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Bandera México
DEF Diccionario de Especialidades Farmacéuticas
19 enero 2022
GLINDEKA Solución inyectable
Marca

GLINDEKA

Sustancias

BENDAMUSTINA CLORHIDRATO

Forma Farmacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 100/4 mg/ml

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Clorhidrato de Bendamustina 100 mg
Vehículo cbp 4 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Leucemia Linfocítica Crónica en recaída: Binet B o C en pacientes en quienes la terapia combinada con fludarabina no es apropiada.

Linfoma No Hodgkin indolente en recaída: LNH indolentes en pacientes que han progresado durante o posterior a un régimen.

Mieloma Múltiple en segunda o tercera línea de tratamiento: En pacientes mayores de 65 años que no son candidatos a autotrasplante de células progenitoras y que tengan neuropatía clínica al diagnóstico que impida el uso de talidomida o bortezomib.

Leucemia Linfocítica Crónica: La indicación para su uso en leucemia linfocítica crónica está apoyada por un estudio abierto que compara la bendamustina con clorambucil. En el estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, se incluyeron 319 pacientes, no tratados previamente con leucemia linfocítica crónica de etapa Binet B o C que requerían terapia. La terapia de primera línea con clorhidrato de Bendamustina 100 mg/m2 intravenoso en los días 1 y 2. Bendamustina se comparó con el tratamiento con clorambucil 0.8 mg/kg en los días 1 y 15 (CLB) para 6 ciclos en ambas divisiones. Los pacientes recibieron alopurinol para prevenir el síndrome de lisis tumoral.

Los pacientes con Bendamustina tienen una supervivencia libre de progresión media significativamente más prolongada que los pacientes con tratamiento con CLB (21.5 versus 8.3 meses, p < 0.0001 en el último seguimiento). La supervivencia general no presentó una diferencia significativa desde el punto de vista estadístico (media no alcanzada). La duración media de remisión es de 19 meses con Bendamustina y 6 meses con el tratamiento con CLB (p < 0.0001). La evaluación de seguridad en ambas divisiones de tratamiento no reveló ningún efecto inesperado indeseable en naturaleza y frecuencia. La dosis de BEN se redujo en 34% de los pacientes. El tratamiento con Bendamustina se descontinuó en 3.9% de los pacientes debido a reacciones alérgicas.

Linfomas No Hodgkin Indolentes: La indicación para Linfoma no Hodgkin dependió de dos estudios no controlados de fase II.

En un estudio prospectivo, multicéntrico y abierto, 100 pacientes con linfoma no Hodgkin indolente de células B refractarios a monoterapia o terapia de combinación con Rituximab se trataron con Bendamustina en monoterapia. Los pacientes recibieron una media de 3 cursos previos de quimioterapia o terapia biológica. El número medio de cursos previos que contenían rituximab fue de 2. Los pacientes no tuvieron respuesta o progreso dentro de 6 meses después del tratamiento con rituximab. La dosis de Bendamustina fue de 120 mg/m2 intravenoso en los días 1 y 2, planeada para al menos 6 ciclos. La duración del tratamiento dependió de la respuesta (6 ciclos planeados). La proporción general de respuesta fue de 75%, incluyendo 17% de respuesta completa (CR y CRu) y 58% de respuesta parcial como se evaluó por un comité independiente de revisión. La duración media de remisión fue de 40 semanas. Bendamustina fue por lo general bien tolerado cuando se administró en esta dosis y programa.

La indicación se apoya adicionalmente por otro estudio prospectivo, multicéntrico, abierto que incluye 77 pacientes. La población de pacientes fue más heterogénea, incluyendo: linfomas no Hodgkin de células B indolentes o transformados, refractarios a monoterapia o terapia de combinación con rituximab. Los pacientes no tuvieron respuesta o progreso dentro de 6 meses o tuvieron una reacción adversa al tratamiento previo con rituximab. Los pacientes recibieron una media de 3 cursos previos de quimioterapia o terapia biológica. El número medio de cursos previos que contenían rituximab fue de 2. La proporción general de respuesta fue de 76% con una duración media de respuesta de 5 meses (29 semanas [95% CI 22.1, 43.1]).

Bendamustina en combinación con rituximab (BR) se investigó en un estudio con el título "Un Estudio Multicéntrico de Fase II para Investigar la Seguridad y Actividad de SDX-105 (Bendamustina) en combinación con rituximab en pacientes con Linfoma No Hodgkin (LNH) indolentes o de células del manto recidivantes". Los pacientes recibieron una dosis de 375 mg/m2 de rituximab 7 días antes del primer ciclo de 28 días de Bendamustina y rituximab. Subsecuentemente se administró rituximab en el primer día de un ciclo en una dosis única de 375 mg/m2, seguido en el segundo y tercer día de un ciclo por Bendamustina en una dosis de 90 mg/m2 por día de tratamiento. Se planearon cuatro ciclos de 28 días. Sesenta y siete pacientes se enrolaron en el estudio y 66 recibieron al menos una dosis de Bendamustina y rituximab. Los resultados de este estudio muestran que la terapia de combinación de Bendamustina y rituximab es un tratamiento eficaz para pacientes con LNH de células indolentes o de manto recidivantes que da lugar a una proporción de respuesta general de 92% y una proporción de CR de 41%. Las respuestas obtenidas fueron duraderas, con una media de respuesta de 91 semanas y una supervivencia media libre de progresión de 100 semanas. Una alta proporción de respuesta durable se observó también tanto en pacientes con un tratamiento previo con rituximab como en aquellos refractarios a su último tratamiento con un agente alquilante.

Mieloma Múltiple: En el estudio prospectivo, multicéntrico aleatorizado y abierto se incluyeron 131 pacientes con mieloma múltiple avanzado (Durie-Salmon etapa II en progresión o etapa III).

La terapia de primera línea con clorhidrato de Bendamustina en combinación con prednisona (BP) se comparó con el tratamiento con melfalán y prednisona (MP).

No desempeñaron un papel para la inclusión en el estudio ni la elegibilidad de trasplante ni la presencia de co-morbilidades específicas. La dosis fue clorhidrato de bendamustina 150 mg/m2 intravenoso en los días 1 y 2 o melfalán 15 mg/m2 intravenoso en el día 1, cada uno en combinación con prednisona. La duración del tratamiento dependió de la respuesta; en promedio recibieron 6.8 ciclos en el grupo de BP y 8.7 en el grupo de MP.

Los pacientes con tratamiento con BP tienen una supervivencia media libre de progresión más prolongada que los pacientes con MP (15 [95% CI 12-21] versus 12 [95% CI 10-14] meses) (p = 0.0566).

La mediana de tiempo a la falla del tratamiento es de 14 meses con tratamiento con BP y 9 meses con MP. La duración de remisión es de 18 meses con tratamiento con BP y 12 meses con MP. La diferencia en la supervivencia global no es estadísticamente significativa (35 meses con BP versus 33 meses con MP). La tolerabilidad en ambas divisiones de tratamiento estuvo en línea con el perfil de seguridad conocido de los productos respectivos con más reducciones de dosis en la división de BP.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacodinámicas:

Grupo Farmacoterapéutico: Agentes Antineoplásicos, Agentes alquilantes.

Bendamustina es un agente alquilante con actividad única, contiene un anillo de benzimidazol semejante a purina. El efecto antineoplásico y citotóxico de bendamustina se basa en una formación de puentes cruzados de cadenas individuales y dobles de ADN (ácido desoxirribonucleico) por alquilación. Como un resultado, las funciones nucleares de síntesis y reparación de ADN están alteradas. Bendamustina es activo contra células quiescentes y en división.

El mecanismo de acción exacto del Bendamustina sigue siendo desconocido.

El efecto antitumoral del clorhidrato de Bendamustina ha sido demostrado por diversos estudios in vitro en diferentes líneas celulares de tumores humanos (cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, carcinoma de ovario y diferentes tipos de leucemias) e in vivo en diferentes modelos experimentales de tumores de ratón, rata y de origen humano (melanoma, cáncer de mama, sarcoma, linfoma, leucemia y cáncer de pulmón de células pequeñas).

El clorhidrato de Bendamustina mostró un perfil de actividad distinto a otros agentes alquilantes en las líneas celulares de tumor humano. La sustancia activa no reveló ninguna (o insignificante) resistencia cruzada en las líneas celulares de tumor humano, en parte debido a la interacción persistente de ADN. Adicionalmente, se demostró en estudios clínicos que no existe una resistencia cruzada completa de Bendamustina con antraciclinas, agentes alquilantes o rituximab. Sin embargo, el número de pacientes evaluados es pequeño.

Propiedades Farmacocinéticas:

Absorción: La estabilidad de la mezcla final de bendamustina se vuelve inestable y está limitada a 2-3 horas a temperatura ambiente, además de la indeseable cantidad de diluyente empleado para su administración.Esto se evita con la administración de infusión intravenosa por 10 minutos.

A dosis de 120 mg/m2, que se encuentra dentro del rango terapéutico del medicamento, el área media de concentración bajo la curva fue de 10 339 ng*h/mL en 38 pacientes con función hepática y renal normal.

En la dosis de 120 mg/m2 administrado en infusión de 10 minutos, Bendamustina muestra farmacocinética lineal dosis dependiente sin límite de capacidad.

Distribución: Siguiendo a una infusión intravenosa de 10 minutos el volumen central de distribución fue de 340.5 mL/kg, bajo condiciones de estado estable siguiendo a una inyección intravenosa de bolo con un coeficiente de variación de 52%.

La unión de Bendamustina a albúmina sérica se encuentra entre el rango de 92 a 94% y a α1-ácido glicoproteína en un rango de 6 a 2%. En coincubación con prednisona, doxorrubicina, vincristina o mitoxantrona no tuvieron efecto en la proporción de proteína unida a Bendamustina.

Metabolismo: El principio activo principal del compuesto es Bendamustina. La degradación de Bendamustina en plasma·incluye hidrólisis y metabolismo de fase I y II.

La N-desalquilación catalizada por el citocromo CYP1A2 y la gamma-hidroxilación en metabolismo de fase 1 son las principales rutas de formación de los principales metabolitos N-desmetilbendamustina (M4) y gamma­ hidroxibendamustina (M3). M4 es el 4% de Cmax y ABC de Bendamustina. El metabolito M3 es menos del 1% de Cmax y ABC.

La formación de M3 y M4 está altamente correlacionada con la actividad CYP1A2 del Citrocromo P450. Bendamustina no inhibe el citocromo P450 (CYP1A2) ni otras isoenzimas CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.

Bendamustina tiene poco potencial de interacción medicamentosa con excepción de drogas que se metabolicen por el CYP1A2, dentro de los cuales los más frecuentes son los análogos de purina como la teofilina.

Se han identificado metabolitos de Fase II de Bendamustina posterior a la conjugación con glutatión, 4% de Bendamustina puede recuperarse en orina como conjugados de cisteína

Este perfil de biotransformación hace que el perfil del fármaco sea menos sensible a alteraciones de la función hepática o renal.

Eliminación: La vida media de eliminación t1/2β después de una infusión intravenosa de 10 minutos de 120 mg/m2 fue de 40 minutos.

La depuración total promedio después de una infusión intravenosa de 10 minutos de 120 mg/m2 a 12 sujetos fue de 639.4 mL/minuto. Cerca del 20% de la dosis administrada se recuperó en la orina dentro de 24 horas. Las cantidades excretadas en la orina estuvieron en el orden de monohidroxi-bendamustina > bendamustina > dihidroxi-bendamustina > metabolito oxidado > N-desmetil bendamustina.

Deterioro Hepático: En pacientes con infestación tumoral hepática del 30-70% y con deterioro leve (bilirrubina en suero < 1.2 mg/dL) el comportamiento farmacocinético no cambió. No hubo una diferencia significativa con pacientes con función normal del hígado y riñón con respecto a Cmax, tmax, ABC (Área Bajo la Curva), t1/2β, volumen de distribución y depuración. El ABC y la depuración total de cuerpo de Bendamustina se correlacionan inversamente con la bilirrubina en suero.

No se recomienda su administración en pacientes con niveles de bilirrubina > 2.0 mg/dl.

Deterioro Renal: En pacientes con depuración de creatinina entre 9 y 35.7 mL/minuto, incluyendo pacientes dependientes de diálisis, no se observó una diferencia significativa contra los pacientes con función renal normal. Sin embargo, se recomienda utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Sujetos de Edad Avanzada: Los estudios de farmacocinética en Bendamustina incluyeron a pacientes de género masculino y femenino, el rango de edad de los pacientes era de 35 hasta 84 años. No hubo evidencia de que el comportamiento farmacocinético de Bendamustina fuera influenciado por edad avanzada o el género de los pacientes.

CONTRAINDICACIONES: No debe utilizarse este producto en personas que muestren hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de sus componentes.

Está contraindicado su uso durante el embarazo y la lactancia.

No debe utilizarse en caso de deterioro hepático grave (bilirrubina en suero > 2.0 mg/dL) y/o ictericia.

No se debe administrar en pacientes con supresión grave de médula ósea y alteraciones graves en el conteo sanguíneo (valores de leucocitos inferiores 3000/μL y/o plaquetas menores a 75000/μL).

No debe de administrarse 30 días antes de cirugía mayor por riesgo de aplasia o infección post-quirúrgica.

No se recomienda su uso en pacientes con riesgo de infecciones oportunistas o con linfocitopenia severa.

No administrar en caso de haber recibido la vacuna contra la fiebre amarilla.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA.

Embarazo: No existen datos suficientes del uso de GLINDEKA® en mujeres embarazadas. En estudios no clínicos, el clorhidrato de bendamustina fue letal para embrión y el feto, teratogénico y genotóxico. Durante el embarazo, el GLINDEKA® no debe ser usado a menos que sea estrictamente necesario y el beneficio justifique el riesgo. La madre debe ser informada acerca del riesgo al feto. Si el tratamiento con GLINDEKA® es absolutamente necesario durante el embarazo o si el embarazo ocurre durante el tratamiento, la paciente debe ser informada acerca de los riesgos para el bebé no nacido y ser monitoreada cuidadosamente. La posibilidad de asesoramiento genético debe ser considerada.

Este medicamento está clasificado como D en la escala de toxicidad durante el embarazo.

Las mujeres con potencial riesgo de embarazo deben realizarse pruebas de embarazo mensuales antes y durante el tratamiento. Es obligatorio para las mujeres que están bajo tratamiento con GLINDEKA® deben ser tratados con un método anticonceptivo eficaz.

Mujeres con Potencial de Maternidad/Anticoncepción: Las mujeres en edad fértil deben de utilizar métodos efectivos de anticoncepción antes y durante la terapia con GLINDEKA®.

A los hombres que están siendo tratados con GLINDEKA® se les aconseja que no engendren un bebé durante y hasta 6 meses posteriores al término del tratamiento. Se debe buscar consejo acerca de la conservación de esperma antes del inicio del tratamiento, debido a la posibilidad de infertilidad irreversible debida a la terapia con GLINDEKA®.

Lactancia Materna: No se sabe si la bendamustina pasa a la leche materna, por lo tanto, GLINDEKA® está contraindicada durante la lactancia materna.

La lactancia materna debe ser interrumpida durante el tratamiento con GLINDEKA®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las reacciones adversas más comunes con el clorhidrato de bendamustina son las reacciones adversas hematológicas (leucopenia y trombocitopenia), toxicidades dermatológicas (reacciones alérgicas), síntomas constitucionales (fiebre) y síntomas gastrointestinales (náusea, vómito).

La tabla a continuación refleja los datos obtenidos con el clorhidrato de bendamustina en estudios clínicos:

Clase de órgano del sistema de MedDRA

Muy común 1/10

Común 1/100 a < 1/10

Poco común ≥1/1000 a <1/100

Raro ≥1/10000 a <1/1000

Muy raro <1/10000

No conocido

(no puede ser estimado de los datos disponibles)

Infecciones e infestaciones

Infección NOS*

Sepsis

Neumonía atípica

Neoplasia benigna, maligna

Síndrome de lisis tumoral

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Leucopenia NOS*, trombocitopenia

Hemorragia, anemia, neutropenia

Hemólisis

Trastornos del sistema inmune

Hipersensibilidad NOS*

Reacción anafiláctica, reacción anafilactoide

Choque anafiláctico

Trastornos del sistema nervioso

Insomnio

Somnolencia, afonía

Disgeusia, parestesia, neuropatía periférica sensorial, síndrome anticolinérgico, trastornos neurológicos, ataxia, encefalitis

Trastornos cardiacos

Disfunción cardiaca; palpitaciones, angina de pecho, arritmias

Derrame pericárdico

Taquicardia, infarto agudo al miocardio, insuficiencia cardiaca

Trastornos vasculares

Hipotensión, hipertensión

Falla aguda circulatoria

Flebitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Disfunción pulmonar

Fibrosis pulmonar

Trastornos gastrointestinales

Náusea, vómito

Diarrea, constipación, estomatitis

Esofagitis hemorrágica, hemorragia gastrointestinal

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

Alopecia, trastornos de la piel NOS*

Eritema, dermatitis, prurito, sarpullido maculopapular, hiperhidrosis

Trastornos del sistema reproductivo y mama

Amenorrea

Infertilidad

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Inflamación de la mucosa, fatiga, pirexia

Dolor, escalofríos, deshidratación, anorexia

Falla orgánica múltiple

Investigaciones

Disminución de hemoglobina, incremento de creatinina y urea

Incremento de AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina, hipokaliemia

NOS* = No especificado de otra manera.

Reacciones de Hipersensibilidad: La hipersensibilidad es un efecto adverso común de bendamustina. Se han reportado reacciones anafilácticas incluyendo choque anafiláctico.

En el estudio clínico 02CLLIII que compara bendamustina vs. clorambucil en leucemia linfocítica crónica, las reacciones de hipersensibilidad fueron más frecuentes en el brazo de bendamustina (43 pacientes vs. 20 pacientes, todos los grados).

Usualmente los pacientes toleran bien la primera dosis de bendamustina, es más frecuente su aparición durante la segunda o tercera dosis del medicamento. En caso de hipersensibilidad al medicamento la reacción de hipersensibilidad aumentará después de cada administración por lo que en caso de aparecer se recomienda suspender su uso. Reacciones alérgicas moderadas a graves se han observado en estudios de pacientes con Linfomas indolentes. La frecuencia de este evento fue más frecuente cuando se administró en terapia de combinación.

Se ha reportado un número pequeño de casos de síndrome Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica en pacientes que usan bendamustina en combinación con alopurinol o en combinación con alopurinol y rituximab.

La relación CD4/CD8 puede ser reducida. Se vio una reducción de la cuenta de linfocitos.

En pacientes inmunosuprimidos, el riesgo de infección (por ejemplo, con herpes zóster) puede ser incrementado.

Han existido reportes aislados de necrosis después de administración accidental extravascular y necrosis tóxica epidérmica, síndrome de lisis de tumores y anafilaxis.

Efecto Kaliurético: Durante el uso clínico de bendamustina uno de los hallazgos más relevantes fue su efecto kaliurético. Este evento adverso puede conducir a la hipokaliemia e inducir alteraciones del ritmo cardiaco. Aun cuando las dosis terapéuticas son mucho menores que las utilizadas en los estudios preclínicos de seguridad, se recomienda un monitoreo de potasio sérico en pacientes que se encuentren en tratamiento con bendamustina, especialmente en aquellos pacientes con antecedentes de alteraciones cardiacas.

Infecciones o Infestaciones: Tras la administración de bendamustina en combinación con prednisona o con vincristina y prednisona, se observaron infecciones grado ¾ en 10% de los casos.

Las infecciones oportunistas son más frecuentes en pacientes en tratamiento con bendamustina debido a su efecto linfocito tóxico. Tras la combinación de bendamustina con rituximab, 29% de pacientes reportaron infecciones por citomegalovirus grado 4, probablemente relacionadas a bendamustina.

Infecciones como neumonía, sepsis, cistitis, herpes zóster y bronconeumonía fueron también especificadas por reporte espontáneo durante el periodo de 1994-2007.

Alteraciones Hematológicas: La toxicidad medular es la toxicidad dosis limitante más prevalente. Leucopenia (linfo y granulocitopenia) y trombocitopenia ocurren frecuentemente (especialmente durante los primeros ciclos del tratamiento, la disminución de leucocitos es más pronunciada que la de plaquetas).

El nadir de plaquetas y leucocitos ocurre entre los 14 a 20 días de inicio del tratamiento y la regeneración de la médula puede tomar de 3 a 5 semanas.

Existen reportes individuales de pancitopenia y recuperación retardada de leucopenia, trombocitopenia y anemia.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos Preclínicos de Seguridad: Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero vistas en animales en exposición similar a los niveles clínicos de exposición y con posible relevancia al uso clínico fueron como sigue:

• Bendamustina induce aberraciones de los cromosomas y es mutagénico in vivo, así como también in vitro. En estudios a largo plazo en ratas hembra, el clorhidrato de bendamustina es carcinogénico.

• Estudios en animales mostraron que bendamustina es embriotóxico y teratogénico.

• Investigaciones histológicas en perros mostraron hiperemia macroscópica visible de la mucosa y hemorragia en el tracto gastrointestinal. Investigaciones microscópicas mostraron cambios extensivos del tejido linfático, indicando una inmunosupresión y cambios tubulares de riñones y testículos, así como también cambios atróficos, necrótico del epitelio de la próstata.

Efectos sobre la Capacidad para Manejar y Usar Máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para manejar y usar máquinas. Sin embargo, se han reportado ataxia, neuropatía periférica y somnolencia durante el tratamiento con GLINDEKA®. Los pacientes deben ser instruidos acerca de evitar tareas potencialmente peligrosas, tales como conducir y usar máquinas.

Mujeres con Potencial de Maternidad/Anticoncepción: Las mujeres con potencial de maternidad deben usar métodos efectivos de anticoncepción tanto antes como durante la terapia con GLINDEKA®.

A los hombres que están siendo tratados con GLINDEKA® se les aconseja que no engendren un bebé durante y hasta 6 meses siguiendo a la cesación del tratamiento. Se debe buscar consejo acerca de la conservación de esperma antes del tratamiento, debido a la posibilidad de infertilidad irreversible debida a la terapia con GLINDEKA®.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En el estudio KLG/06 se investigó la interacción· de bendamustina con warfarina, prednisona, doxorrubicina, vincristina y mitoxantrona sin mostrar evidencias de interacción farmacocinética.

Cuando GLINDEKA® se combina con agentes mielosupresores, el efecto de GLINDEKA® y/o los productos medicinales coad ministrados sobre la médula ósea puede ser potenciado. Cualquier tratamiento que reduce el estado de desempeño del paciente o que deteriora la función de la médula ósea puede incrementar la toxicidad de GLINDEKA®.

La combinación de GLINDEKA® con ciclosporina o tacrolimus puede resultar en una excesiva inmunosupresión con riesgo de linfoproliferación.

Los citoestáticos pueden reducir la formación de anticuerpos siguiendo a la vacunación con virus vivos e incrementar el riesgo de infección, lo que puede dar lugar a un resultado fatal. Este riesgo se incrementa en sujetos que ya están inmunosuprimidos por su enfermedad subyacente.

El metabolismo de bendamustina involucra la isoenzima CYP1A2 del citrocromo P450 (ver Propiedades farmacocinéticas), por lo tanto, existe el potencial para su interacción con inhibidores de CYP1A2 tales como fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir y cimetidina.

Bendamustina no es metabolizado por enzimas dependientes del citocromo P-450 en las cuales se presente algún fenómeno de inhibición o inducción enzimática con la administración conjunta de jugos cítricos, al ser administrado por vía intravenosa, no son de importancia los diferentes procesos relacionados con transportadores de membrana o mecanismos de eflujo como la glucoproteína P, por lo que no se espera una interacción clínicamente significativa de bendamustina con jugos de toronja, naranja de Sevilla, uva o arándano.

A la inversa, los inductores de CYP 1A, como omeprazol o fumar, daría lugar a un aumento de la concentración sérica de metabolitos activos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Bendamustina puede ocasionar incremento de transaminasas hepáticas (AST y ALT), puede ocasionar aumento de fosfatasa alcalina y bilirrubina.

Durante su administración deben vigilarse alteraciones electrolíticas (hipokaliemia) y secundarias a lisis tumoral (hiperfosfatemia, hiperkaliemia, hipocalcemia).

PRECAUCIONES GENERALES:

Mielosupresión: Los pacientes tratados con clorhidrato de Bendamustina pueden experimentar mielosupresión.

En el caso de mielosupresión relacionada con el tratamiento los leucocitos, las plaquetas, la hemoglobina y los neutrófilos deben ser monitoreados al menos semanalmente. Antes de la iniciación del siguiente ciclo de terapia, se recomiendan los siguientes parámetros:

• Valores de leucocitos > 4000/μL y/o plaquetas> 100000/μL.

Infecciones: Se han reportado infecciones, incluyendo neumonía y sepsis. En casos raros, se han asociado con hospitalización, choque séptico y muerte. Los pacientes con neutropenia y/o linfopenia siguiendo al tratamiento con clorhidrato de Bendamustina son más susceptibles a infecciones. A los pacientes con mielosupresión secundaria al tratamiento con clorhidrato de Bendamustina se les debe instruir en consultar a su médico ante signos de infección, incluyendo fiebre o síntomas respiratorios.

Reacciones cutáneas: Se han reportado algunas manifestaciones de tipo cutáneo. Estos eventos han incluido sarpullido, toxicodermatitis y exantema bulloso. Algunos eventos ocurrieron cuando el clorhidrato de bendamustina se dio en combinación con otros agentes antineoplásicos, así que la relación precisa es incierta. Cuando las reacciones cutáneas ocurren, pueden ser progresivas e incrementarse en severidad con un tratamiento adicional. Si las reacciones cutáneas son progresivas, el GLINDEKA® debe ser suspendido temporalmente. Para reacciones cutáneas severas, en donde se sospecha una relación con el clorhidrato de bendamustina, el tratamiento debe ser suspendido permanentemente.

Pacientes con trastornos cardiacos: Durante el tratamiento con clorhidrato de bendamustina, la concentración de potasio en la sangre debe ser monitoreada atentamente y se debe dar un suplemento de potasio y realizar monitoreo electrocardiogáfico cuando el K+ < 3.5 mEq/L.

Náusea, vómito: Se puede dar un antiemético para el tratamiento sintomático de la náusea y el vómito.

Síndrome de lisis tumoral: El síndrome de lisis tumoral asociado con el tratamiento con GLINDEKA® ha sido reportado en pacientes en estudios clínicos. El inicio tiende a ser dentro de 48 horas de la primera dosis de GLINDEKA® y sin intervención, puede dar lugar a insuficiencia renal aguda y muerte.

Las medidas preventivas incluyen hidratación adecuada, un monitoreo continuo de química sanguínea, particularmente verificar niveles de potasio y ácido úrico. El uso de alopurinol durante la primera de dos semanas de terapia con GLINDEKA® puede ser considerado pero no necesariamente como un estándar. Sin embargo, han existido unos pocos casos de síndrome Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica reportados cuando bendamustina y alopurinol se administran de forma concomitante.

Anafilaxis: Reacciones durante la infusión al clorhidrato de bendamustina han ocurrido comúnmente en estudios clínicos. Los síntomas generalmente son leves e incluyen fiebre, escalofríos, prurito y sarpullido. En casos raros han ocurrido reacciones anafilácticas y anafilactoides graves. Se les debe preguntar a los pacientes acerca de los síntomas sugerentes de reacciones durante la infusión después de su primer ciclo de terapia. Las medidas para prevenir reacciones severas incluyen la administración de antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides en pacientes quienes hayan presentado una reacción durante la infusión para ciclos subsecuentes.

Los pacientes que experimentaron reacciones de tipo alérgico de Grado 3 o mayores no fueron re-expuestos al clorhidrato de bendamustina.

Anticoncepción: El clorhidrato de bendamustina es teratogénico y mutagénico.

Las mujeres no se deben embarazar durante el tratamiento.Los pacientes masculinos no deben engendrar un bebé durante y hasta 6 meses después del tratamiento. Deben buscar consejo acerca de la conservación del esperma antes del tratamiento con clorhidrato de bendamustina debido a una posible infertilidad irreversible

Extravasación: Cuando se presenta fuga fuera de los vasos sanguíneos (extravasación) de la infusión debe ser detenida inmediatamente. La aguja debe ser retirada después de una ligera aspiración. Después de esto el área afectada de tejido debe ser enfriada. El brazo debe ser elevado. Los tratamientos adicionales como el uso de corticosteroides no son de beneficio claro.

Otras Neoplasias: Existen reportes de tumores secundarios, incluyendo el síndrome mielodisplásico, neoplasias mieloproliferativas, leucemia mieloide aguda y carcinoma bronquial. La asociación con la terapia con GLINDEKA® no ha sido determinada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis en Leucemia Linfocítica Crónica: 100 mg/m2 de superficie corporal en los días 1 y 2 de ciclos de 4 semanas, administrado en 10 minutos en 50 mL de solución (Ver Preparación de la solución para infusión).

Dosis en Linfoma No Hodgkin indolente: 120 mg/m2 de superficie corporal en los días 1 y 2 de ciclos de 3 semanas, administrado en 10 minutos en 50 mL de solución (Ver Preparación de la solución para infusión).

Dosis en Mieloma Múltiple: 120-150 mg/m2 de superficie corporal en los días 1 y 2, combinado con 60 mg/m2 superficie corporal de prednisona por vía oral en los días 1 a 4; de ciclos de 4 semanas, administrado en 10 minutos en 50 mL de solución (Ver preparación de la solución para infusión).

El tratamiento debe ser terminado o retrasado si los valores de leucocitos y/o plaquetas descendieran a < 3000/μL o < 75000/μL, respectivamente. El tratamiento puede ser continuo después de que los valores de los leucocitos se hayan incrementado a > 4000/μL y los valores de las plaquetas a > 100000/μL.

El nadir de leucocitos y plaquetas se alcanza después de 14-20 días, con regeneración después de 3-5 semanas. Durante intervalos libres de terapia se recomienda un estricto monitoreo de la cuenta sanguínea (ver Advertencias Especiales y Precauciones Especiales para uso).

En caso de toxicidad no hematológica las reducciones de la dosis tienen que estar basadas en toxicidades grado 3 o 4 del ciclo precedente. Una reducción de dosis del 50% se recomienda en caso de toxicidad de grado 3. Una interrupción del tratamiento se recomienda en caso de toxicidad de grado 4.

Si un paciente requiere una modificación de dosis, la dosis reducida calculada individualmente debe ser dada en los días 1 y 2 del ciclo de tratamiento respectivo.

Pacientes con Deterioro Hepático: En pacientes con 30-70% de infestación de tumores del hígado y deterioro hepático leve (bilirrubina en suero < 1.2 mg/dL) el comportamiento farmacocinético no se cambió. No hubo una diferencia significativa con pacientes con función normal del hígado y riñón con respecto a Cmax, Tmax, ABC t1/2β, volumen de distribución y depuración. El ABC y la depuración total de cuerpo de bendamustina se correlacionan inversamente con la bilirrubina en suero.

No se recomienda su administración en pacientes con niveles de bilirrubina > 2.0 mg/dl.

Pacientes con Deterioro Renal: En pacientes con depuración de creatinina entre 9 y 35.7 mL/minuto, incluyendo pacientes dependientes de diálisis no se observó una diferencia significativa vs. los pacientes con función renal normal. Sin embargo, se recomienda utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Sujetos de Edad Avanzada: Los estudios de farmacocinética en bendamustina incluyeron pacientes de género masculino y femenino, el rango de edad de los pacientes era de 35 hasta 84 años. No hubo evidencia de que el comportamiento farmacocinético de bendamustina fuera influenciado por edad avanzada o el género de los pacientes.

Pacientes Pediátricos: No existe experiencia en niños y adolescentes con GLINDEKA® por lo que no se recomienda su uso en este tipo de pacientes.

Instrucciones para Uso y Manejo y Eliminación: Cuando se está manejando GLINDEKA®, la inhalación, el contacto con la piel o el contacto con las membranas mucosas deben ser evitados (usar guantes y ropa protectora). Las partes del cuerpo contaminadas deben ser enjuagadas cuidadosamente con agua y jabón, el ojo debe ser enjuagado con solución de cloruro de sodio al 0.9%. Si es posible, se recomienda trabajar sobre mesas de trabajo especiales de seguridad (flujo laminar) con hojas desechables absorbentes, impermeables a líquidos. El personal embarazado debe ser excluido del manejo de citostáticos.

Preparación de la solución para infusión: GLINDEKA® es un vial de dosis múltiple, la solución debe ser transparente e incolora a amarillo lista para diluir. Permita que el vial alcance la temperatura ambiente antes de diluir. Si se observa material particulado, el producto no debe ser utilizado.

Infusión intravenosa: Retirar asépticamente el volumen necesario para la dosis requerida de la solución de 100 mg/4 ml según la Tabla A, a continuación e inmediatamente transferir la solución a una bolsa de infusión de 50 mL de uno de los siguientes diluyentes:

- Solución de cloruro de sodio al 0.9%.

- Solución al 2.5% de dextrosa/0.45% de cloruro de sodio.

- Solución de dextrosa al 5%.

La concentración final resultante de clorhidrato de bendamustina en la bolsa de infusión debe ser dentro de 1.85 mg/mL-5.6 mg/mL. Después de transferir, mezcle completamente el contenido de la infusión de la bolsa. La mezcla debe ser una solución transparente e incolora a amarilla.

La administración de la infusión tiene una duración total de 10 minutos.

No se ha demostrado que otros diluyentes sean compatibles.

La inyección de dextrosa al 5%, USP, ofrece un método de administración libre de sodio para pacientes con ciertas condiciones médicas que requieren consumo restringido de sodio.

Tabla A. Volumen (mL) GLINDEKA® requerido para la dilución en 50 mL de solución salina al 0.9% o solución salina al 0.45%/dextrosa al 2.5% o dextrosa al 5% para una dosis dada (mg/m2) y área superficial corporal (m2).

Área de superficie corporal (m2)

Volumen de GLINDEKA® que debe retirarse en (mL)

120 mg/m2

100 mg/m2

90 mg/m2

60 mg/m2

50 mg/m2

25 mg/m2

1

4.8

4

3.6

2.4

2

1

1.1

5.3

4.4

4

2.6

2.2

1.1

1.2

5.8

4.8

4.3

2.9

2.4

1.2

1.3

6.2

5.2

4.7

3.1

2.6

1.3

1.4

6.7

5.6

5

3.4

2.8

1.4

1.5

7.2

6

5.4

3.6

3

1.5

1.6

7.7

6.4

5.8

3.8

3.2

1.6

1.7

8.2

6.8

6.1

4.1

3.4

1.7

1.8

8.6

7.2

6.5

4.3

3.6

1.8

1.9

9.1

7.6

6.8

4.6

3.8

1.9

2

9.6

8

7.2

4.8

4

2.

2.1

10.1

8.4

7.6

5

4.2

2.1

2.2

10.6

8.8

7.9

5.3

4.4

2.2

2.3

11

9.2

8.3

5.5

4.6

2.3

2.4

11.5

9.6

8.6

5.8

4.8

2.4

2.5

12

10

9

6

5

2.5

2.6

12.5

10.4

9.4

6.2

5.2

2.6

2.7

13

10.8

9.7

6.5

5.4

2.7

2.8

13.4

11.2

10.1

6.7

5.6

2.8

2.9

13.9

11.6

10.4

7

5.8

2.9

3

14.4

12

10.8

7.2

6

3


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA.

Embarazo: No existen datos suficientes del uso de GLINDEKA® en mujeres embarazadas. En estudios no clínicos, el clorhidrato de bendamustina fue letal para embrión y el feto, teratogénico y genotóxico. Durante el embarazo, el GLINDEKA® no debe ser usado a menos que sea estrictamente necesario y el beneficio justifique el riesgo. La madre debe ser informada acerca del riesgo al feto. Si el tratamiento con GLINDEKA® es absolutamente necesario durante el embarazo o si el embarazo ocurre durante el tratamiento, la paciente debe ser informada acerca de los riesgos para el bebé no nacido y ser monitoreada cuidadosamente. La posibilidad de asesoramiento genético debe ser considerada.

Este medicamento está clasificado como D en la escala de toxicidad durante el embarazo.

Las mujeres con potencial riesgo de embarazo deben realizarse pruebas de embarazo mensuales antes y durante el tratamiento. Es obligatorio para las mujeres que están bajo tratamiento con GLINDEKA® deben ser tratados con un método anticonceptivo eficaz.

Mujeres con Potencial de Maternidad/Anticoncepción: Las mujeres en edad fértil deben de utilizar métodos efectivos de anticoncepción antes y durante la terapia con GLINDEKA®.

A los hombres que están siendo tratados con GLINDEKA® se les aconseja que no engendren un bebé durante y hasta 6 meses posteriores al término del tratamiento. Se debe buscar consejo acerca de la conservación de esperma antes del inicio del tratamiento, debido a la posibilidad de infertilidad irreversible debida a la terapia con GLINDEKA®.

Lactancia Materna: No se sabe si la bendamustina pasa a la leche materna, por lo tanto, GLINDEKA® está contraindicada durante la lactancia materna.

La lactancia materna debe ser interrumpida durante el tratamiento con GLINDEKA®.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis accidental es poco probable, ya que debe ser administrada por vía intravenosa por personal con experienica en el manejo de medicamentos oncológicos. No se pronostican toxicidades graves en caso de sobredosis menores debido al rango terapéutico de la molécula.

Después de la aplicación de una infusión de 10 minutos de GLINDEKA® una vez cada 3 semanas, la dosis máxima tolerada (MTD) fue de 280 mg/m2. Ocurrieron eventos cardiacos de CTCAE grado 2 que fueron compatibles con cambios isquémicos en el electrocardiograma, los cuales fueron considerados como limitantes de dosis.

En un estudio subsecuente con una infusión de 10 minutos de GLINDEKA® en el día 1 y 2 cada 3 semanas se encontró que la MTD era de 180 mg/m2. La toxicidad limitante de dosis fue la trombocitopenia de grado 4. La toxicidad cardiaca no fue limitante de dosis con este programa.

No existe un antídoto específico en caso de sobredosificación. Un trasplante de médula ósea y transfusiones (concentrados eritrocitarios y plaquetas) pueden ser realizados como terapia de soporte, se pueden administrar factores estimulantes de colonias hematopoyéticas como profilaxis para evitar la neutropenia grave. El clorhidrato de bendamustina y sus metabolitos son poco dializables.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con 1 frasco ámpula que contiene 100 mg/4 mL de clorhidrato de bendamustina en solución e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2°C-8°C, no se congele.

Al administrarse con 50 mL de las soluciones de Cloruro de Sodio al 0.9% o con soluciones de Cloruro de sodio 0.45%/Dextrosa 2.5%, se puede mantener por un periodo de hasta 6 horas después de su preparación a temperatura ambiente y 24 horas bajo condiciones de refrigeración entre 2ºC-8ºC.

El periodo de vida útil del producto Bendamustina, diluido en 50 mL de Dextrosa al 5%, es de 3 horas a temperatura ambiente y 24 horas bajo condiciones de refrigeración entre 2ºC-8ºC.

Si se desea extraer dosis adicionales, almacenar el vial abierto en el empaque original refrigerado (2-8ºC). Después de 28 días debe ser desechado.

Este medicamento es sensible a la luz, por lo tanto debe mantenerlo dentro de su caja.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Este medicamento sólo debe aplicarse en clínicas u hospitales bajo supervisión médica continua. En las mujeres con potencial reproductivo, se deberá descartar embarazo, antes del inicio del tratamiento, mensualmente durante el tratamiento y después de suspender el tratamiento mediante pruebas de embarazo. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos adecuados para cada paciente. Literatura exclusiva para el médico. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. No se use en menores de 18 años. Consérvese en refrigeración entre 2ºC-8ºC, no se congele. Al administrarse con 50 mL de las soluciones de Cloruro de Sodio al 0.9% o con soluciones de Cloruto de sodio 0.45%. Dextrosa 2.5%, se puede mantener por un periodo de hasta 6 horas después de su preparación a temperatura ambiente y 24 horas bajo condiciones de refrigeración entre 2ºC-8ºC. El periodo de vida útil del producto Bendamustina diluido en 50 mL de Dextrosa al 5%, es de 3 horas a temperatura ambiente y 24 horas bajo condiciones de refrigeración entre 2ºC-8ºC. Este medicamento es sensible a la luz, por lo tanto debe mantenerlo dentro de su caja. No administrarse en pacientes con deterioro hepático grave, supresión de medula ósea, 30 días antes de cirugía mayor o con riesgo de infección oportunista. No administrarse en caso de haber recibido la vacuna contra la fiebre amarilla.

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Medicamento de alto riesgo. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Debe ser diluido antes de la administración. Sólo para infusión intravenosa. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en Oncología y experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

safety.mexico@tevamexico.com

LEMERY, S.A. de C.V.

Av. Santa Ana No. 65,

Col. Parque Industrial Lerma,C.P. 52000,

Lerma de Villada, México, México.

Bajo Licencia de:

Eagle Pharmaceuticals.

Reg. Núm. 061M2019, SSA IV