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Bandera México
EXFUCIKANET Solución inyectable
Marca

EXFUCIKANET

Sustancias

BORTEZOMIB

Forma Famacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Frasco ámpula con polvo liofilizado, 3.5 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Bortezomib (como éster borónico de manitol) 3.5 mg
Excipiente c s

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Bortezomib está indicado como parte del tratamiento de combinación de pacientes con mieloma múltiple no tratados previamente.

Bortezomib está indicado en el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que al menos han recibido una terapia previa.

Bortezomib está indicado en el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto que han recibido al menos una terapia previa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacología clínica:

Mecanismo de Acción:
Bortezomib es un inhibidor reversible de la actividad similar a quimiotripsina del proteosoma 26S en células de mamíferos. El proteosoma 26S es un complejo proteico grande que degrada las proteínas ubiquitinizadas. La ruta ubiquitina-proteosoma juega un rol esencial en la regulación de la concentración intracelular de proteínas específicas, y de este modo en el mantenimiento de la homeostasis en las células. La inhibición del proteosoma 26S previene la proteólisis dirigida, la cual puede afectarla activación de múltiples cascadas de señalización en la célula. Esta interrupción de los mecanismos homeostáticos normales puede llevar a la muerte celular. Los experimentos han demostrado que bortezomib es citotóxico a una variedad de tipos de células cancerosas in vitro. Bortezomib causa un retraso en el crecimiento del tumor in vivo en modelos no clínicos de tumores, incluyendo mieloma múltiple.

Farmacocinética:

Absorción:
Después de la administración en bolo intravenoso de una dosis de 1 mg/m2 y 1.3 mg/m2 a 11 pacientes con mieloma múltiple con depuración de creatinina mayor de 50 mL/min, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de bortezomib (Cmax) después de la primera dosis (Día 1) fueron 57 y 112 ng/mL, respectivamente. En dosis subsecuentes, cuando se administró dos veces por semana, la media observada de concentraciones plasmáticas máximas osciló entre 67 y 106 ng/ml para la dosis de 1 mg/m2 y 89 a 120 ng/ml para la dosis de 1.3 mg/m2.

Distribución: Bortezomib se distribuye extensamente a los tejidos periféricos. En el intervalo de concentración del bortezomib de 0,01 a 1,0 microgramo/mililitro, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9%. La fracción de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración.

Metabolismo: Estudios in vitro con microsomas hepáticos e isoenzimas del citocromo CYP450 expresadas en cDNA humano, indican que bortezomib es principalmente metabolizado por oxidación vía citocromo P450, por las enzimas 3A4, 2C19, y 1A2, el metabolismo de bortezomib por CYP 2D6 y 2C9 es menor. La principal ruta metabólica es la deboronación para formar dos metabolitos deboronados que subsecuentemente sufren hidroxilación. Los metabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S.

Eliminación: La media de la semivida de eliminación (t½) de bortezomib en dosis múltiple osciló entre 40-193 horas. Bortezomib se elimina más rápidamente después de la primera dosis, en comparación con las dosis siguientes. La media del aclaramiento corporal total después de la primera dosis, fue de 102 y 112 litros/hora para las dosis de 1,0 miligramos/m2 y 1.3 miligramos/m2, respectivamente y se extendieron de 15 a 32 litros/hora y 18 a 32 litros/hora después de dosis siguientes para las dosis de 1,0 miligramos/m2 y 1.3 miligramos/m2, respectivamente.

Poblaciones especiales:

Efecto de la Edad:
El análisis de los datos después de la primera dosis del Ciclo 1 (Día 1) en 39 pacientes con mieloma múltiple quienes habían recibido dosis intravenosas de 1 mg/m2 y 1.3 mg/m2 mostraron que tanto la ABC normalizada por dosis y la Cmax tienden a ser menores en los pacientes más jóvenes. Pacientes < 65 años de edad (n = 26) aproximadamente tuvieron 25% más baja la media de la ABC normalizada de la dosis y Cmax que aquellos ≥ 65 años de edad (n = 13).

No se observaron diferencias en la seguridad o efectividad entre los pacientes ≥ 65 años y los jóvenes que habían recibido bortezomib, pero no se puede descartar mayor sensibilidad en algunos individuos mayores.

Efecto de Género: La media de los valores de la ABC de la dosis normalizada y Cmax fueron comparables entre los pacientes masculinos (n = 22) y femeninos (n = 17) después de la primera dosis del Ciclo 1 para las dosis de 1.0 y 1.3 mg/m2.

Efecto de Raza: El efecto de raza por exposición a bortezomib no pudo ser evaluado.

Insuficiencia Hepática: El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de bortezomib fue evaluado en 61 pacientes con cáncer a las dosis de bortezomib oscilando de 0.5 a 1.3 mg/m2. Cuando se comparó a pacientes con función hepática normal, la insuficiencia hepática leve no alteró el ABC normalizada por dosis de bortezomib. Sin embargo, los valores medios de la ABC normalizada por dosis se incrementaron en aproximadamente 60% en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa. Una dosis inicial más baja es recomendada en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa, y estos pacientes deberán ser monitoreados estrechamente.

Insuficiencia Renal: Se realizó un estudio farmacocinético en pacientes con varios grados de insuficiencia renal quienes fueron clasificados de acuerdo a sus valores de depuración de creatinina (CrCl) en los siguientes grupos: Normal (CrCl ≥ 60 mL/min/1.73 m2, n = 12), Leve (CrCl = 40-59 mL/min/1.73 m2, n=10), Moderada (CrCl = 20-39 mL/min/1.73 m2, n = 9), y Severa (CrCl < 20 mL/min/1.73 m2, n=3). Un grupo de pacientes con diálisis que fueron dosificados después de la diálisis también se incluyeron en el estudio (n = 8). A los pacientes se les administraron dosis intravenosas de 0.7 a 1.3 mg/m2 de bortezomib dos veces a la semana. La exposición de bortezomib (ABC y Cmax normalizados por dosis) fue comparable entre todos los grupos.

Pediátrica: No hay datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos.

CONTRAINDICACIONES: Bortezomib inyectable está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a bortezomib, boro o manitol.

Bortezomib inyectable está contraindicado para administración intratecal. Han ocurrido eventos fatales con la administración intratecal de bortezomib.

También está contraindicado en pacientes con enfermedad infiltrativa pulmonar difusa y enfermedad pericárdica.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se use durante el embarazo y la lactancia.

Anticoncepción en hombres y mujeres. Los pacientes hombres y mujeres, con potencial de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento.

Embarazo: No se dispone de datos clínicos de bortezomib en relación con la exposición durante el embarazo. No se ha investigado por completo el potencial teratogénico de bortezomib.

En estudios no clínicos, bortezomib no produjo efectos sobre el desarrollo embrionario/fetal de ratas y conejos con las dosis máximas toleradas maternas. Los estudios en animales para establecer los efectos de bortezomib en el parto y el desarrollo posnatal no se han efectuado. Bortezomib no se debe usar durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con bortezomib.

Si se decide usar bortezomib durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, debe ser informada de los posibles riesgos para el feto.

Lactancia: Se desconoce si bortezomib se excreta en la leche materna. Dada la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, la lactancia materna se debe descontinuar durante el tratamiento con bortezomib.

Fertilidad: No se han llevado a cabo estudios de fertilidad con bortezomib.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas graves notificadas de forma poco frecuente durante el tratamiento con bortezomib incluyen insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y raras veces neuropatía autónoma. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómito, fatiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida sensitiva), cefalea, parestesia, pérdida del apetito, disnea, exantema, herpes zóster y mialgia.

A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a< 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Se han incluido también las reacciones adversas postcomercialización no observadas durante los ensayos clínicos.

Tabla 2. Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple tratados con bortezomib en monoterapia o en combinación

Clasificación por órgano y sistema

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e

infestaciones

Frecuentes

Herpes zóster (incluyendo diseminado y oftálmico, Neumonía*, Herpes simple*, Infección fúngica*.

Poco frecuentes

Infección*, Infecciones bacterianas*, Infecciones virales*, Sepsis (incluyendo shock séptico)*, Bronconeumonía, Infección por virus herpes*, Meningoencefalitis herpética#, Bacteriemia (incluyendo estafilocócica), Orzuelo, Gripe, Celulitis, Infección relacionada con el dispositivo, Infección cutánea*, Infección de oído*, Infección por estafilococcos, Infección dental.

Raras

Meningitis (incluyendo bacteriana), Infección por el virus de Epstein-Barr, Herpes genital, Amigdalitis, Mastoiditis, Síndrome de fatiga postviral.

Neoplasias benignas, malignas y no

especificadas

(incl quistes y pólipos)

Raras

Neoplasia maligna, Leucemia plasmocítica, Carcinoma de células renales, Masa, Micosis fungoide, Neoplasia benigna*.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

Trombocitopenia*, Neutropenia*, Anemia*.

Frecuentes

Leucopenia*, Linfopenia*.

Poco frecuentes

Pancitopenia*, Neutropenia febril, Coagulopatía*, Leucocitosis*, Linfadenopatía, Anemia hemolítica#.

Raras

Coagulación intravascular diseminada, Trombocitosis*, Síndrome de hiperviscosidad, Trastorno plaquetario NE, Púrpura trombocitopénica, Trastorno sanguíneo NE, Diátesis hemorrágica, Infiltración linfocítica.

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes

Angioedema#, Hipersensibilidad*.

Raras

Shock anafiláctico, Amiloidosis, Reacción mediada por inmunocomplejos de tipo III

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes

Síndrome de Cushing*, Hipertiroidismo*, Secreción inadecuada de hormona antidiurética.

Raras

Hipotiroidismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Pérdida de apetito.

Frecuentes

Deshidratación, Hipopotasemia*, Hiponatremia*, Glucemia anormal*, Hipocalcemia*, Alteraciones enzimáticas*.

Poco frecuentes

Síndrome de lisis tumoral, Retraso del crecimiento*, Hipomagnesemia*, Hipofosfatemia*, Hiperpotasemia*, Hipercalcemia*, Hipernatremia*, Ácido úrico anormal*, Diabetes mellitus*, Retención de líquidos.

Raras

Hipermagnesemia*, Acidosis, desequilibrio hidroelectrolítico*, Sobrecarga de líquidos, hipocloremia*, Hipovolemia, Hipercloremia*, Hiperfosfatemia*, Trastorno metabólico, Deficiencia del complejo de vitamina B, Deficiencia de vitamina B12, Gota, Incremento del apetito, Intolerancia al alcohol.

Trastornos

psiquiátricos

Frecuentes

Trastornos y alteraciones del estado de ánimo*, Trastorno de ansiedad*, Trastornos y alteraciones del sueño*.

Poco frecuentes

Trastorno mental*, Alucinaciones*, Trastorno psicótico*, Confusión*, Inquietud.

Raras

Ideación suicida*, Trastorno de adaptación, Delirio, Disminución de la libido.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Neuropatías*, Neuropatía periférica sensitiva, Disestesia*, Neuralgia*.

Frecuentes

Neuropatía motora*, Pérdida del conocimiento (incluyendo síncope), Mareo*, Disgeusia *, Letargo, Cefalea*.

Poco frecuentes

Temblor, neuropatía periférica sensitivomotora, Discinesia*, Alteración de la coordinación cerebelosa y del equilibrio*, Pérdida de la memoria (excluyendo demencia)*, Encefalopatía*, Síndrome de encefalopatía posterior reversible#, Neurotoxicidad, Trastornos convulsivos*, Neuralgia post-herpética, Trastorno del habla*, Síndrome de las piernas inquietas, Migraña, Ciática, Trastorno de la atención, Reflejos anormales*, Parosmia.

Raras

Hemorragia cerebral*, Hemorragia intracraneal (incluyendo subaracnoidea)*, Edema cerebral, Accidente isquémico transitorio, Coma, Desequilibrio del sistema nervioso autónomo, Neuropatía autónoma, Parálisis craneal*, Parálisis*, Paresia*, Presíncope, Síndrome del tronco encefálico, Trastorno cerebrovascular, Lesión de raíces nerviosas, Hiperactividad psicomotora, Compresión de médula espinal, Trastorno cognitivo NE, Disfunción motora, Trastorno del sistema nervioso NE, Radiculitis, Babeo, Hipotonía.

Trastornos oculares

Frecuentes

Hinchazón de ojo*, Trastornos de la visión*, Conjuntivitis*.

Poco frecuentes

Hemorragia ocular*, Infección de los párpados*, Inflamación ocular*, Diplopía, Ojo seco*, Irritación ocular*, Dolor de ojo, Aumento del lagrimeo, Secreción ocular.

Raras

Lesión corneal*, Exoftalmía, Retinitis, Escotoma, Trastorno ocular (incluyendo los párpados) NE, Dacrioadenitis adquirida, Fotofobia, Fotopsia, Neuropatía óptica#, Diferentes grados de deterioro de la visión (hasta ceguera)*.

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes

Vértigo*.

Poco frecuentes

Disacusia (incluyendo tinnitus)*, Hipoacusia (hasta e incluyendo sordera), Molestias de oídos*.

Raras

Hemorragia de oído, Neuronitis vestibular, Trastorno del oído NE.

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes

Taponamiento cardiaco#, Paro cardiorrespiratorio*, Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), Insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia ventricular izquierda y derecha)*, Arritmia*, Taquicardia*, Palpitaciones, Angina de pecho, Pericarditis (incluyendo derrame pericárdico)*, Miocardiopatía*, Disfunción ventricular*, Bradicardia.

Raras

Aleteo auricular, Infarto de miocardio*, Bloque auriculoventricular*, Trastorno cardiovascular (incluyendo choque cardiogénico), Torsade de pointes, Angina inestable, Trastornos de la válvula cardiaca*, Insuficiencia coronaria, Parada sinusal.

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hipotensión*, Hipotensión ortostática, Hipertensión*.

Poco frecuentes

Accidente cerebrovascular#, Trombosis venosa profunda*, Hemorragia*, Tromboflebitis (incluyendo superficial), Colapso circulatorio (incluyendo choque hipovolémico), Flebitis, Rubefacción*, Hematoma (incluyendo perirenal) Insuficiencia circulatoria periférica*, Vasculitis, Hiperemia (incluyendo ocular)*.

Raras

Embolismo periférico, Linfoedema, Palidez, Eritromelalgia, Vasodilatación, Decoloración venosa, Insuficiencia venosa.

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Disnea*, Epistaxis, Infección de las vías respiratorias altas/bajas*, Tos*.

Poco frecuentes

Embolismo pulmonar, Derrame pleural, Edema pulmonar (incluyendo agudo), Hemorragia alveolar pulmonar#, Broncoespasmo, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica*, Hipoxemia*, Congestión de vías respiratorias*, Hipoxia, Pleuritis*, Hipo, Rinorrea, Disfonía, Sibilancias.

Raras

Insuficiencia respiratoria, Síndrome de distrés respiratorio agudo, Apnea, Neumotórax, Atelectasia, Hipertensión pulmonar, Hemoptisis, Hiperventilación, Ortopnea, Neumonitis, Alcalosis respiratoria, Taquipnea, Fibrosis Pulmonar, Trastorno bronquial*, Hipocapnia*, Neumopatía intersticial, Infiltración pulmonar, Tirantez de garganta, Sequedad de garganta, Aumento de la secreción de vías respiratorias altas, Irritación de garganta, Síndrome de tos de vías aéreas superiores.

Trastornos

gastrointestinales

Muy frecuentes

Síntomas de náuseas y vómitos*, Diarrea*, Estreñimiento.

Frecuentes

Hemorragia gastrointestinal (incluyendo las mucosas)*, Dispepsia, Estomatitis*, Distensión abdominal, Dolor orofaríngeo*, Dolor abdominal (incluyendo dolor gastrointestinal y esplénico)*, Trastorno oral*, Flatulencia.

Poco frecuentes

Pancreatitis (incluyendo crónica)*, Hematemesis, Hinchazón de los labios*, Obstrucción gastrointestinal (incluyendo íleo)*, Molestias abdominales, Úlceras bucales*, Enteritis*, Gastritis*, Sangrado gingival, Enfermedad por reflujo gastroesofágico*, Colitis (incluyendo colitis por Clostridium difficile)*, Colitis isquémica#, Inflamación gastrointestinal*, Disfagia, Síndrome de intestino irritable, Trastorno gastrointestinal NE, Lengua saburral, Trastorno de la motilidad gastrointestinal*, Trastorno de las glándulas salivales*.

Raras

Pancreatitis aguda, Peritonitis*, Edema lingual*, Ascitis, Esofagitis, Queilitis, Incontinencia fecal, Atonía del esfínter anal, Fecaloma*, Úlcera y perforación gastrointestinal*, Hipertrofia gingival, Megacolon, Secreción rectal, Ampollas orofaríngeas*, Dolor de labios, Periodontitis, Fisura anal, Cambio de los hábitos intestinales, Proctalgia, Heces anómalas

Trastornos

hepatobiliares

Frecuentes

Alteración de las enzimas hepáticas*.

Poco frecuentes

Hepatotoxicidad (incluyendo trastorno hepático), Hepatitis*, Colestasis.

Raras

Insuficiencia hepática, Hepatomegalia, Síndrome de Budd-Chiari, Hepatitis por citomegalovirus, Hemorragia hépatica, Colelitiasis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes

Exantema*, Prurito*, Eritema, Piel seca.

Poco frecuentes

Eritema multiforme, Urticaria, Dermatosis neutrofílica febril aguda, Erupción cutánea tóxica, Necrólisis epidérmica tóxica#, Síndrome de Stevens-Johnson#, Dermatitis*, Trastorno capilar*, Petequias, Equimosis, Lesión cutánea, Púrpura, Masa cutánea*, Psoriasis, Hiperhidrosis, Sudores nocturnos, Úlcera de cúbito#, Acné*, Ampolla*, Trastorno de la pigmentación*.

Raras

Reacción cutánea, Infiltración linfocítica de Jessner, Síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, Hemorragia subcutánea, Livedo reticular, Induración cutánea, Pápula, Reacción de fotosensibilidad, Seborrea, Sudor frío, Trastorno cutáneo NE, Eritrosis, Úlcera cutánea, Trastorno de las uñas.

Trastornos

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes

Dolor musculoesquelético*.

Frecuentes

Espasmos musculares*, Dolor de las extremidades, Debilidad muscular.

Poco frecuentes

Contracciones musculares, Tumefacción articular, Artritis*, Rigidez articular, Miopatías*, Sensación de pesadez.

Raras

Rabdomiólisis, Síndrome de la articulación temporomandibular, Fístula, Derrame articular, Dolor de mandíbula, Trastorno óseo, Infecciones e inflamaciones musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo*, Quiste sinovial.

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Insuficiencia renal*.

Poco frecuentes

Insuficiencia renal aguda, Insuficiencia renal crónica*, Infección urinaria*, Signos y síntomas en las vías urinarias*, Hematuria*, Retención urinaria, Trastorno de la micción*, Proteinuria, Azoemia, Oliguria*, Polaquiuria.

Raras

Irritación de vejiga.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes

Hemorragia vaginal, Dolor genital*, Disfunción eréctil.

Raras

Trastorno testicular*, Prostatitis, Trastorno mamario en las mujeres, Hipersensibilidad del epidídimo, Epididimitis, Dolor pélvico, Úlceras vulvares.

Trastornos

congénitos, familiares y genéticos

Raras

Aplasia, Malformación gastrointestinal, Ictiosis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

administración

Muy frecuentes

Pirexia*, Fatiga, Astenia.

Frecuentes

Edema (incluyendo periférico), Escalofríos, Dolor*, Malestar*.

Poco frecuentes

Deterioro de la salud física general*, Edema facial*, Reacción en el lugar de inyección*, Trastorno de las mucosas*, Dolor torácico, Alteración de la marcha, Sensación de frío, Extravasación*, Complicación relacionada con el catéter*, Cambio en la sed*, Malestar torácico, Sensación de cambio de la temperatura corporal*, Dolor en el lugar de inyección*.

Raras

Muerte (incluyendo súbita), Fracaso multiorgánico, Hemorragia en el lugar de inyección*, Hernia (incluyendo de hiato)*, Deterioro de la cicatrización*, Inflamación, Flebitis en el lugar de inyección*, Hipersensibilidad a la exploración, Úlcera, Irritabilidad, Dolor torácico no cardiaco, Dolor en el lugar del catéter, Sensación de cuerpo extraño.

Exploraciones

complementarias

Frecuentes

Adelgazamiento.

Poco frecuentes

Hiperbilirrubinemia*, Análisis de proteínas anormal*, Aumento de peso, Análisis sanguíneo anormal*, Aumento de la proteína C reactiva.

Raras

Gases sanguíneos anormales*, Alteraciones del electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo (QT)*, Alteración del índice normalizado internacional*, Descenso del pH gástrico, Aumento de la agregación plaquetaria, Aumento de la troponina I, Serología e identificación vírica*, Análisis de orina anormal*.

Lesiones

traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Poco frecuentes

Caídas, Contusiones.

Raras

Reacción a la transfusión, Fracturas*, Escalofríos*, Lesión facial, Lesión articular*, Quemaduras, Laceraciones, Dolor relacionado con el procedimiento, Lesiones por radiación*.

Procedimientos

médicos y quirúrgicos

Raras

Activación de macrófagos.

E = no especificado.

* Agrupación de más de un término preferente de MedDRA.

# Reacción adversa postcomercialización.

Linfoma de Células del Manto (LCM): El perfil de seguridad de bortezomib en 240 pacientes con LCM tratados con bortezomib a 1,3 mg/m2 en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona frente a 242 pacientes tratados con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona fue relativamente consistente con el observado en pacientes con mieloma múltiple con las principales diferencias descritas a continuación. Las reacciones adversas adicionales identificadas asociadas con el uso del tratamiento en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona fueron infección por hepatitis B (< 1%) e isquemia miocárdica (1,3%). La incidencia similar de estos acontecimientos en ambos brazos de tratamiento es indicativo de que estas reacciones adversas no son atribuibles solamente a bortezomib. Las notables diferencias en la población de pacientes con LCM en comparación con los pacientes de los estudios en mieloma múltiple, resultó en una incidencia de reacciones adversas hematológicas un ≥ 5% superior (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía periférica sensitiva, hipertensión, pirexia, neumonía, estomatitis y trastorno capilar.

A continuación en la tabla 3 se incluyen las reacciones adversas identificadas como aquellas con una incidencia ≥ 1%, incidencia similar o superior en el brazo bortezomib, rituximab, ciclofósfamida, doxorubicina, y prednisona y con al menos una relación causal posible o probable.

A continuación se incluyen las reacciones adversas clasificadas según el sistema de clasificación de órganos y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a< 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 3. Reacciones adversas en pacientes con linfoma de células del manto tratado con bortezomib + rituximab + ciclofosfamida + doxorubicina + prednisona

Sistema de Clasificación de órganos

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Muy frecuente

Neumonía*.

Frecuentes

Sepsis (incluyendo shock séptico)*, Herpes zóster (incluyendo diseminado y oftálmico), Infección por virus Herpes*, Infecciones bacterianas*, Infección de las vías respiratorias altas/bajas*, Infección fúngica*, Herpes simple*.

Poco frecuentes

Hepatitis B, Infección*, Bronconeumonía.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

Trombocitopenia*, Neutropenia febril, Neutropenia*, Leucopenia*, Anemia*, Linfopenia*.

Poco frecuentes

Pancitopenia*.

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes

Hipersensibilidad*.

Poco frecuentes

Shock anafiláctico.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Pérdida de apetito.

Frecuentes

Hipopotasemia*, Glucemia anormal*, Hiponatremia*, Diabetes mellitus*, Retención de líquidos.

Poco frecuentes

Síndrome de lisis tumoral.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Trastornos y alteraciones del sueño*.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Neuropatía periférica sensitiva, Disestesia*, Neuralgia*.

Frecuentes

Neuropatías*, Neuropatía motora*, Pérdida del conocimiento (incluyendo síncope), Encefalopatía*, Neuropatía periférica sensitivomotora, Mareo*, Disgeusia*, Neuropatía autónoma.

Poco frecuentes

Desequilibrio del sistema nervioso autónomo.

Trastornos oculares

Frecuentes

Trastornos de la visión*.

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes

Disacusia (incluyendo tinnitus)*.

Poco frecuentes

Vértigo*, Hipoacusia (hasta e incluyendo sordera).

Trastornos cardiacos

Frecuentes

Fibrilación cardiaca (incluyendo auricular), Arritmia*, Insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia ventricular izquierda y derecha)*, Isquemia miocárdica, Disfunción ventricular*.

Poco frecuentes

Trastorno cardiovascular (incluyendo shock cardiogénico).

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hipertensión*, Hipotensión*, Hipotensión ortostática.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Disnea*, Tos*, Hipo.

Poco frecuentes

Síndrome de distrés respiratorio agudo, Embolismo pulmonar, Neumonitis, Hipertensión pulmonar, Edema pulmonar (incluyendo agudo).

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Síntomas de náuseas y vómitos*, Diarrea*, Estomatitis*, Estreñimiento.

Frecuentes

Hemorragia gastrointestinal (incluyendo las mucosas)*, Distensión abdominal, Dispepsia, Dolor orofaríngeo*, Gastritis*, Úlceras bucales*, Molestias abdominales, Disfagia, Inflamación gastrointestinal*, Dolor abdominal (incluyendo dolor gastrointestinal y esplénico)*, Trastorno oral*.

Poco frecuentes

Colitis (incluyendo colitis por Clostridium difficile)*.

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

Hepatotoxicidad (incluyendo trastorno hepático).

Poco frecuentes

Insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Trastorno capilar*.

Frecuentes

Prurito*, Dermatitis*, Exantema*.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Espasmos musculares*, Dolor musculoesquelético*, Dolor de las extremidades.

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Infección urinaria*.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Pirexia*, Fatiga, Astenia.

Frecuentes

Edema (incluyendo periférico), Escalofríos, Reacción en el lugar de inyección*, Malestar*.

Exploraciones complementarias

Frecuentes

Hiperbilirrubinemia*, Análisis de proteínas anormal*, Adelgazamiento, Aumento de peso.

* Agrupación de más de un término preferente de MedDRA.

Experiencia post-comercialización: Han sido identificadas las siguientes reacciones adversas de la experiencia post-comercialización mundial con bortezomib. Ya que estas reacciones son reportadas voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco: bloqueo aurículo-ventricular total, taponamiento cardiaco, colitis isquémica, encefalopatía, disautonomía, sordera bilateral, coagulación intravascular diseminada, hepatitis, pancreatitis aguda, leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedad infiltrativa aguda difusa, SERP (anteriormente SLPR), necrólisis epidérmica tóxica, dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), meningoencefalitis herpética, neuropatía óptica, ceguera y herpes oftálmico.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con bortezomib.

Bortezomib mostró actividad clastogénica (aberraciones cromosómicas estructurales) en los ensayos in vitro de aberración cromosómica utilizando células de ovario de hámster chino.

Bortezomib no fue genotóxico cuando se probó en el ensayo de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames) y en ensayo in vivo de micronúcleos en ratones.

Se desarrollaron estudios de toxicidad en la rata y en el conejo que han mostrado letalidad embriofetal a dosis maternas tóxicas, pero no toxicidad directa embriofetal por debajo de las dosis tóxicas maternas. No se realizaron estudios de fertilidad con bortezomib, pero la evaluación de tejidos reproductivos se ha realizado en los estudios de toxicidad general. En el estudio de toxicidad en rata a 6 meses, se observaron efectos degenerativos tanto en el ovario como en los testículos. Bortezomib podría tener efecto potencial sobre la fertilidad tanto de machos como de hembras.

En estudios multiciclo de toxicidad general realizados en la rata y en el mono, los órganos blanco más sensibles fueron el tracto gastrointestinal, resultando en vómito y/o diarrea; tejidos hematopoyético y linfático, resultando en citopenias sanguíneas periféricas, atrofia del tejido linfático e hipocelularidad hematopoyética de médula ósea; neuropatía periférica (observada en monos, ratones y perros) involucrando los axones de los nervios sensoriales, y cambios leves en los riñones. Todos estos órganos diana mostraron recuperación parcial a total tras la descontinuación del tratamiento.

Basados en estudios animales, el paso de bortezomib a través de la barrera hematoencefálica parece ser limitada, y si la hubiera, la importancia en humanos es desconocida.

Estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros mostraron que las dosis intravenosas de aproximadamente dos a tres veces la dosis clínica recomendada, sobre una base de mg/m2, están asociadas con aumento en el ritmo cardiaco, disminución en la contractibilidad, hipotensión y muerte. En perros, la disminución de la contractibilidad cardiaca y la hipotensión respondieron a la intervención aguda con agentes inotrópicos positivos o agentes hipertensores. Por otra parte, en estudios en perros, se observó un leve incremento en el intervalo QT corregido.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios in vitro indican que bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo CYP450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dada la limitada contribución (7%) de CYP2D6 al metabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador lento de CYP2D6 modifique la disponibilidad general del fármaco.

Inhibidores CYP3A4: La coadministración de ketoconazol, un potente inhibidor CYP3A4, incrementó la exposición de bortezomib en un 35% en 12 pacientes. Si bortezomib debe ser administrado en forma concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir) se debe monitorizar estrechamente a los pacientes.

Inhibidores CYP2C19: La coadministración de omeprazol, un potente inhibidor de CYP2C19, no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de bortezomib en 17 pacientes.

Inductores CYP3A4: Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa) de rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, mostró una reducción media del ABC de bortezomib del 45% basado en datos de 6 pacientes. Por lo tanto, el uso concomitante de bortezomib con inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan) no está recomendado, ya que la eficacia puede verse reducida.

Dexametasona: La coadministración de dexametasona, un inductor débil CYP3A4, no tuvo ningún efecto significativo en la farmacocinética de bortezomib basado en datos de 7 pacientes.

Melfalan-Prednisona: La coadministración de melfalan-prednisona incrementó la exposición de bortezomib en 17% en 21 pacientes. Sin embargo, es poco probable que este aumento sea clínicamente relevante.

Hipoglucemiantes orales: Durante los estudios clínicos, pacientes diabéticos, quienes recibieron hipoglucemiantes orales reportaron hipoglicemia e hiperglicemia poco frecuente y frecuente. Pacientes con agentes antidiabéticos orales recibiendo tratamiento con bortezomib pueden requerir monitoreo estrecho de los niveles de glucosa en sangre y ajustar la dosis de los antidiabéticos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Durante el tratamiento con bortezomib deben evaluarse los parámetros de la biometría hemática completa, incluyendo el conteo de plaquetas.

PRECAUCIONES GENERALES: Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología.

Neuropatía Periférica: El tratamiento con bortezomib se asocia a una neuropatía periférica que es predominantemente sensitiva; sin embargo, han sido reportados casos de neuropatía periférica severa sensorial y motora. Los pacientes con síntomas pre-existentes (entumecimiento, dolor o sensación de ardor en pies o manos) y/o signos de neuropatía periférica pueden experimentar empeoramiento de la neuropatía periférica (incluyendo ≥ Grado 3) durante el tratamiento con bortezomib. Los pacientes deberán ser monitoreados por síntomas de neuropatía, como una sensación de ardor, hiperestesia, hipostesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad. Los pacientes que experimentan aparición o empeoramiento de neuropatía periférica durante la terapia con bortezomib pueden requerir una disminución en la dosis y/o un esquema de dosis menos intenso. En el estudio fase III de mieloma múltiple recidivante de bortezomib versus dexametasona, se reportó mejoría o resolución de la neuropatía periférica en 48% de los pacientes con neuropatía periférica ≥ Grado 2 después de la dosis de ajuste o interrupción. Se reportó mejoría o resolución de la neuropatía periférica en 73% de los pacientes que discontinuaron debido a neuropatía Grado 2 o quienes tuvieron neuropatía periférica ≥ Grado 3 en los estudios fase 2 de mieloma múltiple. Los resultados a largo plazo de neuropatía periférica no han sido estudiados en el linfoma de células del manto.

Hipotensión: El tratamiento con bortezomib se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayor parte de las reacciones adversas fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (por vía intravenosa) no tenían signos de hipotensión ortostática antes del tratamiento con bortezomib. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para la hipotensión ortostática. Una minoría de pacientes con hipotensión ortostática experimentó síncope. La hipotensión ortostática/postural no estuvo relacionada inmediatamente a la infusión en bolo de bortezomib. El mecanismo de este evento es desconocido aunque puede ser un componente debido a la neuropatía autonómica. La neuropatía autonómica puede estar relacionada a bortezomib o bortezomib puede agravar una condición subyacente como neuropatía diabética o amiloidótica.

Se deberá tener precaución cuando se traten pacientes con una historia de síncope, pacientes que reciben medicamentos conocidos por estar asociados con hipotensión, y pacientes que están deshidratados debido a diarrea o vómito recurrentes. El manejo de la hipotensión ortostática/postural puede incluir el ajuste de medicamentos antihipertensivos, hidratación y la administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos. Se deberá instruir a los pacientes para que busquen consejo médico si experimentan síntomas de mareo, aturdimiento o desmayos.

Toxicidad Cardiaca: Se ha presentado desarrollo agudo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva y/o nueva aparición de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, durante la terapia con bortezomib, incluyendo reportes en pacientes sin riesgo de factores para fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuida. Los pacientes con factores de riesgo para, o infarto de miocardio previo deberán ser monitoreados estrechamente. En el estudio de mieloma múltiple fase 3 con monoterapia, la incidencia para cualquier desorden cardiaco emergente del tratamiento fue de 15% y 13% en los grupos con Bortezomib y dexametasona, respectivamente. La incidencia de eventos de falla cardiaca (edema pulmonar agudo, falla cardiaca, falla cardiaca congestiva, choque cardiogénico y edema pulmonar) fue similar en los grupos con bortezomib y dexametasona, 5% y 4%, respectivamente. En estudios clínicos ha habido casos aislados de prolongación del intervalo-QT; no se ha establecido la causalidad.

Toxicidad Pulmonar: Se han comunicado casos raros de infiltrado pulmonar difuso agudo de etiología desconocida como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) en pacientes recibiendo bortezomib. Algunos de estos eventos fueron fatales. En caso de nuevos eventos o empeoramiento de síntomas pulmonares, se debe realizar una evaluación diagnóstica inmediata y completa.

En un ensayo clínico, a dos pacientes se les administró mediante perfusión continua dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) con daunorrubicina y bortezomib durante 24 horas, para tratar recaídas de leucemia mieloide aguda, produciéndose la muerte en el curso del tratamiento debido a un síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) temprano y el estudio fue cerrado. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico con administración concomitante con dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) por perfusión continua, más de 24 horas.

Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR): Se han notificado casos de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR); en pacientes que recibían bortezomib. El SEPR es un trastorno neurológico raro y con frecuencia reversible que puede presentarse con convulsiones, hipertensión, cefalea, letargo, confusión, ceguera y otras alteraciones neurológicas. Las imágenes cerebrales, preferiblemente RM (Imagen por Resonancia Magnética), se utilizan para confirmar el diagnóstico. En pacientes que desarrollaron SEPR, se debe descontinuar el tratamiento con bortezomib. La seguridad de reiniciar la terapia con bortezomib en pacientes que previamente experimentaron SEPR, es desconocida.

Toxicidad Gastrointestinal: El tratamiento con bortezomib puede causar náusea, diarrea, constipación, y vómito que algunas veces requiere del uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos. Se han notificado casos íleo paralítico poco frecuentes. Para tratar la deshidratación se deberán administrar líquidos y electrólitos. En caso de síntomas severos, interrumpir bortezomib.

Toxicidad hematológica: El tratamiento con bortezomib se asocia con gran frecuencia con toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia) que sigue un patrón cíclico con nadires ocurriendo después de la última dosis de cada ciclo y recuperación típica antes de iniciar el ciclo subsecuente. Las plaquetas se encontraban más bajas en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib, recuperándose el valor inicial en el siguiente ciclo. El patrón cíclico de disminución de plaquetas y neutrófilos y la recuperación se mantuvo consistente en los 8 ciclos de la dosificación de dos veces por semana, y no hubo evidencia de trombocitopenia o neutropenia acumulada. La severidad de la trombocitopenia relacionada al pretratamiento de cuenta plaquetaria se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1. Severidad de Trombocitopenia Relacionada con la Cuenta Plaquetaria antes del tratamiento en el Estudio de Mieloma Múltiple fase 3 con monoterapia

Cuenta Plaquetaria antes del tratamiento*

Número de Pacientes

(N = 331)**

Número (%) de Pacientes con Cuenta Plaquetaria

< 10,000/μL

Número (%) de Pacientes con Cuenta Plaquetaria 10,000-25,000/μL

≥ 75,000/μL

309

8 (3%)

36 (12%)

≥ 50,000/μL-

< 75,000/μL

14

2 (14%)

11 (79%)

≥ 10,000/μL-

< 50,000/μL

7

1 (14%)

5 (71%)

* Se requirió para elegibilidad del estudio una cuenta plaquetaria basal de 50,000/μL.

** Faltaron datos basales de 1 paciente.

El recuento sanguíneo completo (CBC) se deberá monitorear frecuentemente durante el tratamiento con bortezomib. La cuenta plaquetaria deberá ser monitoreada antes de cada dosis de bortezomib. Los pacientes que experimenten trombocitopenia pueden requerir cambio en la dosis y en el esquema de bortezomib. El tratamiento con bortezomib debe suspenderse cuando la cuenta plaquetaria sea < 25,000/μl y reiniciar con una dosis reducida. Han sido reportadas hemorragia gastrointestinal e intracerebral en asociación con bortezomib. Se pueden considerar las transfusiones.

Síndrome de Lisis Tumoral: Se ha reportado el síndrome de lisis tumoral con la terapia con bortezomib. Los pacientes en riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos con alta carga tumoral antes del tratamiento. Se debe monitorear a los pacientes estrechamente y tomar precauciones apropiadas.

Toxicidad Hepática: Han sido reportados casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes recibiendo medicación múltiple concomitante y con condiciones médicas serias subyacentes. Otras reacciones hepáticas reportadas incluyen hepatitis, aumento de las enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia. Estos cambios pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con bortezomirb.

Insuficiencia hepática: Bortezomib es metabolizado por enzimas hepáticas. La exposición a bortezomib se incrementa en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa; estos pacientes deberán ser tratados con bortezomib en dosis reducidas y monitoreados estrechamente para identificar posibles toxicidades. Insuficiencia Renal: Las complicaciones renales son frecuentes en pacientes con mieloma múltiple. Los pacientes con insuficiencia renal deberán ser monitoreados estrechamente.

Administración Intratecal: Ha habido casos fatales de administración intratecal inadvertida de bortezomib. Bortezomib a 3.5 mg de polvo para solución para inyección es para uso intravenoso. Bortezomib no deberá ser administrado intratecalmente.

Reactivación e infección del virus de Hepatitis B (VHB): Cuando rituximab se usa en combinación con bortezomib, antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar siempre un análisis de detección del VHB en pacientes con riesgo de infección por VHB. En portadores de hepatitis B y pacientes con antecedentes de hepatitis B se deben monitorear estrechamente los signos clínicos y de laboratorio de infección activa por VHB durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib. Se debe considerar la profilaxis antiviral.

Reactivación del virus Herpes zoster: Se debe considerar profilaxis antiviral en pacientes que están siendo tratados con bortezomib. En el estudio Fase III en pacientes no tratados previamente para mieloma múltiple, la incidencia total de reactivación de Herpes zoster fue más común en pacientes tratados con Bortezomib + Melfalan + Prednisona comparado con Melfalan + Prednisona (14% versus 4%, respectivamente).

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): Han sido reportados en pacientes tratados con bortezomib casos muy raros, de causalidad desconocida, de infección por el virus de John Cunningham (JC), que resultaron en LMP y muerte. Los pacientes diagnosticados con LMP tuvieron terapia inmunosupresora antes o concomitantemente. La mayoría de los casos de LMP fueron diagnosticados en los 12 primeros meses posteriores a la primera dosis de bortezomib. Los pacientes deberán ser monitoreados a intervalos regulares por cualquier aparición o empeoramiento de síntomas o signos neurológicos que pueden ser sugestivos de LMP como parte del diagnóstico de problemas del SNC. Si se sospecha de un diagnóstico de LMP, los pacientes deberán ser referidos a un especialista en LMP y deberán de iniciarse medidas de diagnóstico apropiadas para LMP. Descontinuar bortezomib si se diagnostica LMP.

Convulsiones: Se han reportado con poca frecuencia convulsiones en pacientes sin antecedentes de convulsiones o epilepsia. Se requiere de cuidado especial cuando los pacientes tratados tienen factores de riesgo para convulsiones.

Medicación concomitante: Los pacientes deberán ser monitoreados estrechamente cuando se les administre bortezomib en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4. Se deberá ejercer precaución cuando bortezomib es combinado con sustratos CYP3A4 o CYP2C19. Debe ser confirmada la función hepática;normal y se deberá tener precaución en pacientes que reciben hipoglucemiantes orales.

Reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos: Las reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos, como la reacción de tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa, se han reportado con poca frecuencia. Bortezomib deberá ser descontinuado si se presentan reacciones graves.

Efecto sobre la habilidad para conducir y operar maquinaria: Bortezomib puede tener una influencia moderada sobre la habilidad para conducir y usar máquinas.

Bortezomib puede estar asociado con fatiga muy frecuentemente, mareo frecuentemente, síncope poco frecuentemente e hipotensión ortostática/postural o visión borrosa comúnmente. Por lo tanto, los pacientes deberán tener precaución cuando manejan o usan máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Intravenosa: Dilúyase solamente con cloruro de sodio al 0.9% a un volumen de 3.5 mL. La concentración reconstituida de bortezomib para la administración intravenosa es de 1 mg/mL.

Guía de Dosificación General: La dosis inicial recomendada de bortezomib es de 1.3 mg/m2. Bortezomib puede ser administrado intravenosamente a la concentración de 1 mg/mL.

Cuando se administra intravenosamente, el bortezomib es administrado como una inyección intravenosa en bolo de 3 a 5 segundos. Bortezomib es solamente para uso intravenoso.

Posología en el tratamiento de mieloma múltiple en progresión (pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo):

Monoterapia:
Bortezomib 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa a la dosis recomendada de 1,3 miligramos/m2 de área de superficie corporal dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este periodo de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Se recomienda que los pacientes reciban 2 ciclos de bortezomib después de una confirmación de una respuesta completa. También se recomienda que los pacientes que respondan, pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con Bortezomib. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de Bortezomib.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento en monoterapia: El tratamiento con bortezomib deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de Grado 3 o de toxicidad hematológica de Grado 4, excluida la neuropatía como se indica más adelante. Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con bortezomib con una reducción de dosis del 25% (1,3 miligramos/m2 deben reducirse a 1,0 miligramo/m2; 1,0 miligramo/m2 debe reducirse a 0,7 miligramos/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá considerarse la suspensión del tratamiento con bortezomib, salvo que los efectos beneficiosos de dicho tratamiento superen claramente los riesgos.

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica: Los pacientes con neuropatía severa pre-existente deberán de ser tratados con bortezomib solamente después de evaluar cuidadosamente el riesgo-beneficio.

Los pacientes que experimenten aparición o empeoramiento de neuropatía periférica durante la terapia con bortezomib pueden requerir una disminución en la dosis y/o un esquema de dosificación menos intenso.

Para la dosis o guía de modificación del esquema para pacientes que experimentan dolor neuropático y/o neuropatía periférica relacionado a bortezomib ver la Tabla 4.

Tabla 4. Modificación de la Dosis Recomendada de Bortezomib relacionada a Dolor Neuropático y/o Neuropatía Periférica Sensorial o Motora

Severidad de los Signos de Neuropatía Periférica

Modificación de la Dosis y Régimen

Grado 1 (asintomático; pérdida de los reflejos tendinosos profundos o parestesia) sin dolor o pérdida de la función

Sin acción.

Grado 1 con dolor o Grado 2 (síntomas moderados; limitando las Actividades instrumentales de la Vida Diaria [AVD]**)

Reducir bortezomib a 1 mg/m2.

Grado 2 con dolor o grado 3 (síntomas severos: limitando el autocuidado AVD***)

Suspender la terapia con bortezomib hasta que se resuelva la toxicidad. Cuando la toxicidad se resuelve, reiniciar con una dosis reducida de bortezomib a 0.7 mg/m2 una vez a la semana.

Grado 4 (consecuencias que amenazan la vida; está indicada intervención urgente)

Descontinuación de bortezomib.

* Basado en la clasificación de los Criterios de Toxicidad Comunes de NCI CTCAE v4.0.

** AVD Instrumental; se refiere a la preparación de los alimentos, compras de comestibles o ropa, uso del teléfono, manejo de dinero, etc.

*** AVD Autocuidado; se refiere a bañarse, vestirse y desvestirse, auto alimentarse, uso del inodoro y no postrado en la cama.

Terapia combinada:

Dosificación en Mieloma Múltiple No Tratado Previamente:
Bortezomib administrado en combinación con melfalan oral y prednisona oral durante 9 ciclos de 6 semanas de tratamiento como se muestra en la Tabla 5. En los ciclos del 1 al 4, bortezomib es administrado dos veces semanalmente (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5 al 9, bortezomib es administrado una vez a la semana (días 1, 8, 22 y 29). Al menos deberán transcurrir 72 horas entre las dosis consecutivas de bortezomib.

Tabla 5. Régimen de Dosificación para pacientes con Mieloma Múltiple No Tratado Previamente con Bortezomib Dos Veces Semanalmente (Ciclos 1-4)

Semana

1

2

3

4

5

6

Bortezomib (1.3 mg/m2)

Día 1

-

-

Día 4

Día 8

Día 11

Periodo de descanso

Día 22

Día 25

Día 29

Día 32

Periodo de descanso

Melfalan (9 mg/m2)

Prednisona (60 m/m2)

Día 1

Día 2

Día 3

Día 4

-

-

Periodo de descanso

-

-

-

-

Periodo de descanso

Bortezomib una vez a la semana (Ciclos 5-9 cuando se usó en combinación con Melfalan y Prednisona

Semana

1

2

3

4

5

6

Bortezomib (1.3 mg/m2)

Día 1

-

-

Día 8

Periodo de descanso

Día 22

Día 29

Periodo de descanso

Melfalan (9 mg/m2)

Prednisona (60 m/m2)

Día 1

Día 2

Día 3

Día 4

-

-

Periodo de descanso

-

-

-

-

Periodo de descanso

Guías de Modificación de la dosis para Bortezomib Cuando se administra en Combinación con Melfalan y Prednisona:

Antes de iniciar cualquier ciclo de terapia con bortezomib en combinación con melfalan y prednisona:

• La cuenta plaquetaria debe de ser de al menos 70 x 109/L y la cuenta absoluta de neutrófilos (CAN) deberá ser de al menos 1.0 x 109/L.

• Las toxicidades no hematológicas deberán de resolverse, regresar a la línea basal o a grado l.

Tabla 6. Modificación de la Dosis durante los Ciclos subsecuentes de Terapia con la Combinación de Bortezomib, Melfalan y Prednisona

Toxicidad

Modificación de la dosis o retraso

Toxicidad hematológica durante un ciclo:

Si se observó en el ciclo anterior que se prolonga la neutropenia o trombocitopenia Grado 4 o trombocitopenia con sangrado

Considerar la reducción del 25% de la dosis de melfalan en el ciclo siguiente.

Si la cuenta plaquetaria es ≤ 30 x 109/L o ANC ≤ 0.75 x 109/L en la dosis diaria de bortezomib (diferente al día 1)

La dosis de bortezomib debe aplazarse.

Si se aplazan varias dosis de bortezomib en un ciclo (≥ 3 dosis durante la administración de dos veces a la semana o ≥ 2 dosis durante la administración semanal)

La dosis de bortezomib debe reducirse un nivel de dosis(de 1.3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a 0.7 mg/m2).

Toxicidades no hematológica Grado 3 o mayores

Reducir la terapia con bortezomib hasta que los síntomas de toxicidad se hayan resuelto a Grado 1 o a la línea basal. Entonces bortezomib puede ser reiniciado con una reducción en el nivel de dosis (de 1.3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a 0.7 mg/m2).

En caso de dolor neuropático y/o neuropatía periférica relacionado con bortezomib, mantener o modificar el bortezomib como se indica en la Tabla.

Dosificación y Modificación de la Dosis para Mieloma Múltiple Recidivante y Linfoma de Células del Manto: Bortezomib (1.3 mg/m2/dosis) es administrado dos veces por semana durante 2 semanas (Días 1, 4, 8, y 11) seguido por un período de descanso de 10 días (Días 12-21). Para la terapia extendida de más de 8 ciclos, bortezomib puede ser administrado sobre el esquema estándar de una vez a la semana por cuatro semanas (Días 1, 8, 15 y 22) seguidos por un periodo de descanso de 13 días (Días 23 a 35). Al menos deberán transcurrir 72 horas entre las dosis consecutivas de bortezomib.

La terapia con bortezomib deberá ser retenida en el inicio de cualquier toxicidad Grado 3 no hematológica o Grado 4 hematológica excluyendo la neuropatía como se discute más adelante. Una vez que los síntomas de la toxicidad han sido resueltos, la terapia con bortezomib puede ser reiniciada con una dosis reducida en 25% (dosis/1.3 mg/m2 reducida a dosis/1 mg/m2; dosis/1 mg/m2 reducida a dosis/0.7 mg/m2).

Dosificación en Pacientes con Insuficiencia Hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve no requieren un ajuste de la dosis de inicio y deberán ser tratados con la dosis de bortezomib recomendada. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa deberán iniciar el bortezomib con una dosis reducida de 0.7 mg/m2 por inyección durante el quinto ciclo y las dosis subsecuentes aumentarlas a 1.0 mg/m2 o bien, se puede considerar una mayor reducción a 0.5 mg/m2 basados en la tolerancia del paciente.

Tabla 7. Modificación a la Dosis Inicial Recomendada para Bortezomib en Pacientes con Insuficiencia Hepática

Nivel de Bilirrubina

Niveles de SGOT (AST)

Modificación a la Dosis Inicial

Leve

ULN Menor de o igual a 1.0x-1.5x

Mayor al ULN

Ninguna.

ULN Mayor de 1.0x-1.5x

Cualquiera

Ninguna.

Moderada

ULN Mayor que 1.5x-3x

Cualquiera

Reducir bortezomib a 0.7 mg/m2 en el primer ciclo. Considerar aumentar la dosis a 1.0 mg/m2 o una mayor reducción de dosis a 0.5 mg/m2 en ciclos subsecuentes basados en la tolerabilidad del paciente.

Severa

ULN Mayor que 3x

Cualquiera

Abreviaturas: SGOT = transaminasa sérica oxalacética glutámica; AST = aspartato aminotransferasa; ULN = límite superior del rango normal.

Ajustes de dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados:

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:

• El recuento de plaquetas debe ser ≥ 100.000 células/ml y el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser ≥ 1.500 células/ml.

• El recuento de plaquetas debe ser ≥ 75.000 células/ml en pacientes con infiltración de médula ósea o secuestro esplénico.

• Hemoglobina ≥ 8 g/dl.

• Las toxicidades no hematológicas se deben resolver a Grado 1 o situación inicial.

El tratamiento con bortezomib se debe interrumpir ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica (excluyendo neuropatía) de Grado ≥ 3 relacionada con bortezomib o de toxicidad hematológica de Grado ≥ 3.

Insuficiencia renal: Se debe administrar bortezomib después del procedimiento de diálisis, ya que la diálisis puede reducir las concentraciones de bortezomib.

Precauciones en la Administración: La cantidad del medicamento contenido en un vial (3 .5 mg) puede exceder la dosis usual requerida. Se debe tener precaución en el cálculo de la dosis para evitar la sobredosis.

Reconstitución/Preparación para administración intravenosa: Se debe de usar una técnica apropiada aséptica. Reconstituir solamente con cloruro de sodio al 0.9%. El producto reconstituido deberá de ser una solución clara y sin color.

Por cada 3.5 mg de un vial de un solo uso de bortezomib reconstituir con el siguiente volumen de cloruro de sodio al 0.9% basado en la Tabla 8:

Tabla 8. Reconstitución de volúmenes y Concentración FinaI de Administración Intravenosa

Vía de administración

Bortezomib

(mg/vial)

Diluyente (cloruro de sodio al 0.9%)

Concentración final de Bortezomib (mg/mL)

Intravenosa

3.5 mg

3.5 mL

1 mg/mL

La dosis debe ser individualizada para prevenir la sobredosificación, después de determinar el área de superficie corporal del paciente (BSA) en metros cuadrados.

Con cada vial de bortezomib se proporcionan etiquetas que indican la vía de administración. Estas etiquetas deben de ser colocadas directamente sobre la jeringa de bortezomib una vez que bortezomib es preparado para ayudar a alertar a los profesionales de la vía correcta de administración para bortezomib.

Los medicamentos parenterales deben de ser inspeccionados visualmente por partículas y decoloración antes de la administración siempre que la solución y el envase lo permitan. Si cualquier partícula se observa, el producto reconstituido no deberá ser usado.

La solución reconstituida deberá ser usada inmediatamente después de su preparación. Si no se usa inmediatamente, en los tiempos y las condiciones de conservación previas al uso, son responsabilidad del usuario. Sin embargo, la estabilidad química y física de la solución reconstituida se ha demostrado por 8 horas almacenada a 25ºC en el vial original y/o una jeringa.

Solución reconstituida: El tiempo total de almacenamiento para el producto medicinal reconstituido no deberá exceder 8 horas antes de la administración.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay antídoto específico conocido para la sobredosificación con bortezomib. En humanos, han sido reportados resultados fatales después de la administración de más de dos veces la dosis terapéutica recomendada, que fue asociada con el inicio agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia.

En caso de sobredosis, se deben supervisar las constantes vitales del paciente y dar un cuidado de soporte apropiado para mantener la tensión arterial (líquidos, hipertensores y/o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal.

Los estudios farmacológicos de seguridad en monos y perros mostraron que las dosis de bortezomib intravenoso (IV), aproximadamente de 2 a 3 veces la dosis clínica inicial recomendada en mg/m2, se asocia con un incremento en la frecuencia cardiaca, disminución de la contractilidad, hipotensión, y muerte. La disminución en la contractilidad e hipotensión responde a la intervención aguda con un inotrópico positivo o agente vasopresor. En estudios en perros, se observó un leve aumento en intervalo QT a dosis letales.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con 1 frasco ámpula con 3.5 mg de polvo liofilizado.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25ºC.

Protéjase de la luz.

Mantenga el envase en la caja externa.

El tiempo de almacenamiento total para el material reconstituido no debe de exceder 8 horas y es estable a una temperatura a no más de 25ºC.

Los viales de bortezomib sin abrir son estables hasta la fecha indicada en el empaque cuando se almacenan en el envase original protegido de la luz.

Bortezomib no contiene preservativos antimicrobianos. El bortezomib reconstituido debe ser administrado en las primeras 8 horas de su preparación. Cuando es reconstituido como se indica, bortezomib puede ser almacenado a 25ºC (77ºF). El material reconstituido puede ser almacenado en el vial original y/o la jeringa antes de su administración.

El producto puede ser almacenado por hasta por 8 horas en una jeringa; sin embargo, el tiempo de almacenamiento total para el material reconstituido no debe de exceder 8 horas cuando se expone a iluminación normal en interiores.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Deben administrar EXFUCIKANET® únicamente médicos con experiencia y conocimiento en el uso de antineoplásicos. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni lactancia. Las soluciones de bortezomib reconstituidas deben ser administradas en las primeras 8 horas de su preparación. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución reconstituida no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en India por:

Shilpa Medicare Limited

Plot No.S-20 to S-24/A, Pharmaceutical Formulations

SEZ, APIIC Green Industrial Park Polepally (Village)

Jadcherla (Mandal) Mahaboobnagar District, Andhra

Pradesh, India

Para:

Glenmark Pharmaceuticals Limited

Plot No. E37, 39, D-Road M.I.D.C. Area

Satpur, Nasik-422 007, Maharashtra, India

Representante Legal e Importador:

Glenmark Pharmaceuticals México, S.A. de C.V.

Insurgentes Sur 1685 Torre Diamante, piso 9

despacho 903, Col. Guadalupe lnn, C.P. 01020

Deleg. Álvaro Obregón, D.F., México

Distribuidor en México:

GLENMARK PHARMACEUTICALS MÉXICO, S.A. de C.V.

Gustavo Baz No. 109 Puerta 54

Col. San Pedro Barrientos

C.P. 54010, Tlalnepantla, México

Reg. Núm. 065M2016, SSA IV