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PLM-Logos
Bandera México
HEMLIBRA Solución inyectable
Marca

HEMLIBRA

Sustancias

EMICIZUMAB

Forma Farmacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 30 mg/ml

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 60/0.4 mg/ml

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 105/0.7 mg/ml

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 150 mg/ml

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Emicizumab 30 mg
Vehículo cbp mL
Emicizumab 150 mg
Vehículo cbp mL
Emicizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado modificado de inmunoglobulina G4 (IgG4), con una estructura de anticuerpo biespecífico que une al factor IXa y factor X; producido por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hemlibra está indicado para la profilaxis de rutina para prevenir el sangrado o reducir la frecuencia de los episodios de sangrado en adultos y niños con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) con o sin inhibidores al factor VIII. Hemlibra puede utilizarse en todos los grupos etarios.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacodinámicas:

Mecanismo de acción:

Emicizumab vincula al factor IX activado y al factor X para simular la función del factor VIII activado ausente que se necesita para que la hemostasia sea eficaz.

Emicizumab no tiene una relación estructural ni una homología de secuencia con el factor VIII y, por tanto, no induce ni provoca el desarrollo de inhibidores directos del factor VIII.

Farmacodinamia:

La hemofilia A es un trastorno ligado al cromosoma X hereditario de la coagulación de la sangre debido a una deficiencia del FVIII funcional y produce sangrado en las articulaciones, los músculos o los órganos internos, ya sea de forma espontánea o como resultado de un traumatismo accidental o un evento quirúrgico. La terapia profiláctica con Hemlibra acorta el TTPa y aumenta la actividad del FVIII notificada (con un ensayo cromogénico con factores de coagulación de humanos). Estos dos marcadores de farmacodinámica no reflejan el verdadero efecto hemostático de emicizumab in vivo (el TTPa se acorta demasiado y la actividad del factor VIII notificada se puede sobreestimar), pero proporcionan una indicación relativa del efecto pro-coagulante de emicizumab.

Estudios clínicos/Estudios de eficacia:

La eficacia de Hemlibra para la profilaxis de rutina en pacientes con hemofilia A con o sin inhibidores se evaluó en cuatro estudios clínicos (tres estudios en adolescentes y adultos [HAVEN 3, HAVEN 1, y HAVEN 4] y un estudio pediátrico [HAVEN 2]).

Estudios clínicos en pacientes adolescentes y adultos:

HAVEN 3:

El estudio HAVEN 3 es un estudio clínico de fase III, aleatorizado, multicéntrico, abierto, realizado en 152 adultos y adolescentes del sexo masculino (≥12 años de edad y ≥ 40 kg) con hemofilia A sin inhibidores del FVIII que recibieron tratamiento previo episódico (a demanda) o profiláctico con FVIII. Los pacientes recibieron 3 mg/kg de Hemlibra por vía subcutánea una vez a la semana durante las primeras cuatro semanas, seguidos ya sea de 1.5 mg/kg una vez a la semana (Brazos A y D) o 3 mg/kg cada dos semanas (Brazo B) a partir de entonces, o ninguna profilaxis (Brazo C). Los pacientes en el Brazo C podían cambiar a Hemlibra (3 mg/kg cada dos semanas) después de completar al menos 24 semanas sin profilaxis. Para los Brazos A y B se permitió el aumento de la dosis a 3 mg/kg cada semana luego de 24 semanas, para los pacientes que experimentaran dos o más sangrados calificados (es decir, sangrados calificados y clínicamente significativos que ocurrieron en fase estable). Los pacientes del Brazo D podían aumentar la dosis después del segundo sangrado calificado. Al momento del análisis, cinco pacientes tuvieron aumento de su dosis de mantenimiento.

Ochenta y nueve pacientes tratados previamente con FVIII episódico (“a demanda”) fueron aleatorizados en una proporción de 2:2:1 para recibir Hemlibra ya sea una vez por semana (Brazo A; N = 36), cada dos semanas (Brazo B; N = 35) o ninguna profilaxis (Brazo C; N = 18), con estratificación de acuerdo con la tasa de sangrado de las 24 semanas previas (< 9 o ≥ 9). En el Brazo D se incluyeron sesenta y tres pacientes tratados previamente con profilaxis de FVIII para que recibieran Hemlibra (1.5 mg/kg una vez por semana).

El objetivo primario del estudio fue evaluar en los pacientes previamente tratados con FVIII episódico la eficacia de Hemlibra profiláctico una vez a la semana (Brazo A) o cada dos semanas (Brazo B) en comparación con ninguna profilaxis (Brazo C) con base en la cantidad de sangrados que requieren tratamiento con factores de la coagulación (Vea la Tabla 1). Otros objetivos del estudio incluyeron la evaluación de la comparación aleatorizada de los Brazos A o B y del Brazo C para determinar la eficacia de la profilaxis con Hemlibra para reducir el número de todos los sangrados, sangrados espontáneos, sangrados articulares y sangrados en articulaciones diana (vea la Tabla 2). También se evaluó la preferencia de tratamiento de los pacientes usando una encuesta de preferencia.

La eficacia de la profilaxis con Hemlibra también se comparó con el tratamiento profiláctico previo con FVIII (Brazo D) en pacientes que habían participado en un estudio no intervencional (NIS por sus siglas en inglés) antes del reclutamiento (vea la Tabla 3). Sólo se incluyeron pacientes del NIS en esta comparación porque los datos de sangrado y tratamiento se recolectaron con el mismo nivel de granularidad que se utilizó en HAVEN 3.

HAVEN 1:

El estudio HAVEN 1 fue un estudio clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto realizado con 109 varones adolescentes y adultos (≥ 12 años de edad y ≥ 40 kg) con hemofilia A con inhibidores del factor VIII que recibieron anteriormente tratamiento episódico (“a demanda”) o profiláctico con agentes de puenteo [aPCC (complejo de protrombina activada por sus siglas en inglés) y rFVIIa (FVII recombinante humano activado por sus siglas en inglés)]. En el estudio, los pacientes recibieron profilaxis con Hemlibra una vez por semana (Brazos A, C y D) –3 mg/kg una vez por semana durante 4 semanas, seguido de 1.5 mg/kg una vez por semana de ahí en adelante– o ninguna profilaxis (Brazo B). Los pacientes aleatorizados al Brazo B podían cambiar a profilaxis con Hemlibra después de completar al menos 24 semanas sin profilaxis. El ajuste de aumento de la dosis a 3 mg/kg una vez por semana se permitió después de 24 semanas de recibir profilaxis con Hemlibra para pacientes que experimentaron dos o más sangrados calificados (es decir, ≥2 sangrados espontáneos y clínicamente significativos que ocurrieron en fase estable). Durante el estudio, dos pacientes se sometieron al ajuste de aumento de la dosis de mantenimiento a 3 mg/kg una vez por semana.

Cincuenta y tres pacientes previamente tratados episódicamente (“a demanda”) con agentes de puenteo fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir profilaxis con Hemlibra (Brazo A) o ninguna profilaxis (Brazo B), estratificados por la tasa de sangrado 24 semanas previas (< 9 o ≥ 9).

Cuarenta y nueve pacientes previamente tratados profilácticamente con agentes de puenteo se incluyeron en el Brazo C para recibir profilaxis con Hemlibra. Siete pacientes previamente tratados episódicamente con agentes de puenteo (“a demanda”) que habían participado en el NIS antes de la inclusión, en pacientes que no pudieron incluirse en el estudio HAVEN 1 antes del cierre de los Brazos A y B, se incluyeron en el Brazo D para recibir profilaxis con Hemlibra.

El objetivo primario del estudio fue evaluar en pacientes tratados previamente (“a demanda”) con agentes de puenteo, el efecto del tratamiento profilactico con Hemlibra una vez por semana en comparación con ninguna profilaxis (Brazo A frente a Brazo B) sobre el numero de sangrados que requirieron tratamiento con factores de coagulación con el paso del tiempo (un mínimo de 24 semanas o fecha de interrupción) (ver la Tabla 1). Otros objetivos secundarios de la comparación aleatorizada de los Brazos A y B fueron la eficacia de la profilaxis con Hemlibra una vez por semana para reducir la cantidad de todos los sangrados, sangrados espontáneos, sangrados articulares y sangrados en articulaciones diana (ver la Tabla 4), así como la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud evaluada por los pacientes (HRQoL) y el estado de salud de los pacientes (ver las Tablas 9 y 10).

La eficacia de la profilaxis con Hemlibra una vez por semana en comparación con la profilaxis previa con agentes de puenteo también se evaluó en pacientes que habían participado en el NIS antes de la inclusión (Brazo C) (ver la Tabla 5). Solo se incluyeron a pacientes del NIS en esta comparación porque los datos de sangrado y tratamiento se recolectaron con el mismo nivel de detalle al usado en HAVEN 1.

HAVEN 4:

Hemlibra se investigó en un estudio clínico de fase III, multicéntrico, de brazo único, realizado en 41 adultos y adolescentes del sexo masculino (≥12 años de edad y ≥ 40 kg) con hemofilia A con o sin inhibidores del FVIII que previamente habían recibido tratamiento ya sea episódico (“a demanda”) o profiláctico con FVIII o agentes de puenteo. Los pacientes recibieron profilaxis con Hemlibra a 3 mg/kg una vez por semana durante cuatro semanas seguidas de 6 mg/kg cada cuatro semanas de ahí en adelante.

El objetivo primario de este estudio fue evaluar la eficacia de la profilaxis con Hemlibra para mantener un control adecuado de los sangrados, administrado cada cuatro semanas con base en los sangrados tratados (ver la Tabla 1). Otros objetivos fueron evaluar la eficacia clínica de la profilaxis con Hemlibra en todos los sangrados, sangrados espontáneos tratados, sangrados articulares tratados y sangrados en articulaciones diana tratados (vea la Tabla 7). También se evaluó la preferencia de tratamiento de los pacientes usando una encuesta de preferencia.

Resultados de eficacia adultos y adolescentes:

En la Tabla 1 se muestran los resultados de eficacia de la profilaxis con Hemlibra con respecto a la tasa de sangrados tratados.

Tabla 1. HAVEN 3, HAVEN 1 y HAVEN 4: Tasa anualizada de sangrados (sangrados tratados - objetivo primario) en profilaxis con Hemlibra en pacientes ≥ 12 años de edad con o sin inhibidores del Factor VIII

Objetivo de evaluación

HAVEN 3

HAVEN 1

HAVEN 4

Brazo C:

Sin profilaxis

(N = 18)

Brazo A:

Hemlibra 1.5 mg/kg una vez por semana

(N = 36)

Brazo B:

Hemlibra 3.0

mg/kg cada 2 semanas

(N = 35)

Brazo B:

Sin profilaxis

(N = 18)

Brazo A:

Hemlibra 1.5 mg/kg una vez por semana

(N = 35)

Hemlibra 6 mg/kg cada

4 semanas

(N = 41)

Mediana del periodo de eficacia (semanas)

24.0

29.6

31.3

24.0

29.3

25.6

Sangrados tratados

ABR

(IC del 95%) a

38.2

(22.9; 63.8)

1.5

(0.9; 2.5)

1.3

(0.8; 2.3)

23.3

(12.3; 43.9)

2.9

(1.7; 5)

2.4

(1.4; 4.3)

% de reducción en comparación con el tratamiento episódico (IC del 95%), valor p

NA

96% (92.5%;

98.0%), < 0.0001

97% (93.4%;

98.3%), < 0.0001

NA

87% (72.3%;

94.3%),

< 0.0001

NA

% de pacientes con 0 sangrados (IC del 95%)

0.0

(0.0; 18.5)

55.6

(38.1; 72.1)

60.0

(42.1; 76.1)

5.6

(0.1; 27.3)

62.9

(44.9; 78.5)

56.1

(39.7; 71.5)

% de pacientes con 0 - 3 sangrados (IC del 95%)

5.6 (0.1; 27.3)

91.7 (77.5; 98.2)

94.3 (80.8; 99.3)

11.1 (1.4; 34.7)

85.7 (69.7;

95.2)

90.2

(76.9; 97.3)

Mediana de ABR (RIQ)

40.4

(25.3; 56.7)

0

(0; 2.5)

0

(0; 1.9)

18.8

(13.0; 35.1)

0

(0; 3.7)

0

(0; 2.1)

ABR = tasa anualizada de sangrados (por sus siglas en ingles); IC = intervalo de confianza; RIQ= rango intercuartil, 25 percentil a 75 percentil; NA = No aplica.

a Con base en el modelo de regresión binomial negativo.

HAVEN 3:

En la Tabla 2 a continuación se muestran los resultados de eficacia de la profilaxis con Hemlibra en comparación con ausencia de profilaxis con respecto a la tasa de sangrados tratados, todos los sangrados, sangrados espontáneos tratados, sangrados en articulaciones tratados y sangrados en articulaciones diana tratados.

Tabla 2. HAVEN 3: Tasa anualizada de sangrados en el Brazo de profilaxis con Hemlibra en comparación con el Brazo sin profilaxis en pacientes ≥ 12 años sin inhibidores del Factor VIII

Objetivo de evaluación

Brazo C:

Sin profilaxis (N = 18)

Brazo A: Hemlibra

1.5 mg/kg una vez por semana

(N = 36)

Brazo B: Hemlibra 3 mg/kg

cada 2 semanas

(N = 35)

Sangrados tratados

ABR (IC del 95%) a

38.2 (22.9; 63.8)

1.5 (0.9; 2.5)

1.3 (0.8; 2.3)

% de reducción (IC del 95%), valor P

NA

96% (92.5%; 98.0%),

< 0.0001

97% (93.4%; 98.3%),

< 0.0001

% de pacientes con 0 sangrados (IC del 95%)

0.0 (0.0; 18.5)

55.6 (38.1; 72.1)

60.0 (42.1; 76.1)

Mediana de ABR (RIQ)

40.4 (25.3; 56.7)

0 (0; 2.5)

0 (0; 1.9)

Todos los sangrados

ABR (IC del 95%) a

47.6 (28.5; 79.6)

2.5 (1.6; 3.9)

2.6 (1.6; 4.3)

% de reducción (IC del 95%), valor P

NA

95% (90.1%; 97%),

<0.0001

94% (89.7%; 97%),

<0.0001

% de pacientes con 0 sangrados (IC del 95%)

0 (0.0:18.5)

50 (32.9; 67.1)

40 (23.9; 57.9)

Mediana de ABR (RIQ)

46.9 (26.1; 73.9)

0.6 (0; 3.9)

1.6 (0; 4.0)

Sangrados espontáneos tratados

ABR (IC del 95%) a

15.6 (7.6; 31.9)

1.0 (0.5; 1.9)

0.3 (0.1; 0.8)

% de reducción (IC del 95%), valor P

NA

94% (84.9%; 97.5%),

<0.0001

98% (94.4%; 99.4%),

<0.0001

% de pacientes con 0 sangrados (IC del 95%)

22.2 (6.4; 47.6)

66.7 (49.0; 81.4)

88.6 (73.3; 96.8)

Mediana de ABR (RIQ)

10.8 (2.1; 26.0)

0 (0; 1.3)

0 (0; 0)

Sangrados articulares tratados

ABR (IC del 95%) a

26.5 (14.67; 47.79)

1.1 (0.59; 1.89)

0.9 (0.44; 1.67)

% de reducción (IC del 95%), valor P

NA

96% (91.5%; 98.1%),

<0.0001

97% (93%; 98.5%),

<0.0001

% de pacientes con 0 sangrados (IC del 95%)

0 (0; 18.5)

58.3 (40.8; 74.5)

74.3 (56.7; 87.5)

Mediana de ABR (RIQ)

21.3 (14.5; 41.3)

0 (0; 1.9)

0 (0; 1.3)

Sangrados articulares diana tratados

ABR (IC del 95%) a

13.0 (5.2; 32.3)

0.6 (0.3; 1.4)

0.7 (0.3; 1.6)

% de reducción (IC del 95%), valor p

NA

95% (85.7%; 98.4%),

<0.0001

95% (85.3%; 98.2%),

<0.0001

% de pacientes con 0 sangrados (IC del 95%)

27.8 (9.7; 53.5)

69.4 (51.9; 83.7)

77.1 (59.9; 89.6)

Mediana de ABR (RIQ)

12.8 (0; 39.1)

0 (0; 1.4)

0 (0; 0)

ABR = tasa anualizada de sangrados; IC = intervalo de confianza; RIQ = rango intercuartil, 25 percentil a 75 percentil; NA = No aplica.

a Con base en el modelo de regresión binomial negativo.

En el análisis intra-paciente del estudio clínico HAVEN 3, la profilaxis con Hemlibra produjo una reducción estadísticamente significativa (p < 0.0001) (68%) en la tasa de sangrados para los sangrados tratados en comparación con la profilaxis previa con FVIII recabada en el NIS previo al reclutamiento (vea la Tabla 3).

Tabla 3. HAVEN 3: Comparación intra-paciente de la tasa anualizada de sangrados (sangrados tratados) en profilaxis con Hemlibra en comparación con la profilaxis previa con FVIII

Objetivo de evaluación

Brazo DNIS:

Profilaxis previa con FVIII

(N = 48)

Brazo D:

HEMLIBRA 1.5 mg/kg una vez por semana

(N = 48)

Mediana del periodo de eficacia (semanas)

30.1

33.7

Sangrados tratados

ABR (IC del 95%)a

4.8 (3.2; 7.1)

1.5 (1; 2.3)

% de reducción (IC del 95%), valor P

68% (48.6%; 80.5%), <0.0001

% de pacientes con cero sangrados (IC del 95%)

39.6 (25.8; 54.7)

54.2 (39.2; 68.6)

Mediana de ABR (RIQ)

1.8 (0; 7.6)

0 (0; 2.1)

ABR= tasa anualizada de sangrados; IC= intervalo de confianza; RIQ=rango intercuartil, 25 percentil a 75 percentil.

a Con base en el modelo de regresión binomial negativo.

HAVEN 1:

En la Tabla 4 se muestran los resultados de eficacia de la profilaxis con Hemlibra en comparación sin profilaxis con respecto a la tasa de sangrados tratados, todos los sangrados, sangrados espontáneos tratados, sangrados en articulaciones tratados y sangrados en articulaciones diana tratados.

Tabla 4. HAVEN 1: Tasa anualizada de sangrados en el Brazo de profilaxis con Hemlibra en comparación con el Brazo sin profilaxis en pacientes ≥ 12 años con inhibidores del Factor VIII

Objetivo de evaluación

Brazo B: Sin Profilaxis

Brazo A: Hemlibra 1.5 mg/kg

una vez por semana

n = 18

n = 35

Sangrados tratados

ABR (IC del 95%)

23.3 (12.33; 43.89)

2.9 (1.69; 5.02)

% de reducción (IC del 95%), valor p

87% (72.3%; 94.3%), <0.0001

% de pacientes con 0 sangrados (IC del 95%)

5.6 (0.1; 27.3)

62.9 (44.9; 78.5)

Mediana de ABR (RIQ)

18.8 (12.97;35.08)

0 (0; 3.73)

Todos los eventos hemorrágicos

ABR (IC del 95%)

28.3 (16.79; 47.76)

5.5 (3.58; 8.60)

% de reducción (IC del 95%), valor p

80% (62.5%; 89.8%), <0.0001

% de pacientes con 0 sangrados (IC del 95%)

5.6 (0.1; 27.3)

37.1 (21.5; 55.1)

Mediana de ABR (RIQ)

30.2 (18.3; 39.4)

2 (0; 9.9)

Sangrados espontáneos tratados

ABR (IC del 95%)

16.8 (9.94; 28.30)

1.3 (0.73; 2.19)

% de reducción (IC del 95%), valor p

92% (84.6%; 96.3%), <0.0001

% de pacientes con 0 sangrados (IC del 95%)

11.1 (1.4; 34.7)

68.6 (50.7; 83.1)

Mediana de ABR (RIQ)

15.2 (6.6; 30.4)

0 (0; 3.3)

Sangrados articulares tratados

ABR (IC del 95%)

6.7 (1.99; 22.42)

0.8 (0.26; 2.20)

% de reducción (IC del 95%), valor p

89% (48%; 97.5%), 0.0050

% de pacientes con 0 sangrados (IC del 95%)

50.0 (26.0; 74.0)

85.7 (69.7; 95.2)

Mediana de ABR (RIQ)

1 (0; 14.4)

0 (0; 0)

Sangrados en articulaciones diana tratados

ABR (IC del 95%)

3.0 (0.96; 9.13)

0.1 (0.03; 0.58)

% de reducción (IC del 95%), valor p

95% (77.3%; 99.1%), 0.0002

% de pacientes con 0 sangrados (IC del 95%)

50.0 (26.0; 74.0)

94.3 (80.8; 99.3)

Mediana de ABR (RIQ)

1 (0; 6.5)

0 (0; 0)

La razón de tasas y el intervalo de confianza se obtienen del modelo de regresión binominal negativo NBR y el valor p proviene de la prueba de Wald estratificada y compara la tasa anual de sangrado entre brazos específicos.

Brazo B: incluye solo el periodo sin profilaxis.

Definiciones de sangrados adaptados según los criterios de ISTH.

Sangrados tratados = sangrados tratados con agentes de puenteo.

Todos los sangrados = sangrados tratados y no tratados con agentes de puenteo.

Incluye los datos antes del ajuste en aumento solamente, para pacientes cuya dosis se ajusta en aumento.

Los pacientes expuestos a emicizumab iniciaron con dosis de carga de 3 mg/kg/semana durante 4 semanas.

ABR = tasa anualizada de sangrados (por sus siglas en ingles); IC = intervalo de confianza; RIQ = rango intercuartil, 25 percentil a 75 percentil.

Se llevaron a cabo análisis adicionales para el estudio clínico HAVEN 1 para evaluar el control a largo plazo de los sangrados en profilaxis con Hemlibra usando intervalos de tratamiento de 12 semanas hasta la semana 72. Cuando se evaluó la ABR para sangrados tratados en intervalos de 12 semanas, las ABR promedio disminuyeron con el paso del tiempo y la mejora se mantuvo hasta la semana 72, mientras que la mediana permaneció sistemáticamente en cero (vea la Tabla 5). Estos datos demuestran la eficacia a largo plazo de la profilaxis con Hemlibra. En la Tabla 5 se muestran la media y la mediana calculadas de las ABR para los sangrados tratados.

Tabla 5. HAVEN 1: Tasa anualizada de sangrados en profilaxis con Hemlibra por intervalos de 12 semanas en pacientes ≥12 años de edad con inhibidores del Factor VIII

Intervalo de tiempo a partir del inicio del tratamiento con Hemlibra (semanas)

1 – 12

(N = 109)

13 – 24

(N = 108)

25 – 36

(N = 93)

37 – 48

(N = 93)

49 – 60

(N = 57)

61 – 72

(N = 42)

Sangrados tratados

Media de ABR (IC del 95%)

3.9

(1.1, 10.2)

2.2

(0, 7.6)

0.9

(0, 5.5)

0.4

(0, 4.4)

0.5

(0, 4.7)

0.6

(0, 4.9)

Mediana de ABR (RIQ)

0

(0; 4.4)

0

(0; 0)

0

(0; 0)

0

(0; 0)

0

(0; 0)

0

(0; 0)

En el análisis intra-pacientes del estudio clínico HAVEN 1, la profilaxis con Hemlibra produjo una reducción estadísticamente significativa (p = 0.0003) (79%) en la tasa de sangrados para los sangrados tratados en comparación con la profilaxis previa con agentes de puenteo recabada en el NIS previo al reclutamiento (vea la Tabla 6).

Tabla 6. HAVEN 1: Comparación intra-paciente de la tasa anualizada de sangrados (sangrados tratados) con Hemlibra en profilaxis en comparación con la profilaxis previa con agentes de puenteo

Objetivo de evaluación

Brazo CNIS: Profilaxis con agente de puenteo previo

Brazo C: Hemlibra 1.5 mg/kg una vez por semana

N=24

N=24

Mediana del periodo de eficacia (semanas)

32.1

30.1

Sangrados tratados

ABR (IC del 95%)

15.7 (11.08; 22.29)

3.3 (1.33; 8.08)

% de reducción

(IC del 95%), valor p

79%

(51.4%; 91.1%), 0.0003

% de pacientes con 0 sangrados

(IC del 95%)

12.5 (2.7; 32.4)

70.8 (48.9; 87.4)

Mediana de ABR (RIQ)

12.0 (5.73; 24.22)

0.0 (0.00; 2.23)

Intervalo de confianza se obtienen del modelo de regresión binominal negativo NBR y el valor p proviene de la prueba de Wald estratificada y compara la tasa anual de sangrado entre brazos específicos.

Datos comparativos entre pacientes del estudio no intervencional (NIS) BH29768.

Sólo se incluye a pacientes que participaron en el NIS BH29768 y en el estudio BH29884.

Incluye los datos antes del ajuste en aumento solamente, para pacientes cuya dosis se ajusta en aumento. Sangrados tratados: sangrados tratados con agentes de puenteo.

Definiciones de sangrados adaptados según los criterios de ISTH.

ABR = tasa anualizada de sangrados; IC = intervalo de confianza; RIQ=rango intercuartil , 25 percentil a 75 percentil.

HAVEN 4:

Los resultados de eficacia para el estudio clínico HAVEN 4 se resumen a continuación. Se evaluaron cuarenta y un pacientes ≥12 años de edad para determinar la eficacia con una mediana de tiempo de observación de 25.6 semanas (rango: 24.1 – 29.4 semanas). En la Tabla 7 se muestran los resultados de eficacia de la profilaxis con Hemlibra cada cuatro semanas con respecto a la tasa de sangrados tratados, todos los sangrados, sangrados espontáneos tratados, sangrados articulares tratados y sangrados en articulaciones diana tratados.

Tabla 7. HAVEN 4: Tasa anualizada de sangrados en profilaxis con Hemlibra en pacientes ≥ 12 años de edad con o sin inhibidores del factor VIII

Hemlibra 6 mg/kg c/4 sem.

Onbejtivos de evaluación

aABR

(IC del 95%)

bMediana de ABR (RIQ)

% con cero sangrados (IC del 95%)

N =

41

41

41

Sangrados tratados

2.4 (1.4; 4.3)

0 (0; 2.1)

56.1

(39.7; 71.5)

Todos los sangrados

4.5 (3.1; 6.6)

(0; 5.9)

29.3

(16.1; 45.5)

Sangrados espontáneos tratados

0.6 (0.3, 1.5)

0 (0; 0)

82.9

(67.9; 92.8)

Sangrados articulares tratados

1.7 (0.8; 3.7)

0 (0; 1.9)

70.7

(54.5; 83.9)

Sangrados en articulaciones diana tratados

1.0 (0.3; 3.3)

0 (0; 0)

85.4

(70.8; 94.4)

a Calculado con el modelo de regresión binominal negativo (NBR).

b ABR calculado.

Definiciones de sangrados adaptadas según los criterios de ISTH. Sangrados tratados: sangrados tratados con FVIII o rFVIIa.

Todos los sangrados: sangrados tratados y no tratados con FVIII o rFVIIa.

Los pacientes expuestos a Hemlibra iniciaron con una dosis de carga de 3 mg/kg/semana durante 4 semanas.

ABR= tasa anualizada de sangrados; IC= intervalo de confianza; RIQ=rango intercuartil, 25 percentil al 75 percentil; Q4W = profilaxis una vez cada cuatro semanas.

Resultados de medidas relacionadas con la salud en adultos y adolescentes:

Los estudios clínicos HAVEN en adultos y adolescentes evaluaron los resultados notificados por el paciente en diversas mediciones. El cuestionario de la calidad de vida específico para la hemofilia (Haem-A-QoL) para adultos (> 18 años) y su versión para adolescentes (Haemo-QoL-SF, para 8 a <18 años) evaluó la calidad de vida relacionada con la hemofilia en pacientes. Para la Haem-A-QoL y Haemo-QoL-SF, la Puntuación de Salud Física (es decir, inflamaciones dolorosas, presencia de dolor articular, dolor con el movimiento, dificultad para caminar grandes distancias y necesitar más tiempo para labores cotidianas) y la Puntuación total (resumen de todas las puntuaciones) fueron objetivos de interés definidos en el protocolo. Para medir el cambio en el estado de salud, se examinaron la puntuación del índice de utilidad (IUS) y la escala visual análoga (EVA) del cuestionario de cinco niveles y cinco dimensiones de EuroQoL (EQ-5D-5L).

En HAVEN 3 y 4, se utilizó una evaluación de la preferencia de los pacientes por un tratamiento, la encuesta de preferencia de emicizumab (EmiPref).

Resultados relacionados con la salud en adultos y adolescentes:

HAVEN 1 Resultados relacionados con la calidad de vida:

En HAVEN 1, la calidad de vida relacionada con la salud evaluada por los pacientes paciente (HRQoL) en pacientes ≥ 18 años de edad fue evaluada en la semana 25 con base en el cuestionario Haem-A- QoL) para adultos (vea la Tabla 8). El cuestionario Haem-A-QoL es una medida válida y confiable de la HRQoL.

Tabla 8. HAVEN 1: Cambio en la puntuación de salud física Haem-A-QoL en profilaxis con Hemlibra en comparación con ausencia de profilaxis en pacientes (≥18 años de edad) con inhibidores del factor VIII a las 25 semanas

Haem-A-QoL a la semana 25

Brazo B: Sin Profilaxis

Brazo A: Hemlibra 1.5 mg/kg una vez por semana

(N=16)

(N=31)

Puntuación total (rango 0-100)

n

14a

25a

Promedio ajustado

43.21

29.2

Diferencia en la media ajustada (IC del 95%)

14.01 (5.56, 22.45)

Valor p

0.0019

Salud física (rango 0-100)

n

14a

25a

Promedio ajustado

54.17

32.61

Diferencia en la media ajustada (IC del 95%)

21.55 (7.89, 35.22)

Valor p

0.0029

Brazo B: incluye el periodo sin profilaxis.

Incluye los datos antes del ajuste en aumento solamente, para pacientes cuya dosis se ajusta en aumento.

Los pacientes expuestos a emicizumab iniciaron con una dosis de carga de 3 mg/kg/semana durante 4 semanas. Las puntuaciones más bajas son el reflejo de una mejor HRQoL.

Diferencia clínicamente significativa: Puntuación total: 7 puntos; salud física: 10 puntos.

a Sólo pacientes ≥18 años de edad completaron el cuestionario Haem-A-QoL.

HAVEN 1 Resultados relacionados con la salud:

HAVEN 1, el estado de salud de los pacientes se evaluó según EQ-5D-5L. El cuestionario EQ-5D-5L es una medida válida y fiable del estado de salud (vea la Tabla 9).

Tabla 9. HAVEN 1: Puntuaciones del cuestionario EQ-5D-5L en la semana 25

Puntuaciones EQ-5D-5L a la semana 25

Brazo B: Sin Profilaxis

Brazo A: Hemlibra 1.5 mg/kg una vez por semana

N=18

N=35

Escala visual analóga (EVA)

n

16

29

Promedio ajustado

74.36

84.08

Diferencia en la media ajustada (IC del 95%)

-9.72 (-17.62, -1.82)

Valor p

0.0171

Puntuación de utilidad del índice

n

16

29

Promedio ajustado

0.65

0.81

Diferencia en la media ajustada (IC del 95%)

-0.16 (-0.25, -0.07)

Valor p

0.0014

Brazo B: incluye el periodo sin profilaxis.

Incluye los datos antes del ajuste en aumento solamente, para pacientes cuya dosis se ajusta en aumento.

Los pacientes expuestos a emicizumab iniciaron con una dosis de carga de 3 mg/kg/semana durante 4 semanas. Las puntuaciones más altas indican una mejor calidad de vida.

Diferencia clínicamente significativa: EVA: 7 puntos; puntuación de utilidad del índice: 0.07 puntos.

Preferencia de los pacientes en HAVEN 3 y 4:

En HAVEN 3 y HAVEN 4, los pacientes que recibieron Hemlibra (una vez por semana, cada dos semanas o cada cuatro semanas) notificaron si preferían Hemlibra subcutáneo, su tratamiento IV previo o si no tenían ninguna preferencia en la semana 17. De los pacientes en HAVEN 3 que respondieron el cuestionario de preferencia, 89 de 95 pacientes (93.7%) notificaron que preferían Hemlibra a su tratamiento IV previo, y específicamente 45 de 46 pacientes (97.8%) prefirieron Hemlibra a su tratamiento profiláctico previo con FVIII. En HAVEN 4, los 41 pacientes (100%) respondieron el cuestionario de preferencia y notificaron que preferían Hemlibra a su tratamiento IV previo.

En los estudios HAVEN 3 y 4, las dos razones que los pacientes indicaron con mayor frecuencia como las más importantes para mostrar preferencia por Hemlibra fueron que la vía de administración era más fácil y la frecuencia de los tratamientos era menor.

Estudios clínicos en pacientes pediátricos:

HAVEN 2 (análisis interino):

Se evaluó la profilaxis con Hemlibra una vez por semana en un estudio clínico de un solo brazo, multicéntrico, abierto en pacientes pediátricos (< 12 años de edad o de 12 a 17 años de edad con un peso <40 kg) con hemofilia A con inhibidores al factor VIII. Los pacientes recibieron profilaxis con Hemlibra 3 mg/kg una vez por semana durante las primeras cuatro semanas seguido de 1.5 mg/kg una vez por semana de ahí en adelante.

El estudio evaluó la farmacocinética, la seguridad y la eficacia, incluida la eficacia de la profilaxis con Hemlibra una vez por semana, en comparación con el tratamiento previo con agentes de puenteo episódicos y como profilaxis en pacientes que habían participado en el NIS antes de la inclusión (comparación intra-paciente).

HAVEN 2 Resultados de eficacia (análisis intermedio):

En el momento del análisis intermedio, la eficacia se evaluó en 59 pacientes pediátricos de < 12 años de edad que habían estado recibiendo profilaxis con Hemlibra cada semana durante al menos 12 semanas, entre esos pacientes se incluían 38 pacientes de 6 a < 12 años de edad; 17 pacientes de 2 a < 6 años de edad y cuatro pacientes < 2 años. La tasa de sangrado anualizada y el porcentaje de pacientes sin sangrados se calcularon para 59 pacientes (vea la Tabla 10). La mediana del tiempo de observación para estos pacientes fue de 29.6 semanas (rango: 18.4 – 63).

Tabla 10. HAVEN 2: Tasa anualizada de sangrados en profilaxis con Hemlibra en pacientes pediátricos < 12 años de edad (análisis intermedio)

1.5 mg/kg de Hemlibra una vez por semana

Objetivo de evaluación

aABR*

(IC del 95%)

cMediana de ABR (RIQ)

% con cero sangrados

(IC del 95%)

bN=

59

59

59

Sangrados tratados

0.3 (0.1; 0.5)

0 (0; 0)

86.4 (75; 94)

Todos los sangrados

3.8 (2.2; 6.5)

0 (0; 3.4)

55.9 (42.4; 68.8)

Sangrados espontáneos tratados

0 (0; 0.2)

0 (0; 0)

98.3 (90.9; 100)

Sangrados articulares tratados

0.2 (0.1; 0.4)

0 (0; 0)

89.8 (79.2; 96.2)

Sangrados articulaciones diana tratados

0.1 (0; 0.7)

0 (0; 0)

96.6 (88.3; 99.6)

a Calculado con el modelo de regresión binominal negativo (NBR).

b Datos de eficacia de pacientes tratados de <12 años de edad que habían estado en el HAVEN 2 por al menos 12 semanas (n=59), ya que el estudio tenía como objetivo principal investigar el efecto del tratamiento con base en la edad.

c ABR calculada.

Definiciones de sangrados adaptadas según los criterios de ISTH. Sangrados tratados: sangrados tratados con agentes de puenteo.

Todos los sangrados: sangrados tratados y no tratados con agentes de puenteo.

Los pacientes expuestos a emicizumab iniciaron con una dosis de carga de 3 mg/kg/semana durante 4 semanas. ABR= tasa anualizada de sangrados; IC= intervalo de confianza; IQR=rango intercuartil, 25 percentil a 75 percentil.

En el análisis intermedio intra-paciente, la profilaxis con Hemlibra una vez por semana resultó en una reducción clínicamente significativa (98%) en la tasa de sangrados tratados en 18 pacientes pediátricos que tuvieron por lo menos 12 semanas de profilaxis con Hemlibra en comparación con la tasa de sangrados recolectada en el NIS antes del reclutamiento (vea Tabla 11).

Tabla 11. HAVEN 2: Comparación intra-paciente de la tasa anualizada de sangrados (sangrados tratados) en profilaxis con Hemlibra en comparación con la profilaxis previa con agentes de puenteo (pacientes NIS)

Objetivo de evaluación

Tratamiento previo con agentes de puenteo

Hemlibra

1.5 mg/kg una vez por semana

N=18

N=18

Sangrados tratados

ABR (IC del 95%)

19.8 (15.3; 25.7)

0.4 (0.15; 0.88)

% de reducción

(IC del 95%)

98% (95.7%; 99.2%)

% de pacientes con 0 sangrados (IC del 95%)

5.6 (0.1; 27.3)

77.8 (52.4; 93.6)

Mediana de ABR (RIQ)

16.2 (11.49; 25.78)

0.0 (0.00;0.00)

Intervalo de confianza se obtienen del modelo de regresión binominal negativo (NBR). Datos comparativos entre pacientes del NIS.

Sólo se incluye a los pacientes <12 años de edad que participaron en el NIS y en el estudio HAVEN por al menos 12 semanas.

Sangrados tratados: sangrados tratados con agentes de puenteo. Definiciones de sangrados adaptadas según los criterios de ISTH.

ABR=tasa anualizada de sangrados; IC=intervalo de confianza; RR=razón de tasas.

Nota: Quince de 18 pacientes recibieron profilaxis previa con agentes de puenteo; 3 pacientes recibieron agentes de puenteo episódicos previos.

Resultados relacionados con la salud en pacientes pediátricos:

Resultados relacionados con la salud de HAVEN 2:

En HAVEN 2, se evaluó la HRQoL de los pacientes de ≥ 8 a < 12 años en la semana 25, con base en el cuestionario Haemo-QoL-SF para niños. El cuestionario Haemo-QoL-SF es una medida válida y confiable de la HRQoL (vea la Tabla 12).

Tabla 12. HAVEN 2: Cambio a partir del basal a la semana 25 en Haemo-QoL-SF en la puntuación de salud física de los pacientes (≥ 8 a < 12 años) luego del tratamiento con Hemlibra en profilaxis

Haemo-QoL-SF

Puntuación de salud física (rango de la puntuación de 0 a 100)a

Media de la puntuación basal

(IC del 95%) (n = 18)

29.5 (16.4 – 42.7)

Media del cambio a partir del punto basal (IC del 95%) (n = 15)

-21.7 (-37.1 - -6.3)

a Las puntuaciones menores (las puntuaciones de cambio negativas) reflejan un mejor funcionamiento.

En HAVEN 2, también se evaluó la HRQoL para pacientes < 12 años en la semana 25 con base en el InhibQoL adaptado con aspectos del cuestionario de la carga para el cuidador contestado por los cuidadores. El cuestionario InhibQoL adaptado es una medida válida y confiable de la HRQoL (vea la Tabla 13).

Tabla 13. HAVEN 2: Cambio a partir del basal a la semana 25 en la puntuación de salud física notificada por el cuidador de los pacientes (< 12 años) después del tratamiento en profilaxis con Hemlibra

InhibQoL adaptado que incluye aspectos de la carga para el cuidador

Puntuación de la salud física (rango de 0 a 100)a

Media de la puntuación basal

(IC del 95%) (n = 54)

37.2 (31.5 – 42.8)

Media del cambio a partir del basal

(IC del 95%) (n = 43)

-32.4 (-38.6 – -26.2)

relación con la puntuación del inhibidor (rango de 0 a 100) a

Media de la puntuación basal

(IC del 95%) (n=54)

57.7 (53.3 – 62.1)

Media del cambio a partir del basal

(IC del 95%) (n=43)

-24.6 (-30.1 – -19.1)

Puntuación percibida del tratamiento (rango de 0 a 100) a

Media de la puntuación basal

(IC del 95%) (n=54)

44.5 (40.4 – 48.6)

Media del cambio a partir del basal

(IC del 95%=) (n=43)

-16.9 (-23.1 – -10.6)

a Las puntuaciones menores (las puntuaciones de cambio negativas) reflejan un mejor funcionamiento.

Cirugías y procedimientos en los estudios clínicos HAVEN:

Se tiene experiencia limitada con el uso de agentes de puenteo o FVIII durante las cirugías y procedimientos en los pacientes que reciben profilaxis con Hemlibra. El investigador determinó el uso de agentes de puenteo o FVIII durante cirugías y procedimientos.

Inmunogenicidad:

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de presentar una respuesta inmunitaria en pacientes tratados con Hemlibra. En los estudios clínicos de fase III combinados, < 5% de los pacientes resultaron positivos a los anticuerpos antifármaco (ADA) y < 1% de los pacientes desarrollaron ADA con potencial neutralizante (basado en la farmacocinética en declive). La presencia de los ADAs se puede asociar con la pérdida de eficacia; un paciente que desarrolló ADA con potencial neutralizante experimentó la pérdida de la eficacia tras 5 semanas de tratamiento y suspendió el tratamiento con emicizumab. Se observó un perfil de seguridad similar en los pacientes con o sin ADA. Los pacientes que resultaron positivos a los ADA no experimentaron hipersensibilidad/anafilaxia o cambios de los niveles de FIX o FX endógenos y no hubo una tendencia hacia el incremento de la frecuencia y severidad de las reacciones en el sitio de inyección después de que los pacientes resultaron positivos a ADA.

Los datos reflejan la cantidad de pacientes cuyos resultados se consideraron positivos para anticuerpos anti-emicizumab mediante un ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA, por sus siglas en inglés). Los resultados de los ensayos de inmunogenicidad pueden verse influenciados por varios factores, incluida la sensibilidad y la especificidad del ensayo, el manejo de la muestra, la periodicidad de la recolección de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación entre la incidencia de anticuerpos contra emicizumab con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

Propiedades Farmacocinéticas:

La farmacocinética de emicizumab se determinó con un análisis no compartimental en sujetos sanos y utilizando un análisis farmacocinético poblacional en una base de datos compuesta de 389 pacientes con hemofilia A.

Absorción:

Tras la administración subcutánea en los pacientes con hemofilia A, la vida media de la absorción fue de 1.6 días.

Luego de varias administraciones subcutáneas de 3 mg/kg una vez por semana durante las 4 primeras semanas en pacientes con hemofilia A, la media de las concentraciones plasmáticas valle de emicizumab alcanzó 52.6±13.6 μg/mL en la semana 5. Las concentraciones plasmáticas mínimas sostenidas promedio en fase estable fueron 51.1 μg/mL, 46.7 μg/mL y 38.3 μg/mL con las dosis de mantenimiento recomendadas de 1.5 mg/kg una vez a la semana, 3 mg/kg cada dos semanas o 6 mg/kg cada 4 semanas, respectivamente (Figura 1, Tabla 14).

Figura 1. Concentraciones valle promedio (± IC del 95%) de emicizumab para las dosis de mantenimiento.

La media (±DE) de Cvalle, Cmáx e índice de Cmáx/Cvalle en fase estable para las dosis de mantenimiento recomendadas de 1.5 mg/kg una vez a la semana, 3 mg/kg cada dos semanas o 6 mg/kg cada cuatro semanas como se muestra en la Tabla 14.

Tabla 14. Concentraciones promedio (± DE) de Emicizumab en fase estable

Dosis de mantenimiento

Parámetros

1.5 mg/kg c/sem.

3 mg/kg c/2 sem.

6 mg/kg c/4 sem.

Cmáx, fe (μg/mL)

55.1±15.9

58.3±16.4

67.0±17.7

Cprom, fe (μg/mL)

53.7 ±15.6

53.7 ±15.6

53.7 ±15.6

Cvalle, fe (μg/mL)

51.2±15.2

46.9±14.8

38.5±14.2

Índice de Cmáx/Cvalle

1.08±0.03

1.26±0.12

1.85±0.47

Cmáx, fe = concentración promedio en fase estable; Cmáx, fe = concentración plasmática máxima en fase estable; Cvalle, fe= concentración valle en fase estable; c/sem. = una vez a la semana; c/2 sem. = cada 2 semanas; c/4 sem. = cada 4 semanas. Parámetros farmacocinéticos derivados del modelo PK de población.

Se observaron perfiles PK similares luego de la dosificación una vez por semana (3 mg/kg/semana durante 4 semanas seguidos de 1.5 mg/kg/semana) en adultos/adolescentes (≥ 12 años) y niños (< 12 años) (vea la Figura 2).

Figura 2. Perfiles de la concentración plasmática promedio de Emicizumab en función del tiempo de los pacientes ≥12 años (estudios HAVEN 1 y HAVEN 3) en comparación con los pacientes <12 años (estudio HAVEN 2)

En sujetos sanos, la biodisponibilidad absoluta después de la administración subcutánea de 1 mg/kg fue entre el 80.4% y el 93.1%, según el lugar de la inyección. Se observaron perfiles de farmacocinética similares después de la administración subcutánea en el abdomen, la parte superior del brazo y el muslo. Emicizumab se puede administrar indistintamente en estos lugares anatómicos (vea la sección Dosis y vía de administración).

Distribución:

Tras una dosis única intravenosa de 0.25 mg/kg de emicizumab en sujetos sanos, el volumen de distribución en fase estable fue de 106 mL/kg (es decir, 7.4 L para un adulto de 70 kg). Emicizumab no está destinado para uso intravenoso (vea la sección Dosis y vía de administración).

El volumen de distribución aparente (V/F), estimado a partir del análisis poblacional de PK, en pacientes con hemofilia A tras varias dosis subcutáneas de emicizumab fue de 10.4 L.

Metabolismo:

El metabolismo de emicizumab no se ha estudiado de forma directa. Los anticuerpos IgG se catabolizan principalmente mediante la proteólisis lisosomal y luego el cuerpo los elimina o los reutiliza.

Eliminación:

Después de la administración intravenosa de 0.25 mg/kg en sujetos sanos, la depuración total de emicizumab fue de 3.26 mL/kg/día (p. ej. 0.228 L/d para un adulto de 70 kg) y la media de la vida media terminal fue de 26.7 días.

Tras la inyección subcutánea única en sujetos sanos, la vida media de eliminación fue aproximadamente de 4 a 5 semanas.

Tras varias inyecciones subcutáneas en pacientes con hemofilia A, la depuración aparente fue de 0.272 L/día y la vida media de eliminación aparente fue de 26.8 días.

Linealidad de la dosis:

Emicizumab exhibió una farmacocinética proporcional a la dosis en pacientes con hemofilia A en un rango de dosis de 0.3 a 6 mg/kg una vez por semana tras la administración subcutánea.

Farmacocinética en Poblaciones Especiales:

Insuficiencia renal:

No se ha llevado a cabo ningún estudio especializado en el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de emicizumab. La mayoría de los pacientes con hemofilia A en el análisis farmacocinético de población tuvo una función renal normal (N = 332; depuración de creatinina [CLcr] ≥ 90 mL/min) o disfunción renal leve (N = 27; CLcr de 60-89 mL/min). Únicamente 2 pacientes tuvieron insuficiencia renal moderada (CLcr de 30-59 mL/min). Ningún paciente tuvo insuficiencia renal grave. La insuficiencia renal leve o moderada no pareció tener un impacto en la farmacocinética de emicizumab (vea la sección Dosis y vía de administración-Instrucciones especiales de dosificación).

No se ha estudiado específicamente la seguridad y la eficacia de Hemlibra en pacientes con insuficiencia renal. Existen pocos datos disponibles sobre el uso de Hemlibra en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. No hay datos disponibles sobre el uso de Hemlibra en pacientes con insuficiencia renal grave. Hemlibra es un anticuerpo monoclonal y se depura mediante el catabolismo más que por excreción renal, y no se espera que se necesite un cambio en la dosis para pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática:

No se ha llevado a cabo ningún estudio especializado en el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de emicizumab. La mayoría de los pacientes con hemofilia A en el análisis poblacional de farmacocinética tuvo una función hepática normal (bilirrubina y AST ≤ LSN, N=300) o insuficiencia hepática leve (bilirrubina ≤ LSN y AST > LSN o bilirrubina < 1.0 a 1.5 veces el LSN y cualquier AST, N=51). Sólo 6 pacientes tuvieron insuficiencia hepática moderada (1.5 × LSN < bilirrubina ≤ 3 × LSN y cualquier AST). La insuficiencia hepática leve o moderada no afectó la farmacocinética de emicizumab (vea también la sección Dosis y vía de administración-Instrucciones especiales de dosificación). La insuficiencia hepática se definió mediante los criterios para disfunción hepática del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés).

No se ha estudiado específicamente la seguridad y la eficacia de Hemlibra en pacientes con insuficiencia hepática. En los estudios clínicos se incluyeron a pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada. No hay datos disponibles sobre el uso de Hemlibra en pacientes con insuficiencia hepática grave. Hemlibra es un anticuerpo monoclonal y se depura mediante el catabolismo y no por metabolismo hepático, y no se espera que se necesite un cambio en la dosis de pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes pediátricos:

Se han establecido la seguridad y eficacia de Hemlibra en pacientes pediátricos. El uso de Hemlibra en pacientes pediátricos con hemofilia A (con y sin inhibidores del FVIII) está respaldado por dos estudios aleatorizados (HAVEN 3 y HAVEN 1) y dos estudios de Brazo único (HAVEN 4 y HAVEN 2).

Estos cuatro estudios clínicos incluyeron un total de 107 pacientes pediátricos en los siguientes grupos etarios: 47 adolescentes (12 años a < 18 años), 55 niños (2 años a < 12 años) y 5 lactantes (1 mes a < 2 años) (vea la sección Farmacocinética y farmacodinamia-Estudios clínicos/Estudios de eficacia). Los resultados de seguridad y eficacia son consistentes con aquellos observados en adultos (vea la sección Dosis y vía de administración-Instrucciones especiales de dosificación).

Las concentraciones valle plasmáticas en fase estable de emicizumab fueron similares en pacientes adultos y pediátricos en dosis equivalentes basadas en el peso.

El efecto de la edad sobre la farmacocinética de emicizumab se evaluó en un análisis poblacional de farmacocinética que incluyó 5 lactantes (≥1 mes a < 2 años), 55 niños (≥2 años a < 12 años) y 50 adolescentes (de 12 a < 18 años) con hemofilia A. La edad no afectó la farmacocinética de emicizumab en pacientes pediátricos (vea la sección Dosis y vía de administración-Instrucciones especiales de dosificación).

Pacientes geriátricos:

La seguridad y eficacia de Hemlibra no se ha analizado de manera específica en una población geriátrica.

El efecto de la edad sobre la farmacocinética de emicizumab se evaluó en un análisis poblacional de farmacocinética que incluyó a 13 pacientes de 65 años de edad y mayores (ningún paciente era mayor a 77 años de edad). La biodisponibilidad relativa disminuyó con la edad mayor, pero no se observaron diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética de emicizumab entre pacientes <65 años y pacientes ≥ 65 años.

Raza:

Los análisis poblacionales de farmacocinética en pacientes con hemofilia A mostraron que la raza no afectó la farmacocinética de emicizumab.

CONTRAINDICACIONES: Hemlibra está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a emicizumab o a cualquiera de sus excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Hombres y Mujeres con Potencial Reproductivo:

Fertilidad:
Vea la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad-Alteración de la fertilidad.

Prueba de embarazo: No se cuenta con información.

Anticoncepción: Las mujeres con capacidad de concebir que reciben Hemlibra deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y por lo menos 6 meses después de finalizar el tratamiento con Hemlibra (vea la sección Propiedades farmacocinéticas-Eliminación).

Embarazo: No existen estudios clínicos sobre el uso de Hemlibra en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios reproductivos en animales con Hemlibra. No se sabe si Hemlibra puede causar daños al feto cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva. Deberá evitarse el uso de Hemlibra durante el embarazo solamente si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Parto y nacimiento: No se ha establecido el uso seguro de Hemlibra durante el parto.

Lactancia: Se desconoce si emicizumab se elimina en la leche humana. No se han realizado estudios para evaluar el impacto de emicizumab en la producción de la leche o su presencia en la leche materna. Se sabe que la IgG humana está presente en la leche humana. Se deben considerar los beneficios de la lactancia en la salud y en el desarrollo, junto con la necesidad clínica de la madre de recibir Hemlibra, así como los posibles efectos adversos en el lactante de recibir Hemlibra o de la afección materna subyacente.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios Clínicos:

Las siguientes reacciones adversas al medicamento (RAM) se basan en los datos combinados de cuatro estudios clínicos en fase III (Tres estudios en adolescentes y adultos [HAVEN 1, HAVEN 3 y HAVEN 4] y un estudio en la población pediátrica [HAVEN 2]), en donde un total de 373 pacientes masculinos con hemofilia A recibieron al menos una dosis de Hemlibra como profilaxis de rutina. Doscientos sesenta y seis (71%) pacientes eran adultos (≥ 18 años), 47 (13%) eran adolescentes (≥ 12 a < 18 años de edad), 55 (15%) eran niños (≥ 2 a < 12 años de edad) y cinco eran lactantes (1 mes a < 2 años). La mediana de la duración de la exposición entre los estudios fue de 34.1 semanas (rango: de 0.1 a 94.3 semanas).

Tres pacientes (0.8%) en los estudios clínicos de fase III combinados que recibieron profilaxis con Hemlibra se retiraron del tratamiento debido a las RAM, que fueron microangiopatía trombótica, tromboflebitis superficial con necrosis de la piel contemporánea y dolor de cabeza.

Las reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos de fase III combinados en pacientes que recibieron Hemlibra se enumeran por clase de órgano sistémico del MedDRA (vea la Tabla 7 a continuación). Las categorías de frecuencia correspondientes para cada RAM se basan en la siguiente convención: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10) y poco común (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Tabla 15. Resumen de las reacciones adversas al medicamento de estudios clínicos combinados con Hemlibra

Clase de órgano sistéma

Número de pacientes (N=373)

Porcentaje de pacientes

Frecuencia

RAM (término preferido, MedDRA)

Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración

Reacciones en el lugar de la inyección

77

21%

Muy común

Pirexia

22

6%

Común

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

52

14%

Muy común

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

19

5%

Común

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Artralgia

58

16%

Muy común

Mialgia

13

4%

Común

Trastornos de los sistemas circulatorio y linfático

Microangiopatía trombótica

3

<1%

Poco común

Infecciones e infestaciones

Trombosis del seno cavernoso

1

<1%

Poco común

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo

Necrosis de la piel

1

<1%

Poco común

Trastornos vasculares

Tromboflebitis superficial

1

<1%

Poco común

Descripción de las reacciones adversas al medicamento seleccionadas:

Las reacciones adversas al medicamento más serias notificadas de los estudios clínicos de fase III combinados con Hemlibra fueron TMA y eventos trombóticos, incluida la trombosis del seno cavernoso y la trombosis venosa superficial con necrosis de la piel (vea la sección Precauciones generales).

Microangiopatía trombótica (TMA):

En los estudios clínicos de fase III combinados, se notificaron eventos de microangiopatía trombótica en el <1% de los pacientes (3/373) y en el 9.7% de los pacientes (3/31) que recibieron al menos una dosis de aPCC. Cada paciente informó haber recibido en promedio una cantidad acumulativa de más 100 U/kg en 24 horas o más mientras recibía profilaxis con Hemlibra antes de desarrollar los eventos de TMA (que se presentaron con trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y lesión renal aguda, sin deficiencias graves en la actividad de ADAMTS13. El tratamiento para los eventos TMA incluyó cuidados de apoyo con o sin plasmaféresis y hemodiálisis. Se observó evidencia de mejoría dentro de la semana posterior a la interrupción del aPCC. Un paciente reinició el uso de Hemlibra después de la resolución de TMA sin recurrencia (vea la sección Precauciones generales).

Eventos trombóticos:

En los estudios clínicos de fase III combinados, se notificaron eventos trombóticos serios en el <1% de los pacientes (2/373) y en el 6.5% de los pacientes (2/31) que recibieron al menos una dosis de aPCC. Se notificó que cada paciente recibió en promedio una cantidad acumuladas de más 100 U/kg en 24 horas o más de aPCC mientras recibía profilaxis con Hemlibra, antes del desarrollo de eventos trombóticos. Ningún caso requirió terapia de anticoagulación, que es distinto del tratamiento habitual de los eventos trombóticos. Se observó evidencia de mejoría o resolución después de la interrupción del aPCC. Un paciente reinició el uso de Hemlibra después de la resolución del evento trombótico sin recurrencia (vea la sección Precauciones generales).

Caracterización del tratamiento con aPCC (en los estudios clínicos de fase III combinados):

Hubo 82 casos de tratamiento con aPCC*, de los cuales 8 casos (10 %) constaron de, en promedio, una cantidad acumulativa de > 100 U/kg/24 horas de aPCC durante 24 horas o más; 2 de los 8 casos se asociaron con eventos trombóticos y 3 de 8 casos se asociaron con MAT (consulte la Tabla 16). Ningún MAT o evento trombótico se asoció con los casos restantes de tratamiento con aPCC. De todos los casos de tratamiento con aPCC, el 68% constó de una sola infusión de ≤ 100 U/kg.

Tabla 16. Caracterización del tratamiento con aPCC* en los estudios clínicos de fase III combinados.

Duración del tratamiento con aPCC

Cantidad acumulativa promedio de aPCC durante 24 horas (U/kg/24 horas)

<50

50 – 100

>100

<24 horas

9

47

13

24-48 horas

0

3

1a

>48 horas

1

1

7a,b

* Un caso de tratamiento con aPCC se define como todas las dosis de aPCC recibidas por un paciente, por cualquier motivo, hasta experimentar un periodo sin tratamiento de 36 horas. Esto incluye todos los casos del tratamiento con aPCC con excepción de aquellos en los primeros 7 días y aquellos que ocurrieron 30 días después de interrumpir el uso de Hemlibra.

a Evento trombótico.

b Microangiopatía trombótica.

Reacciones en el lugar de la inyección:

Se notificaron reacciones en el lugar de la inyección (ISR, por sus siglas en inglés) con mucha frecuencia (21%) en estudios clínicos. Todas las ISR que se observaron en estudios clínicos con Hemlibra se notificaron como no serias y de intensidad leve a moderada y 95% se resolvieron sin tratamiento. Los síntomas de ISR comúnmente reportados fueron eritema en el lugar de la inyección (11%), dolor en el lugar de la inyección (4%) y prurito en el lugar de la inyección (3%).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Seguridad Preclínica: Los datos preclínicos no revelaron ningún riesgo especial para los seres humanos según los estudios de toxicidad aguda y de dosis repetidas, incluidos los puntos de medición de la farmacología de seguridad y los puntos de medición de la toxicidad reproductiva.

Carcinogenicidad: No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad para establecer el potencial carcinogénico de emicizumab.

Genotoxicidad: No se han llevado a cabo estudios para establecer el potencial mutagénico de emicizumab.

Alteración de la fertilidad: Emicizumab no causó cambios toxicológicos en los órganos reproductivos de mono cynomolgus machos o hembras en dosis de hasta 30 mg/kg/semana en los estudios generales de toxicidad de dosis subcutánea con una duración de hasta 26 semanas y en dosis de hasta 100 mg/kg/semana en los estudios generales de toxicidad de dosis intravenosa de 4 semanas.

Toxicidad reproductiva: No existen datos disponibles con respecto a los posibles efectos secundarios de emicizumab sobre el desarrollo embriofetal.

Otros: En un estudio in vitro de liberación de citocina que utilizó sangre entera de adultos sanos, los niveles de citocinas inducidos por emicizumab fueron comparables con aquellos inducidos por otros anticuerpos de bajo riesgo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se han realizado estudios suficientes o bien controlados de interacción medicamentosa con Hemlibra.

La experiencia clínica sugiere que existe una interacción medicamentosa con Hemlibra y el aPCC (vea las secciones Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas-Estudios clínicos).

Existe una posibilidad de hipercoagulabilidad con el rFVIIa o el FVIII con Hemlibra según experimentos preclínicos. Emicizumab incrementa el potencial de coagulación; por tanto, la dosis del factor de coagulación requerida para lograr hemostasia puede ser menor que cuando se utiliza sin la profilaxis con Hemlibra.

Efecto de Hemlibra en las pruebas de coagulación: Hemlibra restaura la actividad del cofactor “tenase” del factor VIII activado ausente (FVIIIa). Las pruebas de laboratorio de coagulación basadas en la coagulación intrínseca (p. ej., TTPa) miden el tiempo total de coagulación, incluso el tiempo necesario para la activación del FVIII al FVIIIa mediante trombina. Dichas pruebas basadas en la vía intrínseca producirán tiempos de coagulación demasiado acortados con Hemlibra, que no requieren la activación mediante trombina. Entonces el tiempo de coagulación intrínseca demasiado acortado alterará todos los ensayos de factor único basados en el TTPa, como el ensayo de actividad del FVIII de una sola etapa (vea la sección Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio, Tabla 19). Sin embargo, los ensayos de factor único que usan métodos cromogénicos o inmunológicos no se ven afectados por Hemlibra y pueden utilizarse para monitorear los parámetros de coagulación durante el tratamiento, teniendo consideraciones específicas para los ensayos de actividad cromogénica del FVIII, tal como se describe a continuación.

Las pruebas de actividad cromogénica del FVIII se pueden fabricar con proteínas de coagulación de humanos o bovinos. Los ensayos que contienen factores de coagulación humanos responden a Hemlibra, pero pueden sobrestimar el potencial clínico hermostático de Hemlibra. Por el contrario, los ensayos que contienen factores de coagulación de bovinos son insensibles a Hemlibra (sin actividad medida) y pueden utilizarse para monitorear la actividad endógena o del FVIII infundido o para medir los inhibidores anti-FVIII.

Hemlibra permanece activo en presencia de inhibidores contra el FVIII y, por lo tanto, generará un resultado falso negativo en los ensayos de Bethesda basados en coagulación para la inhibición funcional del FVIII. En vez de esto, se puede usar un ensayo de Bethesda cromogénico que utilice una prueba cromogénica del FVIII basada en bovinos que sea insensible a Hemlibra.

Debido a la larga vida media de Hemlibra, estos efectos sobre los ensayos de coagulación pueden persistir hasta por 6 meses después de la última dosis (vea la sección Propiedades farmacocinéticas-Eliminación).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Interferencia en la prueba de coagulación de laboratorio: Hemlibra afecta las pruebas de laboratorio basadas en la coagulación de la vía intrínseca, incluyendo tromboplastina parcial activada (TTPa, por sus siglas en inglés) y todos los ensayos basados en el TTPa, como la actividad del factor VIII de una sola etapa (vea la Tabla 18 a continuación). Por lo tanto, no se deben usar los resultados de las pruebas de laboratorio de coagulación basadas en el TTPa en pacientes tratados con Hemlibra para monitorear la actividad de Hemlibra, determinar la dosificación para el reemplazo del factor o anti-coagulación ni para medir los títulos del inhibidor del factor VIII. Las pruebas de laboratorio que se ven afectadas y no afectadas por Hemlibra se muestran en la Tabla 17 a continuación (vea la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tabla 17. Resultados de pruebas de coagulación afectadas y no afectadas por Hemlibra

Resultados afectados por Hemlibra

Resultados no afectados por Hemlibra

Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)

Ensayos de Bethesda (basados en coagulación) para títulos del inhibidor del FVIII

Ensayos de factor único, basados en aPTT, de una sola etapa (por ej. actividad del FVIII)

Resistencia a la proteína C activada basada en el TTPa (APC-R)

Tiempo de coagulación activado (ACT)

Ensayos de Bethesda (cromogénica en bovinos) para títulos del inhibidor del FVIII

Tiempo de trombina (TT)

Ensayos de factor único, basados en el tiempo de protrombina (PT), de una sola etapa

Ensayos de factor único basados en cromogénica, diferente al FVIII*

Inmuno ensayos basados en (por ej., ELISA, métodos turbidimétricos)

Pruebas genéticas de factores de coagulación (por ej., Factor V Leiden, protrombina 20210)

* Para conocer consideraciones importantes sobre los ensayos de actividad cromogénica del FVIII, vea la sección Interacciones medicamentosas y de otro género.

PRECAUCIONES GENERALES:

Generalidades: Con el fin de mejorar la rastreabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar (o declarar) claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado en el expediente del paciente.

Aconseje a los pacientes o cuidadores que registren el número de lote del producto siempre que se administre Hemlibra fuera del centro de atención médica.

Microangiopatía trombótica asociada con Hemlibra y concentrado de protrombina activado: Se notificaron casos de microangiopatía trombótica (TMA, por sus siglas en inglés) de un estudio clínico en pacientes que recibieron profilaxis con Hemlibra cuando se administró en promedio una cantidad acumulativa de > 100 U/Kg por día o más de complejo de protrombina activada (aPCC) (véase la sección Reacciones secundarias y adversas-Estudios clínicos). El tratamiento para los eventos de TMA incluyó cuidados paliativos con o sin plasmaféresis y hemodiálisis. Se observó evidencia de mejoría de la TMA en un plazo de una semana después de la interrupción del aPCC. Esta rápida mejoría clínica es distinta de la evolución clínica habitual observada en el síndrome urémico hemolítico atípico y TMA clásicas, como la púrpura trombocitopénica trombótica (vea la sección Reacciones secundarias y adversas-Estudios clínicos).

Se debe monitorear a los pacientes que reciben profilaxis con Hemlibra para detectar el desarrollo de TMA al administrar el aPCC. El médico debe interrumpir inmediatamente el aPCC e interrumpir la terapia con Hemlibra si se producen síntomas clínicos o hallazgos de laboratorio indicativos de TMA y dar tratamiento según esté clínicamente indicado. Los médicos y los pacientes/cuidadores deben ponderar los beneficios y los riesgos de reanudar la profilaxis con Hemlibra tras la resolución completa de la TMA dependiendo de cada caso. En caso de que se indique el uso de un agente de puenteo en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, vea más abajo las recomendaciones de dosis para el uso de agentes de puenteo.

Trombosis asociada con Hemlibra y concentrado de complejo de protrombina activado: Se notificaron eventos trombóticos de un estudio clínico en pacientes que recibieron profilaxis con Hemlibra cuando se administró en promedio una cantidad acumulativa > 100 U/kg/24 horas o más del concentrado de complejo de protrombina activado (aPCC) (vea la sección Reacciones secundarias y adversas-Estudios clínicos). Ningún caso requirió terapia anticoagulante, que es distinto del tratamiento habitual para los eventos trombóticos. Se observó evidencia de mejoría o resolución después de la interrupción del aPCC (vea la sección Reacciones secundarias y adversas-Estudios clínicos).

Se debe monitorear a los pacientes que reciben profilaxis con Hemlibra para detectar el desarrollo de tromboembolismo cuando se administre aPCC. El médico debe interrumpir inmediatamente el aPCC e interrumpir la terapia con Hemlibra si se producen síntomas clínicos, hallazgos de imagenología o laboratorios indicativos de eventos trombóticos y dar tratamiento según esté clínicamente indicado. Los médicos y los pacientes/cuidadores deben ponderar los beneficios y los riesgos de reanudar la profilaxis con Hemlibra tras la resolución completa de los eventos trombóticos dependiendo de cada caso. En caso de que se indique el uso de un agente de puenteo en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, vea más abajo las recomendaciones de dosis para el uso de agentes de puenteo.

Directriz sobre el uso de agentes puente en pacientes que reciben profilaxis con Hemlibra: El tratamiento con agentes puente se debe interrumpir el día previo al comienzo de la terapia con Hemlibra.

Los médicos deben analizar con todos los pacientes o los cuidadores la dosis exacta y el esquema de los agentes puente a utilizar en caso de que fuera necesario mientras reciben profilaxis con Hemlibra.

Hemlibra aumenta la coagulación potencial del paciente. Por tanto, la dosis requerida de los agentes puente puede ser más baja que la utilizada sin profilaxis con Hemlibra. La dosis y la duración del tratamiento con agentes puente dependerá de la ubicación y magnitud del sangrado, así como la condición clínica del paciente. Evite el uso del aPCC a menos que no haya otras opciones de tratamiento o alternativas disponibles. Si el aPCC se indica en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, la dosis inicial no debe superar los 50 U/kg. Si el sangrado no se controla con la dosis inicial del aPCC hasta 50 U/kg, se deben administrar dosis adicionales de aPCC bajo la dirección o supervisión médica y la dosis total de aPCC no debe superar los 100 U/kg en las primeras 24 horas de tratamiento. Los médicos tratantes deben ponderar cuidadosamente el riesgo de TMA y trombosis contra el riesgo de sangrado a la hora de considerar el tratamiento con el aPCC más allá del máximo inicial de 100 U/kg en las primeras 24 horas.

En los estudios clínicos, no se observaron casos de microangiopatía trombótica o eventos trombóticos con el uso del FVII recombinante humano activado (rFVIIa, por sus siglas en inglés) sólo en pacientes que recibieron profilaxis con Hemlibra.

Se debe seguir la directriz de dosificación de los agentes puente durante por lo menos 6 meses después de la interrupción de la profilaxis con Hemlibra (vea la sección Propiedades farmacocinéticas-Eliminación).

Abuso y dependencia del medicamento: Hemlibra no tiene el potencial de abuso y dependencia.

Capacidad para conducir y usar maquinaria: No hay evidencia de que el tratamiento con Hemlibra produzca un aumento en las reacciones adversas que podrían conducir al deterioro de la capacidad para conducir y usar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Generalidades: La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico que prescribe.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia o trastornos de la coagulación.

El tratamiento con agentes de puenteo debe interrumpirse el día previo a comenzar la terapia con Hemlibra (vea la sección Precauciones generales). La profilaxis con FVIII puede continuar durante los primeros 7 días del tratamiento con Hemlibra.

Dosis recomendada (todos los pacientes):

La dosis recomendada es de 3 mg/kg administrada como una inyección subcutánea una vez por semana durante las primeras 4 semanas seguida de una dosis de mantenimiento ya sea:

• 1.5 mg/kg una vez por semana, o

• 3 mg/kg cada dos semanas, o

• 6 mg/kg cada 4 semanas.

La dosis de mantenimiento se debe seleccionar con base en la preferencia del esquema de dosificación del paciente/cuidador para respaldar el cumplimiento terapéutico.

Modo de administración: Hemlibra debe usarse exclusivamente por vía subcutánea. Hemlibra debe administrarse utilizando una técnica aséptica apropiada (vea la sección Instrucciones especiales para el uso, manejo y desecho).

La inyección debe restringirse a sitios recomendados de inyección: El abdomen, la parte superior externa de los brazos y los muslos (vea la sección Propiedades farmacocinéticas-Absorción). No hay datos disponibles sobre la inyección en otros sitios del cuerpo.

La administración de Hemlibra inyección subcutánea en la parte superior externa del brazo la debe realizar un cuidador o un profesional de la salud.

Alternar el lugar de la inyección puede ayudar a prevenir o reducir las reacciones en el sitio de la inyección (vea la sección Reacciones secundarias y adversas-Estudios clínicos). Hemlibra inyección subcutánea no debe administrarse en zonas donde la piel presente enrojecimiento, hematomas, sensibilidad o endurecimiento, ni en las zonas donde haya lunares o cicatrices.

De preferencia, durante el tratamiento con Hemlibra, otros medicamentos de administración subcutánea se deben inyectar en diferentes sitios anatómicos.

Administración por parte del paciente y/o cuidador: Hemlibra está destinado a utilizarse bajo la supervisión de un profesional de la salud. Después de una capacitación adecuada sobre la técnica de inyección subcutánea, un paciente puede inyectarse a sí mismo Hemlibra o bien, un cuidador del paciente puede administrar Hemlibra, si el médico lo considera adecuado.

El médico y el cuidador deben determinar si es adecuado que un niño se inyecte a sí mismo Hemlibra. Sin embargo, no se recomienda la autoadministración en niños menores de 7 años de edad.

Duración del tratamiento: Hemlibra está destinado para el tratamiento profiláctico a largo plazo.

Ajustes a la dosis durante el tratamiento: No se recomienda realizar ajustes a la dosis de Hemlibra.

Dosis retrasadas u omitidas: Si un paciente omite una inyección subcutánea programada de Hemlibra se debe indicar al paciente que se administre la dosis omitida tan pronto como sea posible, antes del día de la siguiente dosis programada. El paciente debe administrar la siguiente dosis el día habitual de la dosis programada. El paciente no debe administrar dos dosis el mismo día para compensar una dosis omitida.

Instrucciones especiales de dosificación:

Uso pediátrico:
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes pediátricos. En la actualidad, los datos disponibles se describen en la sección Farmacocinética y farmacodinamia-Estudios clínicos/Estudios de eficacia y Farmacocinética en Poblaciones especiales.

Uso geriátrico: No se recomienda ajustar la dosis en pacientes ≥65 años de edad (vea la sección Farmacocinética y farmacodinamia-Farmacocinética en Poblaciones Especiales).

Insuficiencia renal: No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (vea la sección Farmacocinética y farmacodinamia-Farmacocinética en Poblaciones Especiales).

Insuficiencia hepática: No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (vea la sección Farmacocinética y farmacodinamia-Farmacocinética en Poblaciones Especiales).

Instrucciones especiales para el uso, manejo y desecho: Hemlibra es una solución estéril, libre de conservadores y lista para usar en inyección subcutánea y no necesita diluirse.

La solución de Hemlibra debe inspeccionarse visualmente para asegurarse de que no haya partículas ni cambio de color antes de su administración. Hemlibra es una solución incolora a ligeramente amarilla. La solución de Hemlibra debe desecharse si hay partículas visibles o si el producto cambia de color.

La solución de Hemlibra para inyección es exclusivamente para uso único.

Se necesitan una jeringa, una aguja de transferencia y una aguja para inyección para extraer la solución de Hemlibra del frasco ámpula e inyectarlo por vía subcutánea.

Se debe usar una jeringa de 1 mL para una inyección de hasta 1 mL de solución de Hemlibra. Administrar dosis de Hemlibra mayores a 1 mL y hasta 2 mL con una jeringa de 2 mL a 3 mL.

Remítase a las “Instrucciones de uso incluidas en el instructivo para el Profesional de la Salud” de Hemlibra para ver las instrucciones de manejo para combinar frascos ámpula en una jeringa. No utilice concentraciones de frascos ámpula de Hemlibra distintas en una sola jeringa cuando combine frascos ámpula para administrar la dosis prescrita.

Criterios de recomendación de las jeringas y las agujas para garantizar una administración correcta y segura de Hemlibra. Estos criterios se basan en consideraciones de manejo (p. ej., exactitud de la dosis, inyección subcutánea), las características de Hemlibra (p. ej., viscosidad) y la compatibilidad entre Hemlibra y los materiales de los dispositivos.

Jeringa de 1 mL:

Criterios:
Jeringa de polipropileno o policarbonato transparente con punta Luer-LockTM (en caso de que no esté localmente disponible, se puede utilizar una jeringa con punta Luer Slip), graduación de 0.01 mL, estéril, para inyección solamente, de uso único, libre de látex y libre de pirógenos.

Jeringa de 2 a 3 mL:

Criterios:
Jeringa de polipropileno o policarbonato transparente con punta Luer-LockTM (en caso de que no esté localmente disponible, se puede utilizar una jeringa con punta Luer Slip), graduación de 0.1 mL, estéril, para inyección solamente, de uso único, libre de látex y libre de pirógenos.

Aguja de transferencia:

Criterios:
Acero inoxidable con conexión Luer-LockTM (en caso de que no esté localmente disponible, se puede utilizar una jeringa con conexión Luer Slip), estéril, calibre 18 G, longitud de 1” a 1½”, punta redonda o semirredonda, de uso único, libre de látex y libre de pirógenos.

Aguja de inyección:

Criterios:
Acero inoxidable con conexión Luer-LockTM (en caso de que no esté localmente disponible, se puede utilizar una jeringa con conexión Luer Slip), estéril, calibre 26 G (rango aceptable: 25-27 G), longitud preferente de 3/8” o máximo ½”, de uso único, libre de látex y libre de pirógenos, preferiblemente incluida la función de seguridad de la aguja.

Una vez que se transfiere del frasco ámpula a la jeringa, el medicamento debe utilizarse inmediatamente, pues no contiene ningún conservante antimicrobiano.

Incompatibilidades:

No se han observado incompatibilidades entre Hemlibra, las jeringas recomendadas y las agujas.

Desecho de jeringas/objetos punzocortantes:

Los siguientes procedimientos se deben respetar de manera estricta en relación con el uso y el desecho de las jeringas:

• Las jeringas y agujas jamás deben volver a utilizarse.

• Coloque todas las jeringas y agujas usadas en un recipiente para objetos punzocortantes (recipiente a prueba de pinchazos).

Desecho de medicinas sin usar/caducadas: Deberá minimizarse la liberación de formas farmacéuticas en el ambiente. Las medicinas no deberán desecharse en aguas residuales y deberá evitarse tirarlas a la basura. Utilice "sistemas de recolección" establecidos, si existen en su área. Se deben seguir los requisitos locales para el proceso de desecho de medicamentos sin usar o caducos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existe poca experiencia con sobredosis de Hemlibra. La sobredosis accidental puede originar hipercoagulabilidad.

Los pacientes que reciban una sobredosis accidental deben ponerse en contacto inmediatamente con el médico y deben monitorearse con atención.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con 30 mg/mL.

Caja con un frasco ámpula con 60 mg/0.4 mL (150 mg/mL).

Caja con un frasco ámpula con 105 mg/0.7 mL (150 mg/mL).

Caja con un frasco ámpula con 150 mg/mL.

Todas las presentaciones con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO: Hemlibra no debe utilizarse después de la fecha de caducidad (CAD) que se muestra en el empaque.

Consérvese en refrigeración entre 2 °C - 8 °C.

Protéjase de la luz.

No se congele.

No se agite.

No se diluya.

Mantenga el frasco ámpula en el empaque exterior para protegerlo de la luz.

Una vez que se retiran del refrigerador, los frascos ámpula sin abrir pueden conservarse a temperatura ambiente a no más de 30°C hasta por 7 días.

Después del almacenamiento a temperatura ambiente, los frascos ámpula sin abrir pueden devolverse al refrigerador. El tiempo de almacenamiento acumulativo a temperatura ambiente no debe exceder los 7 días.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Este medicamento deberá ser prescrito por médicos especialistas. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigliancia@cofepris.gob.mx;

También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia de Roche:

Tels.: [55] 52585225, 52585099, 01 800 821 8887

Correo: mexico.info@roche.com

Titular del registro:

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Grenzacherstrasse 124,

4070 Basilea, Suiza

Representante legal en México:

PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.

Cerrada de Bezares No. 9,

Col. Lomas de Bezares, C.P. 11910,

Deleg. Miguel Hidalgo,

Ciudad de México, México

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