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Bandera México
HERCEPTIN SC 600 Solución
Marca

HERCEPTIN SC 600

Sustancias

TRASTUZUMAB

Forma Famacéutica y Formulación

Solución

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 600/5 mg/ml

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Trastuzumab 600 mg
Excipiente c.s. 5 mL
Anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de Hámster Chino (CHO).
Excipiente:
HERCEPTIN SC 600 contiene hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20), una enzima que se utiliza para aumentar la dispersión y la absorción de los fármacos co-administrados cuando se aplican por vía subcutánea.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Cáncer de mama:

Cáncer de mama metastásico (CMM):
HERCEPTIN® SC 600 está indicado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de la proteína HER2:

a) Como monoterapia para el tratamiento de las pacientes que han recibido uno o más regímenes quimioterapéuticos para la enfermedad metastásica.

b) En combinación con paclitaxel o docetaxel para el tratamiento de las pacientes que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica.

c) En combinación con un inhibidor de aromatasa para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico positivo a receptores hormonales.

Cáncer de mama temprano (CMT):

a) HERCEPTIN® SC 600 está indicado para el tratamiento del cáncer de mama temprano HER2 positivo tras la cirugía, la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y/o la radioterapia (si aplica).

b) Tras quimioterapia adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel.

c) En combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino.

d) En combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de HERCEPTIN® SC 600 adyuvante para cáncer de mama localmente avanzado (incluyendo inflamatorio) o tumores > de 2 cm de diámetro.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Se ha estudiado la farmacocinética de trastuzumab subcutáneo en pacientes con cáncer de mama metastásico y cáncer de mama temprano. En los estudios de Fase I sobre trastuzumab intravenoso, la farmacocinética dependiente de la dosis quedó demostrada por infusiones intravenosas de corta duración de 10, 50, 100, 250 y 500 mg de trastuzumab una vez a la semana. Observándose que al incrementar la dosis, aumenta también la vida media promedio y disminuye la depuración renal.

Cáncer de mama:

Farmacocinética en estado de equilibrio en el cáncer de mama:

Formulación SC:
La farmacocinética de trastuzumab dado como una dosis fija 600 mg de HERCEPTIN SC administrada cada 3 semanas se comparó con la de HERCEPTIN IV dado como una dosis de carga basada en el peso 8 mg/kg seguido de 6 mg/kg como dosis de mantenimiento administrados C/3 SEM en el estudio fase III BO22227. Los resultados farmacocinéticos del criterio de valoración co-primario para la farmacocinética y la concentración mínima de trastuzumab en el Ciclo 8, mostraron la no inferioridad para el brazo de HERCEPTIN SC con dosis fija de 600 mg administrada cada 3 semanas en comparación con el brazo de HERCEPTIN IV con dosis ajustada al peso corporal administrada cada 3 semanas. El análisis de los valores séricos de Trastuzumab en el ciclo 1 confirma que no se requiere dosis de carga al utilizar la dosis fija 600 mg HERCEPTIN SC, a diferencia de cuando se utiliza HERCEPTIN IV de dosificación basada en el peso con ajuste de dosis acuerdo al peso. La concentración promedio de trastuzumab observada durante la fase de tratamiento neoadyuvante, en el punto de medición predosis del Ciclo 8, fue más elevada en el grupo de trastuzumab SC que en el grupo de trastuzumab IV del estudio, con valores observados para la media de 78.7 μg/ml (Desviación estándar: 43.9 μg/ml) en comparación con 57.8 μg/ml (Desviación estándar: 30.3 μg/ml). Durante la fase adyuvante del tratamiento, en el punto de medición predosis del Ciclo 13, la media observada en los valores de CMínima terapéutica fue 90.4 μg/ml (DE: 41.9 μg/ml) y 62.1 μg/ml (DE: 37.1 μg/ml), respectivamente en los grupos SC e IV del estudio. Mientras las concentraciones estacionarias con las formulaciones IV o SC se alcanzan aproximadamente en el ciclo 8, se observó que las concentraciones con la formulación SC tendían a aumentar ligeramente hasta el ciclo 13. La concentración mínima promedio de trastuzumab en el ciclo previo a la administración del ciclo 18 fue de 90,7 μg/ml, similar a la de ciclo 13, lo que sugiere que no hubo ningún aumento adicional después del ciclo 13.

La mediana de Tmáx posterior al ciclo 7 de la formulación SC fue de aproximadamente 3 días, con alta variabilidad (rango 1-14 días). La Cmáx promedio esperada, fue más baja en la formulación de trastuzumab SC (149 μg/ml) que en el grupo IV (valor final de la infusión: 221 μg/ml).

El AUC0-21 días después de la dosis del Ciclo 7 fue aproximadamente 10% más alta en el grupo de trastuzumab SC en comparación con el grupo IV, con AUC promedio de 2268 μg/ml• día y 2056 μg/ml• día, para los grupos SC e IV, respectivamente. Con las formulaciones IV y SC, el peso corporal tuvo una influencia en los valores de Cmin y AUC0-21days. En pacientes con peso corporal (PC), por debajo de 51 kg (percentil 10), la media de AUC en estado estacionario de trastuzumab después de la dosis del ciclo 7 fue aproximadamente 80% más alta después de la aplicación subcutánea que después del tratamiento intravenoso mientras que en el grupo con PC más alto por encima de 90 kg (percentil 90) AUC fue un 20% menor después de la aplicación subcutánea que después del tratamiento intravenoso. Mediante subconjuntos de peso corporal, pacientes que recibieron HERCEPTIN SC tenían valores de concentración pre-dosis de Trastuzumab y valores de AUC0-21days que eran comparables o superiores a la observada en pacientes que recibieron trastuzumab IV. Los análisis de regresión logística múltiple no mostraron correlación de la FC (farmacocinética) del trastuzumab con los resultados de eficacia (pCR) o seguridad (AE), por lo que el ajuste de la dosis según peso corporal no se requiere.

Se construyó un modelo FC de la población con eliminación paralela lineal o no lineal del compartimento central mediante datos FC agrupados de trastuzumab SC y IV del estudio de fase III BO22227 a fin de describir las concentraciones FC observadas después de la administración IV y SC en la población de pacientes con CMT. Se estimó que la biodisponibilidad de la formulación subcutánea fue de 77.1% y la constante de la tasa de absorción de primer orden se calculó en 0.4 día-1. La depuración lineal (CL lineal) fue de 0.111 L/día y el volumen del compartimento central (Vc) fue de 2.91 L. Los parámetros de eliminación no lineal Michealis-Menten fueron 11.9 mg/día y 33.9 mg/L para Vmáx y Km, respectivamente. Las exposiciones FC de la población pronosticadas (con los percentiles 5°-95°) para los regímenes SC para cada 3 semanas en pacientes con cáncer de mama temprano se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 1: Exposiciones FC de la población pronosticadas (con los percentiles 5°-95°) para el régimen de 600 mg SC C/3 sem en pacientes con CMT

Tipo de tumor primario y régimen

Ciclo

N

Cmin

(μg/mL)

Cmax

(μg/mL)

AUC

(μgdía/mL)

CMT 600 mg SC c/3 sem

Ciclo 1

297

28.2

(14.8-40.9)

79.3

(56.1-109)

1065

(718-1504)

Ciclo 7 (fase estable)

297

75.0

(35.1-123)

149

(86.1-214)

2337

(1258-3478)

Farmacocinética en poblaciones especiales: No se han realizado estudios de farmacocinética detallados en personas ancianas y en pacientes con insuficiencia renal o hepática. En un análisis farmacocinético de la población, se demostró que la insuficiencia renal no afecta la disposición de trastuzumab.

Ancianos: En el estudio de HannaH se realizó un análisis exhaustivo de farmacocinética poblacional. Este análisis demostró que la farmacocinética de Trastuzumab no se vio afectada significativamente por la edad y fue consistente a lo largo del rango de edad estudiado en HannaH.

Por lo tanto, los datos sugieren que la disposición de HERCEPTIN® no se altera con base a la edad. En los ensayos clínicos, los pacientes ancianos no recibieron dosis reducidas de HERCEPTIN® (ver Dosis y vía de administración).

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción:
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano, dirigido de forma selectiva al sitio de acción extracelular de la proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Este anticuerpo es una IgG1 que contiene regiones estructurales humanas que se complementan con las regiones determinantes de un anticuerpo anti-p185-HER2 murino que se enlaza al receptor HER2.

El proto-oncogen HER2 o c-erbB2 codifica para una única proteína transmembranal receptora de 185 kDa, que se encuentra estructuralmente relacionada con el receptor del factor de crecimiento epidérmico. En un 15-20% de los cánceres de mama primarios, se ha encontrado sobreexpresión del gen HER2. Una consecuencia de la amplificación del gen HER2 es un incremento en la expresión de la proteína HER2 en la superficie de las células tumorales, lo cual da como resultado una proteína HER2 constitutivamente activa.

Los estudios indican que las pacientes con cáncer de mama cuyos tumores presentan una amplificación o sobreexpresión de HER2 tienen una supervivencia libre de enfermedad, más corta que la de aquellos que presentan tumores sin amplificación o sobreexpresión de HER2.

Tanto en los estudios in vitro como en la experimentación animal, se ha comprobado que el trastuzumab inhibe la proliferación de las células tumorales humanas con sobreexpresión de HER2. Se ha demostrado in vitro que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA; o por sus siglas en inglés ADCC) mediada por el trastuzumab afecta más a las células cancerosas con sobreexpresión de HER2 que a las células cancerosas sin sobreexpresión de HER2.

Eficacia:

Cáncer de mama:

Cáncer de mama metastásico (CMM):
En los ensayos clínicos, trastuzumab IV se ha utilizado en régimen monoterapéutico en pacientes con cáncer de mama metastásico y sobreexpresión de HER2, y que habían recaído tras una o más esquemas quimioterapéuticos contra la enfermedad metastásica.

También se ha utilizado trastuzumab IV en los ensayos clínicos asociado a paclitaxel o una antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina) más ciclofosfamida (AC) como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2.

Las pacientes que habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas, recibieron paclitaxel (175 mg/m2 en infusión de 3 horas) con o sin trastuzumab IV. Las pacientes pudieron ser tratadas con trastuzumab IV hasta la progresión de su enfermedad.

Se ha obtenido una tasa de respuesta tumoral global del 15% y una supervivencia media de 13 meses, al utilizar trastuzumab IV en régimen monoterapéutico como tratamiento de segunda o tercera línea en mujeres con cáncer de mama metastásico y sobreexpresión de HER2.

El uso de trastuzumab IV en combinación con paclitaxel como tratamiento de primera línea en mujeres con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2, prolonga significativamente el tiempo promedio de la progresión de la enfermedad, en comparación con las pacientes que reciben el tratamiento con paclitaxel solamente. El incremento del tiempo promedio en la progresión de la enfermedad de las pacientes tratadas con HERCEPTIN y paclitaxel es de 3.9 meses (6.9 meses versus 3.0 meses). La respuesta tumoral y la tasa de supervivencia al cabo de un año también se incrementaron para la combinación de trastuzumab y paclitaxel con respecto a paclitaxel solo.

En un ensayo clínico controlado y aleatorizado, también se ha estudiado trastuzumab IV en asociación con docetaxel como tratamiento de primera línea de mujeres con cáncer de mama metastásico. La asociación de trastuzumab IV y docetaxel elevó significativamente la tasa de respuesta (61% versus 34%) y prolongó el tiempo promedio de la progresión de la enfermedad (en 5.6 meses) en comparación con las pacientes tratadas con docetaxel solo. En comparación con docetaxel en monoterapia, el tiempo promedio de la supervivencia también aumentó significativamente con esta asociación (31.2 versus 22.7 meses).

Tratamiento combinado con trastuzumab y anastrozol: Se ha estudiado trastuzumab IV en combinación con anastrozol para tratamiento de primera línea de cáncer de mama metastásico en pacientes con sobreexpresión de HER2, positivos a receptores hormonales (p. ej., receptores a estrógenos (RE) y/o receptores a progesterona (RP). El tiempo de supervivencia libre de progresión de enfermedad se duplicó en el brazo del estudio de trastuzumab IV más anastrozol (4.8 meses versus 2.4 meses) en comparación con anastrozol solo. Para los otros parámetros, la mejora observada para la combinación fue: respuesta global (16.5% versus 6.7%), tasa de beneficio clínico (42.7% versus 27.9%); tiempo hasta la progresión (4.8 meses versus 2.4 meses). Para el tiempo de respuesta y duración de respuesta no se pudo registrar una diferencia entre ambos brazos. La supervivencia media global se extendió por 4.6 meses para pacientes en el brazo con tratamiento combinado. La diferencia no fue estadísticamente significativa; sin embargo, más de la mitad de los pacientes en el brazo de anastrozol solo cruzaron al régimen con trastuzumab IV después de la progresión de la enfermedad. Cincuenta y dos por ciento de los pacientes en tratamiento con trastuzumab IV más anastrozol sobrevivieron por al menos 2 años en comparación con 45% en tratamiento de anastrozol solo.

Cáncer de mama temprano (CMT): Trastuzumab como tratamiento adyuvante, fue investigado en cuatro estudios clínicos fase III multicéntricos y aleatorizados:

• Como tratamiento adyuvante, trastuzumab® IV se ha estudiado en el ensayo clínico BO16348 multicéntrico y aleatorizado para comparar uno y dos años de administración de trastuzumab IV cada tres semanas con sólo observación en pacientes que padecían cáncer de mama temprano HER2 positivo tras cirugía, quimioterapia convencional y radioterapia (si procedía). Además, se realizó una comparación de dos años de tratamiento con HERCEPTIN versus un año de tratamiento con HERCEPTIN. A las pacientes asignadas al grupo de trastuzumab IV se les administró una dosis de carga de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg cada tres semanas durante uno o dos años.

• Los estudios NCCTG N9831 y NSAPB-B31 se analizaron conjuntamente, fueron diseñados para investigar la utilidad clínica de la combinación de tratamiento con trastuzumab IV con Pacitaxel después de la quimioterapia AC. Además el estudio NCCTG N9831 investigó la adición de trastuzumab a la quimioterapia AC en pacientes con cáncer de mama HER2 después de la cirugía.

• El estudio BCIRG 006 fue diseñado para investigar la combinación de tratamiento con trastuzumab IV con docetaxel o bien después de la quimioterapia AC o en combinación con doxetaxel y carboplatino, en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo después de la cirugía.

El cáncer de mama temprano en el estudio BO16348 se limitó a adenocarcinoma de mama operable, primario, invasivo, con tumores con ganglios axilares positivos o negativos de al menos 1 cm de diámetro.

El estudio multicéntrico aleatorizado MO16432 de tratamiento neoadyuvante-adyuvante fue diseñado para investigar la utilidad clínica de la administración de trastuzumab IV en combinación con quimioterapia neoadyuvante incluyendo una antraciclina y un taxano (AP+H seguido de P+H, seguido de CMF+H, seguido de trastuzumab IV adyuvante, hasta una duración total de tratamiento de 1 año). El estudio reclutó a pacientes cáncer de mama localmente avanzado recientemente diagnosticado (estadio III) o inflamatorio. Los pacientes con tumores HER2+ fueron aleatorizados para recibir ya sea quimioterapia neoadyuvante al mismo tiempo con trastuzumab IV 0 neoadyuvante-adyuvante, o quimioterapia neoadyuvante sola.

Los resultados del estudio BO16348 en relación con la eficacia se resumen en la tabla siguiente:

Tabla 2. Resultados de eficacia (estudio BO16348): Resultados a los 12 meses* y 8 años** de la mediana de seguimiento

Parámetro

Mediana de seguimiento a los 12 meses

Mediana de seguimiento a los 8 años

Observación

N = 1693

HERCEPTIN 1 año

N = 1693

Observación

N = 1697 ***

HERCEPTIN 1 año

N = 1702***

Supervivencia libre de enfermedad

- Núm. de pacientes con evento

219 (12.9%)

127 (7.5%)

570 (33.6%)

471 (27.7%)

- Núm. de pacientes sin evento

1474 (87.1%)

1566 (92.5%)

1127 (66.4%)

1231 (72.3%)

Valor p en comparación con la observación

< 0.0001

< 0.0001

Índice de riesgo en comparación con la observación

0.54

0.76

Supervivencia libre de recurrencia

- Núm. de pacientes con evento

208 (12.3%)

113 (6.7%)

506 (29.8%)

399 (23.4%)

- Núm. de pacientes sin evento

1485 (87.7%)

1580 (93.3%)

1191 (70.2%)

1303 (76.6%)

Valor p en comparación con la observación

< 0.0001

< 0.0001

Índice de riesgo en comparación con la observación

0.51

0.73

Supervivencia libre de enfermedad a distancia

- Núm. de pacientes con evento

184 (10.9%)

99 (5.8%)

488 (28.8%)

399 (23.4%)

- Núm. de pacientes sin evento

1508 (89.1%)

1594 (94.6%)

1209 (71.2%)

1303 (76.6%)

Valor p en comparación con la observación

< 0.0001

< 0.0001

Índice de riesgo en comparación con la observación

0.50

0.76

Supervivencia global (muerte)

- Núm. de pacientes con evento

40 (2.4%)

31 (1.8%)

350 (20.6%)

278 (16.3%)

- Núm. de pacientes sin evento

1653 (97.6%)

1662 (98.2%)

1347 (79.4%)

1424 (83.7%)

Valor p en comparación con la observación

0.24

0.0005

Índice de riesgo en comparación con la observación

0.75

0.76

* El punto de medición coprimario de SLE de 1 año vs. la observación cumplieron con el límite estadístico predefinido.

** Análisis final (incluyendo el cruce del 52% de los pacientes provenientes del brazo de observación de HERCEPTIN.

*** Existe una discrepancia en el tamaño general de la muestra debido a un pequeño número de pacientes que fueron aleatorizados después de la fecha de corte para el análisis de la mediana de seguimiento a los 12 meses.

Los resultados de eficacia del análisis provisional de eficacia cruzaron el límite estadístico preespecificado en el protocolo para la comparación de 1 año de HERCEPTIN vs. la observación. Después de una mediana de seguimiento a los 12 meses, el índice de riesgo (HR) de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) fue de 0.54 (IC del 95% 0.44, 0.67), que se traduce en un beneficio absoluto, en términos de supervivencia sin enfermedad a los 2 años, de 7.6 puntos porcentuales (85.8% versus 78.2%) a favor del grupo con HERCEPTIN®.

Se realizó un análisis final después del seguimiento con una mediana de 8 años, que mostró que el tratamiento con HERCEPTIN por 1 año se asocia con una reducción del riesgo del 24% en comparación con la observación únicamente (IR = 0,76 , IC del 95% 0.67, 0.86). Esto se traduce en un beneficio absoluto en términos de un índice de supervivencia libre de enfermedad de 8 años de 6.4 puntos porcentuales a favor del tratamiento con HERCEPTIN por 1 año.

En este análisis final, el aumento en la duración del tratamiento con HERCEPTIN por dos años no mostró ningún beneficio adicional sobre el tratamiento de 1 año [HR de SLE en la población por intención de tratamiento (ITT) de 2 años vs. 1 año = 0.99 (IC del 95%: 0.87, 1.13), valor P = 0.90 e IR de SG = 0.98 (0.83, 1.15); valor P = 0.78]. La tasa de disfunción cardiaca asintomática aumentó en el brazo de tratamiento de 2 años (8.1% vs. 4.6% en el brazo de tratamiento de 1 año). Más pacientes experimentaron al menos un evento adverso grado 3 o 4 en el brazo de tratamiento de 2 años (20.4%) en comparación con el brazo de tratamiento de 1 año (16.3%).

En el análisis conjunto de la NCCTG N9831 y estudios NSAPB-B31, el cáncer de mama temprano se limitaba a las mujeres con cáncer de mama operable con alto riesgo, definido como ganglio de HER2-positivo y ganglios linfáticos axilares positivos y ganglios linfáticos positivos o negativos de HER2 con características de alto riesgo (tamaño del tumor > 1 cm y el tamaño de ER negativo o del tumor > 2 cm, independientemente de su estado hormonal).

HERCEPTIN se administró en combinación con paclitaxel, después de quimioterapia AC. Paclitaxel se administró de la siguiente forma:

• paclitaxel intravenoso - 80 mg/m2 como infusión IV continua, administrado cada semana durante 12 semanas o

• paclitaxel intravenoso- 175 mg/m2 como infusión IV continua, administrado cada 3 semanas por 4 ciclos (día 1 de cada ciclo).

Tabla 3: Resumen de Resultados de eficacia del análisis conjunto de los estudios NSABP B-31 y NCCTG N9831 al momento del análisis definitivo SLE*

Parámetro

ACP

(n = 1679)

ACPH

(n = 1672)

Valor P versus ACP

Razón de riesgos versus

ACP

(95% IC)

Sobrevida libre de enfermedad

No. de pacientes con evento (%)

261 (15.5)

133 (8.0)

< 0.0001

0.48 (0.39, 0.59)

Recurrencia Distante

No. de pacientes con evento (%)

193 (11.5)

96 (5.7)

< 0.0001

0.47 (0.37, 0.60)

Muerte (Evento OS)

No. de pacientes con evento (%)

92 (5.5)

62 (3.7)

0.014**

0.67 (0.48, 0.92)

A: doxorubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab.

* En la duración mediana de seguimiento de 1.8 años para los pacientes en el grupo de AC → P y 2,0 años para los pacientes en el brazo de AC → PH.

** El valor de p para el sistema operativo no cruzó la frontera estadística previamente especificado para la comparación de AC → PH vs AC → P.

En el punto de medición primario, DFS, la adición de HERCEPTIN a la quimioterapia de paclitaxel proporcionó una disminución de 52% en el riesgo de recurrencia de enfermedad. La razón de riesgos se traduce en un beneficio absoluto, en términos de índice de sobrevida libre de enfermedad a 3 años, de 11.8 puntos porcentuales (87.2% versus 75.4%) a favor del grupo AC→PH (HERCEPTIN®).

El análisis final planeado de supervivencia global del análisis conjunto de los estudios NSABP B-31 y NCCTG N9831 se realizó cuando habían ocurrido 707 muertes (mediana de seguimiento de 8.3 años en el grupo AC → PH). El tratamiento con AC → PH resultó en una mejoría estadísticamente significativa en la SG en comparación con AC → P (HR = 0.64 estratificada; IC del 95% [0.55, 0.74]; log Rank p-valor < 0.0001). A los 8 años, se estimó que la tasa de supervivencia fue del 86.9% en el grupo de AC → PH y el 79.4% en el grupo de AC → P, un beneficio absoluto de 7.4% (IC del 95%: 4.9%, 10.0%).

Los resultados finales de la supervivencia global del análisis conjunto de los estudios NSABP B-31 y NCCTG N9831 se resumen en la siguiente tabla:

Tabla 3: Análisis de supervivencia general final del análisis conjunto de los ensayos NSABP

Parámetro

ACP

(N = 2032)

ACPH

(N = 2031)

Valor de p versus ACP

Cociente de riesgos versus ACP

(95% CI)

Muerte (evento SG)

No. Pacientes con evento (%)

418 (20.6%)

289 (14.2%)

< 0.0001

0.64 (0.55, 0.74)

A: doxorubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab.

En el estudio BCIRG 006, de cáncer de mama temprano positivo a HER2 se limitó a los pacientes con ganglios linfáticos positivo o pacientes ganglios negativos de alto riesgo, que se definen como no afección de los ganglios linfáticos (pN0), y por lo menos 1 de los siguientes factores: tamaño del tumor mayor de 2 cm., receptores de estrógeno o progesterona negativos, grado histológico y/o nuclear 2-3, o edad menor de 35 años. HERCEPTIN se administró en combinación con docetaxel, después de quimioterapia AC (AC-DH); o bien, en combinación con docetaxel y carboplatino (DCarbH).

Docetaxel se administró de la siguiente forma:

• vía intravenosa (100 mg/m2 como infusión IV durante 1 hora) administrado cada 3 semanas durante 4 ciclos (día 2 del primer ciclo de docetaxel, después el día 1 de cada ciclo subsiguiente) o

• vía intravenosa (75 mg/m2 como infusión IV durante 1 hora) administrado cada 3 semanas durante 6 ciclos (día 2 del ciclo 1, después el día 1 de cada ciclo).

Después de la terapia de docetaxel se administró carboplatino (en ABC diana = 6 mg/ml/min) mediante infusión IV durante 30-60 minutos, repetido cada 3 semanas hasta un total de 6 ciclos.

Los resultados de eficacia del estudio BCIRG 006 se sintetizan en las siguientes tablas.

Tabla 4: Resumen del Análisis de Eficacia ACD versus ACDH (Estudio BCIRG 006)

Parámetro

ACD

(N = 1073)

ACDH

(N = 1074)

Valor P versus ACD

(rango log)

Razón de riesgos versus ACD

(IC 95%)

Supervivencia libre de enfermedad

No. pacientes con evento

195

134

< 0.0001

0.61 (0.49, 0.77)

Recurrencia distante

No. pacientes con evento

144

95

< 0.0001

0.59 (0.46, 0.77)

Supervivencia global (Muerte)

No. pacientes con evento

80

49

0.0024

0.58 (0.40, 0.83)

AC→D = doxorubicina más ciclofosfamida, seguida de docetaxel; AC→DH = doxorubicina más ciclofosfamida, seguida de docetaxel más trastuzumab; IC = intervalo de confianza.

Tabla 5: Resumen del Análisis de Eficacia ACD versus DCarbH (Estudio BCIRG 006)

Parámetro

ACD

(N = 1073)

DCarbH

(N = 1075)

Valor P versus ACD

(rango log)

Razón de riesgos versus ACD

(IC 95%)

Supervivencia libre de enfermedad

No. pacientes con evento

195

145

0.0003

0.67 (0.54, 0.83)

Recurrencia distante

No. pacientes con evento

144

103

0.0008

0.65 (0.50, 0.84)

Muerte (Evento OS)

No. pacientes con evento

80

56

0.0182

0.66 (0.47, 0.93)

AC→D = AC→D = doxorubicina más ciclofosfamida, seguida de docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatin y trastuzumab; IC = intervalo de confianza.

En el estudio BCIRG 006, para el punto de medición primario, DFS, la razón de riesgos se traduce en un beneficio absoluto, en términos de índice de supervivencia libre de enfermedad a 3 años, de 5.8 puntos porcentuales (86.7% versus 80.9%) a favor del grupo de AC→DH (HERCEPTIN® SC) y 4.6 puntos porcentuales (85.5% versus 80.9%) a favor del grupo DCarbH (HERCEPTIN®) en comparación con AC→D.

En el punto de medición secundario de sobrevida global, el tratamiento de AC→DH redujo el riesgo de muerte un 42% en comparación con AC→D (razón de riesgos 0.58 [IC 95%: 0.40, 0.83] p = 0.0024, prueba de rango logarítmico) y el riesgo de muerte se redujo (razón de riesgos 0.66 [IC 95%: 0.47, 0.93], p = (0.0182). En el estudio BCIRG 006 en el segundo análisis preliminar, habían muerto 185 pacientes aleatorizados: 80 pacientes (7.5%) en el grupo AC→D, 49 pacientes (4.6%) en el grupo AC→DH y 56 pacientes (5.2%) en el grupo DCarbH. La mediana de duración del seguimiento fue de 2.9 años en el grupo AC→D y 3.0 años en ambos grupos, AC→DH y DCarbH.

En el ámbito neoadyuvante-adyuvante, HERCEPTIN se evaluó en dos estudios fase 3.

• Estudio MO16432 investigó un total de 10 ciclos de quimioterapia neoadyuvante [una antraciclina y un taxano (AP+H seguido por P+H, seguido por CMF+H] en forma concurrente con HERCEPTIN(neoadyuvante-adyuvante o quimioterapia neoadyuvante sola, seguido de trastuzumab IV adyuvante hasta una duración total de tratamiento de 1 año) en pacientes con cáncer de mama recién diagnosticados avanzado localmente (Estadio III) o inflamatorio HER2 positivo.

• El estudio BO22227 se diseñó para demostrar la no inferioridad del tratamiento de HERCEPTIN subcutáneo versus HERCEPTIN® intravenoso con base en puntos de medición co-primarios farmacocinética y de eficacia (Trastuzumab Cmin pre-dosis Ciclo 8, y rango de respuesta patológica completa [RpC] al momento de la cirugía, respectivamente). Los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, operable o localmente avanzado (Ca de mama LA), incluyendo cáncer de mama inflamatorio, recibieron ocho ciclos de HERCEPTIN IV o HERCEPTIN SC, en forma concurrente con quimioterapia (docetaxel seguido de FEC), seguido por cirugía y continuación de terapia de HERCEPTIN® IV o SC, de acuerdo con la aleatorización original, por otros 10 ciclos para un total de un año de tratamiento.

Los resultados de eficacia del estudio MO16432 se resumen en la tabla de a continuación. La mediana de la duración del seguimiento en el brazo de trastuzumab IV fue de 3.8 años.

Panorama del análisis de eficacia del estudio MO16432

Parámetro

Quimioterapia + trastuzumab IV (n = 115)

Quimio-

terapia sola

(n = 116)

Supervivencia libre de eventos

No. De pacientes con evento

46

59

Hazard ratio

Total

(IC de 95%)

0.65 (0.44, 0.96)

p = 0.0275

Respuesta patológica completa total* (IC de 95%)

40%

(31.0, 49.6)

20.7%

(13.7, 29.2)

p = 0.0014

* definido como la ausencia de cualquier cáncer invasivo en ambas mamas o ganglios axilares.

Para el objetivo primario SLE, la adición de trastuzumab IV a la quimioterapia neoadyuvante seguida por trastuzumab IV adyuvante por una duración total de 52 semanas resultó en una reducción del 35% en el riesgo de recurrencia/progresión de la enfermedad. El hazard ratio se traduce en un beneficio absoluto, en términos de sobrevivencia libre de eventos la tasa estimada de 3 años estima 13 puntos porcentuales (65% versus 52%) a favor del brazo de trastuzumab IV.

En el estudio BO22227, el análisis de eficacia de los criterios de valoración coprimario, pCR, definidos como ausencia de células neoplásicas invasivas en mama, proporcionó índices de 40.7% (IC 95%: 34.7, 46.9) en el grupo de HERCEPTIN IV y 45.4% (IC 95%: 39.2%, 51.7%) en el grupo de trastuzumab SC, una diferencia de 4.7% a favor del grupo de HERCEPTIN SC . El límite inferior para el intervalo de confianza de un solo lado de 97.5%, para la diferencia en los índices pCR fue -4.0, mientras que el margen de no inferioridad definido fue -12.5%, estableciendo la no inferioridad de HERCEPTIN SC para el criterio de valoración co-primario.

Resumen de la respuesta patológica completa (RPc).

HERCEPTIN®

(n = 263)

HERCEPTIN® SC (N = 260)

pCR (ausencia de células neoplásicas invasoras en pecho)

107 (407%)

118 (45.4%)

Sin respuesta

156 (59.3%)

142 (54.6%)

IC del 95% exacto para la tasa de pCR1

34.7 : 46:9

(39.2; 51.7)

Diferencia en pCR (brazo SC menos brazo IV)

4.70

Límite inferior de un lado IC 97.5%, para la diferencia en pCR2

-4.0

1 Intervalo de confianza para una muestra binomial utilizando el método de Pearson-Clopper.

2 Corrección de continuidad de Anderson y Houck (1986) se ha utilizado en este cálculo.

Los análisis con seguimiento a largo plazo de una duración media superior a 40 meses apoyaron la no inferioridad de la eficacia de HERCEPTIN SC en comparación con HERCEPTIN IV con resultados comparables de ambos para la SLE y la SG (3 años en las tasas de SLE en el 73% en el brazo de HERCEPTIN IV y del 76% en el grupo de HERCEPTIN SC, y de 3 años en las tasas de SG en el 90% en el brazo de HERCEPTIN IV y el 92% en el brazo de HERCEPTIN SC).

Para la no inferioridad del objetivo co-primario PK, el valor Cmin trastuzumab en estado estacionario al final del tratamiento del Ciclo 7, ver Propiedades farmacocinéticas.

CONTRAINDICACIONES: HERCEPTIN® SC está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al trastuzumab o a cualquier otro componente de la fórmula.

Su uso debe evitarse durante el embarazo (Ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Trastuzumab y antraciclinas no se deberán administrar concurrentemente en el ámbito de cáncer de mama metastásico ni en el tratamiento adyuvante.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: HERCEPTIN® SC debe ser evitado durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre sea mayor que el riesgo potencial para el feto.

Se han reportado casos de crecimiento y/o falla renal en asociación con oligohidramnios, algunos asociados con hipoplasia pulmonar fatal del feto, en mujeres embarazadas que recibieron trastuzumab en la etapa de comercialización. Se debe recomendar a las mujeres en edad reproductiva usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con trastuzumab y al menos 7 meses después de concluirlo. Las mujeres que se embaracen deben ser advertidas de la posibilidad de daño para el feto. Si una mujer embarazada es tratada con trastuzumab, o si una paciente se embaraza mientras está recibiendo HERCEPTIN o 7 meses después de la última dosis de HERCEPTIN, es deseable realizar un estrecho control por un equipo multidisciplinario. No se sabe si HERCEPTIN® SC puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad reproductiva. Los estudios reproductivos en animales no mostraron evidencia de fertilidad disminuida o daño al feto (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Se desconoce si trastuzumab es secretado en la leche humana. Dado que la IgG humana se secreta en la leche, y desconociéndose el daño potencial para el niño, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento con HERCEPTIN® SC (ver Farmacocinética).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las siguientes categorías de frecuencia han sido utilizadas en esta sección: muy común (≥1/10), común (≥1/100 a < 10), no comunes (≥1/1000 a < 100), raros (≥1/10,000 a < 1,000), muy raro (< 1/10,000), no conocido (no puede ser estimado de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Lista de reacciones adversas: En la tabla siguiente se presentan las reacciones adversas que se han reportado en asociación con el uso de trastuzumab solo o en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos pivote. Todos los términos incluidos se basan en el porcentaje más alto visto en los ensayos clínicos pivote.

Como trastuzumab se utiliza comúnmente con otros agentes de quimioterapia y la radioterapia a menudo es difícil determinar la relación causal de una reacción adversa a un medicamento/radioterapia en particular.

Tabla. 6 Reacciones adversas del medicamento (RAM)

Clase órgano/sistema

Reacción adversa*

Frecuencia

Infecciones,

infestaciones

Nasofaringitis

Muy común

Infección

Muy Común

Influenza

Común

Faringitis

Común

Sinusitis

Común

Rinitis

Común

Infecciones del tracto respiratorio superior

Común

Infección del tracto urinario

Común

Enfermedades de la sangre y sistema linfático

Anemia

Muy común

Trombocitopenia

Muy común

Neutropenia Febril

Muy Común

Decremento en el conteo de leucocitos/leucopenia

Muy Común

Neutropenia

Común

Enfermedades del sistema inmune

Hipersensibilidad

Común

Enfermedades del metabolismo y nutrición

Pérdida de peso

Muy común

Incremento del peso

Muy común

Pérdida del apetito

Muy común

Enfermedades psiquiátricas

Insomnio

Muy común

Depresión

Común

Ansiedad

Común

Enfermedades del sistema nervioso

Mareo

Muy común

Dolor de cabeza

Muy común

Disgeusia

Muy común

Parestesia

Muy común

Hipostesia

Muy común

Hipertonía

Común

Neuropatía periférica

Común

Somnolencia

Común

Enfermedades de los ojos

Incremento del lagrimeo

Muy común

Conjuntivitis

Muy común

Enfermedades cardiacas

Fracción de eyección disminuida

Muy Común

+Enfermedad cardiaca (congestiva)

Común

Miocardiopatía

Común

+1Taquiarritmia supraventricular

Común

1Palpitación

Común

Enfermedades vasculares

Linfedema

Muy común

Sofoco

Común

+1 Hipotensión

Común

Hipertensión

Común

Vasodilatación

Común

Enfermedades respiratorias torácicas o mediastinales

+Disnea

Muy común

Epistaxis

Muy común

Dolor orofaríngeo

Muy común

Tos

Muy común

Rinorrea

Muy común

Asma

Común

Enfermedades de pulmón

Común

+Derrame pleural

Común

Neumonía

Común

Neumonitis

Poco común

Sibilancia

Poco común

Enfermedades gastrointestinales

Diarrea

Muy común

Vómito

Muy común

Náusea

Muy común

Dolor abdominal

Muy común

Dispepsia

Muy Común

Constipación

Muy Común

Estomatitis

Muy común

Pancreatitis

Poco común

Enfermedades de la piel y tejido subcutáneo

Eritema

Muy común

Rash

Muy común

Alopecia

Muy común

Síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar

Muy común

Alteraciones ungueales

Muy común

Acné

Común

Dermatitis

Común

Piel seca

Común

Hiperhidrosis

Común

Erupción maculopapular

Común

Onicoclasia

Común

Prurito

Común

Urticaria

Poco común

Enfermedades locomotoras o del tejido conectivo

Artralgia

Muy común

Mialgia

Muy común

Artritis

Común

Dolor de espalda

Común

Dolor de huesos

Común

Espasmos

musculares

Común

Dolor de cuello

Común

Dolor de extremidades

Común

Enfermedades en el sitio de la administración y condiciones generales

Astenia

Muy común

Dolor de pecho

Muy común

Escalofríos

Muy común

Fatiga

Muy común

Síntomas tipo influenza

Muy común

Reacciones relacionadas con la aplicación

Muy común

Dolor

Muy común

Pirexia

Muy común

Edema periférico

Muy común

Inflamación de mucosas

Muy común

Edema

Común

Malestar

Común

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos

Toxicidad ungular

Muy común

Desórdenes hepatobiliares

Daño hepatocelular

Común

Ictericia

Raro

Trastornos del oído y del laberinto

Sordera

Poco común

* Las RAM fueron identificadas como los eventos que ocurrieron con al menos una diferencia del 2% en comparación con el grupo de control en al menos uno de los EC aleatorizados más importantes. Se han añadido las RAM a la categoría apropiada de la clase OS y se presentan en una sola tabla de acuerdo a la incidencia más alta en cualquiera de los ensayos clínicos principales.

+ Indica las reacciones adversas que se han reportado en asociación con un desenlace fatal.

1 Indica las reacciones adversas que se presentan en gran parte en asociación con reacciones relacionadas con la aplicación. Los porcentajes específicos para éstos no están disponibles.

Reacciones relacionadas a Hialuronidasa: La información preclínica de hialuronidasa humana recombinante no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, incluidos los criterios de valoración de seguridad farmacológica. Estudios de toxicología reproductiva con rHuPH20 revelaron toxicidad embriofetal en ratones con alta exposición sistémica, pero no mostraron potencial teratogénico.

Inmunogenicidad: En el ámbito neoadyuvante-adyuvante, para cáncer de mama temprano 8.1% (24/296) de los pacientes del grupo tratado con HERCEPTIN IV y 14.9% (44/295) de los pacientes que recibieron HERCEPTIN® SC desarrollaron anticuerpos contra trastuzumab (independientemente de la presencia de anticuerpos al inicio del estudio). Los anticuerpos neutralizantes anti-trastuzumab se detectaron en muestras postbasales en 2 de 24 pacientes tratados con HERCEPTIN IV y 4 de 44 pacientes tratados con HERCEPTIN SC.

La relevancia clínica de estos anticuerpos no se conoce; sin embargo, la farmacocinética, eficacia [determinada por respuesta patológica completa (RpC)] o seguridad [determinada mediante la incidencia de reacciones relacionadas con la administración (RRA)] de HERCEPTIN IV y SC no parecieron afectarse en forma adversa por estos anticuerpos.

Inmunogenicidad de la hialuronidasa: En el tratamiento de cáncer de mama temprano neoadyuvancia-adyuvancia 16.3% (48/295) de los pacientes tratados con HERCEPTIN® SC desarrollaron anticuerpos contra el excipiente Hialuronidasa (rHuPH20) independientemente de la presencia de anticuerpos en el momento basal. No se detectaron anticuerpos neutralizantes anti-rHuPH20.

La relevancia clínica de estos anticuerpos no se conoce; sin embargo, la farmacocinética, eficacia (determinados por la respuesta patológica completa [RpC]) o la seguridad, determinada por la ocurrencia de reacciones relacionadas con la administración (ARRS) de HERCEPTIN SC no parecen ser afectadas negativamente por estos anticuerpos.

Reacciones relacionadas con la aplicación (RRAs)e Hipersensibilidad:

RRAs
tales como escalofríos y/o fiebre, disnea, hipotensión, sibilancia, broncoespasmo, taquicardia, saturación reducida de oxígeno y distrés respiratorio se observaron en todos los estudios clínicos de trastuzumab y para las formulaciones tanto de IV como de SC (ver Precauciones Generales).

RRAs pueden ser clínicamente difíciles de distinguir de las reacciones de hipersensibilidad.

El índice de RRAs de todos los grados varió entre los estudios dependiendo de la indicación, de si se administró trastuzumab en forma concurrente o como monoterapia y de la metodología para la recopilación de datos.

En CMM, el índice de RRAs varió de 49% a 54% en el grupo de trastuzumab IV en referencia a 36% a 58% en el grupo del comparador (el cual pudo haber incluido otra quimioterapia). Las severas (grado 3 y mayor) variaron de 5% a 7% en el grupo con trastuzumab en comparación con 5 a 6% en el grupo del comparador.

En CMT, el índice de RRAs varió de 18% a 54% en el grupo que contenía trastuzumab IV en referencia a 6% a 50% en el grupo del comparador (el cual pudo haber incluido otra quimioterapia). Las severas (grado 3 y mayor) variaron de 0.5% a 6% en el grupo con trastuzumab en comparación con 0.3% a 5 % en el grupo del comparador.

En el ámbito neoadyuvante-adyuvante del tratamiento de CMT (BO22227), el índice de RRAs coincidió con lo anterior y fue de 37.2% en el grupo HERCEPTIN IV a 47.8% en el grupo HERCEPTIN SC, los eventos graves (grado 3) fueron 2.0% y 1.7% en los grupos IV y SC, respectivamente durante la fase de tratamiento. No hubo RRAs grado 4 ó 5.

Se observaron reacciones anafilactoides en casos aislados.

Insuficiencia cardiaca: La insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA II-IV) es una reacción adversa común a HERCEPTIN. Se ha asociado con desenlace fatal. En pacientes tratados con trastuzumab IV se han observado signos y síntomas de disfunción cardiaca, tales como disnea, ortopnea, aumento de tos, edema pulmonar, galope S3 o reducción de la fracción de eyección ventricular (ver sección Precauciones generales).

Los pacientes tratados con trastuzumab pueden tener un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) (clase II-IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o disfunción cardiaca asintomática. Estos eventos se han observado en pacientes que recibieron terapia con trastuzumab IV solo o en combinación con taxano, posterior a un régimen quimioterapéutico con antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). Este evento puede ser de intensidad moderada a severa y se ha asociado a casos de muerte (v. Reacciones secundarias y adversas). Además, se debe tener precaución al dar tratamiento a pacientes que presentan un mayor riesgo cardiaco (por ejemplo, hipertensión, enfermedad arterial coronaria conocida, ICC, función diastólica anormal, edad avanzada.

Reacciones alérgicas: Se han observado reacciones anafilácticas en casos aislados.

Cardiotoxicidad:

Cáncer de Mama Metastásico: Dependiendo de los criterios utilizados para definir la disfunción cardiaca, la incidencia de los estudios pivote metastásicos varió entre el 9% y el 12% en el grupo tratado con trastuzumab IV + paclitaxel, en comparación con el 1%-4% para el -grupo que recibió paclitaxel solo. Para la monoterapia con trastuzumab IV, la tasa fue del 6%-9%. La tasa más elevada de disfunción cardiaca fue observada en las pacientes que estaban recibiendo trastuzumab IV + antraciclina/ciclofosfamida (27%) y fue significativamente más elevada que la tasa reportada para el grupo tratado con antraciclina/ciclofosfamida sola (%-10%).

En un estudio posterior con control prospectivo de la función cardiaca, la incidencia de insuficiencia cardiaca sintomática fue del 2.2% en las pacientes tratadas con trastuzumab IV y docetaxel, comparado con el 0% en las que recibieron docetaxel solo.

La mayoría de los pacientes (79%) que desarrollaron disfunción cardiaca en estos estudios experimentó una mejoría después de recibir tratamiento estándar para ICC.

Cáncer de Mama Temprano (ámbito adyuvante): En tres estudios clínicos clave de trastuzumab IV adyuvante administrado en combinación con quimioterapia, la incidencia de disfunción cardiaca grado 3/4 (ICC sintomática) fue similar en los pacientes a los que se administró quimioterapia sola y en los pacientes a los que se administró trastuzumab secuencial a un taxano (0.3-0.4%). Se observó un índice más elevado en los pacientes a los que se administró trastuzumab concurrentemente con un taxano (2.0%).

A 3 años, el índice de eventos cardiacos en pacientes que recibieron AC→P (doxorubicina más ciclofosfamida seguida de paclitaxel) + H (trastuzumab IV) se estimó en 3.2%, en comparación con 0.8% en los pacientes tratados con AC→P. No se observó incremento en la incidencia acumulativa de eventos cardiacos durante el seguimiento adicional hasta a 5 años.

A 5.5 años, los índices de eventos cardiacos sintomáticos o FEVI fueron 1.0%, 2.3% y 1.1% en los grupos de tratamiento AC→D (doxorubicina más ciclofosfamida, seguida por docetaxel), AC→DH (doxorubicina más ciclofosfamida, seguida por docetaxel más trastuzumab IV) y DCarbH (docetaxel, carboplatino y trastuzumab IV), respectivamente. Para ICC sintomática (NCI-CTC Grado 3-4), los índices a 5 años fueron 0.6%, 1.9% y 0.4% en los grupos de tratamiento AC→D, AC→DH, y DCarbH, respectivamente. El riesgo general de desarrollar eventos cardiacos sintomáticos fue bajo y similar en los pacientes de los grupos AC→D y DCarbH; en relación a ambos grupos, AC→D y DCarbH; hubo un incremento en el riesgo de desarrollar un evento cardiaco sintomático en los pacientes del grupo AC→DH, siendo discernible por un aumento continuo del índice acumulativo de eventos cardiacos sintomáticos o FEVI hasta de 2.3% en comparación con aproximadamente 1% en los dos grupos de comparador AC→D y DCarbH).

Cuando se administró trastuzumab IV después de completar la quimioterapia adyuvante, se observó insuficiencia cardiaca NYHA clase III-IV en 0.6% de los pacientes del grupo de un año. Después de una mediana de seguimiento de 3.6 años, la incidencia de ICC severa y disfunción ventricular izquierda posterior a terapia de trastuzumab de 1 año permaneció baja en 0.8% y 9.8%, respectivamente.

En el estudio BO16348 después de una mediana de seguimiento de 8 años, la incidencia de ICC grave (III y IV según la NYHA) en el grupo de tratamiento de HERCEPTIN por un año fue del 0.8% y la tasa de disfunción ventricular izquierda sintomática y asintomática leve fue del 4.6 %.

La reversibilidad de la ICC grave (definida como una secuencia de por lo menos dos valores de FEVI consecutivos del ≥ 50% después del evento) fue evidente en el caso del 71.4% de los pacientes tratados con HERCEPTIN®. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda sintomática y asintomática leve se demostró en el 79.5 % de los pacientes. Aproximadamente el 17% de los eventos relacionados con disfunción cardiaca cardiacos ocurrieron después de finalizar HERCEPTIN®.

En los análisis conjuntos de los estudios NSABP B-31 y NCCTG N9831, con una mediana de seguimiento de 8.1 años en el grupo de AC→PH (doxorrubicina más ciclofosfamida, seguidas por paclitaxel más trastuzumab IV), la incidencia por paciente de disfunción cardiaca de nueva aparición, determinada por la FEVI, permaneció sin cambios en comparación con el análisis realizado a una mediana de seguimiento de 2.0 años en el grupo de AC→PH: 18.5% de los pacientes de AC→PH con disminución de la FEVI de ≥10% hasta menos de 50%. Se reportó reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda en el 64.5% de los pacientes que experimentaron una ICC asintomática en el grupo AC→PH, siendo asintomática en el último seguimiento, y con una recuperación total o parcial de la FEVI en el 90.3%.

Cáncer de Mama Temprano (ámbito neoadyuvante-adyuvante): En el estudio pivotal MO16432 HERCEPTIN® se administró de manera concomitante con quimioterapia neoadyuvante con tres ciclos de doxorrubicina (una dosis acumulativa de 180 mg/m2). La incidencia de disfunción cardiaca sintomática fue 1.7% en el grupo de tratamiento con HERCEPTIN®.

En el estudio pivotal BO22227, HERCEPTIN® se administró simultáneamente con la quimioterapia neoadyuvante que contenía cuatro ciclos de epirrubicina (dosis acumulada de 300 mg / m2);a una mediana de seguimiento de 40 meses, la incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva fue del 0.0% en el grupo de HERCEPTIN® administrado por vía IV y 0.7% en el grupo de HERCEPTIN® SC. En pacientes con bajo peso (< 59 kg) la dosis fija utilizada en el grupo de HERCEPTIN® SC no se asoció con un mayor riesgo de episodios cardiacos o disminución significativa de la FEVI.

Toxicidad hematológica:

Cáncer de mama:
La toxicidad hematológica es infrecuente tras la administración de trastuzumab como monoterapia a pacientes con enfermedad metastásica. Se han observado leucopenia, trombocitopenia y anemia de grado 3 según la clasificación de la OMS, en < 1% de las pacientes. No se ha observado toxicidad de grado 4 de la clasificación de OMS.

Hubo un incremento en la toxicidad hematológica grado 3 y 4 de la clasificación de la OMS en pacientes tratados con la combinación trastuzumab más paclitaxel, con respecto a las pacientes que estaban recibiendo paclitaxel solo (34 % versus 21 %). La toxicidad hematológica también aumentó en las pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel en comparación con las tratadas con docetaxel solo (32% versus 22% con neutropenia de grado 3 - 4, según los criterios comunes de toxicidad del NCI-CTC). La incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica también creció en las pacientes tratadas con trastuzumab y docetaxel (23% versus 17% en las que recibieron docetaxel solo).

De acuerdo con los criterios NCI-CTC, en el estudio HERA hubo un 0.4% de pacientes tratadas con trastuzumab IV que experimentaron un cambio de 3 o 4 grados del valor basal, frente al 0.6% en el grupo de observación.

Toxicidad hepática y renal: Se ha observado toxicidad hepática de grado 3 o 4 de la clasificación de la OMS en el 12% de las pacientes tras la administración de trastuzumab como monoterapia contra la enfermedad metastásica. Esta toxicidad fue asociada con la progresión de la enfermedad en el hígado en el 60% de estas pacientes.

La toxicidad hepática de grado 3 o 4 de la clasificación de OMS fue observada menos frecuentemente en las pacientes que recibieron trastuzumab y paclitaxel en comparación con las pacientes que recibieron paclitaxel solo (7 % vs 15 %). No se ha detectado toxicidad renal de grado 3 o 4 de la clasificación de la OMS.

En un análisis farmacocinético de la población, la insuficiencia renal no demostró afectar la disposición de trastuzumab.

Diarrea:

Cáncer de mama:
De las pacientes tratadas con monoterapia contra la enfermedad metastásica de trastuzumab el 27% experimentaron diarrea. Además se observó un incremento en la incidencia de diarrea de media a moderada intensidad, en las pacientes que recibieron trastuzumab en combinación con paclitaxel con respecto a las pacientes que recibieron paclitaxel solo.

En el estudio BO16348 (HERA), el 8% de las pacientes tratadas con trastuzumab IV presentaron diarrea durante el primer año de tratamiento.

Infección: Se ha registrado un incremento en la incidencia de infecciones, principalmente infecciones leves de las vías respiratorias altas de poca importancia clínica, sobre todo entre las pacientes tratados con Trastuzumab.

Tabla Reacciones adversas notificadas en la post-comercialización

Clase órgano/sistema

Reacción adversa

Sangre y del sistema linfático

Hipoprotrombinemia trombocitopenia inmune

Enfermedades del sistema inmunológico

Reacción anafilactoide

Enfermedades oculares

Madarosis

Enfermedades cardiacas

Shock cardiogénico

Taquicardia

Enfermedades respiratorias, torácicos y mediastínicos

Broncoespasmo

Saturación de oxígeno disminuye

Insuficiencia respiratoria

Enfermedad pulmonar intersticial

Infiltración pulmonar

El síndrome de dificultad respiratoria

Dificultad respiratoria

Fibrosis pulmonar

Hipoxia

Edema laríngeo

Renales y enfermedades urinarias

Glomerulonefropatía

Insuficiencia renal

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales

Hipoplasia pulmonar

Hipoplasia renal

Oligohidramnios

Eventos Adversos: La tabla siguiente indica que los evento adversos que históricamente han sido reportados en pacientes que han recibido tratamiento con trastuzumab. Como no hay evidencia de una asociación causal entre trastuzumab y estos eventos, no se consideran previstos para la presentación de informes regulatorios.

Tabla 8. Eventos adversos

Clase órgano/sistema

Evento adverso

Infecciones e infestaciones

Celulitis

Erisipela

Sepsis

Meningitis

Bronquitis

Herpes zoster

Cistitis

Sangre y del sistema linfático

Leucemia

Trastornos del sistema inmunológico

Anafilaxis

Shock anafiláctico

Trastornos psiquiátricos

Pensamiento anormal

Trastornos del sistema nervioso

Ataxia

Paresia

Trastorno cerebrovascular

Edema cerebral

Coma

Trastornos del oído y del laberinto

Vértigo

Letargo

Trastornos cardiacos

Derrame pericárdico

Bradicardia

Pericarditis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Hipo

Disnea de esfuerzo

Trastornos del sistema gastrointestinal

Gastritis

Trastornos hepatobiliares

Falla hepática

Osteomuscular y del tejido conectivo, trastornos

Dolor musculoesquelético

Trastornos del sistema renal

Disuria

Reproductive system and breast disorders

Dolor de pecho

Trastornos generales y del sitio de administración

Molestia en el pecho

Intercambio del tratamiento entre las fórmulas de HERCEPTIN IV y HERCEPTIN SC y viceversa: El estudio MO22982 investigó el intercambio de la formulación de HERCEPTIN IV a HERCEPTIN SC y viceversa en pacientes con cáncer de mama temprano HER2 positivo, con el objetivo primario de evaluar la preferencia del paciente entre HERCEPTIN IV o HERCEPTIN SC. En este estudio se investigaron 2 cohortes (una que usó el vial de HERCEPTIN SC y una que usó HERCEPTIN SC en Dispositivo de inyección única (SID) empleando un diseño de 2 grupos con entrecruzamiento con pacientes aleatorizados a una de dos diferentes secuencias de tratamiento con HERCEPTIN c/3 sem: (HERCEPTIN IV (Ciclos 1-4)→HERCEPTIN SC (Ciclos 5-8), o SC (Ciclos 1-4)→ IV (Ciclos 5-8)). Los pacientes eran nuevos al tratamiento con HERCEPTIN IV (20.3%) o expuestas previamente a HERCEPTIN IV (79.7%) como parte del tratamiento adyuvante en curso para cáncer de mama temprano HER2 positivo. En general, los intercambios entre las fórmulas de HERCEPTIN IV a HERCEPTIN SC y viceversa fueron bien tolerados.

Las tasas de los EASs, eventos adversos grado 3 y suspensiones del tratamiento debido a los eventos adversos fueron bajas (< 5%) antes del intercambio (Ciclos 1-4) y estas fueron similares posterior al intercambio (Ciclos 5-8). No se reportaron EA de grado 4 o grado 5.

Seguridad y tolerabilidad de HERCEPTIN SC en pacientes con cáncer de mama temprano: El estudio MO28048 investigó la seguridad y tolerabilidad de HERCEPTIN SC como tratamiento adyuvante para pacientes con cáncer de mama temprano HER2 que estaban inscritos en cualquiera de las cohortes de HERCEPTIN, ya fuese HERCEPTIN SC Vial (N = 1868 pacientes, incluidos 20 pacientes que recibieron terapia neoadyuvante) o HERCEPTIN SC SID cohorte (N = 710 pacientes, incluidos 21 pacientes que recibieron terapia neoadyuvante) sin nuevas señales de seguridad. Los resultados fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de HERCEPTIN IV y HERCEPTIN SC. Además, el tratamiento de los pacientes con peso corporal menor al de la dosis fija de HERCEPTIN SC en cáncer de mama temprano no se asoció con un mayor riesgo de seguridad, eventos adversos severos y eventos adversos graves, en comparación con los pacientes de mayor peso corporal.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Trastuzumab fue bien tolerado en ratones (especies no vinculantes) y Monos cynomolgus (especie de unión) en los estudios de toxicidad de dosis simple y dosis repetidas , respectivamente.

Se han llevado a cabo estudios sobre la reproducción en macacos de Java, con dosis de HERCEPTIN hasta 25 veces superiores a la dosis semanal de mantenimiento en el ser humano, de 2 mg/kg, sin que se evidenciara ninguna alteración en la fertilidad ni daño fetal. Sin embargo, al evaluar el riesgo de toxicidad reproductiva en humanos, es importante considerar el significado de la forma del receptor HER2 de los roedores en el desarrollo embrionario normal, así como la muerte embrionaria en ratones mutantes sin este receptor.

Se observó transferencia placentaria de trastuzumab durante la fase temprano (días 20-50 de la gestación) y tardía (días 120-150 de la gestación) en el periodo de desarrollo fetal.

Otros efectos (inmunogenicidad, prolongación del intervalo QT, etc.): En un estudio con monos Cynomolgus en periodo de lactancia, con dosis de HERCEPTIN® 25 veces superiores a las de mantenimiento semanal en el ser humano que es de 2 mg/kg, se observó que trastuzumab es secretado en la leche. La presencia de trastuzumab en el suero de monos lactantes no se ha asociado con ninguna reacción adversa sobre su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento hasta el primer mes de edad.

Efectos de la hialuronidasa sobre la fertilidad: Un estudio de dosis única en conejos y un estudio de toxicidad de dosis repetidas de 13 semanas en monos Cynomolgus se llevaron a cabo. El estudio en conejos se realizó para examinar específicamente aspectos de tolerancia local. El estudio de 13 semanas en monos se realizó para confirmar que el cambio en la vía de administración y el uso del nuevo excipiente hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20) no tuviera un efecto sobre las características de seguridad HERCEPTIN® SC. HERCEPTIN® SC fue bien tolerado a nivel local y sistémico.

La hialuronidasa se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo humano. Los datos no clínicos de hialuronidasa humana recombinante no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, incluidos los criterios de valoración de seguridad farmacológica. Estudios de toxicología reproductiva con rHuPH20 revelaron toxicidad embriofetal en ratones con alto exposición sistémica, pero no mostraron potencial teratogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios formales de interacción con HERCEPTIN en seres humanos. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre HERCEPTIN y los medicamentos concomitantes utilizados en ensayos clínicos. (ver Farmacocinética).

En los estudios en los que se administró HERCEPTIN en combinación con docetaxel, carboplatino o anastrozol, la farmacocinética de estos medicamentos no se alteró ni alteró la farmacocinética de HERCEPTIN trastuzumab.

Las concentraciones de paclitaxel y doxorrubicina (y sus principales metabolitos 6-α hidroxil-paclitaxel, OH-P, y doxorrubicinol, DOL) no se altera por la presencia de trastuzumab (dosis de carga de 8 mg/kg o 4 mg/kg IV seguida de 6 mg/kg cada 3 semanas o 2 mg/kg IV cada semana).

Sin embargo, trastuzumab podría aumentar la exposición general de un metabolito de la doxorrubicina, (7-deoxi-13 dihidro-doxorrubicinona, D7D). La bioactividad de D7D y el impacto clínico del aumento de este metabolito no está claro. No se observó cambio alguno en las concentraciones de trastuzumab en presencia de paclitaxel y doxorrubicina.

Los resultados de un subestudio de interacción farmacológica que evaluó la farmacocinética de capecitabina y cisplatino cuando se usó con o sin trastuzumab sugirieron que la exposición a los metabolitos bioactivos (por ejemplo 5-FU) de capecitabina no se vio afectada por el uso concomitante de cisplatino o por el uso concomitante de cisplatino Más trastuzumab. Sin embargo, la capecitabina misma mostró concentraciones más altas y una semivida más larga cuando se combinó con trastuzumab. Los datos también sugirieron que la farmacocinética del cisplatino no se ve afectada por el uso concomitante de capecitabina o por el uso concomitante de capecitabina más trastuzumab.

La administración concomitante de anastrozol no pareció tener una influencia en la farmacocinética de trastuzumab.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha observado leucopenia, trombocitopenia, anemia y neutropenia (Ver Reacciones Adversas notificadas en la post-comercialización).

PRECAUCIONES GENERALES: El tratamiento con HERCEPTIN® SC (subcutáneo) debe iniciarse siempre bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer.

Puede usarse premedicación para reducir el riesgo de ocurrencia de RRA.

Reacciones relacionadas a la aplicación (RRA): Se han reportado RRA para trastuzumab, que incluyen disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, reducción en la saturación de oxígeno, dificultad para respirar, taquicardia supraventricular y urticaria. Se deberá observar en los pacientes la presencia de IRAs.

Estos síntomas se pueden tratar con un analgésico/antipirético como meperidina o paracetamol, o con un antihistamínico como, difenhidramina. Reacciones serias han sido tratadas exitosamente con medidas de apoyo como la administración de oxígeno, beta-agonistas o corticosteroides se han tratado con éxito las reacciones graves. En casos muy raros, estas reacciones se han asociado a un curso clínico que culmine fatalmente. El riesgo de una reacción fatal por la aplicación de trastuzumab puede incrementarse en las pacientes que han experimentado disnea de reposo por las complicaciones propias de la enfermedad avanzada o a comorbilidades. Es por eso que este tipo de pacientes deben ser tratados con extrema precaución y se debe considerar el riesgo-beneficio de la terapia individualmente.

Reacciones Pulmonares: Se han reportado efectos secundarios pulmonares severos con el uso de trastuzumab. Estos eventos ocasionalmente han tenido un resultado fatal y pueden ocurrir como parte de una RRA o con un inicio tardío. Asimismo, se han reportado casos de enfermedad pulmonar intersticial incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, neumonía, neumonía intersticial, derrame pleural, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria.

Los factores de riesgo asociados con enfermedad pulmonar intersticial incluyen terapia previa o concomitante con otras terapias conocidas antineoplásicas tales como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Los pacientes con disnea en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada y comorbilidades pueden tener un riesgo mayor de reacciones pulmonares. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con trastuzumab.

Reacciones cardiacas:

Consideraciones generales:
Pacientes tratados con HERCEPTIN tienen un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca (clase II-IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o disfunción cardiaca asintomática. Estos eventos se han observado en las pacientes que recibieron terapia con trastuzumab solo o en combinación con taxanos seguido de régimen quimioterapéutico que contiene antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). Esta reacción puede ser de moderada a severa y se ha asociado a los casos de muerte (v. Reacciones secundarias y adversas). Además, se debe tener precaución con los pacientes en tratamiento que presentan un mayor riesgo cardiaco (por ejemplo, hipertensión, enfermedad documentada de arterias coronarias, ICC, disfunción diastólica, edad avanzada.

Las simulaciones del modelo farmacocinético de la población estudiada indican que trastuzumab puede permanecer en la circulación hasta por 7 meses después de suspender el tratamiento con trastuzumab. Los pacientes que reciben antraciclinas después de suspender trastuzumab pueden tener un mayor riesgo de disfunción cardiaca.

Si es posible, los médicos deberán evitar la terapia a base de antraciclinas hasta por 7 meses después de suspender HERCEPTIN. Si se emplean antraciclinas, se deberá monitorear cuidadosamente la función cardiaca del paciente.

Los candidatos a tratamiento con trastuzumab, especialmente aquéllos con exposición previa a una antraciclina, se deberán someter a valoración cardiaca basal, incluyendo historia clínica, examen físico y electrocardiograma y/o ventriculografía nuclear (MUGA, Multiple Gated Acquisition scan). El monitoreo puede ayudar a identificar a los pacientes que desarrollan disfunción cardiaca, incluyendo signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). Valoraciones cardiacas, iguales a las realizadas en el punto basal, se deberán repetir cada 3 meses durante el tratamiento y después de su descontinuación cada 6 meses hasta 24 meses después de la última administración de trastuzumab.

Si la FEVI (fracción de eyección ventricular izquierda) disminuye 10 puntos con respecto al valor basal y a menos del 50%, trastuzumab se deberá aplazar y se repetirá la valoración de dentro de un intervalo de 3 semanas. Si no mejora la FEVI, o ha disminuido aún más o se ha desarrollado una insuficiencia cardiaca congestiva clínicamente significativa, se deberá considerar ampliamente la descontinuación de trastuzumab, a menos que se estime que los beneficios para el paciente superan los riesgos. Los pacientes que desarrollan disfunción cardiaca asintomática se pueden beneficiar de un monitoreo más frecuente (por ejemplo, cada 6-8 semanas). Si el paciente muestra una disminución continua de la función ventricular izquierda; pero sigue siendo asintomático; el médico deberá considerar la descontinuacion de la terapia si no se ha observado un beneficio clínico con la terapia de trastuzumab.

No se ha estudiado prospectivamente la seguridad para continuar o reanudar HERCEPTIN® en pacientes que experimentan disfunción cardiaca. Si durante la terapia de HERCEPTIN se desarrolla insuficiencia cardiaca sintomática, se deberá tratar con los medicamentos estándar para insuficiencia cardiaca (IC). En los estudios clave, la mayoría de los pacientes que desarrollaron IC o disfunción cardiaca asintomática, mejoraron con el tratamiento estándar de IC a base de un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueador del receptor de angiotensina (BRA) y un beta bloqueador. La mayoría de los pacientes con síntomas cardiacos y evidencia de un beneficio clínico con el tratamiento de trastuzumab continuaron con él sin presentar eventos cardiacos clínicos adicionales.

Cáncer de mama metastásico (CMM): Trastuzumab y las antraciclinas no se deberán administrar concurrentemente en el ámbito de cáncer de mama metastásico.

Cáncer de mama temprano (CMT): En los pacientes con CMT, las valoraciones cardiacas, tal como se realizaron en el punto basal, se deberán repetir cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses después de la descontinuación del tratamiento, hasta 24 meses después de la última administración de trastuzumab. En los pacientes que reciben quimioterapia que contiene antraciclinas, se recomienda monitoreo adicional y se deberá realizar anualmente hasta por 5 años después de la última administración de trastuzumab; o más tiempo, si se observa una disminución continua en la FEVI.

Los pacientes con antecedentes de infarto agudo al miocardio (IAM), angina de pecho que requiere medicamento, antecedentes o presencia de ICC (NYHA II-IV), otras cardiomiopatías, arritmia cardiaca que requiere medicación, enfermedad valvular cardiaca clínicamente significativa, hipertensión no controlada adecuadamente con un medicamento estándar elegible) y derrame pericárdico hemodinámicamente efectivo se excluyeron de los estudios clínicos de trastuzumab adyuvante en cáncer de mama.

Tratamiento adyuvante: Trastuzumab y antraciclinas no se deberán administrar concurrentemente en el ámbito de tratamiento adyuvante.

Se observó un incremento en la incidencia de eventos cardiacos sintomáticos y asintomáticos cuando se administró trastuzumab IV después de quimioterapia con antraciclina en comparación con la administración de un esquema sin antraciclinas a base de docetaxel y carboplatino. La incidencia fue más pronunciada cuando se administró en forma concurrente trastuzumab IV y taxanos en comparación con subsiguiente a taxanos. Independientemente del esquema empleado, la mayoría de los eventos cardiacos sintomáticos ocurrieron durante los primeros 18 meses.

Los factores de riesgo de evento cardiaco identificados en cuatro estudios a gran escala de adyuvante incluyeron: edad avanzada (> 50 años), FEVI baja en nivel basal y en decremento (< 55%), FEVI baja antes o después del inicio del tratamiento de paclitaxel, del tratamiento de trastuzumab y del uso previo o concurrente de medicamentos antihipertensivos. En los pacientes que reciben trastuzumab después de completar quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardiaca se asoció con una dosis acumulativa más alta de antraciclina administrada antes del inicio de trastuzumab y un índice de masa corporal (IMC > 25 kg/m2) más elevado.

Tratamiento neoadyuvante-adyuvante: En los pacientes con CMT elegibles para tratamiento neoadyuvante-adyuvante, se deberá emplear con precaución trastuzumab en forma concurrente con antracicilinas y únicamente en pacientes sin pretratamiento con quimioterapia. Las máximas dosis acumulativas de los esquemas de antraciclinas en dosis bajas no deberán exceder de 180 mg/m2 (doxorubicina) o 360 mg/m2 (epirubicina).

Si los pacientes se trataron concurrentemente con antraciclinas en dosis bajas y HERCEPTIN® en el ámbito neoadyuvante, no se deberá administrar quimioterapia citotóxica adicional después de la cirugía.

La experiencia clínica en el ámbito neoadyuvante-adyuvante es limitada en pacientes mayores de 65 años de edad.

Efectos de la hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20): La información preclínica de hialuronidasa humana recombinante no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, incluidos los criterios de valoración de seguridad farmacológica.

Efectos en la capacidad de conducir o de manejar maquinaria: No se han hecho estudios para evaluar los efectos en la capacidad de conducir o de manejar maquinaria, los pacientes que experimenten síntomas relacionados a la aplicación deben ser advertidos de no manejar o utilizar maquinaria hasta que los síntomas desaparezcan completamente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La prueba positiva para HER2 es mandatoria para el comienzo de la terapia con HERCEPTIN® SC 600.

La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico que prescribe. Se debe tener precaución cuando no está disponible la información para apoyar la intercambiabilidad de HERCEPTIN® con un biocomparable determinado.

HERCEPTIN deberá ser administrado por un profesional médico calificado.

Es importante revisar la etiqueta del producto para confirmar que la formulación (HERCEPTIN IV o HERCEPTIN SC 600) que se administrará es consistente con lo que se prescribió al paciente:

Formulación:
La formulación de HERCEPTIN® SC 600 no está propuesta para administración intravenosa y únicamente deberá administrase por inyección subcutánea

Consideraciones previas a la administración: No se requiere dosis de carga.

La dosis fija recomendada de HERCEPTIN® SC es de 600 mg cada tres semanas independientemente del peso corporal del paciente. Esta dosis se deberá administrar cada tres semanas; el tiempo de aplicación de la dosis es de aproximadamente de 2 a 5 minutos.

El sitio de inyección se deberá alternar entre el muslo derecho y el izquierdo. Las inyecciones nuevas se deberán colocar por lo menos a 1 pulgada/2.5 cm del sitio anterior y nunca en áreas donde se presenta enrojecimiento, hematoma, sensibilidad, induración de la piel o en sitios con cualquier tipo de lesión. Durante el curso del tratamiento con HERCEPTIN, otros medicamentos SC se deberán inyectar preferentemente en un sitio diferente.

El intercambio del tratamiento entre la fórmula de HERCEPTIN IV y HERCEPTIN SC y viceversa utilizando los regímenes de dosis cada tres semanas (c/3 sem) se investigó en el estudio MO22982 (ver Reacciones secundarias y adversas).

Con la finalidad de evitar errores en la medicación es importante verificar en la etiqueta del producto la formulación, para asegurarse que se administra es HERCEPTIN® (trastuzumab) y no Kadcyla® (trastuzumab-emtansina).

Duración del tratamiento: En estudios clínicos, los pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) fueron tratados con trastuzumab hasta la progresión de la enfermedad. Las pacientes con cáncer de mama temprano (CMT) deben ser tratadas por un año o hasta la recurrencia de la enfermedad, lo que ocurra primero. No se recomienda extender el tratamiento en el CMT más allá de un año (consulte la sección de Estudios clínicos/de eficacia).

Dosis pérdida: Si se omite una dosis, se recomienda administrar la siguiente dosis de 600 mg (es decir, la dosis omitida) tan pronto como sea posible. El intervalo entre las dosis subsiguientes de HERCEPTIN no deberá ser menor a tres semanas.

Reducción de la dosis: No hubo reducción en la dosis de HERCEPTIN® SC durante los estudios clínicos. Las pacientes pueden continuar el tratamiento con HERCEPTIN® SC durante los periodos de mielosupresión reversible inducida por la quimioterapia, se les debe vigilar estrechamente para detectar posibles complicaciones de neutropenia durante este periodo. Deben seguirse las instrucciones específicas para reducir o mantener la dosis de quimioterapia.

Pautas posológicas especiales:

Ancianos: Los datos indican que el comportamiento farmacocinético de HERCEPTIN® SC no cambia con la edad (v. Farmacocinética en poblaciones especiales). En los ensayos clínicos, los pacientes ancianos no recibieron dosis reducidas de HERCEPTIN®.

Niños: No se ha estudiado la seguridad toxicológica y la eficacia de HERCEPTIN® SC en pacientes pediátricos. HERCEPTIN® SC no debe administrarse en población pediátrica ni menores de 18 años de edad.

Manejo y eliminación: La solución de 600 mg/5 ml está lista para su uso y no es necesario realizar una dilución.

Incompatibilidades: No se observaron incompatibilidades entre HERCEPTIN® y las jeringas de polipropileno

Desecho de medicinas no utilizadas/expiradas:
Se debe minimizar la liberación de productos farmacéuticos en el medio ambiente. Las medicinas no deben desecharse a través de aguas residuales, y se debe evitar su desecho en los residuos caseros. Utilice “sistemas de recolección” establecidos, si están disponibles en su ubicación.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se conoce ningún caso de sobredosis durante los estudios clínicos. Dosis únicas superiores a 10 mg/kg con trastuzumab IV no han sido probadas.

Se han administrado dosis únicas hasta de 960 mg con trastuzumab SC sin que hubiera reporte de efectos adversos.

PRESENTACIONES: Caja con un frasco ámpula 600 mg/5 mL para aplicación subcutánea con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacenar los frascos a 2°-8°C (Zonas climáticas OMS, I - IV). No congelar. Almacenar en su empaque original para proteger de la luz.

Los frascos no se deberán conservar más de 6 horas a temperatura ambiente (no almacenar a más de 25°C), podrá atemperarse en el tiempo antes señalado en una única ocasión. Si no se emplea, el producto deberá desecharse.

Una vez transferido del vial a la jeringa, el medicamento se debe usar de inmediato, desde un punto de vista microbiológico, puesto que el medicamento no contiene ningún conservador antimicrobiano.

Después de la transferencia de la solución a la jeringa, se recomienda reemplazar la aguja de transferencia por un tapón con rosca para jeringa para evitar el secado de la solución en la aguja y no comprometer la calidad del producto. La aguja de inyección hipodérmica debe estar conectada a la jeringa inmediatamente antes de la administración, seguido de ajuste del volumen de 5 ml.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Este medicamento deberá ser prescrito por médicos especialistas. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos. No se administre si ha sido congelado. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se agite. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. La información contenida en la presente IPP aplica sólo a HERCEPTIN® SC 600.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

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Reg. Núm. 514M2015, SSA IV

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