FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Dapagliflozina propanodiol equivalente a 5.0 y 10.0 mg
de dapagliflozina

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Monoterapia: FORXIGA® está indicado como complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).

Terapia de adición: FORXIGA® está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en combinación con metformina, una tiazolidinediona, una sulfonilurea (con o sin metformina), un inhibidor de DPP4 (con o sin metformina), o insulina (sola o en combinación con hasta dos antidiabéticos orales) cuando la terapia existente, junto con dieta y ejercicio no proporcionan control glucémico adecuado.

Combinación inicial: FORXIGA® está indicado para su uso como terapia de combinación inicial con metformina, como complemento a la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cuando es apropiada la terapia dual de dapagliflozina y metformina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

FORXIGA® (dapagliflozina propanodiol) es un potente y altamente selectivo inhibidor oral del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) en humanos, el principal transportador responsable de la reabsorción de glucosa renal.

Farmacocinética:

Absorción: Dapagliflozina se absorbe bien y rápidamente después de la administración oral y se puede administrar con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas de dapagliflozina (Cmáx.) se alcanzaron por lo general a las 2 horas de su administración en ayunas. Los valores de Cmáx. y exposición sistémica a dapagliflozina (AUC) se incrementaron en forma proporcional al incremento en la dosis de dapagliflozina. La biodisponibilidad oral absoluta de dapagliflozina, después de la administración de una dosis de 10 mg, es de 78%. Los alimentos tuvieron un efecto relativamente modesto en la farmacocinética de dapagliflozina en sujetos sanos. La administración con una comida alta en grasas disminuyó la Cmáx. de dapagliflozina en hasta 50% y prolongó el Tmáx. en aproximadamente 1 hora, pero no alteró el AUC en comparación con el estado en ayunas. Estos cambios no se consideran clínicamente significativos.

Distribución: Dapagliflozina se une a proteínas aproximadamente en 91%. La unión a proteínas no se vio alterada en varios estados patológicos (por ejemplo, insuficiencia renal o hepática).

Metabolismo: Dapagliflozina consta de un enlace glucosídico, lo que significa que el componente aglicona está unido a la glucosa mediante un enlace carbono-carbono, lo que le confiere estabilidad contra enzimas glucosidasas. La vida media terminal plasmática (t½) para dapagliflozina es de 12.9 horas después de una dosis oral única de FORXIGA® 10 mg en sujetos sanos. Dapagliflozina se metaboliza en forma extensa, principalmente para formar dapagliflozina 3-O-glucurónido, un metabolito inactivo. Dapagliflozina 3-O-glucurónido representó 61% de una dosis de 50 mg de (14C)-dapagliflozina, siendo el componente predominante relacionado con el fármaco en el plasma humano que representa 42% (basado en el AUC [0-12 h]) de la radiactividad plasmática total, similar a la contribución de 39% del fármaco original. Basado en el AUC, ningún otro metabolito representó > 5% de la radiactividad plasmática total en cualquier tiempo medido. Dapagliflozina 3-O-glucurónido u otros metabolitos no contribuyen a los efectos de disminución de la glucosa. La formación de dapagliflozina 3-O-glucurónido está medida por UGT1A9, una enzima presente en el hígado y el riñón, y el metabolismo mediado por CYP fue una vía de eliminación secundaria en humanos.

Eliminación: Dapagliflozina y los metabolitos relacionados se eliminan principalmente a través de la excreción urinaria, de la cual menos de 2% es dapagliflozina intacta. Después de la administración de una dosis de 50 mg de (14C)-dapagliflozina, se recuperó 96, 75% en la orina y 21% en las heces. En heces, aproximadamente 15% de la dosis se excretó como fármaco original.

Poblaciones especiales: No se recomiendan ajustes de dosis con base en análisis farmacocinéticos para insuficiencia renal leve a moderada, insuficiencia hepática leve, moderada y severa, edad, género, raza y peso corporal.

Insuficiencia renal: FORXIGA® no debe ser usado en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (TFGe persistente < 45 mL/min/1.73 m2 o DepCr persistente < 60 mL/min) (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales). En estado estacionario (dapagliflozina 20 mg una vez al día durante 7 días), los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal leve, moderada y severa (determinado por depuración de iohexol), tuvieron exposiciones sistémicas promedio de dapagliflozina que fueron 32, 60 y 87% más altas, respectivamente, que en aquellos pacientes con diabetes tipo 2 y función renal normal. Con 20 mg de dapagliflozina una vez al día, la exposición sistémica más alta a dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal, no resultó en una depuración renal más elevada de glucosa o excreción de glucosa en 24 horas. La depuración renal de glucosa y la excreción de glucosa de 24 horas fue inferior en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa en comparación con pacientes con insuficiencia renal normal y leve. La excreción urinaria de glucosa en 24 horas fue altamente dependiente de la función renal, 85, 52, 18 y 11 g de glucosa/día se excretaron en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y función renal normal o insuficiencia renal leve, moderada o severa, respectivamente. No hubo diferencias en la unión a proteínas de dapagliflozina entre los grupos de insuficiencia renal o en comparación con sujetos sanos. Se desconoce el impacto de la hemodiálisis en la exposición a dapagliflozina.

Insuficiencia hepática: Para recomendaciones de administración en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, véase Dosis y vía de administración. Se realizó un estudio de farmacología clínica con dosis única de dapagliflozina (10 mg) en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa (clases Child-Pugh A, B y C, respectivamente) y sujetos control sanos, con el fin de comparar las características farmacocinéticas de dapagliflozina entre estas poblaciones. No hubo diferencias en la unión a proteínas de dapagliflozina entre los grupos de pacientes con insuficiencia hepática en comparación con los sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, la Cmáx. y el AUC promedio de dapagliflozina fue hasta de 12 y 36% superiores, respectivamente, en comparación con los sujetos control sanos. Estas diferencias no se consideraron clínicamente importantes y no se propone ajuste de dosis a partir de la dosis usual propuesta de 10 mg una vez al día de dapagliflozina para estas poblaciones. En pacientes con insuficiencia hepática severa (clase Child-Pugh C), la Cmáx. y el AUC promedio de dapagliflozina fueron de hasta 40 y 67% superiores, que en los sujetos control sanos, respectivamente. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática severa. Sin embargo, el riesgo-beneficio del uso de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia hepática severa, se debería valorar en forma individual puesto que la seguridad y eficacia de dapagliflozina no se ha estudiado específicamente en esta población.

Edad: No se recomienda ajuste de dosis de dapagliflozina a partir de la dosis de 10 mg una vez al día con base en la edad. El efecto de la edad (jóvenes: ³ 18 a < 40 años [n = 105] y de edad avanzada: ³ 65 años [n = 224]) se evaluó como covariable en un modelo farmacocinético poblacional y se comparó en pacientes entre ³ 40 a < 65 años utilizando los datos de estudios con sujetos sanos y pacientes. La exposición sistémica promedio a dapaglifloxina (AUC) en pacientes jóvenes se estima que fue 10.4% más baja que en el grupo de referencia (IC 90%: 87.9, 92.2%) y 25% más elevada en pacientes de la tercera edad en comparación con el grupo de referencia (IC 90%: 123, 129%). Estas diferencias en exposición sistémica no se consideraron de importancia clínica.

Pacientes pediátricos y adolescentes: No se ha estudiado la farmacocinética en la población pediátrica y adolescente.

Género: No se recomienda ajuste de dosis para dapagliflozina a partir de la dosis de 10 mg una vez al día con base en el género. El género se evaluó como covariable en un modelo farmacocinético poblacional mediante datos de estudios con sujetos sanos y pacientes. El AUC promedio de dapagliflozina en mujeres (n = 619) se estima 22% más elevada que en hombres (n = 634) (IC 90%: 117, 124).

Raza: No se recomienda ajuste de dosis para dapagliflozina a partir de la dosis de 10 mg una vez al día con base en la raza. La raza (caucásica, negra o asiática) se evaluó como covariable en un modelo farmacocinético poblacional mediante datos de estudios con sujetos sanos y pacientes. Las diferencias en exposiciones sistémicas entre estas razas fueron pequeñas. En comparación con sujetos blancos (n = 1,147), los asiáticos (n = 47) no presentaron diferencia en las exposiciones sistémicas medias a dapagliflozina (IC 90%: 3.7% más bajas, 1% mas altas). En comparación con sujetos blancos, los sujetos negros (n = 43) presentaron exposiciones sistémicas medias a dapagliflozina estimadas de 4.9% más bajas (IC 90%: 7.7% más bajas, 3.7% más bajas).

Peso corporal: No se recomienda ajuste de dosis para dapagliflozina a partir de la dosis propuesta de 10 mg una vez al día con base en el peso.

En un análisis farmacocinético poblacional con datos de estudios con sujetos sanos y pacientes, las exposiciones sistémicas en sujetos con alto peso corporal (³ 120 kg, n = 91) se estimaron en 78.3% (IC 90%: 78.2, 83.2%) de los de sujetos de referencia con peso corporal entre 75 y 100 kg. La diferencia se considera como pequeña; por lo tanto, no se recomienda ajuste de dosis a partir de la dosis propuesta de 10 mg de dapagliflozina una vez al día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto peso corporal (³ 120 kg).

Los sujetos con bajo peso corporal (< 50 kg) no se representaron bien en los estudios con sujetos sanos y pacientes usados en el análisis farmacocinético poblacional. Por lo tanto, las exposiciones sistémicas a dapagliflozina se simularon con un gran número de sujetos. Las exposiciones sistémicas simuladas medias a dapagliflozina en sujetos de bajo peso corporal se estimaron como 29% más elevadas que en sujetos con el peso corporal del grupo de referencia. La diferencia se considera como pequeña, y con base en estos resultados, no se recomienda ajuste de dosis a partir de la dosis propuesta de 10 mg de dapagliflozina una vez al día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con bajo peso corporal (< 50 kg).

Farmacodinamia:

General: Se observaron incrementos en la cantidad de glucosa excretada en la orina en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 seguidos de la administración de dapagliflozina (figura 1). Se excretó aproximadamente 70 g de glucosa en la orina por día (correspondiente a 280 kcal/día) a una dosis de dapagliflozina de 10 mg/día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante 12 semanas. Esta tasa de eliminación de glucosa alcanzó la excreción máxima de glucosa observada con una dosis de dapagliflozina de 20 mg/día. Se observó evidencia de excreción sostenida de glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron dapagliflozina 10 mg/día hasta por 2 años.

Esta excreción urinaria de glucosa con dapagliflozina también resulta en diuresis osmótica e incrementos en el volumen urinario. El incremento en el volumen urinario en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con FORXIGA® 10 mg fueron sostenidos a las 12 semanas y representaron aproximadamente 375 mL/día. El incremento en el volumen urinario se asoció con un aumento pequeño y transitorio en la excreción urinaria de sodio que no se asoció con cambios en las concentraciones séricas de sodio.

La excreción urinaria de ácido úrico también se incrementó en forma transitoria (durante 3-7 días) y estuvo acompañada por una reducción en la concentración sérica de ácido úrico. A las 24 semanas, las reducciones en las concentraciones séricas de ácido úrico oscilaron de -0.33 mg/dL a -0.87 mg/dL.

Figura 1. Gráfica de dispersión y curva de ajuste del cambio respecto al valor basal de la cantidad de glucosa urinaria en 24 h en función de la dosis de dapagliflozina en sujetos sanos y sujetos con DMT2 (gráfica semilogarítmica)

Electrofisiología cardiaca: Dapagliflozina no se asoció con la prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc en dosis diarias de hasta 150 mg (15 veces la dosis recomendada) en un estudio de sujetos sanos. Además, no se observó ningún efecto clínicamente importante en el intervalo QTc después de dosis únicas de hasta 500 mg (50 veces la dosis recomendada) de dapagliflozina en sujetos sanos.

Mecanismo de acción: Dapagliflozina es un inhibidor selectivo altamente potente y reversible del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) que mejora el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mediante la reducción de la reabsorción de glucosa renal que conduce a la excreción urinaria de glucosa (glucosuria). FORXIGA® está disponible en forma oral y requiere de la administración una vez al día.

SGLT2 se expresa en forma selectiva en el riñón sin expresión detectada en más de otros 70 tejidos incluyendo hígado, músculo esquelético, tejido adiposo, mama, vejiga y cerebro. SGLT2 es el transportador predominante responsable de la reabsorción de la glucosa proveniente del filtrado glomerular que regresa a la circulación. A pesar de la presencia de hiperglucemia en la diabetes mellitus tipo 2, la reabsorción de glucosa filtrada continúa. Dapagliflozina reduce el transporte máximo de glucosa tubular en 55% y reduce la reabsorción renal de glucosa, de tal manera que la glucosa aparece en la orina a niveles normales de glucosa plasmática. Por lo tanto, dapagliflozina mejora los niveles plasmáticos de glucosa en ayuno y postprandial reduciendo la reabsorción renal de glucosa, lo que conduce a la excreción urinaria del exceso de glucosa. Esta excreción de glucosa (efecto glucusúrico) se observa después de la primera dosis, es continua durante el intervalo de administración de 24 horas y es sostenida durante el tratamiento. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón a través de este mecanismo depende de la concentración de glucosa en la sangre y de la tasa de filtración glomerular (GFR). De este modo, en sujetos sanos con glucosa normal, dapagliflozina tiene una baja propensión a causar hipoglucemia. Dapagliflozina no afecta a la producción normal endógena de glucosa en respuesta a la hipoglucemia. Dapagliflozina actúa en forma independiente de la secreción de insulina y de la acción de la insulina. Con el tiempo, se ha observado mejoría en la función de las células beta (HOMA-2) en estudios clínicos con dapagliflozina.

La excreción urinaria de glucosa (glucosuria), inducida por dapagliflozina, está asociada con una pérdida calórica y reducción en el peso. La mayoría de la reducción en el peso fue pérdida de grasa corporal, incluyendo la grasa visceral, más que masa magra o pérdida de volumen, como se demuestra por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) e imágenes de resonancia magnética. La inhibición del cotransporte de glucosa y sodio por parte de dapagliflozina también se asocia con diuresis leve y natriuresis transitoria.

Dapagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa hacia tejidos periféricos y es 1,400 veces más selectiva para SGLT2 frente a SGLT1, el principal transportador en el intestino responsable de la absorción de glucosa.

Información de estudios clínicos: FORXIGA® se ha estudiado como monoterapia y en combinación con metformina (con o sin una sulfonilurea), pioglitazona, glimepirida, sitagliptina o insulina. FORXIGA® también se ha estudiado en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular, y en aquéllos con diabetes tipo 2 e hipertensión. Un total de 9,630 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fueron estudiados en 17 estudios clínicos controlados, doble ciego, para evaluar la seguridad y eficacia de FORXIGA®; en estos estudios 6,061 pacientes fueron tratados con FORXIGA®. Catorce estudios tuvieron un periodo de tratamiento de 24 semanas de duración, dos de 12 semanas y un estudio fue de 52 semanas de duración. De los 17 estudios, 12 de ellos contaron con un periodo de extensión a largo plazo que oscilaron de 24 a 156 semanas (hasta una duración total de 208 semanas). A través de los 17 estudios clínicos, la edad media fue de 57 años (rango 18 a 92 años) y la duración media de la diabetes fue de 8 años (< 1 a 54 años). Cincuenta y cinco por ciento (55%) de los pacientes eran hombres, de los cuales, 83% eran caucásicos, 10% asiáticos y 4% de raza negra. Ochenta y uno por ciento (81%) de los pacientes tenía un IMC de ³ 27 kg/m2. FORXIGA® también se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal leve (53% de la población estudiada) a moderada (12% de la población estudiada).

El tratamiento con FORXIGA® como monoterapia y en combinación con metformina (con o sin una sulfonilurea), glimepirida, pioglitazona, sitagliptina o insulina produjo mejorías clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en el cambio medio desde el valor basal a la semana 24 en hemoglobina glucosidada (HbA1c), glucosa plasmática en ayunas (GPA) y glucosa posprandial a las 2 horas (GPP) (cuando ésta fue medida), en comparación con el control. Estos efectos glucémicos clínicamente relevantes fueron sostenidos en los periodos de extensión a plazo de hasta 208 semanas. Se observaron reducciones en HbA1c en subgrupos, entre ellos género, edad, raza, duración de la enfermedad e IMC basal. Además en la semana 24, se observaron reducciones clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en los cambios medios respecto al valor basal del peso corporal con los tratamientos de combinación con FORXIGA®, en comparación con el control. Las reducciones de peso corporal fueron sostenidas en extensiones de largo plazo de hasta 208 semanas. En un estudio clínico especial, la disminución en el peso se atribuyó en forma principal a la reducción en la masa grasa corporal, medida por DXA. En dos estudios con FORXIGA® 10 mg en pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular, se observaron mejorías estadísticamente significativas en HbA1c y reducciones significativas en el peso corporal y presión sanguínea sistólica en posición sentado a la semana 24 en pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg comparados con aquéllos tratados con placebo, y se mantuvieron hasta la semana 104. En dos estudios con FORXIGA® 10 mg en pacientes con diabetes tipo 2 con hipertensión, también se observaron reducciones estadísticamente significativas en la presión sanguínea sistólica promedio en posición sentado en pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg combinado con otro antidiabético oral y tratamiento antihipertensivo (Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) en un estudio e IECA o ARA más un tratamiento antihipertensivo adicional en otro estudio) comparados con aquéllos tratados con placebo a la semana 12.

FORXIGA® se evaluó a 10 mg una vez al día en 15 de 17 estudios doble ciego. También se evaluaron dosis de dapagliflozina 2.5 mg y FORXIGA® 5 mg, la dosis de 2.5 mg no fue consistentemente eficaz para el control glucémico y la de 10 mg tuvo una eficacia numérica mejor, así como una seguridad similar a la de FORXIGA® 5 mg.

Monoterapia: Un total de 840 pacientes con diabetes tipo 2, vírgenes al tratamiento, con control inadecuado participaron en dos estudios controlados con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia con FORXIGA®.

En un estudio de monoterapia, un total de 558 pacientes vírgenes al tratamiento con control inadecuado de diabetes participaron en un estudio de 24 semanas con un periodo de extensión ciego controlado de 78 semanas. Después de un periodo de inducción de 2 semanas con dieta, ejercicio y placebo, 485 pacientes con HbA1c ³ 7% a £ 10% se aleatorizaron a dapagliflozina 2.5 mg, FORXIGA® 5 mg o 10 mg una vez al día en la mañana (QAM, cohorte principal) o en la tarde (QPM), o únicamente placebo en la mañana.

En la semana 24, el tratamiento con FORXIGA® 10 mg QAM proporcionó mejoras significativas en HbA1c y GPA en comparación con placebo (tabla 1, figura 2). En general, la administración vespertina de FORXIGA® presentó un perfil similar de seguridad y eficacia que con FORXIGA® administrada por la mañana. El cambio medio ajustado respecto al valor basal en HbA1c y la GPA fue de -0.61% y -27.0 mg/dL, respectivamente, en la semana 102 en el grupo QAM, para pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg, y de -0.17% y -6.9 mg/dL, respectivamente, para pacientes tratados con placebo con base en los análisis de mediciones longitudinales repetidas, excluyendo los datos posteriores al rescate.

La proporción de pacientes en la cohorte principal que fueron rescatados o suspendieron debido a la falta de control glucémico en la semana 24 (ajustada para el valor basal de HbA1c) fue superior con placebo (12.0%) que con FORXIGA® 10 mg (0.0%). Hacia la semana 102 (ajustada para el valor basal de HbA1c), más pacientes con placebo (44.0%) requirieron de terapia de rescate que pacientes con FORXIGA® 10 mg (35.0%).

Tabla 1. Resultados en la semana 24 (LOCF*) en un estudio de monoterapia con FORXIGA® controlado con placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (dosis matutinas en cohorte principal)

* LOCF: última observación (previa al rescate para pacientes rescatados) considerada.

† Todos los pacientes aleatorizados que tomaron por lo menos una dosis de medicamento del estudio doble ciego durante el periodo de corto plazo doble ciego.

‡ Media por mínimos cuadrados ajustada para el valor basal.

§ Valor de p < 0.0001 frente a placebo.

¶ No evaluada para significancia estadística como resultado del procedimiento de prueba secuencial para los criterios de valoración secundarios.

Figura 2. Cambio de la media ajustada respecto al valor basal con el tiempo (LOCF) en HbA1c en un estudio de 24 semanas controlado con placebo de monoterapia con FORXIGA® en pacientes con diabetes tipo 2 (dosis matutinas de grupo 1)

Otro estudio de 24 semanas realizado para evaluar dapagliflozina 1 mg, 2.5 mg y 5 mg en monoterapia frente a placebo, mostraron mejorías clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en los parámetros glucémicos y en el peso corporal.

Terapia combinada: FORXIGA® se estudió como terapia de adición a metformina, terapia de adición a sulfonilurea (glimepirida), terapia de adición a tiazolidinediona (pioglitazona), terapia de adición a un inhibidor de la DPP4 (sitagliptina) y terapia de adición a insulina (con o sin otras terapias antidiabéticas).

Terapia de combinación con metformina: Se realizaron cuatro estudios en combinación con terapia de metformina: dos estudios evaluaron a FORXIGA® adicionada a metformina como terapia de combinación inicial, un estudio evaluó el efecto de FORXIGA® adicionada a metformina en pacientes que ya tomaban metformina y en otro estudio se evaluó el efecto de FORXIGA® adicionada a metformina frente a sulfonilurea adicionada a metformina.

Terapia de combinación inicial con metformina: Un total de 1,241 pacientes con diabetes tipo 2 vírgenes al tratamiento controlados en forma inadecuada (HbA1c ³ 7.5% y £ 12%) participaron en dos estudios con control activo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia inicial con 5 mg o 10 mg de FORXIGA® en combinación con metformina en formulación de liberación prolongada (XR).

En un estudio, 638 pacientes se aleatorizaron a uno de tres brazos de tratamiento seguidos de un periodo de inducción de 1 semana: FORXIGA® 10 mg más metformina XR (hasta 2,000 mg al día), FORXIGA® 10 mg más placebo o metformina XR (hasta 2,000 mg al día) más placebo. La dosis de metformina XR fue titulada hacia la alza semanalmente en incrementos de 500 mg, según la tolerancia, con una dosis mediana alcanzada de 2,000 mg.

El tratamiento combinado de FORXIGA® 10 mg más metformina XR proporcionó mejoría significativa en HbA1c y GPA en comparación con cualquiera de los tratamientos de monoterapia y reducciones significativas en el peso corporal en comparación con metformina XR sola (tabla 2, figuras 3 y 4). FORXIGA® 10 mg como monoterapia, también brindó mejoría significativa en la GPA y reducciones significativas en el peso corporal comparado con metformina XR sola y fue no inferior a la monoterapia con metformina XR en la reducción de la HbA1c. La proporción de pacientes que fueron rescatados o que suspendieron tratamiento debido a la falta de control glucémico durante el periodo de tratamiento de 24 semanas doble ciego (ajustado para la HbA1c inicial), fue superior con el tratamiento de metformina XR más placebo (13.5%) que con FORXIGA® 10 mg más placebo y FORXIGA® 10 mg más metformina XR (7.8 y 1.4% respectivamente).

Tabla 2. Resultados a la semana 24 (LOCF*) en un estudio controlado con activo de terapia de combinación inicial de FORXIGA® con metformina XR

* LOCF: última observación (previa al rescate para pacientes rescatados) considerada.

† Todos los pacientes aleatorizados que tomaron por lo menos una dosis de medicamento del estudio doble ciego durante el periodo de corto plazo doble ciego.

‡ Media por mínimos cuadrados ajustada para el valor basal.

§ Valor de p < 0.0001.

¶ No inferior frente a metformina XR.

# Valor de p < 0.05.

Figura 3. Cambio de la media ajustada en HbA1c respecto al valor basal con el tiempo (LOCFa), en un estudio de 24 semanas controlado con activo de terapia combinada inicial de FORXIGA® con metformina XR

a Los valores en la gráfica representan la media ajustada y los intervalos de confianza de 95% (únicamente para la semana 24) con base en el modelo ANCOVA mediante datos LOCF (última observación [antes del rescate para sujetos rescatados] considerada).

Figura 4. Cambio de la media ajustada en peso corporal total (kg) respecto al valor basal con el tiempo (LOCFa), en un estudio de 24 semanas controlado con activo de terapia combinada inicial de dapagliflozina con metformina XR

a LOCF: última observación considerada (previa al rescate para pacientes rescatados).

Las barras de error representan intervalos de confianza de 95% para el cambio medio ajustado respecto al valor basal.

En otro estudio de 24 semanas en el que se evaluó FORXIGA® 5 mg más metformina XR, se mostraron mejorías clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en los parámetros glucémicos frente a monoterapia de FORXIGA® 5 mg y monoterapia de metformina XR.

Terapia de adición a metformina: Un total de 546 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (HbA1c ³ 7% y £ 10%) participaron en un estudio de 24 semanas controlado con placebo, con un periodo de extensión de 78 semanas, ciego controlado, para evaluar FORXIGA® adicionada a metformina. Los pacientes tratados con una dosis de por lo menos 1,500 mg al día de metformina se aleatorizaron después de completar un periodo de inducción de 2 semanas con ciego simple con placebo. Después del periodo de inducción, los pacientes aptos para su inclusión se aleatorizaron para recibir dapagliflozina 2.5 mg, FORXIGA® 5 mg o 10 mg, o placebo además de su dosis actual de metformina.

Como tratamiento complementario a la metformina, FORXIGA® 10 mg proporcionó mejorías significativas en HbA1c, GPA y reducciones significativa en el peso corporal en comparación con placebo en la semana 24 (tabla 3). En la semana 102, el cambio de la media ajustada respecto al valor basal en HbA1c (figura 5), GPA y peso corporal fue 0.78%, -24.5 mg/dL y -2.81 kg, respectivamente, para pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg más metformina y 0.02%, -10.4 mg/dL y -0.67 kg para pacientes tratados con placebo más metformina con base en el análisis de medidas longitudinales repetidas, excluyendo datos posteriores al rescate (figura 5). La proporción de pacientes que fueron rescatados o que suspendieron debido a la falta de control glucémico durante el periodo de tratamiento de 24 semanas doble ciego (ajustado para el valor basal de HbA1c) fue superior en el grupo de placebo más metformina (15.0%) que en el grupo de FORXIGA® 10 mg más metformina (4.4%). Hacia la semana 102 (ajustada para el valor basal de HbA1c), más pacientes tratados con placebo más metformina (60.1%) requirieron de terapia de rescate que pacientes con FORXIGA® 10 mg más metformina (44.0%).

Tabla 3. Resultados de un estudio de 24 semanas (LOCF*) controlado con placebo de FORXIGA® en combinación complementaria con metformina

* LOCF: última observación considerada (previa al rescate para pacientes rescatados).

Todos los pacientes aleatorizados que tomaron por lo menos una dosis de medicamento del estudio doble ciego durante el periodo de corto plazo doble ciego.

‡ Media por mínimos cuadrados ajustada para el valor basal.

§ Valor de p < 0.00001 frente a placebo + metformina.

§ Valor de p < 0.05 frente a placebo + metformina.

Figura 5. Cambio de la media ajustada en HbA1c (%) respecto al valor basal con el tiempo en un estudio de 102 semanas controlado con placebo de FORXIGA® en combinación con metformina (análisis de medidas repetidas longitudinales, excluyendo datos posteriores al rescate)

Las barras de error representan intervalos de confianza de 95% para el cambio medio ajustado respecto al valor basal.

Estudio controlado con glipizida como control activo adicionada a metformina: Un total de 816 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (HbA1c > 6.5% y £ 10%) se aleatorizaron en un estudio de no inferioridad de 52 semanas, controlado con glipizida, con un periodo de extensión de 156 semanas para evaluar FORXIGA® adicionada adicionada a la terapia de metformina. Los pacientes que tomaban metformina a una dosis de 1,500 mg al día se aleatorizaron después de un periodo de inducción de 2 semanas con placebo para recibir glipizida o dapagliflozina (5 mg o 2.5 mg, respectivamente) y un aumento gradual en la dosis durante 18 semanas hasta alcanzar un efecto glucémico óptimo (GPA < 110 mg/dL, < 6.1 mmol/L) o hasta el nivel de dosis más alto (hasta glipizida 20 mg y FORXIGA® 10 mg), según la tolerancia de los pacientes. Posteriormente, las dosis se mantuvieron constantes, excepto por la disminución gradual para prevenir la hipoglucemia. En este estudio no estuvo disponible el rescate por falta de control glucémico hasta la semana 104, pero lo estuvo entre las semanas 105 y 208.

Al final del periodo de ajuste de la dosis, a 87% de los pacientes tratados con FORXIGA® se les ajustó la dosis hasta la dosis máxima del estudio (10 mg), frente a 73% de los tratados con glipizida (20 mg). FORXIGA® condujo a una reducción media similar en HbA1c del valor basal a la semana 52 en comparación con glipizida, con lo que se demuestra la no inferioridad (tabla 4). El tratamiento con FORXIGA® condujo a una reducción media significativa en el peso corporal del valor basal la semana 52 (LOCF) en comparación con un incremento medio en el peso corporal ocurrido en el grupo de glipizida.

En la semana 104 y 208, el cambio de la media ajustada respecto al valor basal en HbA1c fue -0.32 y -0.10% y el cambio en el peso corporal fue -3.70 y -3.95 kg respectivamente para los pacientes tratados con FORXIGA® y el cambio de la media ajustada respecto al valor basal en HbA1c fue -0.14 y 0.20%, respectivamente, el cambio en el peso corporal fue 1.36 y 1.12 kg, respectivamente para pacientes tratados con glipizida, con base en el análisis de medidas longitudinales repetidas, (figuras 6 y 7). El porcentaje de pacientes que alcanzaron una pérdida de peso ³ 5% (ajustado) en la semana 104 y 208 fue 23.8 y 10.2% respectivamente, para pacientes tratados con FORXIGA® y 2.8 y 1.8% respectivamente para pacientes tratados con glipizida.

Hacia las semanas 52, 104 y 208 la proporción de pacientes que fueron suspendidos o rescatados debido a la falta de control glucémico (ajustado para el valor basal de HbA1c) fue superior con glipizida más metformina (3.6, 21.6 y 44.9% respectivamente) que con FORXIGA® más metformina (0.2, 14.5 y 39.4% respectivamente). A la semana 52, 104 y 208 respectivamente, una proporción significativamente menor de pacientes tratados con FORXIGA® (3.5, 4.3 y 5.0%) experimentaron por lo menos un evento de hipoglucemia, en comparación con glipizida (40.8, 47.0 y 50.0%).

Tabla 4. Resultados a la semana 52 (LOCF*) en un estudio controlado con activo para comparar FORXIGA® con glipizida como terapia complementaria a metformina

* LOCF: última observación considerada.

† Pacientes aleatorizados y tratados con medición de valor basal de eficacia y por lo menos 1 medición posterior al inicio de eficacia.

‡ Media por mínimos cuadrados ajustada para el valor basal.

§ No inferior a glipizida + metformina.

¶ Valor de p < 0.0001.

Figura 6. Cambio de la media ajustada en HbA1c (%) respecto al valor basal con el tiempo en un estudio de 208 semanas controlado con activo para comparar FORXIGA® con glipizida como terapia complementaria a metformina (análisis de medidas longitudinales repetidas, excluyendo datos posteriores al rescate)

Figura 7. Cambio de la media ajustada en peso corporal (kg) respecto al valor basal a 208 semanas en un estudio controlado con activo para comparar FORXIGA® con glipizida como terapia complementaria a metformina (análisis de medidas longitudinales repetidas, excluyendo datos posteriores al rescate).

Terapia de adición con otros antidiabéticos

Terapia de adición a una sulfonilurea: Un total de 597 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado (HbA1c ³ 7% y £ 10%) se aleatorizaron en este estudio de 24 semanas controlado con placebo con un periodo de extensión de 24 semanas, para evaluar FORXIGA® en combinación con glimepirida (una sulfonilurea).

Los pacientes con al menos la mitad de la dosis máxima recomendada de glimepirida como monoterapia (4 mg) durante, por lo menos, 8 semanas como periodo de inducción, se aleatorizaron para recibir dapagliflozina 2.5 mg, FORXIGA® 5 mg o 10 mg o placebo adicionada a glimepirida 4 mg al día. Se permitió la disminución gradual de la dosis de glimepirida hasta 2 mg o 0 mg debido a hipoglucemia durante el periodo de tratamiento; no se permitió ajustar la dosis en aumento para glimepirida.

En combinación con glimepirida, FORXIGA® 10 mg proporcionó mejoría significativa en HbA1c, GPA y GPP a las 2 horas y reducciones significativas en peso corporal en comparación con placebo más glimepirida en la semana 24 (tabla 5, figura 8). En la semana 48, el cambio de la media ajustada respecto al valor basal en HbA1c, GPA y peso corporal, fue -0.73%, -28.8 mg/dL y -2.41 kg, respectivamente, para pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg más glimepirida y de -0.04%, 2.6 mg/dL y -0.77 kg para pacientes tratados con placebo más glimepirida en la semana 48 con base en el análisis de medidas longitudinales repetidas, excluyendo datos posteriores al rescate.

A la semana 24, la proporción de pacientes que fueron rescatados o suspendidos debido a la falta de control glucémico (ajustada para el valor basal de HbA1c) fue superior con placebo más glimepirida (16.2%) que con FORXIGA® 10 mg más glimepirida (2.0%). Hacia la semana 48 (ajustada para el valor basal de HbA1c), más pacientes con placebo más glimepirida (52.1%) requirieron de terapia de rescate que pacientes con FORXIGA® 10 mg más glimepirida (18.4%).

Terapia de adición en combinación con metformina y una sulfonilurea: Un total de 218 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (HbA1c ³ 7% y £ 10.5%) participaron en este estudio de 24 semanas controlado con placebo con un periodo de extensión de 28 semanas, para evaluar FORXIGA® en combinación con metformina y una sulfonilurea. Los pacientes con dosis estable de metformina (formulaciones de liberación inmediata o prolongada) ³ 1,500 mg/día más la dosis máxima tolerada, la cual debe ser al menos la mitad de la dosis máxima de una sulfonilurea, se aleatorizaron después de un periodo de inducción de 8 semanas a FORXIGA® 10 mg o placebo. No se permitió ajustar la dosis de FORXIGA® ni de metformina durante el periodo de 24 semanas de tratamiento. Se permitió el ajuste en la reducción de la dosis de sulfonilurea para prevenir hipoglucemia, pero no se permitió titular la dosis hacia arriba.

En la terapia de adición en combinación con metformina y una sulfonilurea, el tratamiento con FORXIGA® 10 mg proporcionó mejorías significativas en HbA1c y GPA, así como una reducción significativa en el peso corporal en comparación con placebo en la semana 24 (tabla 5). También se observó una reducción significativa en la presión sanguínea sistólica en posición sentado en la semana 8, en pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg en comparación con placebo. Los efectos en HbA1c, GPA y peso corporal fueron observados en la semana 52.

A la semana 24, ningún paciente tratado con FORXIGA® 10 mg en combinación con metformina y una sulfonilurea y 10 pacientes (9.3%) tratados con placebo en combinación con metformina y una sulfonilurea fueron rescatados o suspendidos por falta de control glucémico (ajustado para el valor basal de HbA1c). Para la semana 52 (valor basal ajustado de HbA1c) más pacientes con placebo combinado con metformina y una sulfonilurea (44%) requirieron rescate por falta de control glucémico que pacientes con FORXIGA® (9.3%). Ningún paciente con medicamento fue retirado del estudio por falta de control glucémico.

Terapia de adición a tiazolidinediona: Un total de 420 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (HbA1c ³ 7% y £ 10.5 %), participaron en este estudio de 24 semanas controlado con placebo con un periodo de extensión de 24 semanas, para evaluar FORXIGA® en combinación con pioglitazona (una tiazolidinediona) sola. Los pacientes con dosis estable de pioglitazona de 45 mg/día (o 30 mg/día, si 45 mg/día no fueron tolerados), durante 12 semanas, se aleatorizaron después de un periodo de inducción de 2 semanas a FORXIGA® 5 mg o 10 mg o placebo además de su actual dosis de pioglitazona. No se permitió ajustar la dosis de FORXIGA® ni de pioglitazona durante el estudio.

En combinación con pioglitazona, el tratamiento con FORXIGA® 10 mg proporcionó mejorías significativas en HbA1c, GPP a las 2 horas y GPA, la proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c < 7% y una reducción significativa en el peso corporal en comparación con los grupos de tratamiento de placebo más pioglitazona (tabla 5, figura 9) en la semana 24. El tratamiento con FORXIGA® 10 mg más pioglitazona también condujo a una reducción significativa en la circunferencia de la cintura en comparación con el grupo de placebo más pioglitazona. En la semana 48, el cambio medio ajustado respecto al valor basal en HbA1c, GPA y peso corporal fue -1.21%, 33.1 mg/dL y 0.69 kg, respectivamente, para pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg más pioglitazona y -0.54%, -13.1 mg/dL y 2.99 kg para pacientes tratados con placebo con base en el análisis de medidas longitudinales repetidas, excluyendo datos posteriores al rescate.

La proporción de pacientes que fueron rescatados o se suspendieron debido a la falta de control glucémico (ajustada para el valor basal de HbA1c), fue superior en el grupo de placebo más pioglitazona (11.6%) que en el grupo de FORXIGA® 10 mg más pioglitazona (3.7%) a la semana 24. Hacia la semana 48 (ajustado para valor basal), más pacientes con placebo más pioglitazona (33.8%) requirieron de terapia de rescate que pacientes con FORXIGA® 10 mg más pioglitazona (11.8%).

Terapia de adición a insulina: Un total de 808 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado (HbA1c ³ 7.5% y £ 10.5%) se aleatorizaron en este estudio de 24 semanas controlado con placebo con un periodo de extensión de 80 semanas, para evaluar FORXIGA® como terapia adicionada a insulina. Los pacientes con un régimen estable de insulina, con una dosis media de al menos 30 U.I. de insulina inyectable al día, durante un periodo de por lo menos 8 semanas antes y con un máximo de dos ADO´s (antidiabético oral), entre ellos metformina, se aleatorizaron después de completar un periodo de reclutamiento de 2 semanas para recibir dapagliflozina 2.5 mg, FORXIGA® 5 mg o 10 mg o placebo, además de su actual dosis de insulina y de algún otro ADO, si aplicaba. Los pacientes se estratificaron de acuerdo con la presencia o ausencia de terapia de fondo con ADO. Se permitió el ajuste para disminuir o aumentar la dosis de insulina durante la fase de tratamiento únicamente en pacientes que no habían cumplido las metas glucémicas. No se permitieron modificaciones de dosis del medicamento ciego de estudio o del ADO durante la fase de tratamiento, con excepción de la disminución de ADO cuando hubiera preocupación acerca de la hipoglucemia después de finalizar la terapia de insulina.

En este estudio, 50% de los pacientes recibieron monoterapia con insulina al inicio, mientras que el otro 50% de pacientes recibieron 1 o 2 ADO´s además de insulina. En la semana 24, FORXIGA® 10 mg proporcionó mejoría significativas en HbA1c y dosis de insulina media y reducción significativa en el peso corporal en comparación con placebo adicionada a insulina, con o sin hasta 2 ADO´s (tabla 5); el efecto de FORXIGA® en HbA1c fue similar en pacientes con insulina sola y en pacientes con insulina más ADO.

En la semana 48 y 104, el cambio de media ajustada respecto al valor basal de HbA1c fue de -0.93 y -0.71%, los cambios en GPA fueron -21.5 y -18.2 mg/dL y los cambios en peso corporal -1.79 y -1.97 kg, respectivamente, para pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg más insulina y el cambio de media ajustada respecto al valor basal en HbA1c fue -0.43 y -0.06%, los cambios en GPA fueron -4.4 y -11.2 mg/dL y los cambios en peso corporal fueron -0.18 y 0.91 kg, respectivamente para pacientes tratados con placebo más insulina (figura 10).

En la semana 24, una proporción significativamente mayor de pacientes con FORXIGA® 10 mg redujeron la dosis de insulina en por lo menos 10% en comparación con placebo. La proporción de pacientes que requirieron aumentar su dosis de insulina o la suspendieron debido a la falta de control glucémico (ajustada para el valor basal de HbA1c), fue superior con placebo más insulina (29.2%) que con FORXIGA® 10 mg más insulina (9.7%). Hacia las semanas 48 y 104, la dosis de insulina permaneció estable en pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg en una dosis promedio de 76 U.I./día, pero continuó incrementándose (incremento medio 10.5 y 18.3 U.I. respectivamente respecto al valor basal) en pacientes tratados con placebo. Hacia las semanas 48 y 104 (ajustada para el valor basal de HbA1c), más pacientes tratados con placebo requirieron del aumento de su dosis de insulina para mantener los niveles glucémicos o descontinuación debido a la falta de control glucémico (42.8 y 50.4% respectivamente) en comparación con los pacientes con FORXIGA® 10 mg (15.3 y 25.5% respectivamente).

Tabla 5. Resultados de estudios de 24 semanas (LOCF*) controlados con placebo de FORXIGA® en combinación con antidiabéticos

* LOCF: última observación (previa al rescate para pacientes rescatados) considerada.

† Pacientes aleatorizados y tratados con medición valor basal y por lo menos 1 medición posterior al inicio de eficacia.

‡ Media por mínimos cuadrados ajustada para el valor inicial.

§ Valor de p < 0.0001 frente a placebo.

¶ Nivel de GPP a las 2 horas como respuesta a una prueba oral de tolerancia a la glucosa (CTOG) de 75 gramos.

# Todos los pacientes aleatorizados que tomaron por lo menos una dosis de medicamento del estudio doble ciego durante el periodo de corto plazo doble ciego.

** Valor de p < 0.05 frente a placebo.

†† LOCF: última observación (posterior al rescate) considerada.

‡‡ LRM: análisis de mediciones longitudinales repetidas.

Figura 8. Cambio de la media ajustada en HbA1c (%) respecto al valor basal con el tiempo (LOCF) en un estudio de 24 semanas controlado con placebo de FORXIGA® en combinación con sulfonilurea (glimepirida)

Figura 9. Cambio de la medida ajustada en HbA1c (%) respecto al valor basal con el tiempo (LOCF) en un estudio de 24 semanas controlado con placebo de FORXIGA® en combinación con una tiazolidinediona (pioglitazona)

Figura 10. Cambio de la media ajustada en HbA1c (%) respecto al valor basal en el tiempo en un estudio de 104 semanas controlado con placebo de FORXIGA® en combinación con insulina con o sin hasta 2 terapias de antidiabéticos orales. Excluyendo datos posteriores al aumento de la dosis de insulina

Las barras de error representan intervalos de confianza de 95% para el cambio promedio ajustado respecto al valor basal.

Adición a sitagliptina sola o en combinación con metformina: Un total de 452 pacientes con diabetes tipo 2 que fueron vírgenes al tratamiento o que fueron tratados al inicio con metformina o un inhibidor de DPP4 solo o en combinación, y tuvieron un control glucémico inadecuado (HbA1c ³ 7.0% y £ 10.0% a la aleatorización), participaron en un estudio de 24 semanas controlado con placebo, con un periodo de extensión de 24 semanas para evaluar FORXIGA® en combinación con sitagliptina (un inhibidor de la DPP4) con o sin metformina.

Los pacientes elegibles fueron estratificados basados en la presencia o ausencia de metformina (³ 1,500 mg/día) y dentro de cada estrato se aleatorizaron ya sea a FORXIGA® 10 mg más sitagliptina 100 mg una vez al día o placebo más sitagliptina 100 mg una vez al día. Los criterios de valoración fueron evaluados para FORXIGA® 10 mg frente a placebo para el grupo total de estudio (sitagliptina con o sin metformina) y para cada estrato (sitagliptina sola o sitagliptina con metformina). Treinta y siete por cierto (37%) de los pacientes fueron vírgenes al tratamiento, 32% estuvieron con metformina sola, 13% estuvieron con un inhibidor de la DPP4 solo y 18% estuvieron con inhibidor de la DPP4 más metformina. No se permitió el ajuste de dosis de FORXIGA®, sitagliptina o metformina durante el estudio.

En combinación con sitagliptina (con o sin metformina), FORXIGA® 10 mg proporcionó mejoría significativa en HbA1c, HbA1c en pacientes con valor basal de HbA1c ³ 8%, y GPA, y reducción significativa en el peso corporal en comparación con el grupo de placebo más sitagliptina (con o sin metformina) a la semana 24 (tabla 6). Estas mejorías también se observaron en el estrato de pacientes que recibieron FORXIGA® 10 mg más sitagliptina sola (n = 110) comparado con placebo más sitagliptina sola (n = 111), y el estrato de pacientes que recibieron FORXIGA® 10 mg más sitagliptina y metformina (n = 113) comparado con placebo más sitagliptina con metformina (n = 113) (tabla 7).

A la semana 48, el cambio de la media ajustada con respecto al valor basal en HbA1c, en pacientes con HbA1c ³ 8% basal, GPA, GPP y peso corporal fueron -0.30, -0.72%, -19.7, -43.0 mg/dL y -2.03 kg respectivamente para pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg más sitagliptina con o sin metformina, y 0.38, 0.26%, 13.4, -12.1 mg/dL y 0.18 kg para los pacientes tratados con placebo más sitagliptina con o sin metformina basado en los análisis de las medidas longitudinales repetidas excluyendo los datos posteriores al rescate. A la semana 48, para el estrato de pacientes sin metformina, el cambio de la media ajustada con respecto al valor basal en HbA1c para los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg más sitagliptina fue 0.00% y placebo más sitagliptina fue 0.85%; y para el estrato de pacientes con metformina, el cambio de la media ajustada con respecto al valor basal en HbA1c para pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg más sitagliptina fue -0.44% y para placebo más sitagliptina fue 0.15% basado en el análisis de las medidas longitudinales repetidas excluyendo los datos posteriores al rescate.

La proporción de pacientes a la semana 24 y a la semana 48 que requirieron rescate o que suspendieron por falta de control glucémico (ajustada para el valor basal de HbA1c) fue mayor para sitagliptina con o sin metformina (41.5 y 56.6% respectivamente) que para FORXIGA® con o sin metformina (18.8 y 32.7% respectivamente).

Tabla 6. Resultados a la semana 24 (LOCF*) en un estudio controlado con placebo comparado con FORXIGA® en terapia complementaria a sitagliptina con o sin metformina (serie completa de análisis y estratificación con o sin metformina)

* LOCF: última observación considerada (previa al rescate para pacientes rescatados).

† Pacientes aleatorizados y tratados con medición valor basal y por lo menos 1 medición posterior al inicio de eficacia.

‡ Media por mínimos cuadrados ajustada para el valor basal.

§ Valor de p < 0.0001 frente a placebo.

¶ Nivel de GPP a las 2 horas como respuesta a una prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG) de 75 gramos.

Inicio concomitante de saxagliptina y dapagliflozina en pacientes inadecuadamente controlados con metformina: Un total de 534 pacientes adultos con diabetes melitus tipo 2 y un control glucémico inadecuado con metformina sola (HbA1c ³ 8.0% y £ 12.0%) participaron en este estudio de superioridad doble ciego, controlado con un comparador activo, aleatorizado de 24 semanas con la combinación de saxagliptina y dapagliflozina adicionada concurrentemente a metformina, frente a saxagliptina (un inhibidor DPP4) o dapagliflozina (un inhibidor SGLT2) adicionado a metformina en la reducción de HbA1c. Los pacientes fueron aleatorizados a uno de los tres grupos doble ciego de tratamiento para recibir saxagliptina 5 mg y dapagliflozina 10 mg adicionada a metformina XR, saxagliptina 5 mg y placebo adicionado a metformina XR, o dapagliflozina 10 mg y placebo adicionado a metformina XR.

El grupo de la combinación de saxagliptina con dapagliflozina alcanzó reducciones altamente significativas en HbA1c ya sea, frente al grupo de saxagliptina o al de dapagliflozina. Un 41% de los pacientes en el grupo de la combinación de saxagliptina y dapagliflozina alcanzó niveles de HbA1c de menos de 7% en comparación con 18% de los pacientes en el grupo de saxagliptina y 22% de los pacientes en el grupo de dapagliflozina.

Tabla 7. Resultados de HbA1c a la semana 24 (LRM*) en un estudio controlado con activo para comparar la combinación de saxagliptina y dapagliflozina adicionada concomitantemente a metformina con saxagliptina o dapagliflozina adicionada concomitantemente a metformina

* LRM = análisis de mediciones repetidas longitudinales (usando valores antes del rescate).

† Pacientes aleatorizados y tratados con medición valor basal y por lo menos 1 medición posterior al inicio de eficacia.

‡ Media por mínimos cuadrados ajustada para el valor inicial.

§ Valor de p < 0.0001.

¶ p-value = 0.0166.

El cambio de la media ajustada en el peso corporal a la semana 24 fue -2.0 kg en el grupo de saxagliptina y dapagliflozina más metformina y de -2.4 kg en el grupo de dapagliflozina más metformina. El cambio medio ajustado para el peso corporal en el grupo de saxagliptina más metformina no tuvo cambio.

Estudios de soporte:

Uso en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión: En dos estudios de 12 semanas controlados con placebo, un total de 1,062 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada e hipertensión fueron tratados con FORXIGA® 10 mg o placebo. Los pacientes con hipertensión controlada inadecuadamente (presión arterial sistólica en posición sentado ³ 140 y < 165 mm Hg, presión arterial diastólica en posición sentada ³ 85 y < 105 mm Hg, y una presión sanguínea promedio a las 24 horas ³ 130/80 mm Hg) a pesar del tratamiento estable preexistente con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensiona (ARA) (solo [estudio 1] o en combinación con un antihipertensivo adicional [estudio 2]) así como control glucémico inadecuado (HbA1c ³ 7.0% y ³ 10.5%) a pesar del tratamiento estable preexistente con antidiabéticos orales o insulina (sola o en combinación) previo al inicio, fueron elegibles para estos estudios. Durante los estudios, no se permitieron ajustes en la medicación antidiabética ni antihipertensiva. A través de los 2 estudios, 527 pacientes fueron tratados con FORXIGA® 10 mg y 535 pacientes con placebo. Los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg o placebo también recibieron la siguiente medicación para el control de la presión sanguínea, los cuales fueron equilibrados entre los grupos de tratamiento: IECAs (64%), ARAs (36%), diuréticos tiazídicos (16%), bloqueadores de los canales de calcio (9%) y beta bloqueadores (6%).

A la semana 12 para ambos estudios, FORXIGA® 10 mg más el tratamiento estándar proporcionaron una mejoría significativa en HbA1c y reducciones significativas en la presión arterial sistólica en posición sentado en comparación con placebo más el tratamiento usual (tabla 8). Se observaron reducciones consistentes en la presión arterial sistólica ambulatoria media a las 24 horas en pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg en comparación con placebo. Hubo una pequeña reducción en la presión arterial diastólica en posición sentada en pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg que no fue estadísticamente significativa en comparación con placebo.

Tabla 8. Resultados a la semana 12 en dos estudios de FORXIGA® controlados con placebo en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión

* LRM: Análisis longitudinal de mediciones repetidas.

† Todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis del medicamento de estudio doble ciego durante el periodo doble ciego a corto plazo.

‡ Media por mínimos cuadrados ajustada para el valor inicial.

§ Valor de p < 0.0001.

¶ Valor de p < 0.05.

# LOCF: última observación considerada.

Uso en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular: En dos estudios de 24 semanas controlado con placebo con un periodo de extensión de 80 semanas, un total de 1,887 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (ECV) fueron tratados con FORXIGA® 10 mg o placebo.

Los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y control glucémico inadeacuado (HbA1c ³ 7.0% y £ 10.0%), a pesar del tratamiento estable preexistente con antidiabéticos orales o insulina (sola o en combinación) previo al inicio, fueron elegibles para estos estudios y fueron estratificados de acuerdo a la edad (< 65 años o ³ 65 años), uso de insulina (sí o no) y tiempo desde el evento cardiovascular clasificado más reciente (> 1 año o < 1 año previo al enrolamiento). A través de 2 estudios, 942 pacientes fueron tratados con FORXIGA® 10 mg y 945 con placebo. Noventa y seis por ciento (96%) de los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg a través de 2 estudios tuvieron hipertensión al inicio, la mayoría por más de 10 años de duración; los eventos cardiovasculares clasificados como más comunes fueron enfermedad cardiaca coronaria (75%) o embolia (22%). Aproximadamente 19% de los pacientes recibieron diuréticos de asa al inicio y 15% tuvieron insuficiencia cardiaca congestiva (2% tuvieron NYHA clase III). Aproximadamente 37% de los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg también recibieron metformina más un antidiabético oral adicional (sulfonilurea, tiazolidinediona, inhibidor de la DPP4, u otro antidiabético oral con o sin insulina al inicio), 39% recibieron insulina más al menos un antidiabético oral y 18% recibieron insulina sola.

A la semana 24 para ambos estudios, cuando se adicionó FORXIGA® 10 mg al tratamiento antidiabético preexistente, proporcionó mejorías significativas en los objetivos coprimarios de HbA1c y beneficio clínico comparado con placebo. El beneficio clínico se definió como la proporción de pacientes con una caída absoluta de 0.5% en HbA1c, y una caída relativa desde el valor basal de 3% en el peso corporal total, y una caída absoluta desde el valor basal de al menos 3 mm Hg en la presión arterial sistólica en posición sentada (tabla 9). También se observaron reducciones significativas en el peso corporal total y en la presión arterial sistólica en posición sentada en pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg en comparación con placebo.

A la semana 52 y a la semana 104 para el estudio 1, el cambio de la media ajustada con respecto al valor basal en HbA1c, la presión arterial sistólica en posición sentado, y el cambio porcentual ajustado con respecto al valor basal en el peso corporal fueron -0.44 y -0.41%, -3.40 y -2.64 mm Hg, y -2.89 y -3.53%, respectivamente, para pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg más el tratamiento usual basado en el análisis de medidas longitudinales repetidas. Los números correspondientes para pacientes tratados con placebo más el tratamiento usual fueron 0.22 y 0.50%, 0.18 y 1.54 mm Hg, y -0.29 y -0.02%. A la semana 52 y 104, el porcentaje de beneficio clínico compuesto fue todavía mayor en el grupo de FORXIGA® 10 mg (6.6 y 3.8%) que en el grupo de placebo (0.7 y 0.5%).

A la semana 24, 52 y 104 para el estudio 1, la proporción de pacientes que fueron rescatados por falta de control glucémico (ajustado para el valor basal de HbA1c) fue mayor en el grupo de placebo más tratamiento usual (24.0, 51.8 y 57.3% respectivamente) que en el grupo de FORXIGA® 10 mg más el tratamiento usual (7.8, 24.6 y 31.8% respectivamente).

A la semana 52 y a la semana 104 para el estudio 2, el cambio de la media ajustada con respecto al valor basal en HbA1c, la presión arterial sistólica en posición sentado, y el cambio porcentual ajustado con respecto al valor basal en el peso corporal fueron -0.47 y -0.37%, -3.56 y -1.96 mm Hg, y -3.20 y -3.51%, respectivamente, para pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg más el tratamiento usual basado en el análisis de medidas longitudinales repetidas. Los números correspondientes para pacientes tratados con placebo más el tratamiento usual fueron 0.03 y -0.18%, -0.91 y -0.37 mm Hg, y -1.12 y -0.65%. A la semana 52 y 104, el porcentaje de beneficio clínico compuesto fue todavía mayor en el grupo de FORXIGA® 10 mg (10.6 y 4.2%) que en el grupo de placebo (3.1 y 1.1%).

A la semana 24, 52 y 104 para el estudio 2, la proporción de pacientes que fueron rescatados por falta de control glucémico (ajustado para el valor basal de HbA1c) fue mayor en el grupo de placebo más tratamiento usual (22.3, 43.6 y 50.5% respectivamente) que en el grupo de FORXIGA® 10 mg más el tratamiento usual (7.6, 18.7 y 27.5% respectivamente).

Tabla 9. Resultados a la semana 24 (LOCF)* en dos estudios controlados con placebo comparando FORXIGA® con placebo en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular

* LOCF: última observación considerada.

† Pacientes aleatorizados y tratados con valor basal y por lo menos 1 medición de eficacia después del valor basal.

‡ Media por mínimos cuadrados ajustada para el valor inicial.

§ Valor de p < 0.0001.

¶ Valor de p < 0.05.

A la semana 24, los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg en los grupos predefinidos de edad (< 65 y ³ 65 años de edad) también mostraron mejorías significativas en los objetivos coprimarios de HbA1c y beneficio clínico en comparación con placebo en ambos estudios. También se observó una reducción significativa en el peso corporal total en ambos grupos de edad y una reducción significativa en la presión arterial sistólica en posición sentada en pacientes < 65 años tratados con FORXIGA® 10 mg comparado con placebo a la semana 24. Estos efectos se mantuvieron hasta la semana 52 y a la semana 104.

Absorciometría de rayos X (DXA) de energía dual en pacientes diabéticos: Debido al mecanismo de acción de FORXIGA®, se realizó un estudio para evaluar la composición corporal y la densidad mineral ósea en 182 pacientes con diabetes tipo 2. El tratamiento con FORXIGA® 10 mg añadida a metformina en un periodo de 24 semanas, proporcionó mejoras significativas en comparación con placebo más metformina, respectivamente, en el peso corporal (cambio medio respecto al valor basal: -2.96 kg frente a -0.88 kg); circunferencia de cintura (cambio medio respecto al valor basal: -2.51 cm frente a -0.99 cm), y masa grasa corporal, medida por DXA (cambio medio respecto al valor basal -2.22 kg frente a -0.74 kg) en vez de tejido magro o pérdida de fluidos. El tratamiento con FORXIGA® más metformina mostró una disminución numérica en el tejido adiposo visceral en comparación con el tratamiento de placebo más metformina (cambio respecto al valor basal -322.6 cm3 frente a -8.7 cm3) en un estudio de imágenes de resonancia magnética. La semana 24 fue analizada usando la última observación considerada (LOCF), el análisis incluía los datos posteriores al rescate.

A la semana 24, 2 pacientes (2.2%) en el grupo de placebo más metformina y ningún paciente en el grupo de FORXIGA® 10 mg más metformina requirieron rescate por la falta de control glucémico.

A la semana 50 y 102, la mejoría en el peso corporal se mantuvo en FORXIGA® 10 mg adicionado al grupo de metformina en comparación con el grupo de placebo más metformina (cambio de la media ajustada respecto al valor basal a la semana 50: -4.39 kg frente -2.03 kg; cambio de la media ajustada respecto al valor basal a la semana 102: -4.54 kg frente -2.12 kg), circunferencia de la cintura (cambio de la media ajustada respecto al valor basal a la semana 50: -5.0 cm frente a -3.0 cm; cambio de la media ajustada respecto al valor basal a la semana 102: -5.0 cm frente -2.9 cm), y masa grasa corporal, medida por DXA a la semana 102 (cambio medio respecto al valor basal: -2.80 kg frente a -1.46 kg) basado en el análisis de medidas longitudinales repetidas incluyendo los datos posteriores al rescate. En un subestudio MRI a la semana 50 y 102, el tratamiento con FORXIGA® más metformina mostró una disminución numérica en el tejido adiposo visceral comparado con el tratamiento con placebo más metformina (cambio medio respecto al valor basal a la semana 50: -120.0 cm3 frente a 61.5 cm3; cambio medio respecto al valor basal a la semana 102: -214.9 cm3 frente a -22.3 cm3).

La proporción de pacientes a la semana 50 (sin ajuste para el valor basal de HbA1c) y a la semana 102 (ajustada para el valor basal de HbA1c) que fueron rescatados o que suspendieron debido a la falta de control glucémico fue mayor en el grupo de placebo más metformina (6.6 y 33.2% respectivamente) que en el grupo de FORXIGA® 10 mg más metformina (2.2 y 13.5% respectivamente).

En una extensión de este estudio a la semana 50, no hubo cambio en la densidad mineral ósea (DMO) para la columna lumbar, cuello femoral o cadera en su totalidad en ninguno de los grupos de tratamiento (disminución media desde el valor basal para todas las regiones anatómicas < 0.5%). Tampoco hubo cambio en la DMO en ningún grupo de tratamiento hasta la semana 102 (disminución media con respecto al valor basal para todas las regiones anatómicas < 1.0%). No hubo cambios clínicamente significativos en los marcadores de resorción ósea o de formación de hueso.

Uso en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada: Se concluyó un estudio en pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal moderada para evaluar los parámetros glucémicos y de seguridad en esta población. El tratamiento con FORXIGA® no se asoció con mejorías clínicamente relevantes o estadísticamente significativas en HbA1c en comparación con placebo en la población general del estudio a la semana 24. Se observaron resultados similares a la semana 104 (véase Precauciones generales).

Presión arterial: En la semana 24 a través de 11 estudios clínicos, el tratamiento con FORXIGA® 10 mg disminuyó la presión arterial sistólica corregida para placebo en un promedio de -1.3 a -5.3 mm Hg respecto al valor basal en todos los estudios de monoterapia y en estudios controlados con placebo de terapias combinadas complementarias.

Para dos estudios especiales en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular, el tratamiento con FORXIGA® 10 mg disminuyó significativamente la presión arterial sistólica corregida para placebo en un promedio de 2.0 a 3.0 mm Hg con respecto al valor basal a la semana 24 (tabla 9) y se mantuvo hasta la semana 104.

Para dos estudios especiales en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión, el tratamiento con FORXIGA® 10 mg disminuyó significativamente la presión arterial sistólica corregida para placebo en un promedio de 3.0 a 4.0 mm Hg con respecto al valor basal a la semana 12 (véase tabla 8).

CONTRAINDICACIONES: FORXIGA® está contraindicada en pacientes con antecedentes de cualquier reacción de hipersensibilidad seria a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes , diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética, insuficiencia renal crónica, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: FORXIGA® no se debe usar en el segundo y tercer trimestre del embarazo, el cual corresponde al periodo de la maduración renal humana. La exposición materna a dapagliflozina, en estudios en ratas, estuvo asociada con un incremento en la incidencia o severidad de dilataciones renales pélvicas y tubulares en la progenie (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

En estudios convencionales de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, se administró dapagliflozina durante intervalos que coincidían con el primer trimestre de organogénesis no renal en humanos. No se observaron toxicidades del desarrollo en conejos con ninguna de las dosis evaluadas (1191 × la dosis humana máxima recomendada [DHMR]). En ratas, dapagliflozina no fue embrioletal ni teratogénica (1441 × la DHMR) en ausencia de toxicidad materna.

No hay estudios adecuados y bien controlados de FORXIGA® en mujeres embarazadas. FORXIGA® debe suspenderse al detectarse el embarazo.

Lactancia: FORXIGA® no debe usarse en mujeres en lactancia. En estudios en ratas se ha mostrado excreción de FORXIGA® en la leche. La exposición directa e indirecta de ratas juveniles destetadas y durante el último periodo de embarazo a FORXIGA® están asociadas cada una con el aumento de la incidencia o severidad de dilataciones renales pélvicas y tubulares en la progenie, aunque se desconocen las consecuencias funcionales de largo plazo de estos efectos. Estos periodos de exposición coinciden con una ventana crítica de maduración renal en ratas. Dado que la maduración funcional de los riñones en humanos continúa durante los primeros 2 años de vida, la pelvis y los túbulos renales dilatados asociados con FORXIGA® advertidos en ratas juveniles, podrían constituir un riesgo potencial de maduración renal humana durante los primeros 2 años de vida. Además, los efectos negativos de la ganancia de peso corporal asociada con la exposición durante la lactancia en ratas juveniles destetadas, sugieren que FORXIGA® se debe evitar durante los primeros 2 años de vida (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se desconoce si FORXIGA® o su metabolito se excretan en la leche humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos: Dos grupos grandes de pacientes fueron utilizados para evaluar las reacciones adversas con FORXIGA® 10 mg comparado con un control: un grupo controlado con placebo y un grupo más grande de estudios controlados con activo y placebo.

Estudios controlados con placebo: El primer grupo es un análisis combinado preespecificado de pacientes de 13 estudios de corto plazo controlados con placebo para evaluar y presentar todos los datos de seguridad diferentes a tumores malignos, pruebas hepáticas e hipoglucemia (evaluada en un estudio individual). Este grupo incluyó los estudios de monoterapia, varios estudios de adición (metformina, sulfonilurea, pioglitazona, un inhibidor de la DPP4, insulina y dos estudios de terapia complementaria) y un estudio de combinación inicial con metformina. A través de los 13 estudios, 2,360 pacientes fueron tratados con FORXIGA® 10 mg una vez al día y 2,295 pacientes fueron tratados con placebo (ya sea como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas).

Estos 13 estudios proporcionaron una duración media de exposición de 22 semanas. La edad media de la población fue 59 años y 4% fueron mayores a 75 años. Cincuenta y ocho por ciento (58%) de la población fueron hombres; 84% fueron blancos, 9% fueron asiáticos y 3% fueron de raza negra o afroamericanos. Al inicio, la población tenía diabetes con un promedio de 9 años de duración, la HbA1c promedio fue 8.2%, y la función renal fue normal o con insuficiencia renal leve en 88% de los pacientes e insuficiencia renal moderada en 11% de los pacientes.

Estudios controlados con activo y placebo: El segundo grupo es un análisis combinado de pacientes de 21 estudios controlados con activo y con placebo para evaluar y presentar los datos de tumores malignos y pruebas hepáticas. En este análisis, 5,936 pacientes fueron tratados con FORXIGA® y 3,403 fueron tratados con control (ya sea con monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas).

Estos 21 estudios proporcionaron una duración media de exposición a FORXIGA® 10 mg de 55 semanas (6,247 pacientes por año). A través de ambos grupos de tratamiento, la edad media de la población fue 58 años y 3.5% fueron mayores a 75 años. Cincuenta y seis por ciento (56%) de la población fueron hombres; 77% fueron blancos, 16% fueron asiáticos y 4% fueron de raza negra o afroamericanos. Al inicio, la población tenía diabetes con un promedio de 7 años de duración, 34% de los pacientes tuvieron antecedentes de enfermedad cardiovascular, la HbA1c media fue 8.2% y la función renal basal fue normal o insuficiencia renal leve en 89% de los pacientes e insuficiencia renal moderada en 11% de los pacientes.

Adicionalmente, FORXIGA® 5 mg fue evaluado en un análisis combinado de pacientes, de 12 estudios a corto plazo controlados con placebo, que incluyeron 1,145 pacientes tratados con FORXIGA® 5 mg como monoterapia o en combinación con otra terapia antidiabética (exposición media = 22 semanas) en 1,393 pacientes tratados con placebo como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas (exposición media 21 semanas). Todos los datos de seguridad para FORXIGA® 5 mg son de este grupo de análisis.

La incidencia total de los eventos adversos del análisis combinado de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo (tratamiento a corto plazo) en pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg fue 60.0% comparado con 55.7% para el grupo placebo. La suspensión del tratamiento debido a los eventos adversos en pacientes que recibieron FORXIGA® 10 mg fue 4.3% comparado con 3.6% para el grupo placebo. Los eventos adversos reportados más comúnmente que llevaron a la suspensión y reportados en al menos 3 pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg fueron insuficiencia renal (0.8%), disminución en la depuración de creatinina (0.6%), aumento de la creatinina en sangre (0.3%), infecciones del tracto urinario (0.2%) e infecciones micóticas vulvovaginales (0.1%).

Las reacciones adversas reportadas en estos 13 estudios controlados con placebo en un análisis combinado (independientemente de la valoración de causalidad por parte del investigador) en ³ 2% de los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg y ³ 1% más frecuente que en pacientes tratados con placebo se muestran en la tabla 6.

Tabla 6. Reacciones adversas (independientemente de la valoración de causalidad por parte del investigador) en estudios controlados con placebo reportados en ³ 2% de pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg y ³ 1% con mayor frecuencia que en pacientes tratados con placebo (excluyendo hipoglucemia)*†

* Los 13 estudios controlados con placebo incluyeron 3 estudios de monoterapia y 1 de combinación inicial con metformina, 2 de terapia complementaria a metformina, 2 de terapia complementaria a insulina, 1 de terapia complementaria a pioglitazona, 1 de terapia complementaria a sitagliptina, 1 de terapia complementaria a glimepirida y 2 con terapia de combinación. La tabla muestra los datos de hasta 24 semanas (corto plazo) independientemente del rescate glucémico.

† Para información de hipoglucemia véase Hipoglucemia.

‡ La infección genital incluye los términos preferentes, listados en orden de frecuencia reportada: infección vulvovaginal micótica, balanitis, infección vaginal, infección genital micótica, infección genital, candidiasis vulvovaginal, balanitis por candida, vulvovaginitis, candidiasis genital, vulvitis, balanopostitis, infección genital masculina, infección del tracto genitourinario, abscesos del pene, infección del pene, postitis, abcesos vulvales y vaginitis bacteriana.

§ Las infecciones del tracto urinario incluyen los siguientes términos preferentes listados en orden de frecuencia reportada: infección del tracto urinario, cistitis, infección del tracto urinario por Escherichia, infección del tracto genitourinario, pielonefritis, trigonitis, uretritis, infección del riñón y prostatitis.

¶ Poliuria incluye los términos preferentes, listados en orden de frecuencia reportada: polaquiuria, poliuria, aumento de la producción de orina.

Las reacciones adversas adicionales en ³ 5% de pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg, ³ 1% más que en pacientes con placebo/comparador y reportados en al menos tres o más pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg e independientemente de la relación con FORXIGA® reportada por el investigador, se describen más adelante por régimen de tratamiento.

En los estudios de terapia de adición a metformina: Cefalea (5.3% FORXIGA® 10 mg y 3.1% placebo).

En el estudio de terapia de adición a tiazolidinediona: Nasofaringitis (7.9% con FORXIGA® 10 mg y 3.6% con placebo), diarrea (6.4% con FORXIGA® 10 mg y 4.3% con placebo).

Depleción de volumen: Los eventos relacionados con depleción de volumen (incluidos los reportes de deshidratación, depleción de volumen o hipotensión), se reportaron en 1.1 y 0.7% de los pacientes que recibieron FORXIGA® 10 mg y placebo, respectivamente, en los 13 estudios de análisis combinado de corto plazo con placebo. Los eventos serios ocurrieron en £ 0.2% de los pacientes en los 21 estudios controlados con activo y placebo, y estuvieron equilibrados entre FORXIGA® 10 mg y el comparador. En el subgrupo de análisis de pacientes con diuréticos de asa o ³ 65 años de edad en los 13 estudios del análisis combinado controlado con placebo, la proporción de pacientes con eventos relacionados con depleción de volumen fue ligeramente mayor en los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg que en aquéllos tratados con placebo (eventos en pacientes con diuréticos de asa: 2.5% frente a 1.5%; eventos en pacientes ³ 65 años de edad: 1.7% frente a 0.8% respectivamente).

Los eventos relacionados con la depleción de volumen fueron reportados en 0.6% de los pacientes que recibieron FORXIGA® 5 mg comparado con 0.4% de los que recibieron placebo en el análisis combinado de 12 estudios a corto plazo controlado con placebo. Ningún paciente en el grupo de diuréticos de asa y sólo un paciente ³ 65 años de edad (0.5%) tuvo un evento relacionado con depleción de volumen durante el tratamiento con FORXIGA® 5 mg comparado con un paciente con diurético de asa (1.8%) y 1 paciente ³ 65 años de edad (0.4%) tratado con placebo (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Adicionalmente, en el subgrupo de pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe ³ 45 a < 60 mL/min/1.73 m2), la proporción de pacientes con eventos relacionados con depleción de volumen fue mayor en los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg (4.7%) y FORXIGA® 5 mg (2.3%) que en aquéllos tratados con placebo (1.4%).

Infecciones genitales: Los eventos de infecciones genitales se reportaron en 5.5 y 0.6% de los pacientes que recibieron FORXIGA® 10 mg y placebo, respectivamente, en el análisis combinado de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo. Los eventos de infecciones genitales reportados en pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg fueron todos de leves a moderados. La mayoría de los eventos de infección genital respondieron a un curso inicial de tratamiento estándar y raramente resultaron en la suspensión del estudio (0.2% con FORXIGA® 10 mg frente a 0% con placebo). Se reportaron infecciones con mayor frecuencia en mujeres (8.4% con FORXIGA® 10 mg frente a 1.2% con placebo) que en hombres (3.4% con FORXIGA® 10 mg frente a 0.2% con placebo). Las infecciones genitales reportadas con mayor frecuencia fueron infecciones micóticas vulvovaginales en mujeres y balanitis en hombres.

En el análisis combinado de 9 de los 13 estudios a largo plazo controlados con placebo, los datos estuvieron disponibles. Para este análisis combinado a corto y largo plazo controlado con placebo (la duración media del tratamiento fue de 439.5 días para FORXIGA® 10 mg y 419.0 días para placebo); las proporciones de pacientes con eventos de infecciones genitales fueron 7.7% (156/2,026) con FORXIGA® 10 mg y 1.0% (19/1,956) con placebo. De los 156 pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg que experimentaron una infección, 106 (67.9%) tuvieron sólo una y 17 (10.9%) presentaron 3 o más. De los 19 pacientes tratados con placebo que experimentaron una infección, 17 (89.5%) tuvieron sólo una y ninguno presentó 3 o más.

En el análisis combinado de 13 estudios de corto plazo controlados con placebo los pacientes que tenían antecedentes de infección genital recurrente tenían mayor probabilidad de presentar un evento de infección genital (33.3% de pacientes con antecedentes de infección tratados con FORXIGA® 10 mg y 9.5% de pacientes con antecedentes de infección con placebo) durante el estudio que aquéllos sin un historial de infección (5.2% con FORXIGA® 10 mg y 0.5% con placebo).

En general, el tratamiento con FORXIGA® 5 mg fue similar al tratamiento con FORXIGA® 10 mg.

Infecciones de vías urinarias: Los eventos de infecciones de las vías urinarias se reportaron en 4.7 y 3.5% de los pacientes que recibieron FORXIGA® 10 mg y placebo, respectivamente, en el análisis combinado de 13 estudios de corto plazo controlados con placebo. La mayoría de los eventos de infecciones de las vías urinarias reportados en pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg fueron de leves a moderados. La mayoría de los pacientes respondieron a un curso inicial de tratamiento estándar y las infecciones de las vías urinarias raramente causaron la suspensión del estudio (0.2% con FORXIGA® 10 mg frente a 0.1% con placebo). Se reportaron infecciones con mayor frecuencia en mujeres (8.5% con FORXIGA® 10 mg frente a 6.7% con placebo) que en hombres (1.8% con FORXIGA® 10 mg frente a 1.3% con placebo).

En el análisis combinado de 9 de los 13 estudios a largo plazo controlados con placebo, los datos estuvieron disponibles. Para este análisis combinado a corto y largo plazo con placebo (la duración media del tratamiento fue de 439.5 días para FORXIGA® 10 mg y 419.0 días para placebo); las proporciones de pacientes con eventos de infecciones del tracto urinario fueron 8.6% (174/2,026) con FORXIGA® 10 mg y 6.2% (121/1,956) con placebo. De los 174 pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg que experimentaron una infección, 135 (77.6%) tuvieron sólo una y 11 (6.3%) presentaron 3 o más. De los 121 pacientes tratados con placebo que experimentaron una infección, 94 (77.7%) tuvieron sólo una y 12 (9.9%) presentaron 3 o más.

En el análisis combinado de 13 estudios de corto plazo con placebo los pacientes que tenían antecedentes de infección del tracto urinario recurrente tenían mayor probabilidad de presentar un evento de infección del tracto urinario (6.0% de pacientes con antecedentes de infección tratados con FORXIGA® 10 mg y 5.9% de pacientes con antecedentes de infección con placebo) durante el estudio que aquéllos sin un historial de infección (4.4% con FORXIGA® 10 mg y 3.0% con placebo).

En general, el tratamiento con FORXIGA® 5 mg fue similar al tratamiento con FORXIGA® 10 mg.

Hipoglucemia: La frecuencia de hipoglucemia depende del tipo de terapia de base usada en cada estudio. En estudios con FORXIGA® como terapia de adición a sulfonilurea o como terapia de adición a insulina, hubo tasas más elevadas de hipoglucemia con el tratamiento con FORXIGA® que con el tratamiento con placebo (véase Precauciones generales).

En estudios de FORXIGA® usada como monoterapia, terapia de adición a metformina, a pioglitazona y combinación inicial con metformina hasta por 102 semanas, no hubo episodios importantes de hipoglucemia. En un estudio con FORXIGA® 10 mg adicionado a sitagliptina (con o sin metformina) por hasta 48 semanas, se reportó un episodio mayor de hipoglucemia en un paciente tratado con FORXIGA® 10 mg más sitagliptina (sin metformina). En estos estudios, la frecuencia de episodios menores de hipoglucemia fue similar (< 5%) entre grupos de tratamiento, incluido placebo.

En un estudio con FORXIGA® 10 mg adicionado a glimepirida de hasta 48 semanas que también incluyó otras dosis de FORXIGA®, se reportó un episodio mayor de hipoglucemia en un paciente tratado con 2.5 mg de dapagliflozina más glimepirida. Se reportaron episodios menores de hipoglucemia en 7.9% de los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg más glimepirida y en 2.1% de los pacientes tratados con placebo más glimepirida.

En un estudio de adición a la combinación con metformina y sulfonilurea de hasta 52 semanas, no hubo episodios mayores de hipoglucemia reportados. Los episodios menores de hipoglucemia reportados fueron para 15.6% de los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg más metformina y una sulfonilurea y 4.6% de pacientes tratados con placebo más metformina y una sulfonilurea.

En un estudio de adición a metformina que comparó FORXIGA® y glipizida hasta 208 semanas, hubo 3 episodios (0.7%) de hipoglucemia mayor en pacientes tratados con glipizida más metformina y ninguno en los pacientes tratados con FORXIGA® más metformina. Se reportaron episodios menores de hipoglucemia en 3.2% de los pacientes tratados con FORXIGA® más metformina y 45.6% de los pacientes tratados con glipizida más metformina.

En el estudio de terapia adición a insulina (con o sin 2 agentes antidiabéticos orales adicionales incluido metformina) que comparó FORXIGA® 10 mg más insulina con placebo más insulina hasta por 24 semanas, hubo 1 (0.5%) episodio de hipoglucemia mayor en un paciente tratado con FORXIGA® 10 mg más insulina y 1 (0.5%) episodio en un paciente tratado con placebo más insulina. A la semana 104, se reportaron episodios mayores de hipoglucemia en 1.0 y 0.5% de los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg o placebo adicionado a insulina respectivamente. Se reportaron episodios menores en 40.3% de los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg más insulina y en 34% de los pacientes tratados con placebo más insulina hasta por 24 semanas. A la semana 104, se reportaron episodios menores en 53.1 y 41.6% de los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg o placebo adicionado a insulina respectivamente. En dos estudios adicionales que también incluyeron una proporción grande de pacientes que recibieron insulina como terapia base (sola o con uno o más tratamientos antidiabéticos orales) (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Información de estudios clínicos), la tasa de episodios menores de hipoglucemia también se incrementó en los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg comparada con aquéllos tratados con placebo.

Malignidad: En el análisis combinado de los 21 estudios controlados con activo y placebo, la proporción global de pacientes con malignidad y tumores inespecíficos fue similar entre los pacientes tratados con FORXIGA® (1.50%) y placebo/comparador (1.50%), y no hubo señal de carcinogénesis o mutagenicidad en estudios con animales (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Cuando se consideraron los casos de ocurrencias de tumores en los diferentes órganos y sistemas, el riesgo relativo asociado con FORXIGA® estuvo por arriba de 1 para algunos tumores (por ejemplo, vejiga y mama) y por debajo de 1 para otros (por ejemplo, sangre y linfático, ovárico, tracto renal). Ni los aumentos ni las disminuciones en el riesgo fueron estadísticamente significativos en cualquiera de los órganos y sistemas. Teniendo en cuenta la falta de hallazgos tumorales en los estudios no clínicos, así como la corta latencia entre la primera exposición al fármaco y el diagnóstico del tumor, se considera improbable una relación causal con cualquier tipo de tumor específico.

Pruebas de función hepática: En el análisis combinado de los 21 estudios controlados con activo y placebo, no hubo desequilibrio entre los grupos de tratamiento en la incidencia de las elevaciones de alanina aminotransferasa sérica (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST). Alanina aminotransferasa (ALT) > 3x ULN se reportaron en 1.2% de los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg y 1.6% tratados con comparador. Alanina aminotransferasa (ALT) o AST > 3x ULN y bilirrubina > 2x ULN se reportaron en 7 pacientes (0.1%) en cualquier dosis de FORXIGA®, 5 pacientes (0.2%) con FORXIGA® 10 mg, y 4 pacientes (0.1%) con comparador.

Eventos relacionados con disminución de la función renal: En el análisis combinado de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo, el informe hace referencia a eventos relacionados con disminución de la función renal agrupados (por ejemplo, disminución de la depuración de creatinina renal, insuficiencia renal, aumento de creatinina sanguínea y disminución de la tasa de filtración glomerular). Este grupo de eventos fue reportado en 3.2 y 1.8% de los pacientes quienes recibieron FORXIGA® 10 mg y placebo, respectivamente. En pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve (línea basal eTFG ³ 60 mL/min/1.73 m2), se reportaron eventos relacionados con la disminución de la función renal en 1.3 y 0.8% de los pacientes quienes recibieron FORXIGA® 10 mg y placebo respectivamente. Los eventos relacionados con la disminución de la función renal fueron más comunes en pacientes con eTFG ³ 30 y < 60 mL/min/1.73 m2 (18.5% FORXIGA® 10 mg frente a 9.3% placebo).

La creatinina sérica fue evaluada adicionalmente en aquellos pacientes con eventos relacionados a la disminución de la función renal, y en la mayoría se observó un aumento en la creatinina de £ 0.5 mg/dL de la basal. Los incrementos en creatinina fueron en general transitorios durante el tratamiento continuo o reversibles después de la suspensión del tratamiento.

En el análisis combinado de 13 estudios a corto plazo, controlados con placebo, los niveles promedio de creatinina sérica se incrementaron en una pequeña cantidad en la semana 1 (cambio medio de la basal: 0.041 mg/dL de FORXIGA® 10 mg frente a 0.008 mg/dL placebo) y disminuyeron hacia la basal en la semana 24 (cambio medio de la basal: 0.019 mg/dL de FORXIGA® 10 mg frente a 0.008 mg/dL de placebo). No hubo cambios adicionales en la semana 102.

Seguridad cardiovascular: Se realizó un metaanálisis de eventos cardiovasculares en 21 estudios controlados con activo y placebo. Los eventos cardiovasculares se adjudicaron por parte de un comité independiente de adjudicación. El criterio de valoración primario fue el tiempo transcurrido hasta el primer evento de los siguientes desenlaces: muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto del miocardio y hospitalización debido a angina inestable. Los eventos primarios ocurrieron con una tasa de 1.62 por 100 pacientes al año en pacientes tratados con FORXIGA® y 2.06 en pacientes en tratamiento con comparador, por 100 pacientes al año. La tasa de riesgos comparando FORXIGA® con el comparador fue de 0.79 (IC 95%: 0.58, 1.07). El tratamiento con FORXIGA® no está asociado con un incremento en el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Signos vitales: En un análisis combinado de 13 estudios controlados con placebo, se observó una disminución en la presión arterial en pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg (cambio de la presión arterial sistólica media en posición sentada respecto al valor basal en la semana 24 de -3.7 mm Hg y cambio de la presión arterial diastólica media en posición sentada de -1.8 mm Hg para FORXIGA® 10 mg frente al cambio de la presión arterial sistólica de -0.5 mm Hg y diastólica de -0.5 mm Hg para el grupo de placebo). La medición de la presión arterial en posición reveló hipotensión ortostática en 13.1% de los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg frente a 11.3% de los pacientes tratados con placebo a lo largo del periodo de 24 semanas de tratamiento. En adición, en 2 estudios con pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión, la medida de la presión arterial en posición reveló hipotensión ortostática en 3.2% de los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg frente a 1.7% de los pacientes tratados con placebo a través de los 2 estudios durante el periodo de 12 semanas de tratamiento (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Información de estudios clínicos).

No se observó ningún otro cambio clínicamente importante en los signos vitales en pacientes con FORXIGA®.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: Dapagliflozina no indujo tumores en ratones ni en ratas con cualquiera de las dosis evaluadas en estudios de carcinogenicidad de dos años. Las dosis orales de ratones consistieron en 5, 15 y 40 mg/kg/día en machos y 2, 10 y 20 mg/kg/día en hembras, y las dosis orales en ratas fueron de 0.5, 2 y 10 mg/kg/día tanto en machos como en hembras. Las dosis más altas evaluadas en ratones fueron equivalentes a múltiplos de exposición de AUC de aproximadamente 72× (machos) y 105× (hembras) el AUC humana con una DHMR de 10 mg/día. En ratas, las exposiciones de AUC fueron aproximadamente 131× (machos) y 186× (hembras) el AUC humana con la DHMR.

Dapagliflozina fue negativa en el ensayo de mutagenicidad de Ames y fue positivo en un estudio de clastogenicidad in vitro, pero sólo en presencia de la activación de S9 y a concentraciones ³ 100 µg/mL. Cabe destacar que dapagliflozina fue negativa para clastogenicidad in vivo en un grupo de estudios en los que se evaluaron micronúcleos o reparación de ADN en ratas con múltiplos de exposición > 2,100× la exposición humana a la DHMR. En estos estudios, junto con la ausencia de hallazgos de tumores en los estudios de carcinogenicidad en rata y ratón, respaldan el hecho de que dapagliflozina no representa un riesgo genotóxico para los humanos.

Los cambios en la transcripción de genes relacionados con dapagliflozina fueron evaluados en riñón, hígado, tejido adiposo y musculoesquelético de ratas diabéticas y obesas Zucker (ZFD) tratadas con dapagliflozina una vez al día por 5 semanas. Estos órganos fueron específicamente seleccionados, ya que representan órganos objetivo en el tratamiento de la diabetes. No hubo evidencia de que dapagliflozina causara cambios transcripcionales que fueran predictivos de promotores de tumores.

Dapagliflozina y su principal metabolito humano (3-O-glucurónido) no aumentó el crecimiento in vitro de seis carcinomas de células transicionales (CCT) de vejiga urinaria humana en líneas celulares a concentraciones ³ 100× la Cmáx. humana a las DHMR. En un estudio de xenoinjerto a un ratón, dapagliflozina administrada diariamente a los ratones atímicos macho y hembra implantados con tumores CCT humanos, no aumentó significativamente el tamaño de los tumores a exposiciones de hasta 75× y hasta 0.9× las exposiciones clínicas en la DHMR para dapagliflozina y su metabolito 3-O-glucurónido respectivamente. Estos estudios proporcionaron evidencia de que dapagliflozina y su principal metabolito humano no aumentan el crecimiento de tumores de vejiga urinaria.

En un estudio de fenotipos de 15 meses, no hubo pruebas de una diferencia en la sobrevivencia, el peso corporal, los parámetros clínicos patológicos o los hallazgos histopatológicos observados entre los ratones knockout para SGLT2 (KO) y su contraparte el tipo silvestre (WT). Los ratones SGTL2 KO tenían glucosuria, a diferencia de los ratones WT. A pesar de toda una vida de glucosuria, no hubo evidencia de alguna alteración en la función renal ni se observaron cambios proliferativos en los riñones o vejigas urinarias de los ratones SGLT2 KO. Estos datos sugieren fuertemente que los altos niveles de glucosa en orina no inducen tumores del tracto urinario o aceleran la patología del tracto urinario relacionada con la edad.

En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, se administraron dosis de 15, 75 o 300/210 mg/kg/día de dapagliflozina a machos (la dosis de 300 mg/kg/día se disminuyó a 210 mg/kg/día después de 4 días); mientras que a las hembras se les administró dosis de 3, 15 o 75 mg/kg/día. Dapagliflozina no tuvo efectos en el apareamiento, fertilidad o desarrollo embrionario temprano en machos o hembras tratados con cualquier dosis evaluada (con múltiplos de exposición £ 1,708× y 998× la DHMR en machos y hembras, respectivamente). Sin embargo, con 300/210 mg/kg/día, el peso de la vesícula seminal y del epidídimo se redujo, así como la motilidad espermática y el recuento de espermatozoide; y presentaron cantidades menores de esperma morfológicamente anormal.

Teratogenicidad y alteración del desarrollo temprano: La administración directa de dapagliflozina a ratas juveniles destetadas, así como la exposición indirecta durante la última etapa del embarazo y la lactancia (periodos correspondientes al segundo y tercer trimestre del embarazo con respecto a la maduración renal humana), están cada una asociadas con el aumento de la incidencia o severidad de dilataciones renales pélvicas y tubulares en la progenie.

En un estudio de toxicidad juvenil, cuando se administró dapagliflozina directamente a ratas jóvenes desde el día postnatal (DPN) 21 hasta el DPN 90, con dosis de 1, 15 o 75 mg/kg/día, se reportaron dilataciones renales pélvicas y tubulares con todos los niveles de dosis; las exposiciones de las crías a la dosis más baja evaluada fueron de ³ 15× DHMR. Estos hallazgos se asociaron con incrementos relacionados con la dosis en el peso de los riñones y con el agrandamiento macroscópico de los riñones, observado con todas las dosis. Las dilataciones renales pélvicas y tubulares observadas en animales juveniles no se revirtieron por completo durante el periodo aproximado de 1 mes de recuperación.

En un estudio separado de desarrollo pre y postnatal, se administró el fármaco a ratas maternas desde el día de gestación (DG) 6 hasta el DPN 21 (también con dosis de 1, 15 o 75 mg/kg/día) y las crías se expusieron en forma indirecta dentro del útero, así como a través de la lactancia (se realizó un estudio satélite para evaluar las exposiciones de dapagliflozina en la leche y en las crías). Aumento en la incidencia o severidad de la dilatación renal pélvica se observó de nuevo en la descendencia adulta de madres tratadas, aunque sólo con 75 mg/kg/día (las exposiciones a dapagliflozina asociadas maternas y de las crías fueron 1,415× y 137×, respectivamente, los valores humanos con la DHMR). La toxicidad del desarrollo adicional se limitó a reducciones relacionadas con la dosis en los pesos corporales de las crías, y se observaron sólo con dosis ³ 15 mg/kg/día (asociadas con exposiciones de las crías que son ³ 29× los valores humanos con la DHMR). La toxicidad materna fue evidente sólo a 75 mg/kg/día, y se limitó a reducciones transitorias en el peso corporal y en el consumo de alimento al inicio de la administración. El nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) para toxicidad del desarrollo, 1 mg/kg/día, está asociado con una exposición materna sistémica múltiple que es aproximadamente 19× el valor humano con la DHMR.

En estudios adicionales de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, se administró dapagliflozina durante intervalos que coincidían con los principales periodos de organogénesis en cada especie. No se observaron toxicidades maternas ni del desarrollo en conejos con cualquier dosis evaluada (20, 60 o 180 mg/kg/día); la dosis de 180 mg/kg/día está asociada con una exposición sistémica múltiple de aproximadamente 1,191× la DHMR. En ratas, dapagliflozina no fue embrioletal ni teratogénica con dosis de hasta 75 mg/kg/día (1,441× la DHMR). Las dosis de ³ 150 mg/kg/día (³ 2,344× los valores humanos con la DHMR) se asociaron con toxicidades maternas y del desarrollo. La toxicidad materna incluyó mortalidad, signos clínicos a DHMR adversos y disminuciones en el peso corporal y en el consumo de alimentos. La toxicidad del desarrollo consistió en aumento de la letalidad embriofetal, aumento de incidencias de malformaciones fetales, variaciones óseas y reducción de pesos corporales fetales. Las malformaciones incluyeron: baja incidencia de malformaciones de vasos grandes, costillas y centros vertebrales fusionados, así como manubrios y centros esternales duplicados. Las variaciones fueron pequeñas osificaciones principalmente.

Toxicología animal: La mayoría de los efectos observados en estudios de toxicidad de dosis repetidas tanto en ratas como en perros se consideraron como secundarias a los incrementos mediados farmacológicamente en la glucosa en orina y consistieron en disminuciones en pesos corporales o ganancias de pesos corporales, aumento del consumo de alimentos e incrementos en los volúmenes de orina debido a la diuresis osmótica. Dapagliflozina fue bien tolerada cuando se administró por vía oral a ratas de hasta 6 meses con dosis de £ 25 mg/kg/día (³ 346× las exposiciones humanas con la DHMR) y en perros de hasta 12 meses con dosis de £ 120 mg/kg/día (³ 3,200× las exposiciones humanas con la DHMR). También, los estudios de dosis únicas con dapagliflozina indicaron que el metabolito dapagliflozina 3-O-glucurónido se habría formado tanto en estudios de toxicidad con rata y perro con niveles de exposición (AUC) que son mayores que o aproximadamente iguales a las exposiciones humanas anticipadas de dapagliflozina 3-O-glucurónido después de la administración de dapagliflozina a la DHMR. En ratas, el resultado más significativo de toxicidad no clínica de aumento del hueso trabecular y mineralización de tejido (asociado con el incremento de calcio sérico), fue el único observado con altos múltiplos de exposición (³ 2,100× basada en las exposiciones humanas a la DHMR). A pesar de alcanzar múltiplos de exposición de ³ 3,200× la exposición humana a la DHMR, no se identificaron toxicidades limitantes de la dosis o de órganos objetivo en el estudio de 12 meses en perros.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El metabolismo de dapagliflozina está principalmente mediado por la conjugación glucurónido dependiente de UGT1A9. El principal metabolito, dapagliflozina 3-O-glucurónido, no es un inhibidor de SGLT2.

En estudios in vitro, ni dapagliflozina, ni dapagliflozina 3-O-glucurónido inhibieron a CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, así como tampoco indujeron a CYP1A2, 2B6 o 3A4. Por lo tanto, no se espera que dapagliflozina altere la depuración metabólica de fármacos administrados concomitantemente que se metabolizan por estas enzimas, como tampoco se espera que los fármacos que inhiben o inducen a estas enzimas alteren la depuración metabólica de dapagliflozina. Dapagliflozina es un sustrato débil del transportador activo de la glucoproteína P (Gp-P) y dapagliflozina 3-O-glucurónido es un sustrato para el transportador activo OAT3. Ni dapagliflozina ni dapagliflozina 3-O-glucurónido inhiben en forma significativa a Gp-P o a los transportadores activos OCT2, OAT1 u OAT3. En general, es poco probable que dapagliflozina afecte la farmacocinética de los medicamentos administrados en forma concurrente, que sean sustratos de Gp-P, OCT2, OAT1 u OAT3.

Efecto de otros fármacos en dapagliflozina: En estudios realizados en sujetos sanos, la farmacocinética de dapagliflozina no se vio alterada por metformina, pioglitazona (un sustrato [principal] de CYP2C8 y [secundario] de CYP3A4), sitagliptina (un sustrato de hOAT-3 y de glucoproteína P), glimepirida, voglibosa, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán o simvastatina. Después de la administración concomitante de dapagliflozina con rifampicina (un inductor de varios transportadores activos y enzimas metabolizadoras de fármaco) o ácido mefenámico (un inhibidor de UGT1A9), se observó un descenso de 22% y un incremento de 51% respectivamente en la exposición sistémica de dapagliflozina, pero sin un efecto clínicamente significativo en la excreción urinaria de glucosa a las 24 horas en cualquier caso.

Metformina: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y metformina (1,000 mg), un sustrato de hOCT-1 y hOCT-2, no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de FORXIGA® con otros sustratos de hOCT-1 y hOCT-2.

Pioglitazona: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (50 mg) y pioglitazona (45 mg), un sustrato (principal) de CYP2C8 y (secundario) de CYP3A4, no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de FORXIGA® con otros sustratos de CYP2C8.

Sitagliptina: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y sitagliptina (100 mg), un sustrato de hOAT-3, no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de FORXIGA® con otros sustratos de hOAT-3.

Glimepirida: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y glimepirida (4 mg), un sustrato de CYP2C9, no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de FORXIGA® con otros sustratos de CYP2C9.

Voglibosa (inhibidor de a-glucosidasa): La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (10 mg) y voglibosa (0.2 mg tres veces al día), no alteró la farmacocinética de dapagliflozina.

Hidroclorotiazida: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (50 mg) y hidroclorotiazida (25 mg), no alteró la farmacocinética de dapagliflozina.

Bumetanida: La administración concomitante de dosis múltiples una vez al día de dapagliflozina (10 mg) y dosis múltiples una vez al día de bumetanida (1 mg), no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. La administración conjunta de dapagliflozina y bumetanida no cambió de forma importante el efecto farmacodinámico de dapagliflozina para incrementar la excreción urinaria de glucosa en sujetos sanos.

Valsartán: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y valsartán (320 mg), no alteró la farmacocinética de dapagliflozina.

Simvastatina: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y simvastatina (40 mg), un sustrato de CYP3A4, no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de FORXIGA® con otros sustratos de CYP3A4.

Rifampicina: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (10 mg) y rifampicina, un inductor de varios transportadores activos y enzimas metabolizadoras de fármacos, administrada hasta el estado estacionario (600 mg/día) resultó en la disminución de la Cmáx. y el AUC de dapagliflozina en 7 y 22%, respectivamente. La cantidad media de glucosa excretada en la orina en 24 h después de la administración de dapagliflozina sola (51 g) no se vio afectada en forma marcada por la administración concomitante de rifampicina (45 g). No se recomienda ajuste de dosis de dapagliflozina cuando se administre dapagliflozina en forma concomitante con rifampicina.

Ácido mefenámico: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (10 mg) y ácido mefenámico, un inhibidor de UGT1A9, administrada hasta el estado estacionario (250 mg cada 6 horas) resultaron en un incremento en Cmáx. y AUC de dapagliflozina de 13 y 51% respectivamente. La cantidad media de glucosa excretada en orina por más de 24 horas después de la administración de dapagliflozina sola no fue significativamente afectada por la administración concomitante con ácido mefenámico. No se recomienda ajuste de dosis de dapagliflozina cuando se administra concomitantemente dapagliflozina con ácido mefenámico.

Efecto de dapagliflozina en otros fármacos: En estudios realizados en sujetos sanos, como se describe a continuación, dapagliflozina no alteró la farmacocinética de metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán, simvastatina, digoxina o warfarina.

Metformina: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y metformina (1,000 mg), un sustrato de hOCT-1 y hOCT-2, no alteró la farmacocinética de metformina. Por lo tanto, FORXIGA® no es un inhibidor del transporte mediado por hOCT-1 y hOCT-2.

Pioglitazona: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (50 mg) y pioglitazona (45 mg), un sustrato (principal) de CYP2C8 y (secundario) de CYP3A4, no alteró la farmacocinética de pioglitazona. Por lo tanto, FORXIGA® no inhibe de forma importante el metabolismo mediado por CYP2C8.

Sitagliptina: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y sitagliptina (100 mg), un sustrato de hOAT-3, no alteró la farmacocinética de sitagliptina. Por lo tanto, FORXIGA® no es un inhibidor de la vía de transporte de hOAT-3.

Glimepirida: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y glimepirida (4 mg), un sustrato de CYP2C9, no alteró la farmacocinética de glimepirida. Por lo tanto, FORXIGA® no es un inhibidor del metabolismo mediado por CYP2C9.

Hidroclorotiazida: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (50 mg) e hidroclorotiazida (25 mg), no alteró la farmacocinética de hidroclorotiazida.

Bumetanida: La administración concomitante de dosis múltiples una vez al día de dapagliflozina (10 mg) y dosis múltiples una vez al día de bumetanida (1 mg), incrementó los valores de Cmáx. y AUC de bumetanida en 13%. La administración concomitante de dapagliflozina no alteró de forma importante las respuestas farmacodinámicas en estado estacionario (excreción urinaria de sodio, volumen de orina) a bumetanida en sujetos sanos.

Valsartán: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y valsartán (320 mg), no alteró la farmacocinética de valsartán.

Simvastatina: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y simvastatina (40 mg), un sustrato de CYP3A4, no afectó la Cmáx. de simvastatina, aunque incrementó el AUC en 20%, lo cual no se consideró como clínicamente relevante. Por lo tanto, FORXIGA® no inhibe de forma importante el metabolismo mediado por CYP3A4.

Digoxina: La administración concomitante de dapagliflozina (10 mg una vez al día seguidos de una dosis de carga de 20 mg) y una dosis única de digoxina (0.25 mg), un sustrato de la glucoproteína P, no afectó la farmacocinética de digoxina. Por lo tanto, dapagliflozina no inhibe ni induce de forma importante el transporte mediado por gp-P.

Warfarina: La administración concomitante de dapagliflozina (10 mg una vez al día seguidos de una dosis de carga de 20 mg) y una dosis única de warfarina (25 mg), no afectó la farmacocinética de S-warfarina, un sustrato de CYP2C19. Por lo tanto, dapagliflozina no inhibe ni induce de forma importante el metabolismo mediado por CYP2C19. Dapagliflozina tampoco afecto la farmacocinética de R-warfarina. Además, dapagliflozina no afectó la actividad anticoagulante de la warfarina, medida a través del tiempo de protrombina (índice internacional normalizado, [INR]).

Otras interacciones: Los efectos del tabaquismo, dietas, productos herbolarios y el uso de alcohol en la farmacocinética de dapagliflozina no han sido estudiados de manera específica.

Interferencia con el análisis de 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG): No se recomienda el monitoreo del control glucémico con el análisis de 1,5-AG, ya que las mediciones de 1,5-AG son poco confiables en la evaluación del control glucémico en pacientes que toman inhibidores de SGLT2. Utilice métodos alternativos para monitorear el control glucémico.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hematócrito: En el análisis combinado de 13 estudios controlados con placebo, se observaron incrementos respecto a los valores basales promedio del hematócrito en pacientes tratados con FORXIGA® desde el inicio de la semana 1 y en continuación hasta la semana 16, cuando se observó la diferencia media máxima respecto al valor basal. En la semana 24, el cambio promedio respecto al valor basal en el hematócrito fue 2.30% en el grupo de FORXIGA® 10 mg frente a -0.33% en el grupo de placebo. En la semana 102, el cambio promedio fue de 2.68% frente a -0.46%, respectivamente. Hacia la semana 24, se reportaron valores de hematócrito > 55% en 1.3% de los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg frente a 0.4% de pacientes con placebo. Los resultados fueron similares durante la fase de corto plazo más largo plazo (la mayoría de los pacientes se expusieron al tratamiento durante más de un año).

Fósforo sérico: En el análisis combinado de 13 estudios controlados con placebo, se reportaron incrementos respecto al valor basal en los valores promedio de fósforo sérico en la semana 24 en pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg en comparación con placebo (incrementos medios de 0.13 mg/dL frente a -0.04 mg/dL, respectivamente). En la semana 102 se observaron resultados similares. Se reportaron proporciones más elevadas de pacientes con marcadas anormalidades de laboratorio de hiperfosfatemia (³ 5.6 mg/dL si la edad era 17 a 65 o ³ 5.1 mg/dL si la edad era ³ 66) en el grupo de FORXIGA® 10 mg frente a placebo en la semana 24 (1.7% frente a 0.9%, respectivamente) y durante la fase de corto plazo más largo plazo (3.0% frente a 1.6%, respectivamente). Se desconoce la relevancia clínica de estos resultados.

Lípidos: En el análisis combinado de 13 estudios controlados con placebo, se reportaron pequeños cambios respecto al valor basal en los valores medios de lípidos en la semana 24 en pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg en comparación con placebo. El cambio porcentual medio respecto al valor basal en la semana 24 para FORXIGA® 10 mg frente a placebo, respectivamente fue como sigue: colesterol total 2.5% frente a 0.0%; colesterol HDL 6.0% frente a 2.7%; colesterol LDL 2.9% frente a -1.0%; triglicéridos -2.7% frente a -0.7%. El cambio porcentual medio respecto al valor basal en la semana 102 para FORXIGA® 10 mg frente a placebo, respectivamente fue como sigue: colesterol total 2.1% frente a -1.5%; colesterol HDL 6.6% frente a 2.1%; colesterol LDL 2.9% frente a -2.2%; triglicéridos -1.8% frente a -1.8%. La proporción entre colesterol LDL y colesterol HDL disminuyó para todos los grupos de tratamiento en la semana 24.

PRECAUCIONES GENERALES:

Uso en pacientes con insuficiencia renal: La eficacia de FORXIGA® depende de la función renal. FORXIGA® no se deberá usar en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (definida como tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] persistente < 45 mL/min/1.73 m2, calculada mediante la fórmula de estudio de modificación de la dieta en enfermedades renales (MDER) o depuración de creatinina (DepCr) persistente < 60 mL/min calculada mediante la fórmula Cockcroft-Gault) o enfermedad renal terminal (ERT). Por lo tanto, al igual que en todos los pacientes diabéticos, se deberá evaluar la función renal antes de iniciar la terapia con FORXIGA®, así como periódicamente después del inicio (véase Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

FORXIGA® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal severa (TFGe < 30 mL/min/1.73 m2, calculada mediante MDER o DepCr £ 30 mL/min calculada mediante la fórmula Cockcroft-Gault) o enfermedad renal terminal (ERT) y, por lo tanto, no se debe usar en esta población.

Uso en pacientes en estado de hiperosmolaridad: FORXIGA® no debe ser usado en pacientes en estado hiperosmolar.

Uso en pacientes con riesgo de depleción de volumen: El efecto diurético de FORXIGA® disminuye el volumen intravascular. Para pacientes en riesgo de depleción de volumen debido a padecimientos coexistentes, podría ser apropiada una dosis de inicio de 5 mg de FORXIGA®. Se deberá considerar la interrupción temporal de FORXIGA® para pacientes que desarrollen depleción de volumen (véase Reacciones secundarias y adversas).

Cetoacidosis: Se han presentado reportes de cetoacidosis durante la postcomercialización, incluyendo cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y 2 que están tomando FORXIGA® y otros inhibidores de SGLT2, aunque no se ha establecido la relación causal. FORXIGA® no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

Los pacientes tratados con FORXIGA® que presentan signos y síntomas que corresponden a cetoacidosis, incluyen náuseas, vómito, dolor abdominal, malestar general y dificultades para respirar, deben ser valorados por cetoacidosis, aún si los niveles de glucosa en sangre están por debajo de 14 mmol/L (250 mg/dL). Si se sospecha de cetoacidosis, deberá considerarse la suspensión o interrupción temporal de FORXIGA® y el paciente deberá ser evaluado inmediatamente.

Los factores que predisponen a la cetoacidosis incluyen un bajo funcionamiento de las células beta resultante de desórdenes pancreáticos (por ejemplo, diabetes tipo 1, historia de pancreatitis o cirugía pancreática), reducción de la dosis de insulina, ingesta calórica reducida o el incremento de requerimientos de insulina debido a infecciones, enfermedad o cirugía y abuso de alcohol. FORXIGA® debe ser usado con precaución en estos pacientes.

Uso con medicamentos que causan hipoglucemia: La insulina y los secretagogos de la insulina, como sulfonilureas causan hipoglucemia. Por lo tanto, se podría requerir de una dosis menor de insulina o del secretagogo de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con FORXIGA® (véase Reacciones secundarias y adversas).

Urosepsis y pielonefritis: Se han presentado reportes postcomercialización de infecciones serias en vías urinarias, incluyendo urosepsis y pielonefritis, que requieren hospitalización en pacientes que reciben FORXIGA® y otros inhibidores SGLT2. El tratamiento con inhibidores SGLT2 incrementa el riesgo de infecciones en vías urinarias. Si se indica, los pacientes deben ser evaluados por signos y síntomas de infecciones en el tracto urinario y tratados de inmediato (véase Reacciones secundarias y adversas).

Uso geriátrico: No se recomiendan cambios de dosis de FORXIGA® basados en la edad. Un total de 2,403 (26%) de los 9,339 pacientes tratados eran mayores de 65 años de edad y 327 (3.5%) pacientes eran mayores de 75 años de edad en un grupo de 21 estudios doble ciego, controlados de eficacia y seguridad clínica de FORXIGA®. Después de controlar el nivel de función renal (TFGe) no hubo evidencia concluyente que sugiriera que la edad es un factor independiente de la eficacia. En general, la proporción de pacientes que reportaron eventos adversos fue uniforme entre los pacientes de ³ 65 y < 65 años de edad. En pacientes con ³ 65 años de edad, una mayor proporción de éstos tratados con FORXIGA® tuvieron eventos relacionados con insuficiencia o falla renal en comparación con placebo. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia relacionados con insuficiencia o falla renal en pacientes ³ 65 años de edad para cualquier grupo de tratamiento fue la disminución de la depuración renal de creatinina, insuficiencia renal e incremento de creatinina en sangre.

Los pacientes de mayor edad tienen mayor probabilidad de padecer función renal deficiente. Las recomendaciones de función renal que se dan para todos los pacientes también aplican para pacientes de edad avanzada (véase Reacciones secundarias y adversas).

Resultados macrovasculares: No se han reportado estudios clínicos en los que se establezca evidencia concluyente de la reducción del riesgo macrovascular con FORXIGA® o con algún otro antidiabético. En un metaanálisis de 21 estudios clínicos, el uso de FORXIGA® no se asoció con un incremento en el riesgo de eventos adversos cardiovasculares (véase Reacciones secundarias y adversas).

Insuficiencia renal:

Pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe ³ 60 a < 90 mL/min/1.73 m2): El grupo de 21 estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo y dapagliflozina para evaluar la eficacia y seguridad incluyó 53% (4,906/9,339) de pacientes con insuficiencia renal leve. La eficacia se evaluó en un análisis combinado de 9 estudios clínicos consistente en 2,226 pacientes con insuficiencia renal leve. El cambio medio respecto al valor basal de la hemoglobina A1c (HbA1c) y la media corregida para placebo en el cambio de HbA1c a las 24 semanas fue -1.03 y -0.54%, respectivamente para FORXIGA® 10 mg (n = 562). El perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve es similar a la de la población en general.

Pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe ³ 30 a < 60 mL/min/1.73 m2): El grupo de 21 estudios clínicos controlados con placebo y dapagliflozina incluyó 11% (1,055/9,339) de pacientes con insuficiencia renal moderada.

La eficacia en pacientes con insuficiencia renal moderada se evaluó en un análisis combinado de 9 estudios clínicos (366 pacientes, 87% con TFGe ³ 45 a < 60 mL/min/1.73 m2). El cambio medio desde el valor basal de HbA1c y el medio corregido para placebo en el cambio de HbA1c a las 24 semanas fue -0.87 y -0.39%, respectivamente para FORXIGA® 10 mg (n = 85).

La eficacia de FORXIGA® también se evaluó por separado en un estudio diseñado para pacientes diabéticos con insuficiencia renal moderada (252 pacientes con TFGe media de 45 mL/min/1.73 m2). El cambio medio, respecto desde el valor basal de HbA1c y el cambio medio corregido para placebo en HbA1c a las 24 semanas, fue -0.44 y -0.11%, respectivamente, para FORXIGA® 10 mg (n = 82).

En este estudio a 24 semanas se realizó un análisis adicional por subgrupos de TFGe (TFGe ³ 45 y TFGe < 45 mL/min/1.73 m2). En pacientes con TFGe basal de ³ 45 a < 60 mL/min/1.73 m2, el cambio medio desde el valor basal de HbA1c y el cambio medio corregido para placebo en HbA1c a las 24 semanas fue -0.44 y -0.33%, respectivamente, para FORXIGA® 10 mg (n = 32). En pacientes con TFGe de ³ 30 a < 45 mL/min/1.73 m2, el cambio medio desde el valor basal de HbA1c y el cambio promedio corregido para placebo en HbA1c a las 24 semanas fue de -0.45 y 0.07%, respectivamente, para FORXIGA® 10 mg (n = 45). Estos resultados son congruentes con el mecanismo de acción de FORXIGA®, el cual es dependiente de la función renal (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

La seguridad en pacientes con insuficiencia renal moderada se evaluó en un análisis combinado de 12 estudios clínicos (384 pacientes, 88% con TFGe ³ 45 a < 60 mL/min/1.73 m2); este grupo no incluye el estudio dedicado a pacientes diabéticos con insuficiencia renal moderada. A la semana 24, la seguridad fue similar a la vista en el programa clínico general, excepto por una proporción más alta de pacientes que reportaron, por lo menos, un evento relacionado con insuficiencia o falla renal (7.9% con FORXIGA® 10 mg frente a 5.6% con placebo). De estos eventos, el incremento de creatinina sérica fue el reportado con mayor frecuencia (6.7% con FORXIGA® 10 mg frente a 2.8% con placebo). Los incrementos en la hormona paratiroidea y en el fósforo sérico promedio observados con FORXIGA® en el programa clínico general también se observaron en el análisis combinado. No se observó un desequilibrio en fracturas óseas en este análisis. En el concentrado de seguridad de corto plazo y largo plazo de hasta 102 semanas, el perfil de seguridad permaneció similar.

También se evaluó la seguridad en un estudio dedicado para pacientes con insuficiencia renal moderada a la semana 52, FORXIGA® se asoció con cambios desde la basal en la media de la TFGe y DepCre (TFGe: FORXIGA® 10 mg -4.46 mL/min/1.73 m2 y placebo -2.58 mL/min/1.73 m2, DepCre: FORXIGA® 10 mg -7.27 mL/min y placebo -2.56 mL/min). A la semana 104, estos cambios persistieron (TFGe: FORXIGA® 10 mg -3.50 mL/min/1.73 m2 y placebo -2.38 mL/min/1.73 m2, DepCre: FORXIGA® 10 mg -6.32 mL/min y placebo -2.35 mL/min). Con FORXIGA® 10 mg, estas reducciones en TFGe y en la DepCre fueron evidentes a la semana 1 y permanecieron estables hasta la semana 104, mientras que los pacientes tratados con placebo presentaron un descenso lento y continuo hasta la semana 52 que se estabilizó hasta la semana 104.

En la semana 52 y permaneciendo hasta la semana 104, se observaron mayores incrementos en la media de hormona paratiroidea y fósforo sérico en este estudio con FORXIGA® 10 mg comparado con placebo, en donde los valores basales de estos analitos eran mayores. Las elevaciones de potasio sérico de ³ 6 mEq/L fueron más comunes en pacientes tratados con placebo (12.0%) que aquéllos tratados con FORXIGA® 5 y 10 mg (4.8% para ambos grupos) durante el periodo de tratamiento acumulativo de 104 semanas. La proporción de pacientes que suspendieron por elevación de potasio, ajustado para potasio desde el valor basal, fue mayor para el grupo de placebo (14.3%) comparado con los grupos de FORXIGA® (6.9 y 6.7% para los grupos de 5 y 10 mg respectivamente).

En total, hubo 13 pacientes que reportaron un evento adverso de fractura ósea en este estudio a 104 semanas, de los cuales, 8 ocurrieron en el grupo de FORXIGA® 10 mg, 5 ocurrieron en el grupo de FORXIGA® 5 mg, y ninguno ocurrió en el grupo de placebo. Ocho (8) de estas 13 fracturas fueron en pacientes con TFGRe de 30 a 45 mL/min/1.73 m2 y 11 de 13 fracturas fueron reportadas dentro de las primeras 52 semanas. No hubo un patrón aparente con respecto al sitio de fractura.

Pacientes con insuficiencia renal severa (TFGe < 30 mL/min/1.73 m2): No se incluyeron pacientes con insuficiencia renal severa (TFGe <30 mL/min/1.73 m2) o enfermedad renal terminal (ERT) en estudios clínicos, debido al mecanismo de acción de FORXIGA® no se espera que sea efectivo en estas poblaciones.

Uso en pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular: En dos estudios de 24 semanas controlados con placebo con periodos de extensión a 80 semanas, un total de 1,887 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (ECV) fueron tratados con FORXIGA® 10 mg o placebo. Los pacientes con ECV establecida y control glucémico inadecuado (HbA1c ³ 7.0% y £ 10.0%), a pesar del tratamiento estable y preexistente con antidiabéticos orales (AOs) o insulina (sola o en combinación) antes del inicio, fueron elegibles para estos estudios, y fueron estratificados de acuerdo a la edad (< 65 años o ³ 65 años), uso de insulina (sí o no), y tiempo desde el episodio cardiovascular de clasificación más reciente (> 1 año o < 1 año antes de la inclusión). A través de los 2 estudios, 942 pacientes fueron tratados con FORXIGA® 10 mg y 945 con placebo. Noventa y seis por ciento (96%) de los pacientes tratados con FORXIGA® a través de los 2 estudios tuvieron hipertensión al inicio, la mayoría por más de 10 años de duración; los eventos cardiovasculares de clasificación más comunes fueron enfermedad cardiaca coronaria (75%) o embolia (22%). Aproximadamente 19% de los pacientes recibieron diuréticos de asa al inicio y 15% presentaron insuficiencia cardiaca congestiva (2% presentó NYHA clase III). Aproximadamente 37% de los pacientes tratados con FORXIGA® 10 mg también recibieron metformina más un AO adicional al inicio (sulfonilurea, tiazolidinediona, inhibidor de la DPP4 u otro AO con o sin insulina al inicio), 38% recibieron insulina más al menos un AO y 18% recibieron insulina sola.

El tratamiento con FORXIGA® 10 mg con terapia de adición a tratamientos antidiabéticos preexistentes por más de 24 semanas proporcionó mejorías significativas en objetivos coprimarios de HbA1c y beneficio clínico comparado con placebo en esta población. También se observaron reducciones significativas en el peso corporal total y en la presión arterial sistólica en posición sentada (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Información de estudios clínicos). Estos beneficios se extendieron hasta la semana 104 de tratamiento. El perfil de seguridad de FORXIGA® en estos estudios fue consistente con el de FORXIGA® en la población de estudios clínicos generales a través de las 104 semanas de tratamiento (véase Reacciones secundarias y adversas).

Efectos en la capacidad para conducir u operar maquinaria: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir u operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis recomendada: La dosis recomendada de FORXIGA® es de 10 mg, administrada por vía oral, una vez al día en cualquier momento del día independientemente de la ingesta de alimentos.

Monoterapia y terapia de adición en combinación: La dosis recomendada de FORXIGA® es de 10 mg una vez al día como monoterapia o como terapia de adición combinada con metformina (con o sin una sulfonilurea), una tiazolidinediona, una sulfonilurea (con o sin metformina), un inhibidor de DPP4 (con o sin metformina) o insulina (con o sin terapia antidiabética oral, ya sea terapia dual de metformina más insulina o terapia triple de metformina más sulfonilurea más insulina).

Terapia de combinación inicial: La dosis inicial recomendada de FORXIGA® y metformina cuando se usa como terapia de combinación inicial es de 10 mg de FORXIGA® más 500 mg de metformina una vez al día. A los pacientes con control glucémico inadecuado con esta dosis, se les debería incrementar la dosis de metformina de acuerdo a los lineamientos de la información local aprobada.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: No está indicado ningún ajuste de dosis para FORXIGA® basado en la función renal.

La eficacia de FORXIGA® depende de la función renal. FORXIGA® no se debe usar en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (definida como TFGe persistente < 45 mL/min/1.73 m2 por MDER o DepCr persistente < 60 mL/min por Cockcroft-Gault) o ERT (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se necesita ajuste de dosis para FORXIGA® en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes pediátricos y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia de FORXIGA® en pacientes pediátricos y adolescentes.

Pacientes geriátricos: No se requiere ningún ajuste de dosis para FORXIGA® basado en la edad (véase Precauciones generales).

Pacientes en riesgo de depleción de volumen: Para pacientes en riesgo de depleción de volumen debido a padecimientos coexistentes podría ser apropiado una dosis de inicio de 5 mg de FORXIGA® (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se ha mostrado que dapagliflozina, administrada por vía oral, es segura y bien tolerada en sujetos sanos con dosis únicas de hasta 500 mg (50 veces la DHMR). Estos sujetos presentaron glucosa detectable en la orina para un periodo relacionado con la dosis (al menos 5 días para la dosis de 500 mg), sin reportes de deshidratación, hipotensión arterial o desequilibrio electrolítico y sin efectos clínicamente importantes en el intervalo QTc. La incidencia de hipoglucemia para los pacientes tratados con dapagliflozina fue similar a placebo. En estudios clínicos en donde las dosis de hasta 100 mg una vez al día (10 veces la DHMR) de dapagliflozina se administraron durante 2 semanas en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2, la incidencia de hipoglucemia para sujetos a los que se administró dapagliflozina fue ligeramente superior que con placebo y no estuvo relacionada con la dosis. Los índices de eventos adversos, incluidas la deshidratación o hipotensión para pacientes tratados con dapagliflozina, fueron similares a placebo, y no hubo cambios clínicamente significativos relacionados con la dosis en los parámetros de laboratorio, incluidos los electrólitos séricos y biomarcadores de función renal.

En caso de una sobredosis, debería iniciarse el tratamiento de soporte adecuado, según lo indique el estado clínico del paciente. No se ha estudiado la eliminación de dapagliflozina por hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Caja con 28 tabletas de 5 mg.

Caja con 14 y 28 tabletas de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No debe ser utilizado durante el embarazo ni la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ASTRAZENECA, S. A. de C. V.

Súper Avenida Lomas Verdes No. 67

C.P. 53120, Naucalpan de Juárez, México

Reg. Núm. 049M2013, SSA IV

153300415U0057/RM2016