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Bandera México
GAZYVA Solución
Marca

GAZYVA

Sustancias

OBINUTUZUMAB

Forma Famacéutica y Formulación

Solución

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 1000/40 mg/ml

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Obinutuzumab 1000 mg
Vehículo cbp 40 mL.
GAZYVA® es un líquido transparente, de incoloro a ligeramente pardusco, suministrado como una dosis única de 1000 mg en un frasco ámpula estéril, libre de conservadores, apirógeno de 50 mL que contiene 40 mL de líquido concentrado (25 mg/mL).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Leucemia Linfocítica Crónica: GAZYVA® en combinación con clorambucilo está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) sin tratamiento previo.

Linfoma Folicular: GAZYVA® en combinación con quimioterapia, seguido de mantenimiento con GAZYVA® está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo.

GAZYVA® en combinación con bendamustina, seguido por mantenimiento con GAZYVA® está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular (FL) que no respondieron o tuvieron progresión durante o después del tratamiento con rituximab o un régimen que incluyera rituximab.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacodinámicas:

Mecanismo de acción:
GAZYVA® es un anticuerpo monoclonal anti-CD20, de tipo II, humanizado, recombinante, diseñado con glucoingeniería, del isotipo de la IgG1. Está dirigido específicamente al asa extracelular del antígeno transmembrana CD20 en la superficie de las células pre-B y linfocitos B maduros malignos y no malignos, pero no en las células madre hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales u otros tejidos normales. La glucoingeniería de la parte Fc de GAZYVA® da como resultado una afinidad más alta para los receptores Fc?RIII en las células efectoras inmunes como los linfocitos asesinos naturales (NK) y los macrófagos y monocitos en comparación con los anticuerpos no diseñados con glucoingeniería.

En los estudios no clínicos se observó que GAZYVA® induce la muerte celular directa y media, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) a través del reclutamiento de células efectoras inmunes Fc?Rlll positivas. Además, GAZYVA® media la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) en bajo grado. En modelos animales, GAZYVA® media una importante depleción de células B así como una eficacia antitumoral efectiva. En comparación con los anticuerpos anti-CD20 de tipo I, GAZYVA®, un anticuerpo de tipo II, se caracteriza por una inducción de muerte celular directa mejorada con una reducción concomitante en la CDC. En comparación con los anticuerpos anti-CD20 no diseñados por glucoingeniería, GAZYVA® se caracteriza por una mejor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) como consecuencia de la glucoingeniería. Esto se traduce en una depleción de células B y en una eficacia antitumoral superiores en modelos animales.

Efectos farmacodinámicos: En el estudio clínico pivotal BO21004/CLL11, el 91% (40 de 44) de los pacientes evaluables tratados con GAZYVA® tuvieron una depleción de células B (definido como el conteo de células B CD19+ < 0.07 x 109/L) al final del periodo de tratamiento; dicha depleción continuó durante los primeros 6 meses de seguimiento. La recuperación de células B se observó dentro de un periodo de 12 a 18 meses de seguimiento en el 35% (14 de 40) de los pacientes sin enfermedad progresiva y en 13% (5 de 40) con enfermedad progresiva.

Estudios clínicos/de eficacia:

Leucemia linfocítica crónica:
Se llevó a cabo un estudio fase III, aleatorizado, internacional, multicéntrico, de dos etapas y de tres brazos (BO21004/CLL11) que investigó el perfil de seguridad y eficacia de GAZYVA® más clorambucilo en comparación con rituximab más clorambucilo o clorambucilo como monoterapia en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) sin tratamiento previo y con enfermedades concomitantes.

Antes de la inclusión, los pacientes debían haber presentado LLC CD20+ y una o ambas de las siguientes medidas de enfermedades coexistentes; puntuación total de comorbilidad [escala de valoración acumulativa de enfermedades (CIRS)] mayor a 6 o función renal reducida medida por depuración de creatinina (DCr) < 70 mL/min. Se excluyeron los pacientes con función hepática (pruebas de la función hepática de grado 3 según los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer-NCICTC [AST (alanino asparatato transferasa), ALT (alanino lactato transferasa) > 5 x límite superior normal (LSN) por > 2 semanas; bilirrubina > 3 x LSN]) y función renal (DCr < 30 mL/min) inadecuadas.

En total, 781 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:2:1 para recibir GAZYVA® más clorambucilo, rituximab más clorambucilo o clorambucilo como monoterapia. La etapa 1 comparó GAZYVA® más clorambucilo con clorambucilo como monoterapia en 356 pacientes y la etapa 2 comparó GAZYVA® más clorambucilo con rituximab más clorambucilo en 663 pacientes. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 1 y en las Figuras 1, 3.

En la mayoría de los pacientes, GAZYVA® se administró por vía intravenosa como una dosis inicial de 1000 mg administrada el día 1, el día 8 y el día 15 del primer ciclo de tratamiento. Con el fin de reducir la tasa de reacciones a la infusión en los pacientes, se implementó una modificación y 140 pacientes recibieron la primera dosis de GAZYVA® administrada en 2 días [el día 1 (100 mg) y el día 2 (900 mg)] (Consulte la sección Dosis y vía administración). Para cada ciclo de tratamiento subsiguiente (ciclos 2 al 6), los pacientes recibieron 1000 mg de GAZYVA® únicamente el día 1. Clorambucilo se administró por vía oral en dosis de 0.5 mg/kg de peso corporal el día 1 y el día 15 de todos los ciclos de tratamiento (1 al 6).

Los datos demográficos y las características basales estaban bien equilibrados entre los grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes incluidos eran caucásicos (95%) y eran hombres (61%). La mediana de la edad fue de 73 años, de los cuales el 44% tenía 75 años de edad o más. En el periodo basal, el 22% de los pacientes se encontraba en etapa A de la clasificación de Binet, el 42% se encontraba en etapa B de la clasificación de Binet y el 36% se encontraba en etapa C de la clasificación de Binet. La mediana de la puntuación de comorbilidad fue de 8 y el 76% de los pacientes incluidos tenía una puntuación de comorbilidad mayor que 6. La mediana estimada de la DCr fue de 62 mL/min y el 66% de los pacientes tuvo una DCr < 70 mL/min. Cuarenta y dos por ciento de los pacientes incluidos tenían una DCr < 70 mL/min y una puntuación de comorbilidad de > 6. Treinta y cuatro por ciento de los pacientes se incluyeron solamente por la puntuación de comorbilidad y el 23% de los pacientes se incluyeron únicamente por disfunción renal.

Las enfermedades coexistentes notificadas con mayor frecuencia (usando un corte del 30% o mayor), en los sistemas corporales según el MedDRA son los siguientes: Trastornos vasculares 73%, trastornos cardiacos 46%, trastornos GI 44%, trastornos de metabolismo y nutrición 40%, trastornos renales y urinarios 37%, trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo 33%.

El punto de medición primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador (SLP-INV). Además, un comité de revisión independiente (IRC) evaluó a todos los pacientes para determinar su progresión; y se evaluó la SLP valorada por un IRC (SLP-IRC).

Los principales puntos de medición de eficacia secundarios fueron la tasa de respuesta al final del tratamiento, la remisión molecular al final del tratamiento (estado de la enfermedad mínima residual) y los puntos de medición de tiempo hasta la presentación de un evento (supervivencia libre de eventos, nueva terapia contra la leucemia). Para la etapa 1, se presenta en la Figura 1. Supervivencia general para la etapa 1. Se continuará el seguimiento a la supervivencia general y aún no es un dato desarrollado.

Tabla 1. Resumen de eficacia del estudio BO21004 (CLL11)

Etapa 1

Etapa 2

Clorambucilo

N = 118

GAZYVA® + clorambucilo

N = 238

Rituximab + clorambucilo

N = 330

GAZYVA® + clorambucilo

N = 333

Mediana del tiempo de observación de 22.8 meses

Mediana del tiempo de observación de 18.7 meses

SLP evaluada por el investigador (SLP-INV)*

Cantidad (%) de pacientes con evento

96 (81.4%)

93 (39.1%)

199 (60.3%)

104 (31.2%)

Mediana de tiempo al evento SLP (meses)

11.1

26.7

15.2

26.7

IR (IC del 95%)

0.18 [0.13; 0.24]

0.39 [0.31; 0.49]

Valor p (prueba de rango logarítmico, estratificada)

< 0.0001

< 0.0001

SLP evaluada por el IRC (SLP-IRC)*

Cantidad (%) de pacientes con evento

90 (76.3%)

89 (37.4%)

183 (55.5%)

103 (30.9%)

Mediana de tiempo al evento SLP (meses)

11.2

27.2

14.9

26.7

IR (IC del 95%)

0.19 [0.14; 0.27]

0.42 [0.33; 0.54]

Valor p (prueba de rango logarítmico, estratificada)

< 0.0001

< 0.0001

Tasa de respuesta al final del tratamiento

Cantidad de pacientes incluidos en el análisis

118

238

329

333

Pacientes que presentaron respuesta (%)

37 (31.4%)

184 (77.3%)

214 (65.0%)

261 (78.4%)

Pacientes que no presentaron respuesta (%)

81 (68.6%)

84 (22.7%)

115 (35.0%)

72 (21.6%)

Diferencia en la tasa de respuesta (IC del 95%)

45.95 [35.6; 56.3]

13.33 [6.4; 20.3]

Valor p (prueba de chi cuadrada)

< 0.0001

0.0001

Cantidad de pacientes que presentaron respuesta completa (%)

0 (0.0%)

53 (22.3%)

23 (7.0%)

69 (20.7%)

Remisión molecular al final del tratamiento§

Cantidad de pacientes incluidos en el análisis

90

168

244

239

EMR negativa (%)

0 (0%)

45 (26.8%)

6 (2%)

61 (26%)

EMR positiva\\ (%)

90 (100%)

123 (73.2%)

238 (98%)

178 (74.0%)

Diferencia en las tasas de EMR, (IC del 95%)

26.79 [19.5; 34.1]

23.06 [17.0; 29.1]

Supervivencia libre de eventos

Cantidad (%) de pacientes con evento

103 (87.3%)

104 (43.7%)

208 (63.0%)

118 (35.4%)

Mediana del tiempo hasta el evento (meses)

10.8

26.1

14.3

26.1

IR (IC del 95%)

0.19 [0.14; 0.25]

0.59 [0.42; 0.82]

Valor p (prueba de rango logarítmico, estratificada)

< 0.0001

< 0.0021

Tiempo hasta la nueva terapia contra la leucemia

Cantidad (%) de pacientes con evento

65 (55.1%)

51 (21.4%)

86 (26.1%)

55 (16.5%)

Mediana de tiempo al evento (meses)

14.8

-

30.8

-

IR (IC del 95%)

0.24 [0.16; 0.35]

0.59 [0.42; 0.82]

Valor p (prueba de rango logarítmico, estratificada)

< 0.0001

< 0.0021

Supervivencia general

Cantidad (%) de pacientes con evento

24 (20.3%)

22 (9.2%)

41 (12.4%)

28 (8.4%)

Mediana del tiempo hasta el evento (meses)

NR

NR

NR**

NR**

IR (IC del 95%)

0.41 [0.23; 0.74]

0.66 [0.41; 1.06]**

Valor p (prueba de rango logarítmico, estratificada)

0.0022

0.0872**

IRC; Comité Independiente de Revisión; SLP: Supervivencia libre de progresión; IR: Índice de riesgo; IC: Intervalo de confianza, EMR: Enfermedad mínima residual.

* Definida como el tiempo a partir de la aleatorización hasta la primera ocurrencia de progresión, recaída o muerte por cualquier causa según la evaluación del investigador.

† Estratificada según la clasificación de Binet en el periodo basal.

‡ Incluye 11 pacientes en el brazo de GClb con una respuesta completa con recuperación incompleta de la médula ósea.

§ Combinación de sangre y médula ósea.

¶ La negatividad de la EMR se define como un resultado por debajo de 0.0001.

\\ Incluye pacientes con EMR positiva y pacientes que progresaron o murieron antes del final del tratamiento.

NR = no se alcanzó.

** Los datos aún no se desarrollan.

Los resultados del análisis del subgrupo de SLP (es decir, género, edad, etapas de la clasificación de Binet, DCr, puntuación CIRS, beta2-microglobulina, estado de la IgVH, anomalías cromosómicas, conteo de linfocitos en el periodo basal) coincidieron con los resultados observados en la población con intención de tratar general. El riesgo de progresión de la enfermedad o muerte se redujo en el brazo de GAZYVA® más clorambucilo (GClb) en comparación con el brazo de rituximab más clorambucilo (RClb) y con el brazo de clorambucilo como monoterapia (Clb) en todos los subgrupos. Los índices de riesgo variaron de 0.08 a 0.42 en GClb vs. Clb y de 0.28 a 0.71 en Gclb vs. RClb.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de la etapa 1 de supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador.

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia general de la etapa 1

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de la etapa 2 de la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador

Resultados notificados por el paciente:

Linfoma No Hodgkin (Linfoma folicular):

Linfoma folicular sin tratamiento previo:
En un estudio multicéntrico fase III de etiqueta abierta aleatorizado (BO21223 o GALLIUM) se evaluó a 1202 pacientes que presentaban linfoma folicular (FL) no tratados previamente, en estadio II (voluminoso), III o IV. Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1 para la asignación de terapia con GAZYVA® o rituximab en combinación con quimioterapia (CHOP, CVP o bendamustina) seguido de mantenimiento con GAZYVA® o rituximab en los pacientes que alcanzaron una respuesta completa o respuesta parcial.

Los datos demográficos y las características basales de la población con LF estuvieron bien balanceados (la mediana de edad fue de 59 años y la mayoría de los pacientes era de raza caucásica [81%] y del género femenino [53%]). Un 79% presentaba una puntuación en la escala FLIPI (Índice Pronóstico Internacional para Linfoma Folicular) de ≥2 mientras que un 7% presentaba enfermedad en estadio II (voluminoso), un 35% con enfermedad en estadio III y un 57% presentaba enfermedad en estadio IV. El 57% recibió bendamustina, 33% recibió CHOP y 10% recibió quimioterapia con CVP. El 44% presentaba enfermedad voluminosa (> 7 cm), 34% presentaba al menos un síntoma B en la evaluación basal y 97% presentaba un estado funcional ECOG de 0-1 en la evaluación basal.

GAZYVA® (1000 mg) fue administrado por la vía intravenosa (ver Dosis y vía de administración) antes de la quimioterapia. La bendamustina fue administrada por vía intravenosa en los días 1 y 2 de todos los ciclos de tratamiento (Ciclos 1-6) en dosis de 90 mg/m2/día al ser administrada en combinación con GAZYVA®. La quimioterapia con CHOP y CVP se administraron a dosis. Después de 6-8 ciclos de GAZYVA® administrado en combinación con quimioterapia, se administró terapia de mantenimiento a los pacientes con respuesta a base de GAZYVA® cada 2 meses durante 2 años, o bien, hasta que se presentó progresión de la enfermedad.

Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla. Las curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión (SLP) se muestran en la Figura 4.

Resumen de la eficacia en los pacientes con FL del estudio BO21223 (GALLIUM).

Rituximab + quimioterapia y posteriormente mantenimiento con rituximab

N = 601

GAZYVA® + quimioterapia y posteriormente mantenimiento con GAZYVA®

N = 601

Tiempo de observación mediano: 34 meses

Tiempo de observación mediano: 35 meses

Criterio de evaluación primaria

SLP evaluada por el investigador§ (SLP-INV)

Número (%) de pacientes con evento

144 (24.0%)

101 (16.8%)

IR [IC de 95%]

0.66 [0.51, 0.85]

Valor de p (prueba log-rank, estratificada*)

0.0012

Estimación de la SLP a 2 años

[IC de 95%]

80.9

[77.4, 84.0]

87.7

[84.6, 90.1]

Estimación del a SLP a 3 años

[IC de 95%]

73.3

[68.8, 77.2]

80.0

[75.9, 83.6]

Criterios de evaluación clave

SLP evaluada por el CRI§ (SLP-CRI)

Número (%) de pacientes con evento

125 (20.8%)

93 (15.5%)

IR [IC de 95%]

0.71 [0.54, 0.93]

Valor de p (prueba log-rank, estratificada*)

0.0138

Estimación de la SLP a 2 años

[IC de 95%]

82.0

[78.5, 85.0]

87.2

[84.1, 89.7]

Estimación de la SLP a 3 años

[IC de 95%]

77.9

[73.8, 81.4]

81.9

[77.9, 85.2]

Tiempo a la siguiente terapia contra el linfoma

Número (%) de pacientes con evento

111 (18.5%)

80 (13.3%)

IR [IC de 95%]

0.68 [0.51, 0.91]

Valor de p (prueba log-rank, estratificada*)

0.0094

Supervivencia global

Número (%) de pacientes con evento

46 (7.7%)

35 (5.8%)

IR [IC de 95%]

0.75 [0.49, 1.17]

Valor de p (prueba log-rank, estratificada*)

0.21

Tasa de respuesta global** al final de la inducción (evaluada por el INV, TC)

Sujetos con respuesta (%) (CR, PR)

522 (86.9%)

532 (88.5%)

Diferencia de la tasa de respuesta (%) [IC de 95%]

1.7% [-2.1%, 5.5%]

Valor de p (prueba de Cochran-Mantel-Haenszel)

0.33

Respuesta completa (RC)

143 (23.8%)

117 (19.5%)

IC de 95% de Clopper-Pearson

[20.4%, 27.4%]

[16.4%, 22.9%]

Respuesta parcial (RP)

379 (63.1%)

415 (69.1%)

IC de 95% de Clopper-Pearson

[59.1%, 66.9%]

[65.2%, 72.7%]

Tasa de conversión desde el final de la inducción

Pacientes con RP al final de la inducción

222

271

Conversión de RP a RC

97 (43.7%)

134 (49.4%)

Diferencia de la tasa (%) [IC de 95%]

5.7% [-3.1, 14.6%]

Tasa de respuesta global al final del mantenimiento

Pacientes evaluados al final del mantenimiento

533

525

Sujetos con respuesta (%) (RC, RP)

341 (64.0%)

371 (70.7%)

Diferencia de la tasa de respuesta (%) [IC de 95%]

6.7% [1.0%, 12.4%]

Valor de p (prueba de Cochran-Mantel-Haenszel)

0.0197

Respuesta completa (RC)

195 (36.6%)

205 (39.0%)

IC de 95% de Clopper-Pearson

[32.5%, 40.8%]

[34.9%, 43.4%]

Respuesta parcial (RP)

146 (27.4%)

166 (31.6%)

IC de 95% de Clopper-Pearson

[23.7%, 31.4%]

[27.7%, 35.8%]

CRI: Comité de Revisión Independiente; SLP: supervivencia libre de progresión; IR: índice de riesgos; IC: intervalo de confianza, NR: no se alcanzó; TC: tomografía computarizada.

* Los factores de estratificación fueron el régimen de quimioterapia, el grupo de riesgo basado en el puntaje FLIPI y la región geográfica.

Datos aún inmaduros. No se había alcanzado la mediana al efectuarse el análisis.

Final de la inducción = final de la fase de inducción no incluyendo el mantenimiento con monoterapia.

** Evaluación basada en los criterios de Chesson de 2007 modificados.

§ Nivel de significancia en este análisis provisional de la eficacia: 0.012.

Las tasas de respuesta al final de la inducción evaluadas mediante tomografía por emisión de positrones (PET) estuvieron disponibles para 297/601 pacientes del grupo que recibió GAZYVA® más quimioterapia y 298/601 pacientes del grupo que recibió rituximab más quimioterapia en el estudio. La tasa de respuesta completa al final de la inducción evaluada mediante PET fue de 62.3% en el grupo que recibió GAZYVA® más quimioterapia y de 56.7% en el grupo que recibió rituximab más quimioterapia. La tasa de respuesta global fue similar en los dos grupos con una diferencia de 4.3% en favor del grupo que recibió GAZYVA® más quimioterapia (85.9% en comparación con 81.5% con rituximab más quimioterapia).

Figura 4. Estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador en pacientes con LF

R-quimio: rituximab más quimioterapia, G-quimio: GAZYVA® más quimioterapia; IR: índice de riesgos, IC: intervalo de confianza.

Resultados de los análisis por subgrupos: Los resultados de los análisis por subgrupos fueron concordantes en términos generales con los resultados observados en la población total con LF, lo cual apoya la robustez del resultado global. Los subgrupos evaluados se basaron en el puntaje del Índice de Pronóstico Internacional (IPI), el puntaje FLIPI, el régimen de quimioterapia, la presencia de enfermedad voluminosa, la presencia de síntomas B en la evaluación basal, el estadio de Ann Arbor y el estado ECOG en la evaluación basal

En los cuestionarios de calidad de vida QLQC30 y QLQ-CLL-16 llevados a cabo durante el periodo de tratamiento, no se observó ninguna diferencia sustancial en ninguna de las subescalas. Los datos durante el seguimiento, en especial los del brazo de clorambucilo como monoterapia, son limitados. Sin embargo, hasta la fecha no se han identificado diferencias notables en la calidad de vida durante el seguimiento.

Las evaluaciones de calidad de vida relacionada con la salud, que determinan de manera específica la fatiga a lo largo del periodo de tratamiento, no muestran una diferencia estadísticamente significativa que sugiera que la adición de GAZYVA® al régimen de clorambucilo incremente la experiencia de fatiga en los pacientes.

Linfoma Folicular Refractario/Recaída: En un estudio fase III, abierto, multicéntrico, aleatorizado (GAO4753g/GADOLIN) se evaluaron 396 pacientes con Linfoma indolente (LNHi) que no habían tenido respuesta o tuvieron progresión de la enfermedad durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o un régimen que incluyera rituximab. Los pacientes se distribuyeron al azar en proporción 1:1 para recibir bendamustina (B) sola (n = 202) o GAZYVA® en combinación con bendamustina (G+B) (n = 194) durante 6 ciclos, cada uno de 28 días de duración. Los pacientes del grupo G+B que no tuvieron progresión de la enfermedad [o sea, pacientes con una respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) o enfermedad estable (EE)] al final de la inducción, continuaron con GAZYVA de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta por dos años (lo que ocurriera primero).

Los datos demográficos y las características basales estaban bien balanceados [mediana de edad, 63 años; la mayoría de los pacientes eran caucásicos (88%) y de género masculino (58%)]. La mediana del tiempo desde el diagnóstico inicial fue de 3 años y la mediana del número de tratamientos previos fue 2 (intervalo, 1 a 10); 44% de los pacientes había recibido un tratamiento anterior y 34% había recibido dos tratamientos previos.

GAZYVA® se administró por vía intravenosa en dosis de 1000 mg los Días 1, 8 y 15 del Ciclo 1, el Día 1 de los Ciclos 2-6, y en pacientes con respuesta y sin progresión de la enfermedad, cada 2 meses hasta por 2 años o hasta la progresión de la enfermedad. La bendamustina se administró por vía intravenosa los Días 1 y 2 de todos los ciclos terapéuticos (Ciclos 1-6) a razón de 90 mg/m2/día, cuando se administraba en combinación con GAZYVA®, o de 120 mg/m2/día cuando se administraba sola.

El análisis primario demostró una reducción estadística y clínicamente significativa del 45% en el riesgo de progresión de la enfermedad (PE) o muerte, con base en la valoración IRC, en pacientes con LNHi que recibieron G+B seguidos de G como mantenimiento, comparados con los que recibieron B sola ( valor de la prueba de rango logarítmico estratificado p = 0.0001); las tasas de respuesta valoradas por IRC al final del tratamiento de inducción y la mejor respuesta general valorada por IRC en los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento fueron similares en los dos grupos terapéuticos. Al momento del análisis primario, la mediana del tiempo hasta el evento en el grupo B era 14.9 meses (95% IC: 12.8, 16.6) y la mediana no se alcanzó en el grupo G+B (95% IC: 22.5, NR). Aunque la supervivencia global aún no está completa con datos maduros, se realizó un análisis posterior a los 8 meses después del corte de los datos del análisis primario. Con un tiempo medio de observación de 24,1 meses para los pacientes con linfoma folicular, 48 pacientes (28,1%) en el brazo B y 30 pacientes (18,3%) en el brazo G + B habían fallecido. La mejora observada en SG en el brazo con G + B fue apoyada por un cociente de riesgo estratificado para la supervivencia global de 0,62 (IC del 95%: 0,39, 0,98) en este análisis. La mediana de supervivencia global (SG) no se alcanzó todavía para ninguno de los brazos. Los resultados de la SLP en el análisis post-hoc son consistentes con el análisis primario y su significado no ha cambiado y el perfil de seguridad es consistente con el análisis primario. La mayoría de los pacientes tenía linfoma folicular (LF) (81.1%). Los resultados de eficacia en la población con LF se muestran en la Tabla 2. De los pacientes con enfermedad no folicular, 11.6% tenía linfoma de la zona marginal (LZM) y 7.1% tenía linfoma de linfocitos pequeños (LLP). No fue posible establecer conclusiones sobre la eficacia en LZM y LLP.

Tabla 2. Resumen de eficacia en pacientes con LF del estudio GAO4753g (GADOLIN)

Bendamustina N = 166

G+B seguidos de GAZYVA® como mantenimiento N = 155

Mediana del tiempo de observación 20 meses

Mediana del tiempo de observación 22 meses

Criterio de evaluación primaria en población con LF

SLP valorada por IRC (SLP-IRC)

Número (%) de pacientes con evento

90 (54.2%)

54 (34.8%)

Mediana de la duración de SLP (meses)

13.8

NR

IR [95% IC]

0.48 [0.34, 0.68]

Valor p (prueba de rango logarítmico, estratificado*)

< 0.0001

Criterios de evaluación secundarios

SLP valorada por el investigador (SLP-INV)

Número (%) de pacientes con evento

102 (61.4%)

62 (40.0%)

Mediana de la duración de SLP(meses)

13.7

29.2

IR [95% IC]

0.48 [0.35, 0.67]

Valor p (prueba de rango logarítmico, estratificada*)

< 0.0001

Mejor respuesta general (MRG) (valorada por IRC)§

No. de pacientes incluidos en el análisis

161

153

Sujetos con respuesta (%) (RC, RP)

124 (77.0%)

122 (79.7%)

Diferencia en la tasa de respuesta (%) [95% IC]

2.72 [-6.74, 12.18]

Valor p (prueba de Cochran-Mantel-Haenszel)

0.6142¶

Duración de la respuesta (valorada por IRC)

No. de pacientes incluidos en el análisis

127

122

No. (%) de pacientes con evento

74 (58.3%)

36 (29.5%)

Mediana de duración de la respuesta (meses)

11.9

NR

IR[95%IC]

0.36 [0.24, 0.54]

Supervivencia general

No. (%) de pacientes con evento

36 (21.7%)

25 (16.1%)

Mediana del tiempo al evento (meses)

NR¶

NR¶

IR [95% IC]

0.71 [0.43, 1.19] ¶

Valor p (prueba de rango logarítmico, estratificada*)

0.1976¶†

Tasa general de respuesta al final de la inducción‡ (valorada por IRC)

Pacientes evaluados al final del tratamiento

155

149

Sujetos con respuesta (%) (R,RP)

97 (62.6%)

105 (70.5%)

Diferencia en la tasa de respuesta (%) [95%IC]

7.89 [-3.05, 18.83]

Valor p (prueba de Cochran-Mantel-Haenszel)

0.1713

Respuesta completa (RC)

21 (13.5%)

14 (9.4%)

Respuesta parcial (RP)

76 (49.0%)

91 (61.1%)

Enfermedad estable (EE)

15 (9.7%)

12 (8.1%)

Enfermedad progresiva (EP)

15 (9.7%)

15 (10.1%)

Incapacidad para evaluar (UE)

4 (2.6%)

3 (2.0%)

Faltante (NA)

24 (15.5%)

14 (9.4%)

IRC: Comité independiente de revisión; SLP: supervivencia sin progresión; IR: índice de riesgo ; IC: intervalo de confianza, NR = No alcanzado.

* Los factores de estratificación fueron el subtipo de LNHi (folicular vs. no folicular: no usado en el análisis de pacientes con LF), de tipo resistente (rituximab en monoterapia vs. rituximab + quimioterapia) y tratamientos previos (≤ 2 vs > 2).

§ Mejor respuesta dentro de los 12 meses siguientes al inicio del tratamiento.

¶ Datos no maduros todavía.

‡ Final de la Inducción = final de la fase de Inducción, no incluye monoterapia de mantenimiento.

Figura 4. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión valorada por el CRI en pacientes con LF.

Resultados de los análisis por subgrupos: En general, los resultados de los análisis por subgrupo fueron consistentes con los resultados obtenidos en la población total con LF, lo que apoya la robustez del resultado general.

Figura 5. Gráfica de bosque de los análisis por subgrupo en pacientes con LF

Resultados informados por el paciente:

Linfoma folicular no tratado previamente:
Basado en el cuestionario FACT-Lym realizado durante el tratamiento y los periodos de seguimiento, ambos brazos experimentaron mejoras clínicamente significativas en los síntomas relacionados con el linfoma, lo que se observa por un aumento ≥ 3 puntos desde la evaluación basal en la subescala del linfoma, un aumento ≥ 6 puntos en la FACT Lym TOI y un aumento ≥ 7 puntos desde la evaluación basal en la puntuación FACT Lym Total. Los resultados del EQ-5D fueron similares en la evaluación basal, durante el tratamiento y el seguimiento. No se observaron diferencias significativas entre los brazos en la HRQOL (Calidad de vida relacionada a la salud) o las mediciones del estado de salud.

Linfoma Folicular Refractario/Recaída: Con base en el cuestionario FACT-Lym y la escala de índice EQ-5D obtenidos durante los periodos terapéuticos y de seguimiento, en general la calidad de vida relacionada con la salud se mantuvo en el estudio pivote, sin diferencia significativa entre los grupos. Sin embargo, la adición de GAZYVA® a bendamustina prolongó el tiempo hasta la agravación de la calidad de vida medida por la calificación FACT-Lym TOI (IR = 0.83; 95%IC: 0.60, 1.13).

Inmunogenicidad: Los resultados del ensayo de inmunogenicidad son altamente dependientes de varios factores, incluyendo la sensibilidad y especificidad del ensayo, la metodología y la solidez del mismo a las cantidades de GAZYVA®/anticuerpo en circulación, el manejo y el momento de la recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra GAZYVA® con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

Los pacientes en el estudio pivote, BO21004/CLL11, fueron analizados en múltiples puntos de tiempo para detectar anticuerpos anti-tratamiento (ATA) para GAZYVA®. En los pacientes tratados con GAZYVA®, 8 de 140 en la fase aleatorizada y 2 de 6 en la fase de preinclusión dieron positivo para ATA a los 12 meses de seguimiento. De estos pacientes, ninguno experimentó reacción de hipersensibilidad o de anafilaxia que se consideraran relacionadas con los ATA ni se afectó la respuesta clínica.

Ningún paciente desarrolló HAHA a GAZYVA® durante o después del tratamiento GAZYVA® en el estudio pivotal para LNHi.

Farmacocinética: Se desarrolló un modelo farmacocinético de población para analizar los datos de farmacocinética (PK) de 469 pacientes con linfoma No Hodgkin indolente (LNHi), 342 LLC, y 130 con Linfoma Difuso de Células B Grandes (LDCBG) provenientes de estudios de fase I, fase II y fase III quienes recibieron GAZYVA®.

Absorción: GAZYVA® se administra por vía intravenosa. No se han llevado a cabo otros estudios clínicos con otras vías de administración. A partir del modelo PK de población, luego de la infusión el día 1 del ciclo 6 en pacientes con LLC, el valor de la mediana estimada de la Cmáx fue de 465.7 μg/mL y el valor del ABC(τ) fue de 8,961 μg• d/mL y en pacientes con LNH el valor de la mediana estimada fue de 539.3 μg/mL y el valor del AUC(τ) fue de 10,956 μg*d/mL.

Distribución: Luego de la infusión intravenosa, el volumen de distribución del compartimento central (2.72 L), se aproxima al volumen sérico, lo que indica que la distribución está restringida principalmente al plasma y al líquido intersticial.

Metabolismo: El metabolismo de GAZYVA® no se ha estudiado de forma directa. Los anticuerpos se depuran por catabolismo.

Eliminación: La depuración de GAZYVA® fue de aproximadamente 0.083 L/día en pacientes con LLC y de 0.08 L/día en pacientes con LNHi, con una t½ de eliminación de 26.4 días en LLC y 36.8 días en LNHi. La eliminación de GAZYVA® implica dos vías paralelas que describen la depuración, una vía de depuración lineal y una vía de depuración no lineal que cambia en función del tiempo. Durante el tratamiento inicial, la vía de depuración de tiempo variable no lineal es dominante y consecuentemente representa la principal vía de depuración. A medida que el tratamiento continua, el impacto de esta vía disminuye y la vía de depuración lineal predomina. Esto es indicador de la distribución de medicamento mediada por objetivo (TMDD por sus siglas en inglés), donde la abundancia inicial de células CD20 causa una remoción rápida de GAZYVA® de la circulación. Sin embargo, una vez que la mayoría de las células CD20 se hayan unido a GAZYVA® el impacto de la TDMM en la PK es minimizado.

Farmacocinética en poblaciones especiales: En los análisis farmacocinéticos de población, se encontró que el género era una covariable que explica parte de la variabilidad inter-paciente, con una mayor depuración en fase estable del 22% (CLss) y un mayor volumen de distribución (V) del 18% en hombres. Sin embargo, los resultados del análisis de población han demostrado que las diferencias en la exposición no son significativas (con medianas estimadas del ABC y de la Cmáx de 11984 μg*d/mL y 578.9 μg/mL en mujeres y de 8451 dg*h/mL y 432.5 μg/mL en hombres, respectivamente en el ciclo 6), lo que indica que no hay necesidad de ajustar la dosis con base en el género.

Pacientes geriátricos: Los análisis farmacocinéticos de población de GAZYVA® mostraron que la edad no afectaba la farmacocinética de GAZYVA®. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de GAZYVA® entre los pacientes < 65 años (n = 454), los pacientes entre 65 y 75 años (n = 317) y los pacientes > 75 años (n = 190).

Pacientes pediátricos: No se han llevado a cabo estudios para investigar la farmacocinética de GAZYVA® en niños menores de 18 años.

Insuficiencia renal: El análisis farmacocinético de población de GAZYVA® mostró que la depuración de la creatinina no afecta la farmacocinética de GAZYVA®. La farmacocinética de GAZYVA® en pacientes con disfunción renal con depuración de creatinina leve (DCr 50-89 mL/min, n = 464) o moderada (DCr 30 a 49 mL/min, n = 106) fue similar a la de los pacientes con función renal normal (DCr ≥ 90 mL/min, n = 383). Los datos farmacocinéticos en pacientes con disfunción renal grave (DCr 15-29 mL/min) son limitados (n = 8), por lo tanto no se pueden hacer recomendaciones posológicas.

Insuficiencia hepática: No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos formales ni se han recolectado datos PK de población en pacientes con insuficiencia hepática.

CONTRAINDICACIONES: GAZYVA® está contraindicado en pacientes con hepatitis B activa y en pacientes con una hipersensibilidad conocida (mediada por IgE) a Obinutuzumab o a cualquiera de sus excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Se deberá evitar el uso de GAZYVA® durante el embarazo a no ser que el beneficio potencial para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto. Las mujeres con capacidad para concebir deberán usar anticonceptivos eficaces mientras reciban GAZYVA® y durante 18 meses después del tratamiento con GAZYVA® (Consulte la sección Farmacocinética y farmacodinamia, eliminación). Debe considerarse el aplazamiento de la de vacunas vivas a bebés nacidos de madres que hayan sido expuestas a GAZYVA® durante el embarazo hasta que los niveles de células B de los lactantes se encuentren dentro de los rangos normales.

No se han llevado a cabo estudios en mujeres embarazadas. Un estudio de reproducción en monos cynomolgus no mostró evidencia de toxicidad embriofetal o efectos teratogénicos, pero resultó en una depleción absoluta de los linfocitos B en su descendencia. Los recuentos de células B regresaron a niveles normales en la descendencia y la función inmunológica se restableció 6 meses después del nacimiento (Consulte Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). Además las concentraciones séricas de GAZYVA® en la descendencia fueron similares a los de las madres en el día 28 post-parto, mientras que las concentraciones en la leche en el mismo día fueron muy bajas, lo que sugiere que GAZYVA® atraviesa la placenta.

Lactancia: Debido a que la IgG se secreta en la leche humana, y a que se desconoce el potencial de absorción y de daño al lactante, se recomienda que las mujeres interrumpan la lactancia durante la terapia con GAZYVA® y durante 18 meses después de la última dosis de GAZYVA® (Consulte la sección Farmacocinética y farmacodinamia). Algunos estudios en animales han mostrado excreción de GAZYVA® en la leche materna (Consulte la sección Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios Clínicos:

Leucemia Linfocítica Crónica: Las reacciones adversas al medicamento (RAM) que se describen en esta sección se identificaron durante el tratamiento y seguimiento a partir del estudio clínico pivotal BO21004/CLL11, en el que se administró GAZYVA® en combinación con clorambucilo, en comparación con clorambucilo como monoterapia (etapa 1) o rituximab más clorambucilo (etapa 2). En pacientes tratados con GAZYVA® en combinación con clorambucilo, el 81% recibió los 6 ciclos de tratamiento en comparación con el 89% de los pacientes en el brazo de rituximab más clorambucilo y el 67% de los pacientes en el brazo de clorambucilo como monoterapia.

Las tablas 3 y 4 resumen las RAM que ocurrieron con una mayor incidencia (diferencia de ≥2%) en pacientes que recibieron GAZYVA® más clorambucilo, en comparación con el clorambucilo como monoterapia o rituximab más clorambucilo, respectivamente.

Tabla 3. Reacciones Adversas notificadas con una mayor incidencia (diferencia de 2% comparada con clorambucilo como monoterapia [Etapa 1]) en pacientes que recibieron GAZYVA® más clorambucilo

RAM

(MedDRA)

Sistema de clasificación de órganos

Todos los grados %

Grados 3-5%

GAZYVA® + Clorambucilo

n = 241

GAZYVA® + Clorambucilo

n = 241

Lesión, envenenamiento y complicaciones del procedimiento

Reacciones relacionadas con la infusión

68.9

21.2

Trastornos de los sistemas circulatorio y linfático

Neutropenia

40.7

34.9

Trombocitopenia

15.4

11.2

Anemia

12.4

4.6

Leucopenia

7.1

5.4

Infecciones e infestaciones

Infección de las vías urinarias

6.2

1.7

Herpes oral

3.7

0

Rinitis

2.1

0

Faringitis

2.1

0

Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración

Fiebre

10.4

< 1

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Tos

9.5

0

Trastornos de metabolismo y nutrición

Síndrome de lisis tumoral

4.1

1.7

Hiperuricemia

3.3

< 1

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia

4.6

< 1

Dorsalgia

5.0

< 1

Dolor musculoesquelético en tórax

2.5

< 1

Trastornos vasculares

Hipertensión

3.7

1.7

Análisis

Disminución del conteo de leucocitos

2.1

2.1

Disminución del conteo de neutrófilos

2.1

2.1

Aumento de peso

2.1

0

Trastornos cardiacos

Fibrilación auricular

2.1

< 1

Neoplasias benignas, malignas y sin especificar (incluyendo quistes y pólipos)

Carcinoma de células escamosas de piel

2.1

1.2

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

10.4

2.5

Trastornos cutáneos y subcutáneos

Alopecia

2.1

0

* En todos los grados o grado 3-5.

No se han observado reacciones adversas de grado 5 con una diferencia del ≥ 2% entre los brazos de tratamiento.

Con los datos de actualización de la etapa 1 y etapa 2, este evento ya no se notificó con una diferencia del ≥ 2% entre los brazos de tratamiento.

Tabla 4. Reacciones Adversas notificadas con una mayor incidencia (diferencia del 2% comparadas con rituximab más clorambucilo [etapa 2]*) en pacientes que recibieron GAZYVA® más clorambucilo

RAM

(MedDRA)

Sistema de clasificación de órganos

Todos los grados %

Grados 3-5%

GAZYVA® + Clorambucilo

n = 336

GAZYVA® + Clorambucilo

n = 336

Lesión, envenenamiento y complicaciones del procedimiento

Reacciones relacionadas con la infusión

65.8

19.9

Trastornos de los sistemas circulatorio y linfático

Neutropenia

38.1

33.0

Trombocitopenia

14.3

10.4

Leucopenia

6.3

4.5

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

10.1

2.1

Estreñimiento

8.3

0

Infecciones e infestaciones

Nasofaringitis

5.7

< 1

Infección de las vías urinarias

5.4

1.5

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dorsalgia

4.8

< 1

Artralgia

4.8

< 1

Trastornos de metabolismo y nutrición

Síndrome de lisis tumoral

4.2

1.8

* En todos los grados o grado 3-5.

No se han observado reacciones adversas de grado 5 con una diferencia del ≥ 2% entre los brazos de tratamiento.

Linfoma no Hodgkin: En los pacientes con LF, el perfil de reacciones adversas fue consistente con la población general con LNHi general.

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) descritas en esta sección se identificaron durante la inducción, el mantenimiento y el seguimiento en dos estudios pivotales que investigaron GAZYVA® en combinación con bendamustina, CHOP o CVP seguido por terapia de mantenimiento GAZYVA® en:

• Los pacientes con LNHi sin tratamiento previo (N = 1390; 692 pacientes en el brazo de Rituximab más quimioterapia y 698 pacientes en el brazo de GAZYVA® más quimioterapia), de los cuales el 86% tenían LF (BO21223). De estos pacientes, el 92,7% de los pacientes tratados con GAZYVA® más quimioterapia (inducción) recibieron 6 u 8 ciclos de tratamiento con GAZYVA® (dependiendo de la quimioterapia).

Los pacientes con LNHi en recaída/refractario (N = 392; 198 en el brazo de bendamustina y 194 en el brazo de GAZYVA® más bendamustina), de los cuales el 81% tenían LF (GAO4753g). De estos pacientes, el 79,4% que fueron tratados con GAZYVA® más bendamustina recibieron 6 ciclos de tratamiento de GAZYVA®.

Se identificaron las RAMs como aquellas que ocurrieron con una diferencia de ≥2% en comparación con el brazo relevante (en todos los grados) en al menos un estudio pivotal. Las incidencias presentadas en la Tabla 5 (Todos los grados y grados 3-5) y en toda la sección de Efectos Indeseables para LNHi son la incidencia más alta de esas Reacciones adversas al medicamento reportadas de cualquier estudio pivotal. Por lo tanto, la incidencia de los grados 3-5 puede haber sido reportada de un estudio pivotal diferente de la incidencia de “Todos los grados”.

Tabla 5. Reacciones adversas informadas en LNHi en pacientes que recibieron GAZYVA® más quimioterapia.

RAM (MedDRA)

Sistema de clasificación de órganos

Todos los Grados %

Grados 3-5† %

GAZYVA® + quimioterapia

Lesión, intoxicación y complicaciones de procedimiento

Reacciones relacionadas con la infusión

69.6

12.6

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

Neutropenia §

48.1

44

Dolor en ganglios linfáticos

2.1

0

Trastornos cardiacos

Insuficiencia cardiaca

2.1

1.0

Trastornos oculares

Hiperemia ocular

2.1

0

Trastornos gastrointestinales

Estreñimiento

30.8

0

Diarrea

24.9

1.9

Dispepsia

8.0

0

Colitis

2.1

1.0

Hemorroides

2.1

0.1

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración

Fiebre

19.1

2.1

Astenia

11.3

1.0

Dolor torácico

4.6

0.6

Infecciones e infestaciones

Infección de vía respiratoria superior

18.3

2.1

Nasofaringitis

16.8

0.1

Sinusitis§

11.9

1.0

Infección de vías urinarias

10.5

3.1

Herpes zóster§

10.2

1.1

Neumonía§

9.9

5.6

Rinitis

6.7

0.1

Influenza

4.3

0.3

Faringitis

4.2

0

Infección pulmonar

3.1

1.4

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Artralgia§

13.9

0

Dolor en extremidad

8.8

1.0

Dolor óseo

5.0

0.1

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

13.8

0.1

Depresión

4.0

0.6

Trastornos renales y urinarios

Disuria

2.6

0.5

Incontinencia urinaria

2.6

0.5

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Tos

27.1

0.1

Congestión nasal

7.2

0

Rinorrea

4.1

0

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Alopecia

12.3

0

Prurito

9.9

0.1

Diaforesis nocturna

4.2

0.1

Eccema

2.6

0

* Seguido por GAZYVA como mantenimiento.

a Reacciones adversas codificadas según el MedDRA, según informes de los investigadores (excepto las reacciones relacionadas con la infusión).

No se han observado reacciones adversas Grado 5 con una diferencia ≥ 2% entre los grupos terapéuticos.

Definido como cualquier evento adverso relacionado que ocurriera durante o menos de 24 horas después de la infusión.

§ Observado también durante la terapia de tratamiento, con al menos 2% más de incidencia en el brazo G (BO21223).

En el estudio GAO4753g los pacientes del brazo B recibieron sólo 6 meses de tratamiento de inducción, mientras que después del periodo de inducción, los pacientes del grupo G+B continuaron con GAZYVA® como tratamiento de mantenimiento. Durante el periodo de mantenimiento con GAZYVA®, las reacciones adversas más frecuentes fueron tos (14.7%), infecciones de la vía respiratoria superior (11.9%), neutropenia (10.5%), sinusitis (9.8%), diarrea (8.4%), reacciones relacionadas con la infusión (8.4%), náusea (7.7%), fatiga (7.7%), bronquitis (7.0%), artralgia (7.0%), rinofaringitis (6.3%), infecciones urinarias (6.3%) y fiebre (5.6%). Las reacciones adversas grado 3-5 más frecuentes fueron neutropenia (9.8%), y anemia, neutropenia febril, trombocitopenia, sepsis, infección de vía respiratoria superior e infección urinaria (todas en 1.4%)

Más información sobre reacciones adversas seleccionadas:

Reacciones relacionadas con la infusión:
Los síntomas notificados con mayor frecuencia (≥ 5%) asociados con una RRI fueron náuseas, vómito, diarrea, cefalea, mareo, fatiga, escalofríos, hipotensión, eritema, hipertensión, taquicardia, disnea y molestias en el pecho. También se han notificado síntomas respiratorios como broncoespasmo, irritación de laringe y garganta, sibilancias, edema laríngeo y síntomas cardiacos como fibrilación auricular (ver la sección Precauciones generales).

Leucemia Linfocítica Crónica: La incidencia de RRI fue del 65% con la infusión de los primeros 1000 mg de GAZYVA® (20% de los pacientes experimentaron una RRI de grado 3-4-4). En general, el 7% de los pacientes experimentaron una RRI que provocó la interrupción de GAZYVA®. La incidencia de la RRI con infusiones posteriores fue del 3% con la segunda dosis de 1000 mg y del 1% después de eso. No se notificaron RRI de grado 3-5 después de las primeras infusiones de 1000 mg del ciclo.

En los pacientes que recibieron las medidas recomendadas de prevención de las RRI como se describe en la sección de Dosis y vía de administración se observó una disminución en la incidencia de las RRI de todos los grados. Las tasas de las RRI de grado 3-4 (que se basan en una cantidad relativamente baja de pacientes) fueron similares antes y después de que se implementaran las medidas de prevención.

Linfoma no Hodgkin: En el ciclo 1, la incidencia global de RRI fue mayor en los pacientes que recibieron GAZYVA® más quimioterapia en comparación con los pacientes en el brazo comparativo. En los pacientes que recibieron GAZYVA® más quimioterapia, la incidencia de RRI fue mayor en el día 1 y disminuyó gradualmente con infusiones posteriores. Esta tendencia decreciente continuó durante la terapia de mantenimiento con GAZYVA®. En general, el 3% de los pacientes experimentaron una reacción relacionada con la infusión que condujo a la suspensión de GAZYVA®.

Neutropenia e infecciones:

Leucemia Linfocítica Crónica:
La incidencia de neutropenia fue mayor en GAZYVA® más clorambucilo en comparación con el brazo de rituximab más clorambucilo; ésta se resolvía de forma espontánea o con el uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos. La incidencia de infección fue del 38% en el brazo de GAZYVA® más clorambucilo y del 37% en el brazo de rituximab más clorambucilo (se notificaron eventos de grado 3-5 en el 16% y el 20%, respectivamente, y se notificaron eventos mortales en el < 1% en ambos brazos de tratamiento). También se notificaron casos de neutropenia prolongada (el 2% en el brazo tratado con GAZYVA® más clorambucilo y el 4% en el brazo tratado con rituximab más clorambucilo), así como neutropenia de inicio tardío (el 16% en el brazo tratado con GAZYVA® más clorambucilo y el 12% en el brazo de rituximab más clorambucilo).

Linfoma no Hodgkin: En el grupo de quimioterapia más GAZYVA®, la incidencia de neutropenia fue mayor con respecto al brazo comparativo con un mayor riesgo durante el periodo de inducción.

La incidencia de neutropenia prolongada y neutropenia tardía en el brazo de GAZYVA® más quimioterapia fue del 3% y 7% respectivamente. La incidencia de infección fue 78% en el grupo de GAZYVA® más quimioterapia ( con eventos grado 3-5 reportados en 22% y eventos letales en 3% de los pacientes). Pacientes que recibieron FEC-G tuvieron una taza menor de infecciones grado 3-5.

Trombocitopenia y eventos hemorrágicos:

Leucemia Crónica Linfocítica: La incidencia de trombocitopenia fue mayor en el brazo de GAZYVA® más clorambucilo en comparación con el brazo de rituximab más clorambucilo, especialmente durante el primer ciclo. Cuatro por ciento de los pacientes tratados con GAZYVA® más clorambucilo experimentaron trombocitopenia aguda (que ocurrió dentro de un lapso de 24 horas después de la infusión GAZYVA®). La incidencia general de eventos hemorrágicos fue similar en el brazo tratado con GAZYVA® y en el brazo tratado con rituximab. La cantidad de eventos hemorrágicos mortales fue equilibrada entre los brazos de tratamiento; sin embargo, todos los eventos en los pacientes tratados con GAZYVA® se notificaron en el ciclo 1. No se ha establecido una relación clara entre los eventos hemorrágicos y la trombocitopenia.

Linfoma no Hodgkin: La trombocitopenia ocurrió con mayor frecuencia durante el ciclo 1 en el brazo de GAZYVA® más quimioterapia. La trombocitopenia que ocurrió durante o 24 horas desde el final de la infusión (trombocitopenia aguda) se observó más frecuentemente en los pacientes tratados con GAZYVA® más quimioterapia que en el brazo comparativo. La incidencia de eventos adversos hemorrágicos fue similar en todos los brazos de tratamiento. Se produjeron eventos hemorrágicos y eventos hemorrágicos de grado 3-5 en el 11% y el 5% de los pacientes, respectivamente. Si bien se produjeron eventos hemorrágicos fatales en menos del 1% de los pacientes, ninguno de estos EA fatales ocurrió en el ciclo 1.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): Se han reportado casos de LMP en pacientes tratados con GAZYVA® (Consulte la sección Precauciones generales).

Reactivación de la hepatitis B: Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes tratados con GAZYVA®.

Empeoramiento de afecciones cardiacas preexistentes: Se han notificado casos de eventos cardiacos mortales en pacientes tratados con GAZYVA® (Consulte la sección de Precauciones generales).

Perforación Gastrointestinal: Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes que reciben GAZYVA® sobre todo en LNH.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad para establecer el potencial carcinogénico de GAZYVA®.

Mutagenicidad: No se han llevado a cabo estudios para establecer el potencial mutagénico de GAZYVA®.

Afectación a la fertilidad: No se han llevado a cabo estudios específicos para evaluar el efecto de GAZYVA® sobre la fertilidad. No se observaron efectos adversos en los órganos reproductivos masculinos y femeninos en estudios de toxicidad con dosis repetida en monos cynomolgus.

Teratogenicidad: Se llevó a cabo un estudio de toxicidad en el desarrollo prenatal y postnatal realizado (ePPND) en monos cynomolgus embarazadas. Las hembras embarazadas recibieron dosis intravenosas semanales de GAZYVA® (ABC0 promedio a las 168 h en fase estable [el día 139 p.c.] 125,000 y 250,000 (μg• h)/mL a 25 y 50 mg/kg, respectivamente). La Cmáx promedio fue de 1,220 y 2,470 μg/mL a 25 y 50 mg/kg, respectivamente durante la gestación (periodo de organogénesis, del día 20 postcoito hasta el parto). Las crías expuestas no mostraron ningún efecto teratogénico pero hubo depleción absoluta de las células B el día 28 después del parto. Las exposiciones de las crías el día 28 después del parto sugirieron que GAZYVA® puede cruzar la barrera placentaria. Las concentraciones en el suero del lactante el día 28 después del parto se encontraron en el rango de las concentraciones en suero materno mientras que las concentraciones en leche el mismo día fueron muy bajas (menos del 0.5% de los niveles séricos maternos correspondientes), lo que sugiere que la exposición de los lactantes debió ocurrir en el útero. Las células B regresaron a niveles normales y la función inmunológica se reestableció en un periodo de 6 meses después del parto.

Otros: En un estudio de 26 semanas con monos cynomolgus, se observaron reacciones de hipersensibilidad y se atribuyeron al reconocimiento exógeno del anticuerpo humanizado en monos Cynomolgus (Cmáx. y ABC0 a las 168 h en fase estable [día 176] después de la administración semanal de 5, 25 y 50 mg/kg fueron 377, 1,530 y 2,920 μg/mL y 39,800, 183,000 y 344,000 (μg• h)/mL, respectivamente). Los hallazgos incluyeron reacciones anafilácticas o anafilactoides agudas y una mayor prevalencia de la inflamación sistémica e infiltrados consistentes con reacciones de hipersensibilidad mediadas por un complejo inmune, como arteritis/periarteritis, glomerulonefritis e inflamación serosa/adventicia. Estas reacciones condujeron a una terminación no programada de 6/36 animales tratados con GAZYVA® durante la dosificación y fases de recuperación; estos cambios fueron parcialmente reversibles. No se ha observado toxicidad renal con una relación causal con GAZYVA® en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han llevado a cabo estudios formales de interacción medicamentosa, aunque se han llevado a cabo limitados subestudios de interacción famacológica para GAZYVA® con bendamustina, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona), FC (fludarabina, ciclofosfamida) y clorambucilo. La administración conjunta con GAZYVA® no tuvo efectos en la farmacocinética de bendamustina FC ni de los componentes individuales de CHOP; además, no hubo efectos aparentes de bendamustina, FC, clorambucilo o CHOP en la farmacocinética de GAZYVA®. No se puede excluir un riesgo por interacciones con medicamentos usados de forma concomitante.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha observado elevación transitoria de las enzimas hepáticas (AST, ALT, FA) poco después de la primera infusión de GAZYVA®.

Para obtener más información, vea la sección anterior, Más información sobre reacciones adversas al medicamento seleccionadas, Neutropenia y trombocitopenia.

PRECAUCIONES GENERALES:

General:

Reacciones relacionadas con la infusión (RRI):
Las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas con mayor frecuencia en pacientes que recibieron GAZYVA® fueron reacciones relacionadas con la infusión (RRI), que ocurrieron principalmente durante la infusión de los primeros 1000 mg. En LLC los pacientes que recibieron una combinación de medidas de prevención de las RRI (corticoesteroides adecuados, analgésicos/antihistamínicos orales, omisión del medicamento antihipertensivo, disminuye la incidencia de las RRI de todos los grados. Las tasas de las RRI de grado 3-4 (que se basan en una cantidad relativamente pequeña de pacientes) fueron similares antes y después de que se implementaran las medidas de prevención. Dichas medidas de prevención para reducir las RRI (Consulte la sección Dosis y vía de administración) deben seguirse. La incidencia y gravedad de los síntomas relacionados con la infusión disminuyeron sustancialmente después de infundir los primeros 1000 mg, la mayoría de los pacientes no presentó ninguna RRI durante las administraciones posteriores de GAZYVA® (Consulte Precauciones generales).

En la mayoría de los pacientes, independientemente de la indicación, las RRI fueron de leves a moderadas y se pudieron manejar al disminuir la velocidad de la primera infusión o al interrumpirla temporalmente; sin embargo, también se notificaron RRI graves o potencialmente mortales que requirieron un tratamiento sintomático. Es posible que las RRI no se puedan distinguir clínicamente de las reacciones alérgicas mediadas por IgE (por ejemplo, anafilaxia). Los pacientes con una alta carga tumoral (y/o un recuento alto de linfocitos circulantes en LLC [> 25 x 109/L]) pueden estar en mayor riesgo de presentar una RRI grave. Consulte la sección Dosis y vía de administración y la tabla 9 Lineamientos para modificar la velocidad de la infusión por reacciones relacionadas con la infusión.

Los pacientes no deberán recibir más infusiones de GAZYVA® si experimentan alguno de los siguientes eventos:

• Síntomas respiratorios agudos que pongan en riesgo la vida.

• Una RRI de grado 4 (es decir, potencialmente mortal).

• Una segunda ocurrencia de RRI de grado 3 (prolongada/recurrente) (después de volver a iniciar la primera infusión o durante una infusión posterior).

Los pacientes que tengan afecciones cardiacas o pulmonares preexistentes se deberán monitorear con cuidado durante la infusión y el periodo posterior a la infusión. Puede producirse hipotensión durante las infusiones intravenosas de GAZYVA®. Por lo tanto, se deberá considerar interrumpir un tratamiento antihipertensivo 12 horas antes de y durante cada infusión de GAZYVA®, así como durante la primera hora después de la administración.

Se deberá evaluar a los pacientes en riesgo agudo de presentar una crisis hipertensiva en términos de los beneficios y los riesgos de interrumpir su medicamento antihipertensivo.

Reacciones de hipersensibilidad: Reacciones de hipersensibilidad inmediatas (por ejemplo, anafilaxia) o retardadas (por ejemplo, enfermedad del suero) han sido reportadas, en pacientes tratados con GAZYVA®. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad durante o después de una infusión (por ejemplo, síntomas que suelen ocurrir después de una exposición previa y rara vez con la primera infusión), se deberá detener la infusión y suspender de forma definitiva el tratamiento. No se deberá tratar a los pacientes con una hipersensibilidad conocida a GAZYVA® (Consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). Puede ser difícil distinguir la hipersensibilidad de las reacciones relacionadas con la infusión.

Síndrome de lisis tumoral (SLT): Se ha notificado síndrome de lisis tumoral (SLT) con GAZYVA®. Los pacientes que se consideran en riesgo de presentar SLT [por ejemplo pacientes con una alta carga tumoral y/o un recuento alto de linfocitos circulantes (> 25 x 109/L) y/o disfunción renal (DCr < 70 mL/min)] deberán recibir una profilaxis. La profilaxis deberá consistir en una adecuada hidratación y administración de uricostáticos (por ejemplo alopurinol) o una alternativa adecuada tal como urato-oxidasa (por ejemplo Rasburicasa). Ver Dosis y vía de administración. Todos los pacientes considerados en riesgo deberán ser cuidadosamente monitoreados durante los primeros días de tratamiento con especial atención en función renal, valores de potasio y de ácido úrico. Cualquier lineamiento adicional de acuerdo con la práctica estándar debe ser seguida. Para el tratamiento de SLT, corrija las alteraciones de electrolitos, monitoree la función renal y el equilibrio hídrico, y administre cuidados paliativos, incluida la diálisis, como se indique.

Neutropenia: Se notificó neutropenia grave y que ponía en riesgo la vida, inclusive neutropenia febril, durante el tratamiento con GAZYVA®. Los pacientes que experimenten neutropenia se deberán monitorear de cerca con pruebas de laboratorio habituales hasta su resolución. Si es necesario un tratamiento, se deberá administrar de acuerdo con los lineamientos locales y se deberá considerar la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos. Cualquier signo de infección concomitante se deberá tratar según corresponda. Pueden ocurrir casos de inicio tardío de neutropenia (que ocurrieron 28 días después del final del tratamiento) o de neutropenia prolongada (que duró más de 28 días después de completar/interrumpir el tratamiento).

Trombocitopenia: Se observó trombocitopenia grave y que ponía en riesgo la vida, incluida trombocitopenia aguda (que ocurrió en un periodo de 24 horas después de la infusión) durante el tratamiento con GAZYVA®. También se notificaron eventos hemorrágicos mortales en el ciclo 1 en pacientes tratados con GAZYVA®. No se ha establecido una relación clara entre los eventos hemorrágicos y la trombocitopenia.

Deberá monitorearse de cerca a los pacientes para detectar la aparición de trombocitopenia, especialmente durante el primer ciclo; deben realizarse análisis de laboratorio habituales hasta que el evento se resuelva y debe considerarse retrasar la dosis en caso de presentar trombocitopenia grave o que ponga en riesgo la vida. De acuerdo con la práctica institucional, la transfusión de hemoderivados (es decir transfusión de plaquetas) se realiza a criterio del médico tratante. También debe tenerse en cuenta el uso de cualquier terapia concomitante que podrían empeorar posiblemente los eventos relacionados con la trombocitopenia, como son el uso de los inhibidores plaquetarios y los anticoagulantes, especialmente durante el primer ciclo.

Empeoramiento de afecciones cardiacas preexistentes: En los pacientes con una enfermedad cardiaca subyacente, se han presentado arritmias (tales como fibrilación auricular y taquiarritmia), angina de pecho, síndrome coronario agudo, infarto al miocardio e insuficiencia cardiaca cuando recibieron tratamiento con GAZYVA® (Consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). Estos eventos pueden ocurrir como parte de una RRI y ser mortales. Por lo tanto, se deberá monitorear de cerca a los pacientes con antecedente de enfermedad cardiaca. Además, se deberá hidratar con cuidado a estos pacientes para evitar una posible hipervolemia.

Infecciones: GAZYVA® no se deberá administrar en presencia de una infección activa y se deberá tener cuidado al considerar el uso de GAZYVA® en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas. Pueden ocurrir infecciones micóticas, bacterianas serias, además de infecciones virales nuevas o reactivadas, durante y después de completar la terapia con GAZYVA®. Se han notificado infecciones mortales.

En los estudios de Linfoma Folicular, se observó una alta incidencia de infecciones en todas las fases de los estudios, incluido el seguimiento, con la mayor incidencia observada en la fase de mantenimiento.

Durante la fase de seguimiento, las infecciones de grado 3-5 se observan más en los pacientes que recibieron GAZYVA® más bendamustina en la fase de inducción.

Reactivación de la hepatitis B: Podría producirse reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos provoca hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte en pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20, como GAZYVA®.

Antes del inicio del tratamiento con GAZYVA®, debe realizarse un análisis de detección del virus de la hepatitis B (VHB) en todos los pacientes. Como mínimo éste debe incluir el estado del HBsAg y del HBcAb. Esto puede complementarse con otros marcadores adecuados según los lineamientos locales. Los pacientes con Hepatitis B activa no deberán recibir tratamiento con GAZYVA®. Los pacientes con serología positiva a hepatitis B deben consultar a expertos en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y deben ser monitoreados y controlados siguiendo los estándares médicos locales para evitar la reactivación de la hepatitis.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): Se han notificado casos de LMP en pacientes tratados con GAZYVA®. El diagnóstico de LMP debe considerarse en cualquier paciente que presente manifestaciones neurológicas de nueva aparición o cambios preexistentes.

Los síntomas de LMP son inespecíficos y pueden variar dependiendo de la región del cerebro afectada. Los síntomas motores con hallazgos en el tracto corticoespinal (por ejemplo, debilidad muscular, parálisis y trastornos sensoriales), anomalías sensoriales, síntomas cerebelosos y defectos del campo visual son comunes. Se pueden presentar algunos signos/síntomas considerados "corticales" (por ejemplo, afasia o desorientación visual-espacial). La evaluación de LMP incluye, entre otros, la consulta con un neurólogo, una imagen por resonancia magnética (IRM) del cerebro y una punción lumbar (prueba en LCR para ADN del virus JC). Se deberá interrumpir la terapia con GAZYVA® durante la investigación de una posible LMP y suspender de forma definitiva en caso de confirmar una LMP. También se debe considerar la suspensión definitiva o la reducción de cualquier quimioterapia concomitante o terapia inmunosupresora. El paciente se deberá remitir a un neurólogo para su valoración y tratamiento de LMP.

Vacunación: No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas vivas o virales atenuadas tras la terapia con GAZYVA® y no se recomienda el uso de vacunas con virus vivo durante el tratamiento y hasta la recuperación de células B.

La exposición intrauterina a GAZYVA® y la vacunación de lactantes con vacunas de virus vivos:

Debido a la posible depleción de células B en lactantes de madres expuestas a GAZYVA® durante el embarazo, se debe discutir con el médico del niño la seguridad y la calendarización de las vacunas con virus vivos. Debe considerase el aplazamiento de la aplicación de vacunas vivas a lactantes nacidos de madres expuestas a GAZYVA® durante el embarazo, hasta que los niveles de células B del lactante estén dentro de los intervalos normales (Ver sección Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Capacidad para conducir y usar maquinaria: No se han realizado estudios sobre los efectos de GAZYVA® en cuanto a la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. A los pacientes que experimenten síntomas relacionados con la infusión se les recomienda no conducir ni utilizar maquinaria hasta que los síntomas hayan desaparecido.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

General: GAZYVA® se deberá administrar como una infusión intravenosa mediante una vía específica en un ambiente que tenga disponibilidad inmediata de instalaciones de reanimación y bajo la supervisión cercana de un médico experimentado. Las infusiones de GAZYVA® no se deberán administrar por bolo intravenoso. La solución de cloruro de sodio isotónico al 0.9% se deberá usar como el excipiente de la infusión (Consulte la sección Recomendaciones sobre almacenamiento).

Profilaxis y Premedicación del síndrome de lisis tumoral (SLT): Pacientes con una alta carga tumoral y/o un recuento de linfocitos circulantes alto (> 25 x 109/L) y/o disfunción renal (depuración de creatinina < 70 mL/min) se consideran en riesgo de SLT y deben recibir profilaxis. La profilaxis debe consistir en hidratación adecuada y administración de uricostáticos (por ejemplo, alopurinol) o una alternativa adecuada tal como urato-oxidasa (por ejemplo rasburicasa), antes de comenzar la infusión con GAZYVA® según la práctica estándar (ver Precauciones generales). Los pacientes deben continuar recibiendo profilaxis repetidas antes de cada infusión subsecuente, si se considera apropiado.

Profilaxis y Premedicación para reacciones relacionadas con la infusión (RRI): La premedicación para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión (consulte la sección de Precauciones generales) se describe en la Tabla 6. Se recomienda la premedicación con corticoesteroide para pacientes con LF y es obligatoria para pacientes con LLC en la primera infusión. La premedicación para las infusiones subsiguientes y otra premedicación deben administrarse como se describe a continuación.

Podría producirse hipotensión, como un síntoma de la RRI, durante las infusiones intravenosas de GAZYVA®. Por lo tanto, debe considerarse la interrupción de un tratamiento antihipertensivo 12 horas antes de cada infusión y a lo largo de cada infusión de GAZYVA®, así como durante la primera hora después de la administración.

Tabla 6. Premedicación que se deberá administrar antes de la infusión de GAZYVA® para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión.

Día del ciclo de tratamiento

Pacientes que requieren premedicación

Premedicación

Administración

Ciclo 1:

LLC

Día 1

Día 2

LF

Día 1

Todos los pacientes

Corticoesteroide intravenoso1,2

Completado al menos 1 hora antes de la infusión de GAZYVA®.

Analgésico/antipirético oral3

Al menos 30 minutos antes de la infusión de GAZYVA®.

Antihistamínico4

Todas las infusiones subsiguientes:

LLC y LF

Pacientes sin RRI durante la infusión previa

Analgésico/antipirético oral3

Al menos 30 minutos antes de la infusión de GAZYVA®.

Pacientes con una RRI (Grado 1 o 2) con la infusión previa

Analgésico/antipirético oral3

Al menos 30 minutos antes de la infusión de GAZYVA®.

Antihistamínico4

Pacientes con RRI Grado 3, con la infusión previa o pacientes con cifras de linfocitos > 25 x 109/L antes del siguiente tratamiento

Corticoesteroide intravenoso1

Completado al menos 1 hora antes de la infusión de GAZYVA®.

Analgésico/antipirético3 oral

Antihistamínico4

Al menos 30 minutos antes de la infusión de GAZYVA®.

1 Usar 100 mg de prednisona/prednisolona o 20 mg de dexametasona u 80 mg de metilprednisolona.

La hidrocortisona no deberá usarse pues no ha sido eficaz para reducir las tasas de RRI.

2 Si se administra un régimen de quimioterapia con corticosteroides el mismo día que GAZYVA®, el corticosteroide puede administrarse como una medicación oral si se administra al menos 60 minutos antes de GAZYVA®, en cuyo caso no se requiere corticosteroide administrado vía IV adicional como premedicación.

3 Por ejemplo 1000 mg de acetaminofén/paracetamol.

4 Por ejemplo 50 mg de difenhidramina.

Dosis estándar:

Leucemia Linfocítica Crónica en combinación con clorambucilo:


Ciclo 1: La dosis recomendada de GAZYVA® es de 1000 mg administrados durante los días 1 y 2, y en los días 8 y 15 del primer ciclo de tratamiento de 28 días, como se muestra en la tabla 7.

Deben prepararse dos bolsas de infusión para la administración de la primera dosis (100 mg para la primera infusión y 900 mg para la segunda infusión). Si la primera dosis de 100 mg se completa sin ninguna modificación de la velocidad de la infusión o sin interrupciones, la dosis de 900 mg puede administrarse el mismo día (sin retraso de dosis) siempre y cuando durante la infusión se cuente con el tiempo, las condiciones y la supervisión médica adecuados. Si hubiera alguna modificación de la velocidad de la infusión o interrupciones durante los primeros 100 mg, la infusión de 900 mg debe administrarse al día siguiente (vea la Tabla 7).

Ciclo 2-6: La dosis recomendada de GAZYVA® es de 1000 mg administrados en el día 1 por cada ciclo subsecuente de tratamiento de 28 días como se muestra en la Tabla 7.

Tabla 7. Dosis y velocidad de infusión de GAZYVA® para pacientes con LLC

Día del ciclo de tratamiento

Dosis de GAZYVA®

Velocidad de la infusión

Para el manejo de las RRI que ocurrieran durante la infusión proceder como se indica en la Tabla

Ciclo 1

Día 1

100 mg

Administre a 25 mg/h durante 4 horas. No aumente la velocidad de la infusión.

Día 2 o día 1 (conti-

nuación)

900 mg

Si no ocurrió alguna reacción relacionada a la infusión, durante la infusión previa, administre a 50 mg/h.

La velocidad de la infusión se puede aumentar en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta una velocidad máxima de 400 mg/h.

Si el paciente presentó una RRI durante la infusión previa, la velocidad de infusión debe iniciar con 25 mg/h. La velocidad de infusión se puede aumentar en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta una velocidad máxima de 400 mg/h.

Día 8

1000 mg

Si no ocurrió alguna RRI durante la infusión previa donde la velocidad de infusión final fue de ≥ 100 mg/h las infusiones pueden iniciar a una velocidad de 100 mg/h y pueden aumentar en incrementos de 100 mg/h cada 30 minutos hasta llegar a un máximo de 400 mg/h.

Si el paciente presentó una RRI durante la infusión previa, la velocidad de infusión debe iniciar con 50 mg/h. La velocidad de infusión se puede aumentar en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta una velocidad máxima de 400 mg/h.

Día 15

1000 mg

Ciclos 2-6

Día 1

1000 mg

Dosis retrasadas o faltantes (LLC): Si se omite una dosis planeada de GAZYVA®, se deberá administrar tan pronto como sea posible; no espere hasta la siguiente dosis planeada. El intervalo del tratamiento planeado para GAZYVA® se debe mantener entre dosis.

Linfoma folicular: La dosis recomendada de GAZYVA® es 1000 mg por vía intravenosa como se muestra en la Tabla 8.

Linfoma Folicular sin tratamiento previo: Para pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo, GAZYVA® debe administrarse con quimioterapia con se indica a continuación:

• Seis ciclos de 28 días en combinación con bendamustina o,

• Seis ciclos de 21 días en combinación con CHOP, seguido de dos ciclos adicionales de GAZYVA® únicamente o,

• Ocho ciclos de 21 días en combinación con CVP.

Pacientes sin tratamiento previo que logren respuesta completa o parcial a GAZYVA® más quimioterapia deben continuar recibiendo GAZYVA® sola (1000 mg) como terapia de mantenimiento cada 2 meses hasta la progresión de la enfermedad o por un máximo de 2 años.

Linfoma folicular en Recaída/Refractario: Para pacientes con linfoma folicular que han recaído después de rituximab o sean refractarios a rituximab o a un esquema que contenga rituximab, GAZYVA® debe administrarse en seis ciclos de 28 días en combinación con bendamustina.

Los pacientes con recaída o refractariedad que lograron alcanzar remisión completa o parcial o mantuvieron enfermedad estable deben continuar con GAZYVA® 1000 mg solo como terapia de mantenimiento una vez cada 2 meses hasta la progresión de la enfermedad o hasta por 2 años.

Tabla 8. Dosis y velocidad de infusión de GAZYVA® para pacientes con LF

Día del ciclo

terapéutico

Dosis de GAZYVA®

Ritmo de infusión:

Para el manejo de las RRI que ocurrieran durante la infusión proceder como se indica en la Tabla 9

Ciclo 1

Día 1

1000 mg

Administrar a 50 mg/h. El ritmo de infusión puede aumentarse en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.

Día 8

1000 mg

Si la infusión previa no produjo una reacción o una reacción relacionada a la infusión (RRI) grado 1 cuando se administró a un ritmo final ≥100 mg/h, las infusiones pueden iniciarse a un ritmo de 100 mg/h y aumentarse en incrementos de 100 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.

Si el paciente experimentó una RRI de Grado 2 o superior durante la infusión anterior administrar a 50 mg/h. La velocidad de infusión puede aumentarse en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h

Día 15

1000 mg

Ciclos 2-6 o 2-8

Día 1

1000 mg

Manteni-

miento para pacientes con LF

Cada 2 meses hasta la progresión o hasta por 2 años

1000 mg

Dosis retrasadas o faltantes (LF): Si se omite una dosis planeada de GAZYVA®, debe administrarse lo antes posible; no omitir esta o esperar hasta la siguiente dosis planeada.

Si ocurre toxicidad antes del día 8 del Ciclo 1 o día 15 del Ciclo 1, requiriendo retraso del tratamiento, estas dosis deben administrarse después de la resolución de la toxicidad. En tales casos, todas las visitas posteriores y el inicio del Ciclo 2 se cambiarán para acomodar el retraso en el Ciclo 1.

Durante el mantenimiento, conservar el esquema de administración original para las dosis subsiguientes.

Ajustes de dosis durante el tratamiento (todas las indicaciones): No se recomienda reducir las dosis de GAZYVA®.

Para manejar los eventos adversos sintomáticos (incluyendo RRI), revise la tabla 9 y consulte la sección Precauciones generales.

Tabla 9. Lineamientos para modificar la velocidad de la infusión por reacciones relacionadas con la infusión (consulte la sección Precauciones generales)

Grado 4 (pone en riesgo la vida)

Detenga la infusión y suspenda en forma definitiva la terapia.

Grado 3 (grave)

Interrumpa temporalmente la infusión y trate los síntomas.

Cuando se resuelvan los síntomas, reinicie la infusión a no más de la mitad de la velocidad previa (la velocidad que se estaba usando cuando ocurrió la RRI).

Si el paciente no experimenta otros síntomas más de RRI, se podrá volver a aumentar la velocidad de la infusión en incrementos e intervalos adecuados para la dosis del tratamiento (vea la tabla 5).

Para los pacientes con LLC que reciben el Ciclo 1, la dosis del día 1 dividida en dos días, la velocidad de la infusión del día 1 puede aumentarse a 25 mg/h después de 1 hora, pero no más.

Sí los pacientes experimentan una segunda aparición de una RRI de grado 3, detener la infusión y suspenda de forma definitiva la terapia.

Grado 1-2 (leve y moderado)

Reduzca la velocidad de la infusión y trate los síntomas.

Cuando se resuelvan los síntomas, continúe con la infusión.

Si el paciente no experimenta otros síntomas de RRI, se podrá volver a aumentar la velocidad de la infusión en incrementos e intervalos adecuados para la dosis del tratamiento (vea la tabla 5). Para los pacientes con LLC que reciben el Ciclo 1, la dosis del día 1 dividida en dos días, la velocidad de la infusión del día 1 puede aumentarse a 25 mg/h después de 1 hora, pero no más.

Instrucciones para dosis especiales:

Pacientes pediátricos:
No se ha establecido la seguridad y eficacia de GAZYVA® en niños menores de 18 años.

Pacientes geriátricos: No se requirió ajustar la dosis en pacientes mayores (Consulte la sección Dosis y vía de administración).

Leucemia Linfocítica Crónica: En el estudio pivote en LLC, el 46% (156 de 336) de los pacientes con leucemia linfocítica crónica tratados con GAZYVA® más clorambucilo tenían 75 años o más (la mediana de la edad fue de 74 años). En comparación con los pacientes de < 75 años, estos pacientes experimentaron más eventos adversos serios y eventos adversos que resultaron en la muerte. No se observaron diferencias significativas en la eficacia entre pacientes de ≥ 75 años y aquellos de < 75 años (Ver Farmacocinética y farmacodinamia, apartado estudios clínicos/de eficacia).

Linfoma No Hodgkin: En los estudios pivotales de LNHi, los pacientes de 65 años de edad o mayores experimentaron un mayor número de eventos adversos serios y eventos adversos que condujeron al retiro del estudio o la muerte, comparado con los pacientes < 65 años de edad. No se observaron diferencias clínicamente significativas.

Insuficiencia renal: No se requiere ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. GAZYVA® no se ha estudiado en pacientes con una DCr < 30 mL/min (Consulte la sección de insuficiencia renal y farmacocinética en poblaciones especiales).

Leucemia Linfocítica Crónica: En el estudio pivotal en LLC, el 27% (90 de 336) de los pacientes con leucemia crónica tratados con GAZYVA® más clorambucilo tenían disfunción renal moderada (depuración de creatinina (DCr) < 50 mL/min). Estos pacientes experimentaron más eventos adversos serios y eventos adversos que resultaron en la muerte, en comparación con aquellos con una depuración de creatinina (DCr) ≥50 mL/min. No se observaron diferencias significativas en la eficacia entre pacientes con DCr de < 50 mL/min y aquellos con DCr ≥ 50 mL/min. Pacientes con DCr < 30 mL/min se excluyeron del estudio.

Linfoma no Hodgkin: En los estudios pivotales en LNHi, 7.7% de los pacientes (Estudio GAO4753g: 15 de 194) y 5% de los pacientes (Estudio BO21223: 35 de 698) tuvieron daño renal moderado (Dcr < 50 mL/min). Estos pacientes experimentaron eventos adversos más graves, eventos adversos que condujeron a la muerte y eventos adversos que condujeron al retiro del tratamiento que los relacionados con DCr ≥50 mL/min (ver la sección Instrucciones especiales de dosificación y Farmacocinética en poblaciones especiales). Los pacientes con DCr < 40 mL/min se excluyeron de los estudios (ver Eficacia/estudios clínicos).

Insuficiencia hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de GAZYVA® en pacientes con insuficiencia hepática.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se tiene experiencia con sobredosis a partir de los estudios clínicos en humanos. En los estudios clínicos con GAZYVA®, se han administrado dosis que variaron desde 50 mg hasta, e incluyendo, 2000 mg por infusión. La incidencia e intensidad de las reacciones adversas notificadas en estos estudios aparentemente no fueron dependientes de la dosis.

Se debió interrumpir o reducir de inmediato la velocidad de infusión en los pacientes que experimentaron una sobredosis, con una inspección cercana. Se debe tomar en cuenta la necesidad de un monitoreo regular del recuento de eritrocitos y de un aumento en el riesgo de infecciones cuando los pacientes presentan depleción de células B.

PRESENTACIÓN: Caja con 1 frasco ámpula con 1000 mg/40 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese o manténgase en refrigeración de 2°C a 8°C. No se congele.

Consérvese el frasco ámpula en su empaque original bien cerrado. Protéjase de la luz y humedad.

No se agite.

Hecha la dilución, el producto se conserva durante 24 horas en refrigeración de 2°C a 8°C.

Instrucciones especiales para el uso, manejo y eliminación:

Instrucciones para la dilución:
GAZYVA® deberá ser preparado por un profesional de la salud utilizando una técnica aséptica.

Para los ciclos 2-6 de LLC y todos los ciclos en LF.

Retire 40 mL del concentrado líquido de GAZYVA® del vial y diluya en bolsas para infusión de PVC o poliolefina sin PVC que contengan una solución estéril de cloruro de sodio al 0.9%.

Para la preparación de bolsas de infusión para LLC en el Ciclo 1, dosis del Día 1 administrada durante 2 días.

Para asegurar la diferenciación de las dos bolsas de infusión para la dosis inicial de 1000 mg, la recomendación es utilizar bolsas de diferentes tamaños para distinguir entre la dosis de 100 mg para el día 1 del ciclo 1 y la dosis de 900 mg para el día 1 (continuación) o día 2 del ciclo 1. Para preparar las 2 bolsas de infusión, retire 40 mL del concentrado líquido de GAZYVA® del vial y diluya 4 mL en una bolsa de infusión de 100 mL y los 36 mL restantes en una bolsa para infusión de PVC o poliolefina sin PVC de 250 mL que contenga una solución de cloruro de sodio acuosa al 0.9% estéril. Rotule claramente cada bolsa de infusión.

Dosis de GAZYVA® que debe administrarse

Cantidad necesaria del concentrado líquido de GAZYVA®

Tamaño de la bolsa para infusión de PVC o poliolefina sin PVC

100 mg

4 mL

100 mL

900 mg

36 mL

250 mL

1,000 mg

40 mL

250 mL

No use otros diluyentes para diluir GAZYVA® pues su uso no se ha evaluado. La bolsa se deberá voltear con cuidado para mezclar la solución con el fin de evitar un exceso de espuma.

Los medicamentos parenterales se deberán inspeccionar de manera visual en busca de partículas y decoloración antes de su administración.

Incompatibilidades: No se han observado incompatibilidades entre GAZYVA® y las bolsas de cloruro de polivinilo o polietileno o polipropileno o poliolefina o equipos de infusión de cloruro de polivinilo (PVC) o poliuretano (PUR) o polietileno (PE) así como filtros opcionales instalados con superficies en contacto con el producto de polietersulfona (PES), una válvula de cierre de 3 vías para infusión hecha de policarbonato (PC) y catéteres hechos de polieteruretano (PEU) en rangos de concentración de 0.4 mg/mL a 20.0 mg/mL después de la dilución de GAZYVA® con cloruro de sodio al 0.9%. El producto diluido no se deberá agitar ni congelar.

No use otros diluyentes como solución de dextrosa (al 5%) para diluir GAZYVA® pues su uso no se ha evaluado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, la lactancia ni en menores de 18 años. Protéjase de la luz. Este medicamento debe ser prescrito únicamente por médicos especialistas en Hematología u Oncología.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia:

Tels.: [55] 52585225, 52585099, 01 800 821 8887

Fax: [55] 52585475

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Titular:

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4070 Basilea, Suiza,

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