunque la tolerabilidad con paliperidona oral o risperidona debe ser establecida antes de iniciar el tratamiento con INVEDA® SUSTENNA®, se han reportado casos raros de reacciones anafilácticas durante las experiencia post-comercialización en pacientes que previamente toleraron risperidona oral o paliperidona oral (ver Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

Si se presentan reacciones de hipersensibilidad, discontinuar el uso de INVEDA® SUSTENNA®, iniciar con medidas de soporte apropiadas clínicamente y monitorear al paciente hasta que se resuelvan los signos y síntomas (ver Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas).

Hiperglucemia y Diabetes Mellitus: Se ha descrito la presencia de hiperglucemia, diabetes mellitus y exacerbación de diabetes pre-existente durante el tratamiento con INVEDA® SUSTENNA®. Es complicado evaluar la relación entre el uso de antipsicóticos atípicos y las alteraciones en los niveles de glucosa debido a la posibilidad de que los pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo tengan factores de riesgo pre-existentes y una mayor incidencia de diabetes mellitus en comparación a la población general. Por lo que, la asociación entre el uso de antipsicóticos atípicos y los eventos adversos relacionados a hiperglucemia no es entendida del todo. En cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos, incluyendo INVEDA® SUSTENNA® se debe de monitorizar la presencia de síntomas de hiperglucemia y de diabetes mellitus (ver Reacciones secundarias y adversas).

Aumento de Peso: El aumento de peso se ha observado con el uso de antipsicóticos atípicos. Se recomienda el monitoreo clínico del peso.

Hipotensión Ortostática: La paliperidona puede inducir hipotensión ortostática en algunos pacientes, basado en su actividad de alfa-bloqueadora. Se deberá utilizar INVEDA® SUSTENNA® con precaución, en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, infarto o isquemia de miocardio, anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que predisponen al paciente a hipotensión (por ejemplo, deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos).

Convulsiones: Como con otros fármacos antipsicóticos, se deberá utilizar INVEDA® SUSTENNA® con precaución en pacientes con una historia de convulsiones u otras condiciones que bajan en forma potencial el umbral de convulsiones.

Pacientes de edad avanzada con Demencia: No se ha estudiado INVEDA® SUSTENNA® en pacientes de edad avanzada con demencia.

Mortalidad General: En un metaanálisis de 17 ensayos clínicos controlados, los pacientes geriátricos con demencia tratados con otros fármacos antipsicóticos atípicos, incluyendo risperidona, aripiprazol, olanzapina y quetiapina, tuvieron un mayor riesgo de mortalidad en comparación con el placebo. Entre aquellos tratados con risperidona, la mortalidad fue de 4% en comparación con 3.1% del placebo.

Eventos Adversos Cerebrovasculares: En ensayos controlados con placebo, en pacientes geriátricos con demencia tratados con algunos fármacos antipsicóticos atípicos, incluyendo risperidona, aripiprazol y olanzapina, hubo una mayor incidencia de eventos adversos cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios) incluyendo fatalidades, comparado con placebo.

Leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosis: Se ha reportado leucopenia, neutropenia y agranulocitosis con el uso de antipsicóticos, incluyendo INVEDA® SUSTENNA®. La presencia agranulocitosis en los estudios post-comercialización se ha reportado de manera muy rara (< 1/10,000 pacientes).

Se debe de monitorizar durante los primeros meses de tratamiento a aquellos pacientes con antecedente de conteo significativamente bajo de células blancas o con leucopenia/neutropenia inducida por fármacos y considerar descontinuar INVEDA® SUSTENNA® ante cualquier señal clínica significativa de disminución en el conteo de células blancas en la ausencia de otro factor causal.

En los pacientes con neutropenia clínicamente significativa se debe de monitorizar cuidadosamente la presencia de fiebre u otros síntomas o signos de infección y ser tratados lo más pronto posible. En los pacientes con neutropenia severa (cuenta de neutrófilos absoluta < 1 X 109/L) se debe descontinuar el uso de INVEDA® SUSTENNA® y monitorizar el conteo de células blancas hasta la recuperación.

Tromboembolismo venoso: Se han reportado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con el uso de medicamentos antipsicóticos. Debido a que los pacientes tratados con antipsicóticos por lo regular tienen factores de riesgo adquiridos para TEV, se deben de identificar estos factores de riesgo para TEV antes de iniciar y durante el tratamiento con INVEDA® SUSTENNA® y tomar las medidas preventivas necesarias.

Enfermedad de Parkinson y Demencia con Cuerpos de Lewy: El médico debe medir los riesgos versus los beneficios cuando prescribe medicamentos antipsicóticos, incluyendo INVEDA® SUSTENNA®, a pacientes con Enfermedad de Parkinson o Demencia con Cuerpos de Lewy (DLB), ya que ambos grupos pueden estar con mayor riesgo de Síndrome Neuroléptico Maligno, como también tener una mayor sensibilidad a las medicaciones antipsicóticas. La manifestación de esta sensibilidad aumentada, puede incluir: confusión, embotamiento, inestabilidad postural con caídas frecuentes, además de los síntomas extrapiramidales.

Priapismo: Se ha reportado que los fármacos con efectos bloqueadores alfa adrenérgicos inducen priapismo. Los estudios post-comercialización con paliperidona oral han reportado casos de priapismo (ver Reacciones secundarias y adversas).

Regulación de la Temperatura Corporal: La disrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central se atribuyó a agentes antipsicóticos. Se recomienda cuidado apropiado cuando se recete INVEDA® SUSTENNA® a pacientes que van a experimentar condiciones que podrían contribuir a una elevación en la temperatura corporal central, por ejemplo, ejercicio extenuante, exposición a calor extremo, recibir medicación concomitante con actividad anticolinérgica, o estar sujeto a deshidratación.

Síndrome del Iris Flácido Intra-operatorio: El síndrome del iris flácido intra-operatorio (IFIS) ha sido observado durante la cirugía de catarata en pacientes tratados con medicamentos con efecto antagonista alfa 1a adrenérgico, como INVEDA® SUSTENNA® (ver Reacciones secundarias y adversas).

El IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de la cirugía. El uso vigente o pasado de medicamentos con efecto antagonista alfa 1a adrenérgico deberá hacerse del conocimiento del cirujano oftalmólogo antes de la cirugía. El beneficio potencial de detener la terapia de bloqueo de alfa 1 previo a la cirugía de catarata no ha sido establecido y deber ser sopesado contra el riesgo de detener la terapia anti-psicótica.

Efecto antiemético: Se observó un efecto antiemético en estudios preclínicos con paliperidona. Este efecto, si ocurre en humanos, podría enmascarar los signos y síntomas de sobredosis con ciertos fármacos o de condiciones tales como obstrucción intestinal, síndrome de Reye y tumor cerebral.

Administración: Se debe ser cuidadoso para evitar la inyección inadvertida de INVEDA® SUSTENNA® directamente en la circulación sanguínea.

Efectos en la habilidad para manejar y usar maquinaria: INVEDA® SUSTENNA® puede interferir con las actividades que requieren un estado de alerta y puede tener efectos visuales (ver Reacciones secundarias y adversas). Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes evitar el manejar o en utilizar maquinaria hasta que su susceptibilidad individual sea conocida.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Para los pacientes que nunca han recibido tratamiento con paliperidona oral o risperidona oral o inyectable, se recomienda hacer una prueba de tolerabilidad con paliperidona o risperidona oral antes de iniciar el tratamiento con INVEDA® SUSTENNA®.

Dosificación:

Esquizofrenia: Se recomienda iniciar el tratamiento con INVEDA® SUSTENNA® a dosis de 150 mg el día 1 de tratamiento, seguido de una dosis de 100 mg una semana después, ambos administrados vía intramuscular deltoides. Se recomienda continuar con una dosis mensual de mantenimiento de 75 mg; algunos pacientes pueden beneficiarse con dosis menores o mayores dentro del rango recomendado de 25 a 150 mg de acuerdo a la tolerabilidad individual del paciente y/o a la eficacia. Después de la segunda dosis de iniciación, las dosis mensuales de mantenimiento pueden administrarse vía intramuscular deltoidea o glútea.

Trastorno Esquizoafectivo: Se recomienda iniciar el tratamiento con INVEDA® SUSTENNA® con una dosis de 150 mg el día 1 de tratamiento, seguido de una dosis de 100 mg una semana después, ambos administrados vía intramuscular en el músculo deltoides. La dosis de mantenimiento mensual está en el rango de 50 a 150 mg ajustada de acuerdo a la tolerabilidad y/o eficacia usando las concentraciones disponibles. La dosis de 25 mg no fue estudiada en el trastorno esquizoafectivo. Después de la segunda dosis de iniciación las dosis de mantenimiento pueden administrarse vía intramuscular deltoidea o glútea.

Ajustes en la dosis de mantenimiento pueden realizarse mensualmente. Cuando se realicen ajustes de dosis, las características de liberación prolongada de INVEDA® SUSTENNA® deben ser consideradas (ver Farmacocinética y farmacodinamia – Propiedades farmacocinéticas), ya que el efecto completo del ajuste de dosis no puede ser evidente por meses.

En caso de Dosis no aplicadas (perdidas):

Evitando dosis perdidas: Se recomienda que la segunda dosis de inicio de INVEDA® SUSTENNA® se administre una semana después de la primera dosis. Para evitar una pérdida de dosis, los pacientes pueden recibir la segunda dosis 2 días antes o después de la primera semana. Del mismo modo, se recomienda que la tercera y subsecuentes inyecciones después del régimen de iniciación sean aplicadas mensualmente. Para evitar una pérdida de la dosis mensual, los pacientes pueden recibir una inyección hasta 7 días antes o después de la fecha mensual.

Si se llegase a pasar la fecha para la segunda dosis de INVEDA® SUSTENNA® (una semana + 2 días), la recomendación de reinicio dependerá del periodo que ha pasado desde la primera aplicación.

Pérdida de la segunda dosis de iniciación (< 4 semanas de la primera inyección): Si han pasado menos de 4 semanas de la primera inyección, se debe administrar la segunda dosis de 100 mg en región deltoidea, tan rápido como sea posible. Una tercera inyección de INVEDA® SUSTENNA® de 75 mg ya sea en región deltoidea o glútea se debe administrar 5 semanas después de la primera inyección (independientemente de la fecha de la segunda inyección). A partir de entonces debe seguirse el ciclo mensual normal de las inyecciones en región deltoidea o glútea de 25 mg a 150 mg, basada en la tolerabilidad y/o eficacia para cada paciente.

Pérdida de la segunda dosis de iniciación (4-7 semanas después de la primera inyección): Si han transcurrido entre 4 a 7 semanas posterior a la primera inyección de INVEDA® SUSTENNA®, se debe retomar la administración con dos inyecciones de 100 mg de la siguiente manera: una inyección tan rápido como sea posible en región deltoidea, seguida de otra inyección en región deltoidea una semana posterior, siguiendo el ciclo mensual normal de inyecciones en región deltoidea o glútea de 25 a 150 mg, basado en la tolerabilidad y/o eficacia para cada paciente.

Pérdida de la segunda dosis de iniciación (> 7 semanas posterior a la primera inyección): Si más de 7 semanas han transcurrido después de la primera inyección de INVEDA® SUSTENNA®, se debe iniciar la dosis como se describe para la dosis de iniciación recomendada anteriormente de INVEDA® SUSTENNA®.

Dosis de mantenimiento no aplicada (en un periodo entre un mes a 6 semanas): Después de iniciar, se recomienda la aplicación de una inyección mensual de INVEDA® SUSTENNA®. Si han transcurrido menos de 6 semanas desde la última inyección, la dosis de mantenimiento para ese paciente debe administrarse tan pronto como sea posible, seguida de sus inyecciones a la dosis habitual en intervalos mensuales.

Dosis de mantenimiento no aplicada (en un periodo de más de 6 semanas a 6 meses): Si han transcurrido más de 6 semanas desde la última inyección de INVEDA® SUSTENNA®, la recomendación es la siguiente:

• Para pacientes estabilizados en dosis de 25 a 100 mg:

1. Una inyección deltoidea tan pronto como sea posible en la misma dosis en la que el paciente fue previamente estabilizado.

2. Otra inyección deltoidea (misma dosis) una semana posterior (día 8).

3. Reanudar el ciclo mensual normal de inyecciones deltoideas o glúteas con 25 mg a 150 mg basados en la tolerabilidad y/o eficacia para cada paciente.

• Para pacientes estabilizados en dosis de 150 mg:

1. Una inyección deltoidea tan pronto como sea posible con una dosis de 100 mg.

2. Otra inyección deltoidea una semana posterior (día 8) de 100 mg.

3. Reanudar el ciclo mensual normal de inyecciones deltoides o glúteas con 25 mg a 150 mg basado en la tolerabilidad y/o eficacia para cada paciente.

Dosis de mantenimiento no aplicada (en un periodo mayor a 6 meses): Si han transcurrido más de 6 meses desde la última inyección de INVEDA® SUSTENNA®, se deberá iniciar la aplicación como se describe para la dosis de iniciación recomendada anteriormente de INVEDA® SUSTENNA®.

Información sobre la administración:

Incompatibilidades: INVEDA® SUSTENNA® está elaborada para la aplicación intramuscular directamente de la jeringa en la cual se encuentra empacada, no debe ser mezclada con ningún otro producto o diluyente.

INVEDA® SUSTENNA® está elaborada para la administración intramuscular exclusivamente. Inyectar despacio y profundamente en el músculo. Debe tenerse cuidado para evitar la inyección inadvertida dentro de un vaso sanguíneo. Cada inyección debe ser aplicada por un profesional de la salud. La administración debe realizarse en una sola inyección. No administrar la dosis en inyecciones divididas. No administrar intravascular o subcutánea.

El tamaño recomendado de la aguja para la administración de INVEDA® SUSTENNA® en el músculo deltoides se determinará principalmente por el peso corporal del paciente. Pacientes con ≥ 90 kg de peso (≥ 200 lb) se recomienda la aguja de 1.5 pulgadas, calibre 22. Para aquellos con < 90 kg (< 200 lb), la recomendación es emplear la aguja de 1.0 pulgadas, calibre 23. La inyección deltoidea debe alternarse entre los dos músculos deltoides.

El tamaño recomendado de la aguja para la administración de INVEDA® SUSTENNA® en el músculo glúteo es el de la aguja de 1.5 pulgadas, calibre 22. La administración debe ser en el cuadrante superior externo del área glútea. Las inyecciones glúteas deben ser alternadas entre los dos músculos glúteos.

Dado que la paliperidona es el metabolito activo principal de la risperidona, se debe tener cautela adicional cuando se coadministra INVEDA® SUSTENNA® con risperidona o con paliperidona oral por periodos prolongados de tiempo. Datos de seguridad relacionados al uso de INVEDA® SUSTENNA® con otros antipsicóticos son limitados.

Instrucciones de uso, manejo y desecho: El equipo contiene una jeringa precargada y 2 agujas de seguridad (una aguja de 1.5 pulgadas calibre 22 y una aguja de 1 pulgada calibre 23) para inyección intramuscular.

INVEDA® SUSTENNA® se usa en una sola aplicación.

1. Agite la jeringa vigorosamente por un mínimo de 10 segundos para asegurar una suspensión homogénea.

2. Seleccione la aguja apropiada.

Para inyección en el DELTOIDES, si el paciente pesa < 200 lb (< 90 kg), usar la aguja de 1 pulgada calibre 23 (aguja con el tapón color azul); si el paciente pesa ≥ 200 lb (≥ 90 kg), usar la aguja de 1.5 pulgadas calibre 22 (aguja con el tapón color gris).

Para inyección en el GLÚTEO, usar la aguja de 1.5 pulgadas calibre 22 (aguja con el tapón color gris).

3. Mientras sostiene la jeringa en posición vertical, remueva la tapa de hule con un sencillo movimiento giratorio en el sentido de las manecillas del reloj.

4. Descubra la envoltura de seguridad de la aguja hasta la mitad. Sostenga el porta aguja usando la envoltura de seguridad. Coloque la aguja de seguridad al conector luer de la jeringa con un sencillo movimiento giratorio en el sentido de las manecillas del reloj.

5. Quite el porta aguja de la aguja jalándolo hacia arriba. No gire el porta agujas porque puede aflojarse la aguja de la jeringa.

6. Coloque la jeringa con la aguja en una posición vertical para eliminar el aire. Elimine el aire de la jeringa moviendo el émbolo cuidadosamente hacia delante.

7. Inyecte intramuscularmente lenta y profundamente todo el contenido en el músculo deltoides o músculo del glúteo seleccionado del paciente. No se administre de forma intravascular o subcutánea.

8. Después de que se haya puesto la inyección, usar el pulgar o el dedo índice de la mano (8a, 8b) o una superficie plana (8c) para activar el sistema de protección de la aguja. El sistema de protección de la aguja se activa completamente cuando se oye un “click”. Deseche la jeringa y la aguja de forma apropiada.

Poblaciones especiales:

Pacientes con daño hepático: INVEDA® SUSTENNA® no ha sido estudiado en pacientes con daño hepático. Basado en los estudios con paliperidona oral, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con daño hepático leve o moderado. Paliperidona no ha sido estudiada en pacientes con daño hepático severo (ver Farmacocinética y farmacodinamia – Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con Deterioro Renal: INVEDA® SUSTENNA® no ha sido estudiada sistemáticamente en pacientes con dañorenal (ver Farmacocinética y farmacodinamia – Propiedades farmacocinéticas). Para pacientes con un deterioro renal leve (depuración de creatinina ≥ 50 a < 80 mL/min), se recomienda iniciar con INVEDA® SUSTENNA® a dosis de 100 mg el Día 1 de tratamiento y 75 mg una semana después, ambos administrados en el músculo deltoides. La dosis de mantenimiento subsecuente deberá ser de 50 mg en inyecciones mensuales, aplicadas en deltoides o glúteo, ajustado en el rango de dosis entre 25 y 100 mg de acuerdo en la tolerabilidad y/o eficacia para cada paciente. En pacientes con daño renal moderado a severo (depuración de creatinina < 50 mL/min) no se recomienda el uso de INVEDA® SUSTENNA®.

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): En general, las recomendaciones de dosis de INVEDA® SUSTENNA® para pacientes geriátricos con función renal normal son iguales que para adultos con función renal normal. Sin embargo, debido a que los pacientes mayores pueden tener una función renal disminuida, ver Dosis y vía de administración – Poblaciones especiales: Pacientes con deterioro renal para recomendaciones en pacientes con deterioro renal.

Niños (menores de 18 años de edad): No se ha estudiado la seguridad y eficacia de INVEDA® SUSTENNA® en pacientes menores de 18 años de edad.

Otras Poblaciones Especiales: No se recomienda ajuste de dosis para INVEDA® SUSTENNA® basado en sexo, raza, o estatus de fumador. (Para mujeres embarazadas y en periodo de lactancia ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Cambio de otros agentes antipsicóticos: No hay datos recopilados sistemáticamente para abordar específicamente el cambio de tratamiento de otros antipsicóticos a INVEDA® SUSTENNA® en pacientes esquizofrénicos o con trastorno esquizoafectivo. Tampoco hay información sistemática respecto de la administración concomitante con otros antipsicóticos. Para pacientes que nunca han tomado paliperidona oral o risperidona oral o inyectable, debe establecerse la tolerabilidad con paliperdiona oral o risperidona oral previo a la iniciación con INVEDA® SUSTENNA® (ver Dosis y vía de administración).

Los antipsicóticos orales previos pueden descontinuarse gradualmente en el momento de inicio del tratamiento con INVEDA® SUSTENNA®. El tratamiento con INVEDA® SUSTENNA® debe iniciarse como se describe al inicio de la sección Dosis y vía de administración.

Cuando se cambia a un paciente que se encuentra actualmente en el estado estacionario bajo esquema de antipsicótico inyectable de acción prolongada, se debe iniciar INVEDA® SUSTENNA® en lugar de la siguiente inyección programada. Entonces la administración de INVEDA® SUSTENNA® debe continuarse en intervalos mensuales. El régimen de dosis de iniciación semanal como se describió al inicio de la sección Dosis y vía de administración no se requiere.

Pacientes previamente mantenidos en diferentes dosis de Risperdal® Consta® Suspensión de liberación prolongada para inyección intramuscular pueden alcanzar similar estado estable durante el periodo de mantenimiento con INVEDA® SUSTENNA® con dosis mensuales de acuerdo a la siguiente recomendación:

Dosis de Risperdal® Consta® e INVEDA® SUSTENNA® necesarias para alcanzar una exposición similar en el estado estacionario.

Dosis previa de

Risperdal® Consta®

Dosis de

INVEDA® SUSTENNA®

25 mg cada 2 semanas

50 mg mensualmente.

37.5 mg cada 2 semanas

75 mg mensualmente.

50 mg cada 2 semanas

100 mg mensualmente.

La discontinuación del antipsicótico previo debe realizarse de acuerdo con la información para prescribir correspondiente. Si se interrumpe el tratamiento con INVEDA® SUSTENNA®, se debe tomar en consideración sus características de liberación prolongada. Como se recomienda con otros medicamentos antipsicóticos, la necesidad de continuar con el tratamiento de los síntomas extrapiramidales (SEP) debe ser reevaluada periódicamente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Debido a que INVEDA® SUSTENNA® está hecha para ser administrada por profesionales de la salud, el potencial de sobredosis en los pacientes es bajo.

Síntomas y signos: En general, los signos y síntomas esperados son aquellos que resultan de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos de la paliperidona, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión, prolongación QT y síntomas extrapiramidales. Torsade de pointes y fibrilación ventricular se han reportado en el caso de sobredosis por paliperidona oral. En el caso de una sobredosis aguda, se deberá considerar la posibilidad de que estén involucrados múltiples medicamentos.

Tratamiento: Se debe tomar en consideración la naturaleza de liberación prolongada de INVEDA® SUSTENNA® así como su aparente tiempo de vida media prolongado cuando se evalúen las necesidades del tratamiento y la recuperación. No existe antídoto específico para la paliperidona. Se deberán emplear medidas de soporte generales. Se deberá establecer y mantener una vía aérea libre y asegurar oxigenación y ventilación adecuadas. Se deberá empezar de inmediato el monitoreo cardiovascular y se deberá incluir un monitoreo electrocardiográfico para posibles arritmias. Se deberá tratar la hipotensión y el colapso circulatorio con medidas apropiadas tales como fluido intravenoso y/o agentes simpaticomiméticos. En el caso de síntomas extrapiramidales severos, se deberán administrar agentes anticolinérgicos. Se deberá hacer una supervisión y monitoreo cuidadosos hasta que el paciente se recupere.

PRESENTACIONES:

Cajas con una jeringa prellenada con 75 mg, 100 mg o 150 mg y dos agujas de seguridad. Todas las presentaciones con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Mantener alejado de la vista y alcance de los niños.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Deseche la jeringa y la aguja inmediatamente después de su uso. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si el cierre ha sido violado. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia ni en menores de 18 años. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

y atencionaclientes@its.jnj.com

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carretera Federal México-Puebla km. 81.5

San Mateo Capultitlán, C.P. 74160

Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 074M2010, SSA IV

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