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Bandera México
DEF Diccionario de Especialidades Farmacéuticas
19 enero 2022
IMISERV Solución inyectable
Marca

IMISERV

Sustancias

CILASTATINA, IMIPENEM

Forma Farmacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja , 1 Frasco(s) ámpula , 500/500 mg/mg

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con polvo contiene:

Imipenem monohidratado equivalente a 500 mg
de imipenem

Cilastatina sódica equivalente a 500 mg
de cilastatina

Excipiente, c.s.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Imipenem y cilastatina están indicados en los siguientes casos:

– Tratamiento de infecciones graves causadas por microorganismos susceptibles, confirmadas mediante cultivo y antibiograma, en tracto respiratorio inferior, piel y tejidos blandos, huesos, infecciones abdominales, ginecológicas, tracto urinario, endocarditis, meningitis y septicemias.

– Infecciones mono o polimicrobianas que no responden al tratamiento instaurado por presencia de microorganismos resistentes.

– Tratamiento empírico:

• Infecciones nosocomiales graves.

• Infecciones graves mono o polimicrobianas en pacientes de Unidades de Cuidado Intensivo.

• Cuadros febriles en pacientes inmunodeprimidos, cancerosos neutropénicos y trasplantados de médula ósea.

– Tratamiento de peritonitis asociadas a diálisis peritoneal ambulatoria.

– Profilaxis:

• Complicaciones sépticas después de cirugía colon-rectal.

• Complicaciones sépticas en pancreatitis aguda necrotizante.

• Tratamiento coadyuvante de infecciones abdominales graves tras cirugía en pacientes de más de setenta años.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Imipenem es el primero de una nueva clase de antibióticos betalactámicos, las tienamicinas; y la cilastatina sódica es un inhibidor enzimático específico que bloquea el metabolismo del imipenem en el riñón y aumenta así considerablemente la concentración de imipenem intacto en el aparato urinario.

El imipenem, que también recibe el nombre de monohidrato de N-formimidoil-tienamicina, es un derivado semi-sintético de la tienamicina, el compuesto original producido por la bacteria filamentosa Streptomyces cattleya.

Las tienamicinas se distinguen por novedosas características estructurales, la más importante de las cuales es la sustitución del átomo de azufre del anillo central presente en la mayor parte de los antibióticos betalactámicos por un grupo metileno (-CH2). Esta sustitución aumenta la reactividad del imipenem con las proteínas de la pared celular de las bacterias y por lo tanto, le confiere un efecto bactericida más potente. El imipenem es inestable en medio gástrico, por lo que tiene que administrarse por vía parenteral.

Imipenem y cilastatina son un potente inhibidor de la síntesis de la pared celular de las bacterias, lo cual le confiere una actividad bactericida contra una amplia variedad de gérmenes patógenos gram positivos y gram negativos, aerobios y anaerobios. Además, imipenem y cilastatina son resistentes a la degradación por las betalactamasas de los gram negativos y gram positivos, en particular aquellas mediadas por plásmidos, por lo que es activo contra un gran porcentaje de microorganismos como Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp y Enterobacter sp, que tienen resistencia natural contra la mayor parte de los antibióticos betalactámicos.

Después de 20 minutos de una dosis intravenosa de 500 mg, la concentración sérica pico de imipenem es de 21-58 µg/ml, la vida media plasmática es de una hora. El 20% del fármaco se une a las proteínas del plasma. Por los riñones se excreta del 70 a 80% de imipenem, aunque no se observan concentraciones urinarias elevadas, ya que la droga se hidroliza en el túbulo proximal por la enzima dehidropeptidasa produciendo metabolitos sin actividad antibacteriana.

En pacientes con función renal normal no se ha observado acumulación del imipenem en el plasma o la orina después de la administración de imipenem y cilastatina cada seis horas. Otra propiedad que distingue a imipenem del resto de los antibióticos betalactámicos es el efecto post antibiótico que ejerce tanto sobre bacterias gram positivas (1 a 3 horas) como sobre gram negativas (2 a 3 horas).

Cilastatina. La cilastatina sódica es un inhibidor competitivo específico, de efecto reversible de la dehidropeptidasa 1, enzima renal que metaboliza e inactiva al imipenem. Carece de actividad antibacteriana intrínseca, y no afecta la actividad del imipenem, por lo que la administración simultánea de imipenem y cilastatina hace posible alcanzar concentraciones antibacterianas terapéuticas de imipenem tanto en la orina como en el plasma.

Tras la administración de imipenem y cilastatina por vía intravenosa en el transcurso de 20 minutos, las concentraciones plasmáticas máximas de cilastatina fueron de 21 a 55 µg/ml con una dosis de 500 mg.

La vida media plasmática de la cilastatina es de una hora aproximadamente. En el transcurso de las diez horas siguientes a la administración de imipenem y cilastatina se recuperó en la orina, como cilastatina no modificada aproximadamente del 70-80% de la dosis administrada, sin encontrarse posteriormente más cilastatina en la orina.

Se encontró aproximadamente 10% de la dosis de cilastatina en forma de metabolito N-acetilado, que tiene una actividad inhibidora de la dehidropeptidasa semejante a la del compuesto original. La actividad de la dehidropeptidasa I en el riñón vuelve a sus valores normales poco después de la eliminación de la cilastatina de la sangre.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a imipenem o a cualquiera de los componentes de su formulación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay estudios adecuados y bien controlados con imipenem y cilastatina en mujeres embarazadas. Sólo se debe usar imipenem y cilastatina durante el embarazo si el posible beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.

Se ha detectado imipenem en la leche materna. Si se considera indispensable administrar imipenem y cilastatina a una madre lactante, la paciente debe dejar de amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: lmipenem y ciIastatina generalmente son bien tolerados. En estudios clínicos controlados fue tan tolerado como la cefazolina, la cefalotina y la cefotaxima.

Los efectos secundarios rara vez hacen necesario suspender el tratamiento, generalmente son leves y pasajeros; los efectos colaterales graves son raros. Los efectos adversos más comunes han sido los siguientes:

Reacciones locales: Eritema, tromboflebitis, dolor e induración.

Reacciones alérgicas y cutáneas: Erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, edema angioneurótico, necrólisis epidérmica tóxica (rara), dermatitis exfoliativa (rara), candidiasis, fiebre incluyendo fiebre atribuida al medicamento, reacciones anafilácticas.

Reacciones gastrointestinales: Náuseas, vómito, diarrea, manchas en los dientes y/o la lengua. Así como con prácticamente todos los antibióticos de amplio espectro, se han presentado casos de colitis seudomembranosa.

Hematológicas: Ha habido casos de eosinofilia, leucopenia, neutropenia (incluyendo agranulocitosis), trombocitopenia, trombocitosis, disminución de la hemoglobina y prolongación del tiempo de protrombina.

Algunos pacientes pueden presentar una prueba de Coombs directa positiva.

Función hepática: Aumentos de las transaminasas, la bilirrubina y/o la fosfatasa alcalina en el suero; hepatitis (rara).

Función renal: Oliguria, anuria, poliuria, raros casos de insuficiencia renal aguda. Es difícil determinar el papel de imipenem y cilastatina en las alteraciones de la función renal, debido a que generalmente esos pacientes han tenido factores predisponentes a la hiperazoemia pre-renal o al deterioro de la función renal. Se han observado aumentos de la creatinina sérica y del y nitrógeno ureico en la sangre. Cambio de color de la orina, que es inofensivo y no se debe confundir con hematuria.

Neurológicas/psíquicas: Como con otros antibióticos betalactámicos, con la formulación intravenosa se han observado efectos colaterales sobre el sistema nervioso central, como actividad mioclónica, trastornos psíquicos incluyendo alucinaciones, estados de confusión o convulsiones. Parestesias.

Órganos de los sentidos: Disminución de la agudeza auditiva, disgeusia.

Pacientes con granulocitopenia: Las náuseas y/o el vómito relacionados con el medicamento ocurren con más frecuencia en los pacientes con granulocitopenia tratados con imipenem y cilastatina que en los que no tienen granulocitopenia.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad en animales: Los estudios realizados en animales mostraron que la toxicidad del imipenem sólo se limita al riñón. Se observó nefrotoxicidad (caracterizada por necrosis tubular proximal) en conejos y monos que recibieron dosis altas de imipenem.

El conejo es más sensible que el mono a ese efecto nefrotóxico. No se observaron efectos adversos después de administrar durante seis meses hasta 180 mg/kg/día a ratas y hasta 120 mg/kg/día a monos.

No se apreció ningún efecto adverso después de administrar cilastatina por vía intravenosa a dosificaciones de hasta 500 mg/kg/día durante 14 semanas a ratas y durante cinco semanas a monos.

Los estudios sobre la administración aguda apoyaron la conclusión de que la cilastatina es relativamente atóxica. En ratas que recibieron 1,250 mg/kg/día o más por vía subcutánea se observó degeneración tubular proximal muy leve o leve.

Después de administrar esas dosis durante cinco semanas, no se encontró necrosis tubular ni cambios en ningún otro tejido. La función renal se mantuvo normal.

La coadministración de cilastatina e imipenem en proporción de 1:1 evitó los efectos nefrotóxicos del imipenem en conejos y monos, aun a dosificaciones de 360 mg/kg/día y de 180 mg/kg/día, respectivamente (los cuales si presentan efectos nefrotóxicos cuando se administran sin cilastatina). Este efecto protector de la cilastatina persistió en los monos durante seis meses de coadministración.

Los conejos que recibieron 14C-imipenem a dosis que causan degeneración tubular proximal mostraron acumulación de dos metabolitos radiactivos del imipenem en la corteza renal, equivalentes al 8% de la dosis administrada. La mayor parte de la radiactividad se encontró en forma de imipenem hidrolizado, producto del metabolismo mediado por la DHP-l. Un segundo metabolito, que se acumuló en el riñón pero no se detectó en el plasma ni en la orina, ha sido identificado como un conjugado del imipenem con cisteína, generado por una vía independiente de la DHP-I. Las concentraciones de imipenem libre en la corteza renal fueron mucho más bajas que las de uno u otro metabolito.

La coadministración de una dosis protectora de cilastatina disminuye considerablemente la cantidad de imipenem hidrolizado acumulado, pero no la del conjugado con cisteína. Ninguno de los dos metabolitos causó daños renales cuando fueron administrados a dosis altas por vía intravenosa a conejos.

Los datos disponibles sugieren que la cilastatina evita la nefrotoxicidad del imipenem en los animales, impidiendo su entrada a las células tubulares. La DL50 intravenosa de imipenem es mayor de 2,000 mg/kg en la rata, y aproximadamente 1,500 mg/kg en el ratón. La DL50 intravenosa de cilastatina sódica es aproximadamente 5,000 mg/kg en la rata y 8,700 mg/kg en el ratón.

La DL50 intravenosa de imipenem y cilastatina es aproximadamente 1,000 mg/kg en la rata, y 1,100 mg/kg en el ratón. Se efectuaron estudios de toxicidad genética con diversas pruebas bacterianas y en mamíferos, in vivo e in vitro. Prueba de mutación en células de mamífero V79 (imipenem), prueba de Ames (cilastatina, imipenem), prueba de síntesis no programada de ADN, y prueba de citogenicidad in vivo en el ratón. En ninguna de ellas hubo indicios de daño genético.

Se hicieron pruebas de reproducción en ratas machos y hembras con imipenem a dosis de hasta 320 mg/kg/día. Con esta alta dosificación hubo ligeras disminuciones del peso corporal de los fetos vivos. No se observó ningún otro efecto adverso sobre la fertilidad, la conducta reproductora, la viabilidad fetal, el crecimiento ni el desarrollo postnatal de las crías.

Tampoco hubo efectos adversos sobre los fetos o la lactancia cuando se administró imipenem a ratas en etapas avanzadas del embarazo. Los estudios de teratogenicidad realizados con cilastatina sódica en conejos y ratas a dosis respectivamente 10 y 33 veces mayores que las de imipenem y cilastatina usuales en seres humanos (30 mg/kg/día) no mostraron ningún indicio de efectos adversos sobre el feto. En ratas que recibieron imipenem a dosificaciones hasta 30 veces mayores que las usuales por vía intravenosa en seres humanos no se observó ningún signo de teratogenicidad ni efectos adversos sobre el crecimiento o la conducta postnatales. Tampoco hubo indicios de efectos adversos sobre el feto en estudios teratológicos en conejos con el doble de las dosis intravenosas usuales en seres humanos.

Los estudios teratológicos en ratones y ratas embarazadas con dosis de imipenem/cilastatina sódica hasta 11 veces mayores que las usuales por vía intravenosa en seres humanos, administradas durante el periodo de mayor organogénesis, no revelaron ningún indicio de teratogenicidad. Tanto en conejas embarazadas como no embarazadas, la administración de imipenem/cilastatina sódica a dosificaciones equivalentes o mayores que la usual por vía intravenosa en seres humanos causó pérdida de peso, diarrea y muerte. Esta intolerancia no es distinta de la observada en esta especie con otros antibióticos betalactámicos, y probablemente es debida a la alteración de la flora intestinal.

En un estudio teratológico en monas "cynomolgus" preñadas, la administración de imipenem/cilastatina sódica a dosis de 40 mg/kg/día (por bolo intravenoso) o de 160 mg/kg/día (por inyección subcutánea) causó toxicidad materna con vómito, anorexia, pérdida de peso, diarrea, aborto y muerte en algunos casos. En contraste, no se observó ninguna toxicidad significativa cuando se administraron dosis de hasta 180 mg/kg/día (por inyección subcutánea), a las monas no embarazadas. Cuando a las monas "cynomolgus" preñadas se les administraron dosis de imipenem/cilastatina sódica de aproximadamente 100 mg/kg/día (alrededor del triple de la dosis intravenosa usualmente recomendada en seres humanos) por venoclisis y con una rapidez semejante a la empleada clínicamente en seres humanos, hubo intolerancia materna mínima (vómito ocasional), ninguna muerte materna ni signos de teratogenicidad, pero sí aumentó la pérdida de embriones en comparación con los grupos testigos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se han reportado convulsiones generalizadas en pacientes que recibieron ganciclovir, imipenem y cilastatina. Estos dos medicamentos no se deben usar al mismo tiempo, a menos que los beneficios potenciales sean mayores que los riesgos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han observado aumentos de la creatinina sérica y del nitrógeno ureico en la sangre. Cambio de color de la orina, que es inofensivo y no se debe confundir con hematuria.

PRECAUCIONES GENERALES: Existen indicios clínicos y de laboratorio de una alergenicidad cruzada parcial entre imipenem y cilastatina y los otros antibióticos betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas).

Con la mayor parte de los antibióticos betalactámicos han ocurrido reacciones graves (incluyendo anafilaxis). Por lo que antes de iniciar el tratamiento con imipenem y cilastatina se debe investigar cuidadosamente si el paciente ha presentado antes alguna reacción de hipersensibilidad a un antibiótico betalactámico. Si ocurre una reacción alérgica a imipenem y cilastatina se debe suspender la administración y aplicar las medidas apropiadas.

Con prácticamente todos los antibióticos se han observado casos de colitis seudomembranosa, de intensidad variable, desde leve hasta amenazar la vida del paciente. Por lo tanto, los antibióticos se deben prescribir con precaución en personas con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, en particular colitis. Es importante considerar un diagnóstico de colitis seudomembranosa en los pacientes que presenten diarrea al usar un antibiótico.

Sistema nervioso central: De igual manera que para otros antibióticos betalactámicos, con la formulación intravenosa de imipenem y cilastatina se han observado efectos colaterales sobre el sistema nervioso central, como actividad mioclónica, estados de confusión o convulsiones, especialmente cuando se sobrepasaron las dosificaciones recomendadas basadas en la función renal y el peso corporal del paciente.

Esas reacciones han sido más comunes en pacientes con trastornos del sistema nervioso central (como lesiones cerebrales o antecedentes convulsivos) y/o deterioro de la función renal que puede ocasionar acumulación de los fármacos administrados. Por lo tanto, en esos casos es especialmente necesario apegarse estrictamente a las dosificaciones recomendadas (véase Dosis y vía de administración). Se debe continuar el tratamiento anticonvulsivo en los pacientes que ya lo estén recibiendo, o iniciarlo (después de una evaluación neurológica) si aparecen temblores focales, mioclono o convulsiones. Si persisten los síntomas neurológicos centrales, se debe disminuir la dosificación o suspender la administración de imipenem y cilastatina. Debido a su potencial de facilitar las convulsiones, imipenem no se ha recomendado en el tratamiento rutinario de las meningitis bacterianas.

Los pacientes con depuración de la creatinina de 5 ml/min/1.73 m2 o menos sólo deben recibir imipenem y cilastatina, si se les va a someter a hemodiálisis en las 48 horas posteriores a la administración.

En los pacientes bajo tratamiento con hemodiálisis sólo se recomienda usar imipenem y cilastatina, si el beneficio que se espera obtener justifica el riesgo potencial de ocasionar convulsiones.

Efectos sobre la capacidad para conducir automóviles y usar maquinas: Algunos efectos colaterales asociados con este producto pueden afectar la capacidad de algunos pacientes para conducir u operar maquinaria (véase Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Infusión intravenosa (30 minutos).

Dosificación en adultos:

• Infecciones leves no complicadas causadas por microorganismos susceptibles: 250 mg cada seis horas (1 g al día).

• Infecciones moderadas o graves causada por microorganismos moderadamente susceptibles: 500 mg cada seis u ocho horas (1.5 a 2 g al día).

• Infecciones graves con compromiso vital 1,000 mg cada seis u ocho horas (3 a 4 g al día).

Situaciones especiales:

• En insuficiencia renal reducir la dosis cuando el aclaramiento de creatinina (Clcr) sea menor a 70 ml/min/1.73 m2.

Clcr

Dosis

31-70 ml/min

500 mg cada seis u ocho horas.

21-31 ml/min

500 mg cada ocho o doce horas.

6-20 ml/min

125-250 mg cada doce horas.

Hemodiálisis

125-250 mg posterior a la hemodiálisis cada doce horas.

• En ancianos: 500 a 1,000 mg cada ocho horas.

• En insuficiencia hepática no es necesario corregir la dosis.

No se recomienda superar dosis mayores de 50 mg/kg o 4 g al día. Excepcionalmente en caso de infección grave por P. aeruginosa pueden administrarse dosis de hasta 54 mg/kg o 6 g al día.

Dosificación en niños (de tres meses de edad o mayores): Las dosificaciones recomendadas para niños y lactantes son las siguientes:

Niños que pesan 40 kg o más: La misma dosificación que en los adultos.

Niños de menos de 40 kg y lactantes: 15 mg/kg cada seis horas. La dosis total diaria no debe ser mayor de 2 g.

No hay suficientes datos clínicos para recomendar la dosificación para niños menores de tres meses o con deterioro de la función renal (creatinina sérica < 2 mg/dl).

Imipenem y cilastatina no están indicados en el tratamiento de la meningitis. Si se sospecha meningitis, se debe emplear un antibiótico apropiado.

Se puede usar imipenem y cilastatina en niños con septicemia, siempre y cuando no se sospeche que tengan meningitis.

Reconstitución de la solución intravenosa.

El contenido del frasco ámpula debe ser suspendido y tansferido a 100 ml de alguno de los siguientes diluyentes recomendados:

Cloruro de sodio al 0.9%.

Dextrosa al 5% y NaCl al 0.9%.

Dextrosa al 5% y NaCl al 0.45%.

Dextrosa al 5% o 10% en agua.

Dextrosa aI 5% y KCI al 0.15%.

Manitol al 2.5%, 5% o 10%.

PRECAUCIÓN: Este medicamento es químicamente incompatible con lactato y no debe ser reconstituido con diluyentes que lo contengan.

Recomendaciones para la reconstitución de la solución intravenosa:

1. Se sugiere adicionar aproximadamente 10 ml de la solución apropiada para infusión al frasco ámpula.

2. Agitar bien y transferir la suspensión resultante al contenedor de la solución para infusión.

3. Repetir adicionalmente con 10 ml de la solución para infusión con el fin de asegurar la transferencia completa del contenido del frasco ámpula al contenedor de la infusión.

4. Agitar la mezcla resultante hasta que la solución sea totalmente transparente.

No se administre si la solución no es transparente, si presenta particulas en suspensión o sedimento.

Hecha la mezcla, el producto se conserva por 4 horas a temperatura ambiente a no más de 25°C o por 24 horas en refrigeración de 2° a 8°C. No se congele.

Recomendaciones para la administración de la solución intravenosa.

El contenido del frasco ámpula reconstituido en un volumen de 100 ml de diluyente, contiene 500 mg de imipenem y 500 mg de cilastatina. Cada dosis de 500 mg debe ser administrada por vía intravenosa durante un periodo de tiempo de 20 a 30 minutos. Cuando se preparan dosis de 1,000 mg, estas deben administrarse durante 40 a 60 minutos. La velocidad de transfusión puede reducirse cuando el paciente presente náuseas durante la administración.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de imipenem y cilastatina. Aunque la hemodiálisis extrae el imipenem y la cilastatina sódica, se desconoce su utilidad en caso de sobredosificación.

PRESENTACIONES: Imipenem y cilastatina se presentan en caja con un frasco ámpula con 500 mg de imipenem y 500 mg de cilastatina.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco. Hecha la mezcla, el producto se conserva por 4 horas a temperatura ambiente a no más de 25°C o por 24 horas en refrigeración de 2° a 8°C. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.
Su venta requiere receta medica.
No se deje al alcance de los niños.

Hecho en México por:

LABORATORIOS SERVET, S.A. de C. V.

Calz. Ermita Iztapalapa No. 436
Col. Mexicaltzingo, C.P. 09099, México, D. F.

Reg. Núm. 297M2006, SSA IV